CN112263562A - 一种塞来昔布胶囊组合物的制备方法 - Google Patents

一种塞来昔布胶囊组合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了塞来昔布胶囊组合物的制备方法，包括①粘合剂的制备，②预混、湿法制粒，③干燥、整粒，④总混，⑤灌装等步骤；以重量百分含量计，各组分百分含量为塞来昔布65％‑68％、一水乳糖23.0％‑25.3％、交联羧甲基纤维素钠2.7％‑4.0％、十二烷基硫酸钠0.8‑1.2％、聚乙烯吡咯烷酮K30 4.1％‑4.7％、硬脂酸镁0.4％‑0.5％，其中聚乙烯吡咯烷酮K30为粘合剂，塞来昔布的粒度为D90为30‑35μm；D50为12‑15μm。本发明的塞来昔布胶囊组合物的制备方法，对粘合剂的浓度、温度、加入时间、制粒时间等进行了优化、制备得到的塞来昔布胶囊加工性能得到明显改善，重量差异小，在放置过程中质量稳定。

Description

一种塞来昔布胶囊组合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种塞来昔布胶囊组合物的制备方法。
背景技术
塞来昔布是美国G.D.西尔公司开发的昔布类非甾体抗炎药(NSAIDs)，化学名称为4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，结构式如下所示，适用于：1)用于缓解骨关节炎(OA)的症状和体征；2)用于缓解成人类风湿关节炎(RA)的症状和体征；3)用于治疗成人急性疼痛(AP)；4)用于缓解强直性脊柱炎的症状和体征。
Figure BDA0002700736660000011
塞来昔布于1998年12月31日在美国上市，2000年8月4日，我国批准塞来昔布胶囊进口，商品名为西乐葆(Celebrex)，规格为100mg、200mg。
塞来昔布BCS分类为II类，水中的溶解度仅约为0.007mg/ml，低溶解高渗透的特性决定了药物的溶出程度直接影响体内的吸收，其特殊的性质使得以口服制剂形式给药后，药物在体内不易溶解并被胃肠道上皮细胞黏膜所吸收，从而造成药品生物利用度低，无法有效发挥治疗作用。通常药物的体外溶出特性与体内吸收特性具有一定的相关性，因此，建立合理的体外溶出度质量标准并生产出符合该质量标准的制剂，是保证药物体内生物利用度的重要手段。
西乐葆(Celebrex塞来昔布胶囊剂)的进口药物注册标准(标准号：JX20000001)中规定，1000ml含1％十二烷基硫酸钠的0.04M磷酸三钠溶液(pH＝12)的溶出溶液中，胶囊剂45分钟时的溶出度不得低于75％。然而，空腹条件下，胃液pH约为1～2，十二指肠处pH值上升到4.6左右，从近端空肠到远端空肠，pH值由大约6上升到8。可见，pH＝12的体外溶出环境难以体现出药物口服后在体内的释放情况。pH＝1.2缓冲液是本领域常用的体外溶出试验的溶出介质，接近于人体胃液pH值，是模拟药物在人体胃部溶解扩散的最适溶液，在pH＝1.2的溶出介质中测定的溶出度结果最能反映药物在人体胃部的溶解和吸收情况。本发明申请人以塞来昔布胶囊在1000ml含1％十二烷基硫酸钠的盐酸溶液(pH＝1.2)中45分钟时溶出度是否大于75％和1000ml含1％十二烷基硫酸钠的0.04M磷酸三钠溶液(pH＝12)中45分钟时的溶出度是否大于75％作为判断和评价胶囊剂的生物利用度的高低的指标。
难溶性药物的溶出与其粒径密切相关，直接使用未经粉碎的塞来昔布填充胶囊导致溶出慢，口服吸收差；通常采用超微粉粉碎技术，降低D 90粒径至18μm微米以下。然而，微粉化至18μm以下后，由于药物粒径较小，表面积增大，表面自由能升高，药物处于非稳定状态，有自发聚结的趋势，工业生产难度大；同时塞来昔布质地轻，堆密度低，容易凝聚成块，无法顺利的填充至胶囊或填充至胶囊中的内容物重量差异大。
在塞来昔布药物制剂中，目前存在以下问题：(1)在水中几乎不溶，尤其是在pH1.2的盐酸溶液中溶出慢，口服起效很慢，需要起效更迅速的塞来昔布口服制剂；(2)塞来昔布质地轻，堆密度低，容易凝聚成块，在制备药物中的过程中加工性差。
因此有必要对塞来昔布的胶囊组合物处方及制备工艺进行进一步的研究，改善塞来昔布的溶出度、解决其加工性问题。
发明内容
本发明的发明人在研究塞来昔布胶囊组合物中出乎意料地发现，通过控制塞来昔布的粒径与优化制备方法，制备得到的塞来昔布胶囊加工性能得到明显改善，重量差异较小，同时溶出度得到的明显的提升，在pH1.2和pH12溶出介质中的溶出度均大于75％，溶出度高，临床使用效果好。
首先，本发明提供了一种塞来昔布胶囊组合物的制备方法，以重量百分含量计，各组分百分含量为：塞来昔布65％-68％、一水乳糖23.0％-25.3％、交联羧甲基纤维素钠2.7％-4.0％、十二烷基硫酸钠0.8-1.2％、聚乙烯吡咯烷酮K30 4.1％-4.7％、硬脂酸镁0.4％-0.5％，其中聚乙烯吡咯烷酮K30为粘合剂；
所述制备方法包括以下步骤：
(1)粘合剂的制备：
聚乙烯吡咯烷酮K30溶于水中，得到粘合剂浓度为15-18％的溶液，升温至35-40℃，备用；
(2)预混、湿法制粒：
将一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、塞来昔布加入湿法混合制粒机中进行搅拌预混，然后在搅拌条件下喷入粘合剂溶液，湿法制粒；控制粘合剂溶液的喷入速度，均匀喷入粘合剂溶液，使喷入过程持续时间为90-150秒，喷入粘合剂溶液后制粒时间为125-180秒；
(3)干燥、整粒：
65-75℃干燥，测定干燥失重为0.5-1.5％；干燥后的颗粒加入整粒机中，整粒机筛网孔径2.0mm；
(4)总混：
整粒后的颗粒中加入硬脂酸镁，混合转速为8-13转/分钟，混合5-10分钟；
(5)灌装：将颗粒灌装至胶囊中。
优选，以重量百分含量计，各组分百分含量为塞来昔布66％-67％、一水乳糖23.0％-25.3％、交联羧甲基纤维素钠2.7％-4.0％、十二烷基硫酸钠0.8-1.2％、聚乙烯吡咯烷酮K30 4.1％-4.7％、硬脂酸镁0.4％-0.5％。
更优选，以重量百分含量计，各组分百分含量为塞来昔布66.7％、一水乳糖24.2％、交联羧甲基纤维素钠3.0％、十二烷基硫酸钠1.0％、聚乙烯吡咯烷酮K30 4.6％、硬脂酸镁0.5％。
步骤(1)中，粘合剂溶液的浓度优选为16-17％，更优选16％。
步骤(2)中，塞来昔布的粒度D90为28-40μm，D50为10-20μm，优选D90为30-35μm；D50为12-15μm。
步骤(2)中，预混、喷入粘合剂溶液、制粒的参数如下：
Figure BDA0002700736660000031
其中rpm为每分钟转数。
进一步的，步骤(2)中，粘合剂溶液喷入过程的持续时间为100-135秒，优选100-120秒，更优选120秒；喷入粘合剂溶液后制粒时间为135-170秒，优选140-165秒，更优选150秒。
进一步的，步骤(3)整粒后的颗粒的粒径分布如下：
Figure BDA0002700736660000032
Figure BDA0002700736660000041
进一步的，步骤(5)中，每粒胶囊中含有塞来昔布0.1g或0.2g。
塞来昔布质地轻，堆密度低，容易凝聚成块，在制备药物中的过程中加工性差，造成重量差异较大，且溶出度较低。本发明通过控制塞来昔布粒径及优化制备方法，尤其对粘合剂溶液的浓度、温度、加入时间、制粒时间等进行了优化，制备得到的塞来昔布胶囊加工性能得到明显改善，重量差异较小，在放置过程中质量稳定，同时溶出度得到了明显提升，在pH1.2溶出介质和pH12溶出介质中的45min溶出度均大于75％，溶出度高，利于体内吸收，临床使用效果好。
具体实施方式
本发明公开了一种塞来昔布胶囊组合物制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物制剂的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
本发明实施例中使用的塞来昔布的粒径如下表所示：
组分 D<sub>50</sub> D<sub>90</sub>
塞来昔布<sup>1</sup> 13.9μm 30.2μm
塞来昔布<sup>2</sup> 14.7μm 33.5μm
塞来昔布<sup>3</sup> 22.1μm 42.8μm
重量差异：
取20粒胶囊，分别精密称定重量，倾出内容物，用小刷拭净囊壳；再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量。每粒装量与理论装量相比较，装量差异应为土9.0％。
溶出介质：
pH1.2溶出介质(pH1.2的盐酸溶液+1％十二烷基硫酸钠)：用量筒量取浓盐酸(浓度37％，12mol/L)7.65mL用水稀释至1000mL，再加入10.0g十二烷基硫酸钠，搅匀。
pH12溶出介质(pH12的磷酸盐缓冲液+1％十二烷基硫酸钠)：称取十二水磷酸三钠15.2g加水溶解并稀释至1000ml，再加入10.0g十二烷基硫酸钠，搅匀。
色谱条件：
色谱柱：Welch
Figure BDA0002700736660000052
XB-Phenyl，4.6×250mm，5μm；
流动相：甲醇-乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.7g，置1000ml水中溶解，用磷酸调节pH为3.0±0.2)(9:3:8)；流速1.5ml/min；柱温60℃；检测波长215nm。
溶出度检测方法：桨法，转速为50转/分；分别进样相同体积的对照品溶液，供试品溶液，记录色谱图，计算每粒胶囊的溶出量。
溶出度标准：在pH1.2的盐酸溶液+1％十二烷基硫酸钠、pH12的磷酸盐缓冲液+1％十二烷基硫酸钠中，45分钟溶出度不低于75％。
实施例1：塞来昔布胶囊组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002700736660000051
按100000粒胶囊的处方量投料，制备塞来昔布胶囊。下同。
二、制备方法：
1、粘合剂溶液的准备：聚乙烯吡咯烷酮K30溶于水中，得到浓度为16.0％的溶液，升温至37℃-38℃；备用；
2、预混、湿法制粒：将一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、塞来昔布加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下喷入粘合剂溶液，湿法制粒。控制粘合剂溶液的喷入速度，均匀喷入粘合剂溶液，喷入过程持续时间、预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002700736660000061
3、干燥、整粒：65℃-70℃干燥3.5h，干燥失重为1.0％；干燥后的颗粒加入整粒机中，整粒机筛网孔径2.0mm；
4、总混：整粒后加入硬脂酸镁，混合转速为10转/分钟，混合8分钟；
5、灌装：将颗粒灌装至胶囊壳中；每粒胶囊中含有塞来昔布100mg。
三、检测结果：
1、检测步骤3整粒后所得颗粒的粒径分布，如表1所示：
表1：实施例1步骤3所得颗粒的粒径分布情况
粒径 重量百分比
20目以上 11.6％
20-45目 16.0％
45-80目 17.7％
80-100目 29.0％
100-120目 15.9％
120-140目 5.7％
140目以下 4.1％
2、对制备得到的塞来昔布胶囊进行重量差异、溶出度(pH1.2、pH12)测定，结果如表2所示：
表2：实施例1制备得到的塞来昔布胶囊检测结果
Figure BDA0002700736660000062
实施例2：塞来昔布胶囊组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002700736660000071
二、制备方法：
1、粘合剂溶液的准备：聚乙烯吡咯烷酮K30溶于水中，得到浓度为16.0％的溶液，升温至36℃-38℃，备用；
2、预混、湿法制粒：将一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、塞来昔布加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下喷入粘合剂溶液，湿法制粒；控制粘合剂溶液的喷入速度，均匀喷入粘合剂溶液，喷入过程持续时间、预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002700736660000072
3、干燥、整粒：65℃-70℃干燥3.5h，干燥失重为0.9％；干燥后的颗粒加入整粒机中，整粒机筛网孔径2.0mm；
4、总混：整粒后加入硬脂酸镁，混合转速为9转/分钟，混合8分钟；
5、灌装：将颗粒灌装至胶囊壳中；每粒胶囊中含有塞来昔布200mg。
三、检测结果：
1.检测步骤3整粒后所得颗粒的粒径分布，如表3所示：
表3：实施例2步骤3所得颗粒的粒径分布情况
粒径 重量百分比
20目以上 13.9％
20-45目 14.0％
45-80目 20.2％
80-100目 29.4％
100-120目 12.4％
120-140目 5.8％
140目以下 4.3％
2.对制备得到的塞来昔布胶囊进行重量差异、溶出度(pH1.2、pH12)测定，结果如表4所示：
表4：实施例2制备得到的塞来昔布胶囊检测结果
Figure BDA0002700736660000081
实施例3：塞来昔布胶囊组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002700736660000082
二、制备方法：
1、粘合剂溶液的准备：聚乙烯吡咯烷酮K30溶于水中，得到浓度为17.0％的溶液，升温至37℃-39℃，备用；
2、预混、湿法制粒：将一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、塞来昔布加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下喷入粘合剂溶液，湿法制粒；控制粘合剂溶液的喷入速度，均匀喷入粘合剂溶液，喷入过程持续时间、预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002700736660000091
3、干燥、整粒：70℃-75℃干燥3.0h，干燥失重为1.4％；干燥后的颗粒加入整粒机中，整粒机筛网孔径2.0mm；
4、总混：整粒后加入硬脂酸镁，混合转速为11转/分钟，混合6分钟；
5、灌装：将颗粒灌装至胶囊壳中；每粒胶囊中含有塞来昔布100mg。
三、检测结果：
1、检测步骤3整粒后所得颗粒的粒径分布，如表5所示：
表5：实施例3步骤3所得颗粒的粒径分布情况
粒径 重量百分比
20目以上 12.4％
20-45目 15.4％
45-80目 21.1％
80-100目 28.4％
100-120目 12.9％
120-140目 5.6％
140目以下 4.2％
2、对制备得到的塞来昔布胶囊进行重量差异、溶出度(pH1.2、pH12)测定，结果如表6所示：
表6：实施例3制备得到的塞来昔布胶囊检测结果
Figure BDA0002700736660000092
实施例4：塞来昔布胶囊组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002700736660000101
二、制备方法：
1、粘合剂溶液的准备：聚乙烯吡咯烷酮K30溶于水中，得到浓度为15.0％的溶液，升温至35℃-37℃，备用；
2、预混、湿法制粒：将一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、塞来昔布加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下喷入粘合剂溶液，湿法制粒；控制粘合剂溶液的喷入速度，均匀喷入粘合剂溶液，喷入过程持续时间、预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002700736660000102
3、干燥、整粒：70℃-75℃干燥3.2h，干燥失重为1.1％；干燥后的颗粒加入整粒机中，整粒机筛网孔径2.0mm；
4、总混：整粒后加入硬脂酸镁，混合转速为9转/分钟，混合7分钟；
5、灌装：将颗粒灌装至胶囊壳中；每粒胶囊中含有塞来昔布100mg。
三、检测结果：
1、检测步骤3整粒后所得颗粒的粒径分布，如表7所示：
表7：实施例4步骤3所得颗粒的粒径分布情况
粒径 重量百分比
20目以上 11.1％
20-45目 16.2％
45-80目 19.1％
80-100目 29.2％
100-120目 14.0％
120-140目 6.3％
140目以下 4.1％
2、对制备得到的塞来昔布胶囊进行重量差异、溶出度(pH1.2、pH12)测定，结果如表8所示：
表8：实施例4制备得到的塞来昔布胶囊检测结果
Figure BDA0002700736660000111
实施例5：塞来昔布胶囊组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002700736660000112
二、制备方法：
1、粘合剂溶液的准备：聚乙烯吡咯烷酮K30溶于水中，得到浓度为18.0％的溶液，升温至38℃-40℃，备用；
2、预混、湿法制粒：将一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、塞来昔布加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下喷入粘合剂溶液，湿法制粒；控制粘合剂溶液的喷入速度，均匀喷入粘合剂溶液，喷入过程持续时间、预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002700736660000121
3、干燥、整粒：65℃-70℃干燥3.6h，干燥失重为0.7％；干燥后的颗粒加入整粒机中，整粒机筛网孔径2.0mm；
4、总混：整粒后加入硬脂酸镁，混合转速为13转/分钟，混合6分钟；
5、灌装：将颗粒灌装至胶囊壳中；每粒胶囊中含有塞来昔布200mg。
三、检测结果：
1、检测步骤3整粒后所得颗粒的粒径分布，如表9所示：
表9：实施例5步骤3所得颗粒的粒径分布情况
粒径 重量百分比
20目以上 12.7％
20-45目 13.7％
45-80目 16.4％
80-100目 32.8％
100-120目 13.9％
120-140目 5.7％
140目以下 4.8％
2、对制备得到的塞来昔布胶囊进行重量差异、溶出度(pH1.2、pH12)测定，结果如表10所示：
表10：实施例5制备得到的塞来昔布胶囊检测结果
Figure BDA0002700736660000122
实施例6：塞来昔布胶囊组合物
一、处方组成：
Figure BDA0002700736660000131
二、制备方法：
1、粘合剂溶液的准备：聚乙烯吡咯烷酮K30溶于水中，得到浓度为16.0％的溶液，升温至37℃-38℃；备用；
2、预混、湿法制粒：将一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、塞来昔布加入湿法混合制粒机中进行预混，然后在搅拌条件下喷入粘合剂溶液，湿法制粒；控制粘合剂溶液的喷入速度，均匀喷入粘合剂溶液，喷入过程持续时间、预混、湿法制粒参数如下：
Figure BDA0002700736660000132
3、干燥、整粒：68℃-72℃干燥4.0h，干燥失重为0.6％；干燥后的颗粒加入整粒机中，整粒机筛网孔径2.0mm；
4、总混：整粒后加入硬脂酸镁，混合转速为13转/分钟，混合5分钟；
5、灌装：将颗粒灌装至胶囊壳中；每粒胶囊中含有塞来昔布200mg。
三、检测结果
1、检测步骤3整粒后所得颗粒的粒径分布，如表11所示：，
表11：实施例6步骤3所得颗粒的粒径分布情况
粒径 重量百分比
20目以上 13.0％
20-45目 13.1％
45-80目 21.7％
80-100目 27.0％
100-120目 13.4％
120-140目 6.9％
140目以下 4.9％
2、对制备得到的塞来昔布胶囊进行重量差异、溶出度(pH1.2、pH12)测定，结果如表12所示：
表12：实施例6制备得到的塞来昔布胶囊检测结果
Figure BDA0002700736660000141
本发明制备得到的塞来昔布胶囊组合物，在pH1.2和pH12溶出介质中，45min溶出度均大于75％，溶出度高，临床使用效果好。
对比例1：粘合剂型号、浓度、温度对制备方法的影响
一、处方组成：除粘合剂聚乙烯吡咯酮型号不同外，其余同实施例1。具体的聚乙烯吡咯酮型号见下表。
二、制备方法：步骤2-步骤5同实施例1，步骤1中粘合剂溶液的浓度和温度见下表。
Figure BDA0002700736660000142
三、检测结果：
对制备得到的塞来昔布胶囊进行重量差异、溶出度(pH1.2、pH12)测定，结果如表13所示：
表13：对比例1制备得到的塞来昔布胶囊检测结果
Figure BDA0002700736660000151
聚乙烯吡咯烷酮的型号、浓度、使用温度不同，其作为粘合剂的粘合性能也有很大的差异。
从实施例1-实施例6、对比例1-1、对比例1-2可以看出：在粘合剂用量、温度相同的情况下，粘合剂的浓度影响药物的溶出度。当粘合剂浓度低于15％时(如对比例1-1的10％、对比例1-2的12％)，制备得到的胶囊在pH1.2的溶出介质中溶出度较低，无法达到45min溶出75％以上的要求。
从实施例1-实施例6、对比例1-5可以看出，在粘合剂用量、浓度相同的情况下，粘合剂的加入温度影响溶出度。粘合剂的加入温度较低时，制备得到的胶囊在pH1.2溶出介质中溶出度较低，无法达到45min溶出75％以上的要求。
从实施例1-实施例6、对比例1-3、对比例1-4可以看出：在粘合剂用量相同的情况下，粘合剂的浓度或粘合剂的分子量影响装量差异及溶出度，当粘合剂的浓度高于18％(如对比例1-3的20％)时，或使用更大分子量的粘合剂(如对比例1-4的聚乙烯吡咯酮K90)，塞来昔布胶囊组合物的加工性能变差，重量差异超过10％，且在pH1.2溶出介质和pH12溶出介质中45min溶出低于75％，不符合胶囊剂的要求。
从表13中对比例1-6的检测结果可以看出，当使用聚乙烯吡咯烷酮K29-32代替聚乙烯吡咯酮K30作为粘合剂时，制备得到的塞来昔布胶囊组合物的重量差异、在pH1.2溶出介质、pH12溶出介质中的溶出度均符合要求。但是加速放置3个月后，对比例1-6所得胶囊组合物在pH1.2溶出介质中的溶出度下降，45min溶出量低于75％，不符合要求(参见“稳定性试验”)。
因此，粘合剂优选聚乙烯吡咯烷酮K30，粘合剂溶液浓度优选15％-18％，温度优选35℃-40℃。
对比例2：粘合剂的加入时间及制粒时间对制备工艺的影响
一、处方组成：同实施例1
二、制备方法：除步骤2粘合剂溶液的喷入时间及制粒时间外，其余同实施例1，步骤2粘合剂溶液喷入持续时间及制粒时间见下表。
Figure BDA0002700736660000161
三、检测结果：
1.检测步骤3整粒后所得颗粒的粒径分布，如表14所示：，
表14：对比例2步骤3所得颗粒的粒径分布情况
Figure BDA0002700736660000162
2.对制备得到的塞来昔布胶囊进行重量差异、溶出度(pH1.2、pH12)测定，结果如表15所示：
表15：对比例2制备得到的塞来昔布胶囊检测结果
Figure BDA0002700736660000163
从上表检测结果可知，粘合剂溶液的喷入速度(即喷入过程的持续时间)及制粒时间影响颗粒的粒径分布(见表14)，进而影响着重量差异及溶出度。
从对比例2-1、对比例2-2可以看出：当控制粘合剂溶液的喷入时间在20秒以内，延长制粒时间至240s以上，制备得到的塞来昔布胶囊组合物，加工性能变差，重量差异超过10％，且在pH1.2溶出介质中45min溶出度低于75％，不符合胶囊剂的要求。
从对比例2-3、对比例2-4可以看出：粘合剂溶液的喷入持续时间在20秒-90秒之间时(如对比例2-3的30S、对比例2-4的50S)，延长制粒时间至240s以上，虽然所得胶囊的重量差异符合标准，但在pH1.2溶出介质中的溶出度仍然较低，无法达到45min溶出75％以上的要求。
从对比例2-5可以看出：粘合剂溶液的喷入时间持续160s，缩短制粒时间至110s，制备得到的塞来昔布胶囊组合物，加工性能较差，所得胶囊的重量差异-9.05％～7.20％，且在pH1.2溶出介质中的溶出度较低，无法达到45min溶出75％以上的要求。
因此，结合实施例1-实施例6的检测结果可知，粘合剂溶液喷入过程的持续时间优选为90-150秒，制粒时间125-180秒；更优选的，粘合剂溶液喷入过程的持续时间为100-135秒；喷入粘合剂溶液后制粒时间为135-170秒。
对比例3：干燥后颗粒的含水量(干燥失重)对制备工艺的影响
一、处方组成：同实施例3
二、制备方法：除步骤3干燥温度、时间及干燥失重外，其余同实施例3，步骤3干燥温度、时间及干燥失重见下表。
Figure BDA0002700736660000171
三、检测结果：
对制备得到的塞来昔布胶囊进行重量差异、溶出度(pH1.2、pH12)测定，结果如表16所示：
表16：对比例3制备得到的塞来昔布胶囊检测结果
Figure BDA0002700736660000181
对比例3-2检测结果显示，当干燥后的颗粒的干燥失重为3.0％时，制备得到的塞来昔布胶囊组合物在pH1.2、pH12溶出介质中45min溶出度均低于75％，不符合要求。
对比例3-1检测结果显示，当干燥后的颗粒的干燥失重为2.4％，制备得到的塞来昔布胶囊组合物的重量差异及其在pH1.2、pH12溶出介质中的溶出度均符合要求。但是加速放置6个月时，对比例3-1所得胶囊组合物在pH1.2、pH12溶出介质中的溶出度下降，45min溶出度低于75％，不符合要求(参见“稳定性试验”)。
对比例4：辅料种类对制备工艺的影响
一、处方组成：将乳糖替换为可溶性淀粉，其余同实施例3。
二、制备方法：同实施例3。
三、检测结果：
对制备得到的塞来昔布胶囊进行重量差异、溶出度(pH1.2、pH12)测定，结果如表17所示：
表17：对比例4制备得到的塞来昔布胶囊检测结果
Figure BDA0002700736660000182
从实施例3、对比例4可以看出，将乳糖替换为可溶性淀粉，制备得到的塞来昔布胶囊组合物在pH1.2溶出介质中45min溶出度低于75％，不符合要求。
对比例5：塞来昔布粒径对制备工艺的影响
一、处方组成：除塞来昔布粒径不同外，其余同实施例3。塞来昔布粒径见下表：
组分 D<sub>50</sub> D<sub>90</sub>
塞来昔布<sup>3</sup> 22.1μm 42.8μm
二、制备方法：同实施例3。
三、检测结果:
对制备得到的塞来昔布胶囊进行重量差异、溶出度(pH1.2、pH12)测定，结果如表18所示：
表18：对比例5制备得到的塞来昔布胶囊检测结果
Figure BDA0002700736660000191
比较实施例3、对比例5可以看出，当塞来昔布的粒径D50高于20μm、D90高于40μm时，制备得到的塞来昔布胶囊组合物在pH1.2、pH12溶出介质中的溶出度均不符合要求。
实施例7：稳定性试验
实施例1-实施例6、对比例1-6、对比例3-1制备得到的塞来昔布胶囊组合物，在温度40℃±2℃；相对湿度75％±5％(加速)条件下放置6个月，于第0、1、2、3、6个月末取样，对其水分、含量、溶出度等进行了测定，结果如表19所示。
表19：实施例7稳定性试验结果表
Figure BDA0002700736660000192
Figure BDA0002700736660000201
本发明实施例1-实施例6制备的塞来昔布胶囊组合物，在加速条件下放置6个月，其水分、含量符合标准，在pH1.2、pH12溶出介质中的溶出度无明显变化，可见本发明制备的塞来昔布胶囊组合物质量稳定。
对比例1-6制备得到的塞来昔布的胶囊组合物，加速放置3个月后，在pH1.2溶出介质中的溶出度下降，45min溶出低于75％，不符合要求。
对比例3-1制备得到的塞来昔布的胶囊组合物，加速放置1-6个月时，在pH1.2溶出介质中的溶出度下降，45min溶出度低于75％，放置6个月在pH12溶出介质中的溶出度也降至75％以下，不符合要求。

Claims (10)

1.一种塞来昔布胶囊组合物的制备方法，其特征在于：
以重量百分含量计，各组分百分含量为：塞来昔布65％-68％、一水乳糖23.0％-25.3％、交联羧甲基纤维素钠2.7％-4.0％、十二烷基硫酸钠0.8-1.2％、聚乙烯吡咯烷酮K30 4.1％-4.7％、硬脂酸镁0.4％-0.5％；
其中聚乙烯吡咯烷酮K30为粘合剂；塞来昔布的粒度D90为28-40μm，D50为10-20μm，优选D90为30-35μm，D50为12-15μm；
所述制备方法包括以下步骤：
(1)粘合剂的制备：聚乙烯吡咯烷酮K30溶于水中，得到粘合剂浓度为15-18％的溶液，升温至35-40℃，备用；
(2)预混、湿法制粒：将一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、塞来昔布加入湿法混合制粒机中进行搅拌预混，然后在搅拌条件下喷入粘合剂溶液，湿法制粒；控制粘合剂溶液的喷入速度，均匀喷入粘合剂溶液，使喷入过程持续时间为90-150秒，喷入粘合剂溶液后制粒时间为125-180秒；
(3)干燥、整粒：65-75℃干燥，测定干燥失重为0.5-1.5％；干燥后的颗粒加入整粒机中，整粒机筛网孔径2.0mm；
(4)总混：整粒后的颗粒中加入硬脂酸镁，混合转速为8-13转/分钟，混合5-10分钟；
(5)灌装：将颗粒灌装至胶囊中。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以重量百分含量计，各组分百分含量为塞来昔布66％-67％、一水乳糖23.0％-25.3％、交联羧甲基纤维素钠2.7％-4.0％、十二烷基硫酸钠0.8-1.2％、聚乙烯吡咯烷酮K30 4.1％-4.7％、硬脂酸镁0.4％-0.5％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以重量百分含量计，各组分百分含量为塞来昔布66.7％、一水乳糖24.2％、交联羧甲基纤维素钠3.0％、十二烷基硫酸钠1.0％、聚乙烯吡咯烷酮K30 4.6％、硬脂酸镁0.5％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，粘合剂溶液的浓度为16％-17％。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，粘合剂溶液的浓度为16％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，粘合剂溶液喷入过程的持续时间为100-135秒；喷入粘合剂溶液后制粒时间为135-170秒。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，粘合剂溶液喷入过程的持续时间为120秒；喷入粘合剂溶液后制粒时间为150秒。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，预混、喷入粘合剂溶液、制粒的参数如下：
Figure FDA0002700736650000021
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)整粒后的颗粒的粒径分布如下：
粒径 重量百分比 20目以上 11.0％-14.2％ 20-45目 12.7％-16.9％ 45-80目 15.3％-22.5％ 80-100目 24.1％-35.0％ 100-120目 11.2％-16.2％ 120-140目 4.5％-9.6％ 140目以下 2.7％-5.6％
。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，每粒胶囊中含有塞来昔布0.1g或0.2g。
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