CN111419855A - 一种含有塞来昔布的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种通过湿法制粒工艺制备的塞来昔布颗粒的药物组合物及其制备方法。本发明所述的固体药物组合物使用黏度值为10‑30mpa·s羧甲基纤维素钠，并采用湿法制粒，所制备的胶囊具有溶出速率快，在FDA公布的溶出条件下，溶出曲线与原研相似，制备工艺简单，易于商业化生产。

Description

一种含有塞来昔布的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有塞来昔布的固体药物组合物及其制备方法。

背景技术

塞来昔布胶囊是由美国G.D.Searle LLC公司(现美国辉瑞)开发的胶囊剂(商品名为西乐葆)。1999年由FDA批准用于缓解骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征，批准规格为100mg和200mg；2000年8月，中国NMPA批准辉瑞制药有限公司的塞来昔布进口，规格为100mg、200mg。

西乐葆是美国FDA批准的第一个选择性COX-2抑制剂，也是目前全球处方量最大的非甾体抗炎镇痛药。根据2008年的统计数据，西乐葆每月的处方量超过100万份。西乐葆也是具有最多临床研究数据的非甾体抗炎药，其疗效和安全性有最充分的循证医学证据。

2000年美国风湿病学会制订的《关节炎治疗指南》中，推荐西乐葆为关节炎治疗药物的首选。2002年美国疼痛学会在《关节炎疼痛治疗指南》中，将西乐葆列为中重度关节炎疼痛和炎症的首选药物。自西乐葆在中国上市以来，处方量也在逐年快速增长，目前已经成为国内处方量最大的非甾体抗炎镇痛药。

FDA官网公布的原研塞来昔布胶囊处方信息如下：非活性成分有交联羧甲基纤维素钠、食用油墨、明胶、一水乳糖、硬脂酸镁、聚维酮、十二烷基硫酸钠和二氧化钛。根据经验推测食用油墨、明胶和二氧化钛属于胶囊壳成分，也就是说塞来昔布胶囊内容物的成分为一水乳糖、聚维酮、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。

塞来昔布BCS分类为II类，低溶解高渗透的特性决定了药物的溶出程度直接影响了体内的吸收。为了提高塞来昔布的溶出，世界专利WO0178724将塞来昔布溶入液体的聚乙二醇药物组合物，该剂型为软胶囊。但是软胶囊遇高温容易软化，活性成分为溶液，与片剂及硬胶囊(原研为硬胶囊)相比，有关物质容易增长，效期短于硬胶囊与片剂。

CN02000018公开了一种含有塞来昔布和聚乙二醇的固体分散物：将塞来昔布与聚乙二醇加热熔融后，快速冷却，充分固化后粉碎。该塞来昔布工艺需要用到的高温易导致塞来昔布有关物质快递增长，并且快速的冷却工艺，需要散热优良的冷却系统，这给工业化生产带来了挑战。

CN105997875公开了一种明显提高塞来昔布生物利用度的油包水型纳米乳及其制备方法。该发明制备得到的油包水型纳米乳可以实现改善难溶性药物的溶解度，促进难溶性药物的吸收，显著增加难溶性药物的生物利用度。原研塞来昔布的剂型为胶囊剂。通过剂型的改变虽然能够提高药物的溶出速率，但是不同剂型体内BE的风险却大大的增加。

发明内容

针对此前发明的不足，本发明的目的在于提供一种具有高溶解性的塞来昔布硬胶囊。其特征点为：1、剂型与原研一致；2、在pH12+1.0％SDS，桨法，50rpm，1000ml介质的溶出条件下(FDA推荐的溶出条件)溶出曲线与原研相似，F2值＞50。3、制备工艺简单，容易商业化生产。

发明人令人意外的发现，仅仅将原研处方中的聚维酮更换成羧甲基纤维素钠，控制羧甲基纤维素钠的黏度范围，控制原料药的粒径，湿法制粒后灌装胶囊即可提高塞来昔布胶囊的溶出速率，并与原研胶囊做到溶出相似。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

本发明的塞来昔布固体药物组合物其特征在于所述的固体药物组合物包含：(a)化合物塞来昔布，(b)黏度值为10-30mpa·s的羧甲基纤维素钠和(c)可选的其他药学上可接受的辅料。

更优的，所述的羧甲基纤维素钠的黏度值为20mpa·s。

在另一些实施例中，上述的塞来昔布固体药物组合物，其中所述的羧甲基纤维素钠的用量为1％-5％。

在另一些实施方式中，上述的塞来昔布固体药物组合物，其中所述的其他药学上可接受的辅料选自填充剂，润湿剂，崩解剂，润滑剂中的任意一种或其组合。

在另一些实施方式中，上述的塞来昔布固体药物组合物，其中所述的其他药学上可接受的辅料包含有填充剂优选为乳糖，润湿剂优选为十二烷基硫酸钠，崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂优选为硬脂酸镁。

在另一些实施方式中，上述的塞来昔布固体药物组合物，其中所述的交联羧甲基纤维素钠的用量占药物组合物的总重量的1％，十二烷基硫酸钠的用量占药物组合物的总重量的3％，硬脂酸镁的用量占药物组合物的总重量的1％，乳糖的用量占药物组合物的16％-20％。

在一些优选的实施方式中，上述的塞来昔布固体药物组合物，其中所述的羧甲基纤维素钠的用量为1％-5％，交联羧甲基纤维素钠的用量占药物组合物的总重量的1％，十二烷基硫酸钠的用量占药物组合物的总重量的3％，硬脂酸镁的用量占药物组合物的总重量的1％，乳糖的用量占药物组合物的16％-20％。

在一些实施例中，前述的塞来昔布固体药物组合物，其中所述的塞来昔布的原料药粒径D₉₀＜30μm时，具有更优的溶出曲线。

本发明所述的塞来昔布固体药物组合物最终被制成硬胶囊剂，本发明还提供了该硬胶囊剂的制备方法，其制备步骤如下：

第一步，按照重量百分比称取所述的各组分；

第二步，将十二烷基硫酸钠与羧甲基纤维素钠共同配成浆液；

第三步，将塞来昔布、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合；

第四步，将第一步的浆液与第二步混合的物料湿法制粒；

第五步，干燥并整粒，控制干颗粒水分；

第六步，外加硬脂酸镁混合，制得总混颗粒；

第七步，将总混颗粒灌装于硬胶囊壳中，得到塞来昔布硬胶囊。

在一些优选的硬胶囊剂的制备工艺中，上述步骤五所述的干颗粒水分应控制小于2％，这样可以保证在胶囊灌装时不易黏填充杆，具有更好的胶囊灌装可行性。

附图说明

图1：不同黏度的羧甲基纤维素钠制备的处方1-5对应的溶出曲线

图2：处方3处方6-7在pH12+1.0％SDS，桨法，50rpm溶出条件下的溶出曲线图

图3：处方3处方8-9在pH12+1.0％SDS，桨法，50rpm溶出条件下的溶出曲线图如下。

具体实施例

在所有的实施例中，基础的处方及制备工艺均一致。除了羧甲基纤维素钠用量的实施例中，因羧甲基纤维素钠的用量存在差异，填充剂乳糖随之变化，保持内容物总重不变。

基础处方组成:

内容物成分	用量/g	处方占比	功能
				塞来昔布	200.00	74％	活性成分
一水乳糖	48.40	18％	填充剂
				十二烷基硫酸钠	8.10	3％	润湿剂
羧甲基纤维素钠	8.10	3％	黏合剂
				交联羧甲基纤维素钠	2.70	1％	崩解剂
硬脂酸镁	2.70	1％	润滑剂

基础制备工艺:

1)辅料过筛：

领取塞来昔布、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁分别过40目筛以消除结块，备用。

2)辅料称量：

分别按处方量分别称量原辅料。

3)湿法制粒：

A.浆液配制：

在不锈钢桶内加入约54g的纯化水、十二烷基硫酸钠和羧甲基纤维素钠)。用搅拌子搅拌10分钟以上，使十二烷基硫酸钠全部溶解在纯化水中，再静置20分钟以上消泡。

B.物料投料混合

依次将乳糖和塞来昔布混合粉，羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钠加入到湿法混合颗粒机中。设置搅拌速度Ⅰ速、切碎速度Ⅰ速，混合时间300秒。

C.制湿粒

加浆：设置搅拌速度Ⅰ速、切碎速度Ⅰ速，将浆液通过加浆料斗连续加入湿法混合颗粒机中，浆液全部加入后，设置搅拌速度Ⅱ速、切碎速度Ⅱ速，制粒180-240秒。

D.干燥

设置沸腾干燥机进风温度60℃，风机频率为40-50HZ，管道阀门旋至最低档，预热30分钟。将物料投入沸腾干燥机中，设置进风温度60℃，风机频率为40-50HZ，自动抖袋，干燥10-15分钟。然后调整风机频率为20-25HZ，继续干燥10-20分钟后停止干燥。连续抖袋1-2分钟后将沸腾床料车拉出，在距物料表面约5公分位置取样，用快速水分仪检测干燥失重，应＜2％。

E.整粒

多功能整粒机装配φ0.8mm筛网，设定整粒转速300-500转/分钟，开始整粒。

4)混合：

计算外加硬脂酸镁的用量，将硬脂酸镁加入到柱式料斗混合机中，设定混合转速10转/分，混合时间5分钟。

5)胶囊灌装：

采用胶囊灌装机将胶囊灌装至270mg理论囊重

实施例1：

表：不同黏度的羧甲基纤维素钠制备的处方

处方1-处方5在pH12+1.0％SDS，桨法，50rpm溶出条件下的溶出数据如下：

对应的溶出曲线图如下附图1所示。

从实施例1和附图1的结果，可以确认的是羧甲基纤维素钠的黏度对溶出速率是有影响的。羧甲基纤维素钠的黏度值小于10mpa·s或大于30mpa·s时，对应的处方1和处方5的溶出速率均低于原研。以F2值为评价指标，在羧甲基纤维素钠黏度为10-30mpa·s，F2值大于50，溶出与原研相似。更优的，当羧甲基纤维素钠的黏度为20mpa·s时，与原研的F2值最高。

实施例2：

表：不同处方占比的羧甲基纤维素钠制备的处方

内容物成分	处方6	处方3	处方8
				羧甲基纤维素钠的占比	1％	3％	5％

备注1：羧甲基纤维素钠用量的变化用填充剂乳糖来调整，保持总的内容物重量一致。

备注2：在实施例2中采用的羧甲基纤维素钠黏度值均为20mpa·s。

处方3处方6-7在pH12+1.0％SDS，桨法，50rpm溶出条件下的溶出数据如下：

处方	0	10	15	20	30	60	F2值
								原研胶囊	0	69.0	79.1	84.7	90.1	94.6	NA
处方3	0	67.4	75.6	82.5	88.4	93.9	78
								处方6	0	65.7	75.2	81.4	89.4	92.7	72
处方7	0	62.9	73.8	84.5	87.8	90.7	66

处方3，处方6-7在pH12+1.0％SDS，桨法，50rpm溶出条件下的溶出曲线图如附图2所示。

实施例2和图2的结果表明，固定羧甲基纤维素钠黏度值的前提下，羧甲基纤维素钠的用量在处方量的1％-5％时，溶出速率均较快，与原研的F2值均大于50。

实施例3：

表：不同塞来昔布的粒径制备的处方

内容物成分	处方3	处方8	处方9
				塞来昔布粒径(D<sub>90</sub>)	18.9μm	29.6μm	53.6μm

备注1：在实施例3中采用的羧甲基纤维素钠黏度值均为20mpa·s。

备注2：在实施例3中采用的羧甲基纤维素钠用量均为3％。

备注3：塞来昔布粒度检测方法参照粒度和粒度分布测定法(中国药典2015年版四部通则0982第三法，干法测定)，采用激光散射粒度分布仪测定；颗粒折射率为1.50。

处方3处方8-9在pH12+1.0％SDS，桨法，50rpm溶出条件下的溶出数据如下：

处方	0	10	15	20	30	60	F2值
								原研胶囊	0	69.0	79.1	84.7	90.1	94.6	NA
处方3	0	67.4	75.6	82.5	88.4	93.9	78
								处方8	0	61.2	72.4	80.4	87.4	92.1	59
处方9	0	57.5	66.8	76.4	84.5	93.1	48

处方3，处方8-9在pH12+1.0％SDS，桨法，50rpm溶出条件下的溶出曲线图如下。

实施例3和图3的结果表明，塞来昔布粒径越小，溶出速率越快。在实施例3的处方工艺基础上，需控制塞来昔布D₉₀＜30μm，可以与原研溶出相似。

实施例1-3中所采用的工艺均一致，均为湿法制粒，制备工艺简单。收集干燥后干颗粒的水分数据如下：

实施例1-实施例3水分数据汇总表

处方	1	2	3	4	5	6	7	8	9
										水分	1.8％	1.4％	1.5％	1.7％	1.5％	1.9％	1.5％	1.4％	1.6％

实施例1-3中的所有处方，均未发现明显的胶囊杆过度黏粉的现象。说明处方水分控制在2％以内，具有良好的胶囊灌装可行性。

Claims (10)

1.一种含有塞来昔布的固体药物组合物，其特征在于，所述的固体药物组合物包含：(a)化合物塞来昔布，(b)黏度值为10-30mpa·s的羧甲基纤维素钠和(c)可选的其他药学上可接受的辅料。

2.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述羧甲基纤维素钠的黏度值为20mpa·s。

3.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述的羧甲基纤维素钠的用量占药物组合物的总重量的1％-5％。

4.如权利要求1-3任一项所述的固体药物组合物，其特征在于，所述的其他药学上可接受的辅料选自填充剂，润湿剂，崩解剂，润滑剂中的任意一种或其组合。

5.如权利要求1-3任一项所述的固体药物组合物，其特征在于，所述的其他药学上可接受的辅料包含有填充剂优选为乳糖，润湿剂优选为十二烷基硫酸钠，崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂优选为硬脂酸镁。

6.如权利要求5所述的固体药物组合物，其特征在于，所述的交联羧甲基纤维素钠的用量占药物组合物的总重量的1％，十二烷基硫酸钠的用量占药物组合物的总重量的3％，硬脂酸镁的用量占药物组合物的总重量的1％，乳糖的用量占药物组合物的16％-20％。

7.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述的塞来昔布的粒径为D₉₀＜30μm。

8.如权利要求1-7任意一项所述的固体药物组合物，其最终被制成硬胶囊剂。

9.如权利要求8中所述的塞来昔布的硬胶囊剂的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：

第一步，按照重量百分比称取所述的各组分；

第二步，将十二烷基硫酸钠与羧甲基纤维素钠共同配成浆液；

第三步，将塞来昔布、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合；

第四步，将第一步的浆液与第二步混合的物料湿法制粒；

第五步，干燥并整粒，控制干颗粒水分；

第六步，外加硬脂酸镁混合，制得总混颗粒；

第七步，将总混颗粒灌装于硬胶囊壳中，得到塞来昔布硬胶囊。

10.如权利要求9所述的制备方法，其中第五步干燥工序所述的控制干颗粒水分，其特征在于干燥后的颗粒水分应＜2％。

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