CN107115313A - 一种塞来昔布组合物及其制备方法 - Google Patents

一种塞来昔布组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种塞来昔布组合物及其制备方法，所述塞来昔布组合物由以下重量份的组分组成：塞来昔布100份，填充剂15～35份，增溶剂2～4.1份，崩解剂1～3.5份，粘合剂2～4份，润滑剂0.8～3.5份。所述制备方法包括：1）分别称取各组分；2）将塞来昔布、填充剂、崩解剂、粘合剂加入湿法制粒机中，预混；然后缓慢加入增溶剂溶液进行湿法制粒；3）湿颗粒送入干燥箱干燥，干燥温度50～70℃，控制颗粒水份为≤3%；4）将烘干后的颗粒进行整粒，然后送入混合机中，与润滑剂进行混合；5）将混合好的颗粒经检测后灌装胶囊即可。本发明的塞来昔布组合物溶出度高、生物利用率高。

Description

一种塞来昔布组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种塞来昔布组合物及其制备方法。
背景技术
塞来昔布（Celecoxib），具有独特的作用机制即特异性地抑制COX-2，化学名为4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，其分子式为C17H14F3N3O2S,分子量为381.38；塞来昔布是Searle和Pfizer两公司共同开发的第一个特异性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，塞来昔布胶囊于1999年1月首先在美国获准上市，用于缓解关节炎相关疼痛，是目前全球处方量最大的非甾体抗炎镇痛药。
塞来昔布为白色至类白色结晶性粉末，在水中几乎不溶, 25℃下水中溶解度为0.007mg/ml，是难溶性药物，属BCSⅡ类，即低溶解性高渗透性药物，而此类药物溶出往往是吸收的限速过程。塞来昔布胶囊的质量标准采用pH12的磷酸钠溶液。众所周知，药物的溶出是发挥治疗作用的前提，如何促进塞来昔布快速而完全的溶出，是本领域技术人员需要着力解决的问题。
目前我国已上市销售的塞来昔布胶囊剂，多采用传统的湿法制粒，且多采用水作润湿剂，虽然可以解决胶囊充填的流动性问题，但是溶出的效果往往达不到要求。
中国专利CN104382877A公开了一种含有塞来昔布的胶囊剂，含有塞来昔布30-100份，淀粉25-50份，润滑剂5-10份，干法制粒，加入配方比例的润滑剂混匀后，充填、抛光、泡罩，得塞来昔布胶囊剂。塞来昔布是难溶性原料，通常做法是要进行微粉化，此发明并没有特殊的处方工艺，未对原料进行微粉化，对于胶囊在体内的溶出度没有大的改善，影响了人体吸收。专利申请CN105232494A公开了一种塞来昔布胶囊剂，由塞来昔布，乳糖，聚维酮，交联羧甲基纤维钠，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁组成，但是在工艺手段上没有明显的改进，即没有对难溶性原料进行微粉化处理以促进药物的溶出，造成溶出不稳定。因此，研发一种新的能有效提高塞来昔布胶囊溶出度的制备方法是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种塞来昔布组合物及其制备方法，旨在解决现有技术中塞来昔布胶囊的溶出度低、生物利用率不高的问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种塞来昔布组合物，其由以下重量份的组分组成：塞来昔布100份，填充剂15～35份，增溶剂2～4.1份，崩解剂1～3.5份，粘合剂2～4份，润滑剂0.8～3.5份；
所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种；
所述增溶剂为十二烷基硫酸钠或吐温-80；
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；
所述粘合剂为羟丙甲纤维素或聚维酮K30；
所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠；
进一步，所述塞来昔布组合物由以下重量份的组分组成：塞来昔布100份，填充剂20～30份，增溶剂2～4.1份，崩解剂1～3份，粘合剂2～4份，润滑剂0.9～3份。
进一步，所述塞来昔布组合物由以下重量份的组分组成：塞来昔布100份，填充剂25份，增溶剂2～4.1份，崩解剂1.4份，粘合剂3.4份，润滑剂1.4份。
本发明还提供了所述塞来昔布组合物的制备方法，包括以下步骤：
1）分别称取塞来昔布、填充剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，塞来昔布经微粉化处理至粒度为D90≤10μm，其余辅料过60～80目筛，备用；
2）将塞来昔布、填充剂、崩解剂、粘合剂依次加入湿法制粒机中，预混2～8min；开启搅拌慢速和切刀慢速，缓慢加入增溶剂溶液进行湿法制粒，制粒时间2～6min；
3）湿法送入干燥箱干燥，干燥温度50～70℃，控制颗粒水份为≤3%；
4）将烘干后的颗粒进行整粒、然后送入混合机中，与润滑剂进行混合，混合时间5～13min；
5）将混合好的颗粒经检测后灌装胶囊即可。
进一步，所述步骤2）中，预混时间为4min，制粒时间为3min；所述步骤4）中，混合时间为7～13min，优选为10min。
本发明采用以上技术方案，通过原料的微粉化处理，合理选用原辅料及其用量，以及制备工艺的控制来制得胶囊，该胶囊性质稳定、溶出度可以达到90%以上，溶出度效果显著改善，从而有效增加了塞来昔布胶囊在人体内的释放和吸收。而原料未微粉化或增溶剂的用量未达本专利要求量时，其溶出度小于90%。本发明还对各种辅料的种类和用量进行了优选，在这些优选范围内，塞来昔布胶囊的溶出效果进一步加强，从而得到更加显著的改善效果。本发明的塞来昔布组合物溶出度高、生物利用率高。
本发明使用增溶剂水溶液作为润湿剂进行湿法制粒，并对湿法制粒参数进行了严格控制，从而控制了胶囊的质量，确保了塞来昔布胶囊溶出行为的一致性和其生物疗效，该制备方法工艺简单，非常适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详细说明，但实施例不限制本发明的保护范围。
实施例1
一种塞来昔布组合物，由下列成分组成：塞来昔布100g, 微晶纤维素15g， 吐温-80为2g，羧甲基淀粉钠1g，聚维酮K30为2g，硬脂酸镁0.8g。
制备方法为：
1）分别称取塞来昔布、微晶纤维素、吐温-80、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30和硬脂酸镁，塞来昔布粒度控制在D90≤10μm，除吐温-80外的辅料过60～80目筛，备用；
2）将塞来昔布、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30加入湿法制粒机中，预混5min，开启搅拌慢速和切刀慢速，缓慢加入吐温-80的水溶液进行湿法制粒，制粒3min;
3）制得湿颗粒送入干燥箱干燥，干燥温度60℃，直至颗粒水份≤3%；
4）将烘干后的颗粒进行整粒，然后送入混合机中，与硬脂酸镁进行混合，混合7min；
5）将混好的颗粒检测后灌装胶囊即可。
溶出度测定：在1000ml PH值12的含1%十二烷基硫酸钠的0.04mo/L磷酸三钠溶液介质中，浆法，转速为50转/分，测得本实施例制得的塞来昔布组合物的溶出度为92%。
实施例2
一种塞来昔布组合物，由下列成分组成：塞来昔布100g, 微晶纤维素10g,淀粉25g，吐温-80为4.1g, 交联聚维酮2g,交联羧甲基纤维素钠1.5，羟丙甲纤维素4g,硬脂酸镁3.5g。
制备方法为：
1）分别称取塞来昔布、微晶纤维素、淀粉、吐温-80、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠,羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，塞来昔布粒度控制在D90≤10μm，除吐温-80外的辅料过60～80目筛，备用；
2）将塞来昔布、微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素依次加入湿法制粒机中，预混5min，开启搅拌慢速和切刀慢速，缓慢加入吐温-80的水溶液进行湿法制粒，制粒4min；
3）湿粒送入干燥箱进行干燥，干燥温度55℃，控制颗粒水分≤3%；
4）将烘干后的颗粒进行整粒，然后送入混合机中，与硬脂酸镁进行混合，混合8min；
5）将混好的颗粒检测后灌装胶囊即可。
溶出度测定：在1000ml PH值为12的含1%十二烷基硫酸钠的0.04mo/L磷酸三钠溶液介质中，浆法，转速为50转/分，测得本实施例制得的塞来昔布组合物的溶出度为96%。
实施例3
一种塞来昔布组合物，由下列成分组成：塞来昔布100g,乳糖24.9g，十二烷基硫酸钠4.1g，交联羧甲基纤维素钠1.4g,聚维酮K30为3.4g,硬脂酸镁为1.4g。
制备方法为：
1）分别称取塞来昔布、乳糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、硬脂酸镁，塞来昔布粒度D90≤10μm，除十二烷基硫酸钠外的辅料过60～80目筛，备用；
2）将塞来昔布、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30依次加入湿法制粒机中，预混5min，开启搅拌慢速和切刀慢速，缓慢加入十二烷基硫酸钠的水溶液进行湿法制粒，制粒6min；
3）湿粒送入干燥箱进行干燥，干燥温度58℃，控制颗粒水分为≤3%；
4)将烘干后的颗粒进行整粒，然后送入混合机中，与硬脂酸镁进行混合6min;
5)将混好的颗粒检测后灌装胶囊即可。
溶出度测定：在1000ml PH值为12的含1%十二烷基硫酸钠的0.04mo/L磷酸三钠溶液介质中，浆法，转速为50转/分，测得本实施例制得的塞来昔布组合物的溶出度为98%。
实施例4
一种塞来昔布组合物，其由以下重量份的组分组成：塞来昔布100g，预胶化淀粉25g，十二烷基硫酸钠3g，交联聚维酮2g，羟丙甲纤维素3g，硬脂富马酸钠2g。
所述塞来昔布组合物的制备方法如下：
1）分别称取塞来昔布、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂富马酸钠，塞来昔布粒度D90≤10μm，除十二烷基硫酸钠外的辅料过60～80目筛，备用；
2）将塞来昔布、预胶化淀粉、交联聚维酮、羟丙甲纤维素加入湿法制粒机中，预混7min，开启搅拌慢速和切刀慢速，缓慢加入十二烷基硫酸钠的水溶液进行湿法制粒5min；
3）湿粒送入干燥箱进行干燥，干燥温度63℃，控制颗粒水分为≤3%；
4)将烘干后的颗粒进行整粒，然后送入混合机中，与硬脂富马酸钠进行混合13min;
5)将混好的颗粒检测后灌装胶囊即可。
溶出度测定：在1000ml PH值为12的含1%十二烷基硫酸钠的0.04mo/L磷酸三钠溶液介质中，浆法，转速为50转/分，测得本实施例制得的塞来昔布组合物的溶出度为93%。
实施例5
一种塞来昔布组合物，其由以下重量份的组分组成：塞来昔布100g，微晶纤维素20g，十二烷基硫酸钠2g，交联羧甲基纤维钠1g，羟丙甲纤维素2g，硬脂富马酸钠0.9g。
所述塞来昔布组合物的制备方法如下：
1）分别称取塞来昔布、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维钠、羟丙甲纤维素、硬脂富马酸钠，塞来昔布粒度D90≤10μm，除十二烷基硫酸钠外的辅料过60～80目筛，备用；
2）将塞来昔布、微晶纤维素、交联羧甲基纤维钠、羟丙甲纤维素加入湿法制粒机中，预混3min，开启搅拌慢速和切刀慢速，缓慢加入十二烷基硫酸钠的水溶液进行湿法制粒，制粒6min；
3）湿粒送入干燥箱进行干燥，干燥温度53℃，控制颗粒水分为≤3%；
4)将烘干后的颗粒进行整粒，然后送入混合机中，与硬脂富马酸钠进行混合8min;
5)将混好的颗粒检测后灌装胶囊即可。
溶出度测定：在1000ml PH值为12的含1%十二烷基硫酸钠的0.04mo/L磷酸三钠溶液介质中，浆法，转速为50转/分，测得本实施例制得的塞来昔布组合物的溶出度为93%。
实施例6
一种塞来昔布组合物，其由以下重量份的组分组成：塞来昔布100g，乳糖15g，预胶化淀粉15，吐温-80为4.1g，交联聚维酮1.5g，羧甲基淀粉钠1.5g，羟丙甲纤维素4g，硬脂酸镁3g。
所述塞来昔布组合物的制备方法如下：
1）分别称取塞来昔布、乳糖、预胶化淀粉、吐温-80、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁，塞来昔布粒度D90≤10μm，除吐温-80外的辅料过60～80目筛，备用；
2）将塞来昔布、乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素加入湿法制粒机中，预混8min，开启搅拌慢速和切刀慢速，缓慢加入吐温-80的水溶液进行湿法制粒，制粒5min；
3）湿粒送入干燥箱进行干燥，干燥温度60℃，控制颗粒水分为≤3%；
4)将烘干后的颗粒进行整粒，然后送入混合机中，与硬脂酸镁进行混合， 11min;
5)将混好的颗粒检测后灌装胶囊即可。
溶出度测定：在1000ml PH值为12的含1%十二烷基硫酸钠的0.04mo/L磷酸三钠溶液介质中，浆法，转速为50转/分，测得本实施例制得的塞来昔布组合物的溶出度为96%。
实施例7
一种塞来昔布组合物，其由以下重量份的组分组成：塞来昔布100g，预胶化淀粉26g，吐温-80为3.2g，羧甲基淀粉钠2.4g，羟丙甲纤维素2.8g，硬脂富马酸钠1.8g。
所述塞来昔布组合物的制备方法如下：
1）分别称取塞来昔布、预胶化淀粉、吐温-80、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、硬脂富马酸钠，塞来昔布粒度D90≤10μm，除吐温-80外的辅料过60～80目筛，备用；
2）将塞来昔布、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素加入湿法制粒机中，预混4min，开启搅拌慢速和切刀慢速，缓慢加入吐温-80的水溶液进行湿法制粒，制粒4min；
3）湿粒送入干燥箱进行干燥，干燥温度62℃，控制颗粒水分为≤3%；
4)将烘干后的颗粒进行整粒，然后送入混合机中，与硬脂富马酸钠进行混合10min;
5)将混好的颗粒检测后灌装胶囊即可。
溶出度测定：在1000ml PH值为12的含1%十二烷基硫酸钠的0.04mo/L磷酸三钠溶液介质中，浆法，转速为50转/分，测得本实施例制得的塞来昔布组合物的溶出度为94%。
实施例8
一种塞来昔布组合物，由下列成分组成：塞来昔布100g,微晶纤维素12，乳糖13g，十二烷基硫酸钠水溶液3.5g，交联羧甲基纤维素钠1.7g, 羟丙甲纤维素2.8g,硬脂酸镁为1.6g。
制备方法为：
1）分别称取塞来昔布、微晶纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁，塞来昔布粒度D90≤10μm，除十二烷基硫酸钠外的辅料过60～80目筛，备用；
2）将塞来昔布、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素依次加入湿法制粒机中，预混2min，开启搅拌慢速和切刀慢速，缓慢加入十二烷基硫酸钠的水溶液进行湿法制粒，制粒6min；
3）湿粒送入干燥箱进行干燥，干燥温度55℃，控制颗粒水分为≤3%；
4)将烘干后的颗粒进行整粒，然后送入混合机中，与硬脂酸镁进行混合， 10min;
5)将混好的颗粒检测后灌装胶囊即可。
溶出度测定：在1000ml PH值为12的含1%十二烷基硫酸钠的0.04mo/L磷酸三钠溶液介质中，浆法测定，转速为50转/分，测得本实施例制得的塞来昔布组合物的溶出度为95%。
实施例9
一种塞来昔布组合物，由下列成分组成：塞来昔布100g,乳糖24g，十二烷基硫酸钠水溶液4g，交联羧甲基纤维素钠1.8g,聚维酮K30为3.5g,硬脂酸镁为1.5g。
制备方法为：
1）分别称取塞来昔布、乳糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、硬脂酸镁，塞来昔布原料未微粉化（粒度D90为74μm），除十二烷基硫酸钠外的辅料过60～80目筛，备用；
2）将塞来昔布、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30加入湿法制粒机中，预混5min，开启搅拌慢速和切刀慢速，缓慢加入十二烷基硫酸钠的水溶液进行湿法制粒，制粒5min；
3）湿粒送入干燥箱进行干燥，干燥温度58℃，控制颗粒水分为≤3%；
4)将烘干后的颗粒进行整粒，然后送入混合机中，与硬脂酸镁进行混合， 9min;
5)将混好的颗粒检测后灌装胶囊即可。
溶出度测定：在1000ml PH值为12的含1%十二烷基硫酸钠的0.04mo/L磷酸三钠溶液介质中，浆法测定，转速为50转/分，测得本实施例制得的塞来昔布组合物的溶出度为82%。
实施例10
一种塞来昔布组合物，由下列成分组成：塞来昔布100g,微晶纤维素27g，吐温-80为1.5g，交联羧甲基纤维素钠2g,羟丙甲纤维素为3.1g, 硬脂富马酸钠1.6g。
制备方法为：
1）分别称取塞来昔布、微晶纤维素、吐温-80、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂富马酸钠，塞来昔布粒度D90≤10μm，除吐温-80外的辅料过60～80目筛，备用；
2）将塞来昔布、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素依次加入湿法制粒机中，预混3min，开启搅拌慢速和切刀慢速，缓慢加入吐温-80的水溶液进行湿法制粒，制粒5min；
3）湿粒送入干燥箱进行干燥，干燥温度55℃，控制颗粒水分为≤3%；
4)将烘干后的颗粒进行整粒，然后送入混合机中，与硬脂富马酸钠进行混合8min；
5)将混好的颗粒检测后灌装胶囊即可。
溶出度测定：在1000ml PH值为12的含1%十二烷基硫酸钠的0.04mo/L磷酸三钠溶液介质中，浆法测定，转速为50转/分，测得本实施例制得的塞来昔布组合物的溶出度为84%。

Claims (5)

1.一种塞来昔布组合物，其特征在于：其由以下重量份的组分组成：塞来昔布100份，填充剂15～35份，增溶剂2～4.1份，崩解剂1～3.5份，粘合剂2～4份，润滑剂0.8～3.5份；
所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种；
所述增溶剂为十二烷基硫酸钠或吐温-80；
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；
所述粘合剂为羟丙甲纤维素或聚维酮K30；
所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种塞来昔布组合物，其特征在于：其由以下重量份的组分组成：塞来昔布100份，填充剂20～30份，增溶剂2～4.1份，崩解剂1～3份，粘合剂2～4份，润滑剂0.9～3份。
3.根据权利要求2所述的一种塞来昔布组合物，其特征在于：其由以下重量份的组分组成：塞来昔布100份，填充剂25份，增溶剂2～4.1份，崩解剂1.4份，粘合剂3.4份，润滑剂1.4份。
4.一种如权利要求1至3之一所述的塞来昔布组合物的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：
1）分别称取塞来昔布、填充剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，塞来昔布经微粉化处理至粒度为D90≤10μm，其余辅料过60～100目筛，备用；
2）将塞来昔布、填充剂、崩解剂、粘合剂依次加入湿法制粒机中，预混2～8min；开启搅拌慢速和切刀慢速，缓慢加入增溶剂溶液进行湿法制粒，制粒时间2～6min；
3）湿法制粒后送入干燥箱干燥，干燥温度50～70℃，控制颗粒水份为≤3%；
4）将烘干后的颗粒进行整粒，然后送入混合机中，与润滑剂进行混合，混合时间5～13min；
5）将混合好的颗粒经检测后灌装胶囊即可。
5.根据权利要求4所述的塞来昔布组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中，预混时间为4min，用增溶剂溶液制粒时间为3min；所述步骤4）中，混合时间为7～13min。
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