JP2001527044A - イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）経口用製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はイトラコナゾール１重量部とｐＨ依存性で不活性の親水性ポリマー０．５〜５．０重量部とを塩化メチレン、クロロホルム、エタノール及びメタノールのうちから選択された１種以上の溶媒に溶解し、得られた混合液を分散、噴霧乾燥させて固体分散体を形成させることにより製造された生物学的利用率が改善されたイトラコナゾール経口用製剤に関するものである。すなわち、本発明は水に難溶性のイトラコナゾールを経口剤型で製剤化するに際し、薬学的に安定で低いｐＨで速やかに溶解されて短時間に溶出される特性を有するｐＨ依存性の親水性ポリマーを共に用いてこれを溶解し、噴霧乾燥させて固体分散体を形成させ、溶解度を大きく向上させて食物摂取量に関係なく速やかにこれを溶出せしめることによりイトラコナゾールの生物学的利用率を向上させたイトラコナゾール経口用製剤及びその製造方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明は優れたアゾール系抗真菌性薬剤であるイトラコナゾール(itraconazol
e）の経口用製剤及びその製造方法に関するものである。より詳細には、イトラ コナゾールと親水性ポリマーとを溶媒に溶解し、これを噴霧乾燥させて固体分散
体を形成させることにより製造された、生物学的利用率を向上させたイトラコナ
ゾール経口用製剤に関するものである。 すなわち、本発明は、水に難溶性のイトラコナゾールを経口剤型で製剤化する
に際し、薬学的に安定で、低いｐＨで速やかに溶解され、短時間に溶出される特
性を有するｐＨ依存性の親水性ポリマーを共に用いてこれを溶解し、噴霧乾燥さ
せて固体分散体を形成製造させ、溶解度を大きく向上させて食物摂取量に関係な
く速やかにこれを溶出せしめることにより、イトラコナゾールの生物学的利用率
を向上させたイトラコナゾール経口用製剤に関するものである。

【０００２】

【背景技術】

イトラコナゾール、即ち（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２
，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメ
チル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラ
ジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−３−オンは広域抗真菌性化合物であり、効果的で安全
な薬剤として認知されてきた。 イトラコナゾールは経口用、非経口用、局所用の広域抗真菌剤として開発され
、米国特許第４，２６７，１７９号に記載されているが、通常はイトラコナゾー
ルは経口で投与されてきた。またイトラコナゾールは広範囲な組織分布傾向を見
せるので経口投与が特に効果的である［参考文献:Mycoses３２(Suppl.1)、p67-87
、1989］。

【０００３】 イトラコナゾールは胃液のような低いｐＨのみでイオン化されるｐＨ依存性溶
解性を有するものとして知られており、水または薄い酸溶液に対してきわめて難
溶性（水に対しては１μｇ／ｍｌ未満、薄い酸溶液に対しては５μｇ／ｍｌ 未 満）であるために薬物の溶解度と生物学的利用率を増加させるための多くの試み
がなされてきた。 一般的に、水に難溶性の薬物は固形製剤からの溶出速度が遅れるものとして知
られている。水難溶性薬物の溶解度や溶出率を増加させるため、可溶化の研究が
広くなされており、広い範囲の種々のタイプの薬剤が界面活性剤の使用、親水性
担体の使用、プロドラグ(pro-drug）の製造等により効果的に可溶化されている 。それらの中で、難溶性の薬物の溶出速度を増加させるための手段として薬理的
に活性がない親水性ポリマーとの固体分散体を形成させる方法が提案されてきた
。更に、多くの研究者らは難溶性薬物と不活性担体(inertcarrier)との固体分散
体を製造することにより可溶化、溶出速度及び生物学的利用率を増加させること
ができると報告している［参考文献：International Journal of Pharmaceuti cs, Vol.104、p169-174(1994)、International Journal of Pharmaceutics, Vo l.143、p247-253(1996)］

【０００４】 固体分散体という語句は、互いに均等に分散された少なくとも二つの成分から
成る固体状態における系を意味する。多くの因子が固体分散体の溶解性に影響を
及ぼすことが知られている。

【０００５】 イトラコナゾールの生物学的利用率を増加させるための経口製剤に関連した先
行技術は次の通りである。 １）ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ／８５−０２７６７号及び米国特許第４，７６４
，６０４号ではサイクロデキストリンやその誘導体を使用して複合体を形成する
ことによって薬物の溶解度と生物学的利用率を高めている。 ２）ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ／９０−１１７５４号では薬物の粒度(particle
size)を小さくして吸入により薬剤投与が容易なエアゾール製剤を調製している 。 ３）ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ／９３-１５７１９号ではホスホリピドと溶媒シ ステムを利用してイトラコナゾールを含有する外用のリポソーム製剤を調製して
いる。 ４）ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ／９５-３１１７８号ではサイクロデキストリン やその誘導体を使用してエマルジョンや水溶液とすることにより、薬物を鼻腔粘
膜や膣粘膜に付着させることができる外用製剤を調製している。 ５）ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ／９４-０５２６３号には薬物の溶解度と生物学 的利用率を増加させた経口製剤が開示されており、そこでは、親水性ポリマーの
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約２５〜３０メッシュの非常に小さい砂
糖粒子(sugar sphere)と共にコーティングされている。現在このような技術を利
用したイトラコナゾールの製剤がスポラノックス（ＳＰＯＲＡＮＯＸ^ＴＭ）とい
う商品名で市販されている。 ６）ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ／９７−４４０１４号には溶融射出法による薬剤
と親水性ポリマーからなる固体分散体が開示されており、そこでは薬物の溶出率
を増加させて、食物摂取量による食物の影響を最小限にすることにより薬物の生
物学的利用率を向上させている。

【０００６】 一般的に、親水性ポリマーを担体として固体分散体を製造する方法としては溶
媒法(solvent method)、溶融法(melting method)、溶媒−溶融法(solvent-melti
ng method）等がある。溶媒法のうち凍結乾燥法と自然乾燥法、窒素ガス乾燥法 は製剤性能の再現性が落ちて費用が多くかかり、長時間の製造時間が要求される
欠点があり、溶融法の場合は製造時に薬物と担体を融点以上に温度を上げて溶融
させなければならないために薬物の安全性に影響を及ぼすこともあり得るし、ま
た、溶融物の冷却時に条件によって製剤の性能に影響を及ぼすために作業の工程
に細心な注意が要求される。また溶媒−溶融法は溶媒法あるいは溶融法が単独で
使用できない場合に実施される方法であるが、製造工程及び時間が長くなる等の
多くの欠点がある。 しかしながら、本願発明において使用しようとする噴霧乾燥法には、いくつか
の利点、例えば、溶媒に溶解された薬物と担体が噴霧後直ちに乾燥されるために
製造時間が非常に短く、低い温度が維持できる等の利点がある。それ故、温度上
昇により薬物の安定性が損なわれるようなこともないので、噴霧乾燥法は企業化
に際し非常に有効な方法である。

【０００７】 ＷＯ／９４−０５２６３号に開示されている製剤は、２５〜３０メッシュのコ
アと親水性ポリマーのコーティングフィルムと抗真菌剤から成るビーズ、及び密
封コーティング層、並びにウルスターボトムスプレー（Wurster bottom spray）
が装着された流動層製粒器（Ｇｌａｔｔ^ＴＭ）の使用に適したその他の原料から
成る。 しかし、この時適当な粒径(約２５〜３０メッシュ)を有する砂糖粒子(sugar s
phere)を必ず使用しなければならない理由は流動層製粒器（Ｇｌａｔｔ^ＴＭ）で
薬剤コーティングする過程で砂糖粒子(sugar sphere)間で集塊(agglomeration) しようとする傾向を最小化するためのものである。また製造したビーズを硬質ゼ
ラチンカプセル(capsule)に充填して長期保存する場合には、ビーズ間の望まし くない粘着によって生物学的利用率の減少などの望ましくない結果を招くため、
粘着を防止するために薬剤コーティング層表面に密封コーティングポリマー層を
設ける必要がある。これは製造工程上本来不必要な工程を必要とするために望ま
しくないものである。 一方、上記特許文献により製造した製剤は望ましくない乾燥や湿潤現象を防止
するために噴霧速度を細心に調節しなければならず、巨大なビーズの生成及び集
塊現象の増加が招来される現象を防止するために噴射孔気圧を調節しなければな
らない。また流動化空気の容積を細密にモニターリングしなければならず、吸入
空気温度を調節しなければならないために、乾燥に長時間が消費されるという製
造上の欠点がある。

【０００８】 イトラコナゾールの経口での生物学的利用率における食物摂取の影響と服用量
についての研究もなされた。イトナコナゾールカプセル（ＰＥＧカプセル）の組
織的な利用率（systematic availability）は、溶液のそれと比べて空腹時では ４０％、食後においては１０２％（１．９２ｍｇ．ｈ／ｍｌ）で、カプセル服用
時の吸収率は食物の摂取有無にそれほど影響を受けなかった。５０ｍｇ、１００
ｍｇ、２００ｍｇの各服用量での曲線の下の面積比は０．３：１：３であった。
このことはイトラコナゾールの薬物動態学的(pharmacokinetic)特性が治療目的 の服用範囲内で非線形的であるということを示している。前記研究結果、イトラ
コナゾールを食後直ちにカプセル服用するか、そうでなければ液剤服用するよう
になれば最適の経口吸収が保障でき、その吸収は胃内の食物の存在有無に関係が
ないという結論に達した［参考文献：Mycoses 32 (Suppl.1)、p67-87、1989］ 。

【０００９】 一方、ＷＯ/９７−４４０１４号では溶融法を利用して固体分散体を製造する 方法としてイトラコナゾールと薬剤学的に許容される親水性ポリマーを混合した
後、その混合物に任意に添加剤を混合し、得られた混合物を均質溶融物になるま
で加熱した後、溶融物を一つ以上のノズルを通して圧出させ、冷却させて凝固さ
せることにより固体分散体を製造している。 得られた固体分散体は薬物の溶出速度が増大し、食物の影響、即ち、食物摂取
量による薬物の生物学的利用率の変化が低減する点に特徴を有する。 上記先行文献に開示された溶融射出法による固体分散体の製造はポリマーと薬
物を溶融させる温度と溶融時間が重要な因子となる。該文献によれば、温度が低
ければ薬物及び高分子が十分に溶融されないため製造された固体分散体の溶出率
が低くなり、温度が高すぎるとポリマーが分解されて薬学的に使用できなくなる
旨記載されている。それ故、溶融温度の設定が非常に重要である。また、前記方
法を行うためには溶融射出のための別途の設備及びそのような設備を取り扱うた
めの特別の技術が要求される。 特にヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、トラガカ
ントゴムなどの天然ゴム及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセてート（
商品名ＡＥＡ^ＴＭ）やメタクリル酸ポリマーとその共重合体などの親水性ポリマ
ーは溶融時間が長くなると比較的低温で分解されて炭化現象(char）が生じるよ うになる。炭化された固体分散体はポリマー固有の性質が変わるようになって製
剤の溶出率及び安全性に深刻な問題を惹起させる素地が多い。 また上記公知文献で製造された固体分散体は溶融射出後に硬化された塊りを粉
砕機(Fitzmill)で２回粉砕して６００μｍ以下の粒径にした後、製剤化されるが
、最終収得率が７８％として比較的低いし、粉砕工程が追加されて製造工程が長
くなる欠点がある。 本発明は固体分散体を調製することにより製造された生物学的利用率が改善さ
れたイトラコナゾール経口用製剤を開発したものである。本発明においては、溶
媒を用いた噴霧乾燥法を採用することにより薬学的安定性を高め、製造時間を短
縮し、製造収率を向上させて、従来の方法における問題点を解決した。尚、本法
においては有機溶媒の残存はない。 また、本発明は、イトラコナゾールと、ｐＨ依存性で薬学的に安全で且つ低い
ｐＨで速やかに溶解する親水性ポリマーとを、有機溶媒に溶解し、噴霧乾燥する
ことにより、水難溶性のイトラコナゾールの経口用製剤を形成させてなる固体分
散体を開発した。

【００１０】

【発明の開示】

本発明の目的はイトラコナゾール１重量部及びｐＨ依存性であり不活性の親水
性ポリマー０．５〜５．０重量部を塩化メチレン、クロロホルム、エタノール及
びメタノールのうちから選択された１種以上の溶媒に溶解し、得られた溶液を分
散、噴霧乾燥させて固体分散体を形成させることにより製造された生物学的利用
率を向上させたイトラコナゾール経口用製剤を提供することである。 また、前記ｐＨ依存性で不活性の親水性ポリマーはポリビニルアセタルジエチ
ルアミノアセテートまたはアミノアルキルメタクリレートコポリーマのうちから
選択された１種以上のポリマーであるイトラコナゾール経口用製剤を提供するこ
とである。そして、前記ｐＨ依存性で不活性の親水性ポリマーは前記イトラコナ
ゾール１重量部に対し１．０〜２．５重量部含有するイトラコナゾール経口用製
剤を提供することである。更に、イトラコナゾールとｐＨ依存性で不活性の親水
性ポリマーを溶解した溶液の濃度が３〜１０％（ｗ／ｗ）で、噴霧乾燥時の注入
温度が３０〜６０℃であるイトラコナゾール経口用製剤を提供することである。

【００１１】

【発明の実施の形態】 イトラコナゾールはｐＫａ３．７程度の弱塩基性を有するものであり、胃の中
のような酸性環境でイオン化される。また、イトラコナゾールはｐＨ８．１の水
性緩衝／ｎ−オクタノール系でのオイル／水分配係数が５．６６であり、本来的
に親油性を有している。 ＡＥＡ^ＴＭとオイトラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ^ＴＭＥ）は特徴ある３級アミ
ン官能基を有する親水性ポリマーとして保護用のまたは胃溶解性(gastric solub
le)のコーティングにしばしば使用される。ＡＥＡ^ＴＭとオイトラジット（Ｅｕ ｄｒａｇｉｔ^ＴＭＥ）は膨潤(swelling)時に薬物を放出する、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２９１０，メチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス等の他の親水性ポリマーとは異なり水に難溶性である薬剤の溶解プロファイル
を増加させられるようにｐＨ５より低いｐＨでｐＨ依存方式で溶解可能になって
いる。胃で溶解されたイトラコナゾールの吸収自体は問題にならない。

【００１２】 本発明で用いられる、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト(商品名ＡＥＡ^ＴＭ)やアミノアルキルメタクリレートコポリマー（商品名Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ^ＴＭＥ）等のｐＨ依存性の親水性ポリマーはｐＨ１〜５の範囲の酸
性溶液のみに溶解される特性を有する。このようなｐＨ依存性親水性ポリマーは
難溶性薬物１重量部に対し０．５〜５．０重量部、望ましくは１．０〜２．５重
量部の範囲で含有させる。ポリマーの含有量が０．５重量部以下の場合には示差
走査熱量分析で薬物の溶融による吸熱ピークが観察されることにより確認できる
ように固体分散体の形成が不完全なため担体による可溶化能が減少する。また、
ポリマーの含有量が５．０重量部以上の場合にはポリマーにより初期溶出速度が
減速し、服用時の製剤のサイズが大きいが故に患者の順応度が落ちるという問題
点がある。

【００１３】 本発明の経口製剤は固体分散体を調製することにより製造し、これは噴霧乾燥
器を利用することによって速い時間に難無く大量生産できる。噴霧乾燥の前に難
溶性薬物と親水性ポリマーを溶解させるために塩化メチレンやクロロホルムのよ
うな有機溶媒を使用する。メタノール、エタノールなどを混合して使用すること
もできる。噴霧乾燥のための溶媒の量は親水性ポリマーの濃度が３〜１０％（ｗ
／ｗ）、より望ましくは５％（ｗ／ｗ）になるように使用する。また溶解混合物
の注入温度は３０〜６０℃、望ましくは３５〜４５℃であり、注入量はポリマー
の濃度により適宜変化させればよい。固体分散体の収得率は９５％を上回る。 また、本発明による固体分散体は通常の方法により錠剤だけでなく散剤、顆粒
剤、顆粒カプセル剤、ペレットカプセル剤等の経口投与用の服用形態の種々の剤
型で製造が可能であるために製品開発において選択の幅が非常に広い特徴を有し
ている。

【００１４】 本発明の固体分散体を経口投与用の剤型で製造するに際しては通常使用される
賦型剤を添加することができる。例えば錠剤を調製する場合崩壊剤として乳糖、
澱粉、ナトリウムスターチグリコレート（Ｅｘｐｌｏｔａｂ^ＴＭ）、クロスポビ
ドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＣＬ^ＴＭ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＣＬ−Ｍ^ＴＭ）、
クロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−Ｄｉ−Ｓｏｌ^ＴＭ）、マルトデキストリ
ン（Ｍａｌｔｒｉｎｅ^ＴＭ）などが用いられる。その外にも滑沢剤としてステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを使用できる。 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に
より何ら限定されるものではない。

【００１５】

【実施例】

実施例１〜７ 噴霧乾燥法による固体分散体の製造 次の表１に表示されたようなポリマー該当量を塩化メチレン適量に溶かした後
、薬物１０ｇを添加して溶解させた後に、１０μmフィルターを使用してろ過す ることにより噴霧乾燥用液を製造した。溶液中の親水性ポリマーの濃度は５％（
ｗ／ｗ）になるようにした。噴霧乾燥器としてＢｕｃｈｉ １９０ｍｉｎｉ ｓ
ｐｒａｙ ｄｒｙｅｒを使用し、注入温度は約４０℃、噴射速度は分当たり１０
ｍｌになるようにした。 圧縮顆粒化（compaction granulation）による固体分散体を用いたイトラコナ ゾール錠剤の製造 調製された固体分散剤を一定に圧縮させスラグを製造した後、このスラグを粉
砕して顆粒を製造した。製造された顆粒は３５メッシュのふるいを使用して整粒
し、微結晶セルロース(microcrystalline cellulose)及び澱粉(pregelatinized
starch)（０．７５：０．２５）と１：１の重量比で混合し、崩壊剤としてＫｏ ｌｌｉｄｏｎ^ＴＭＣＬを加えて混合し、滑沢剤(lubricant)としてステアリン酸 マグネシウムを混合し、グリダント(glidant)としてＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ及びタ ルク(talc)を混合し、それら混合物を圧縮して錠剤を製造した。 また、上で製造した顆粒を適当な賦型剤と混合してカプセルに充填することが
でき、製造された固体分散体をローター タンゼンシャル スプレー コータ(roto
r tangential spray coater)を使用して粉末薄膜化(powder layering)すること でペレットタイプで製造できる。

【００１６】

【表１】

【００１７】 比較例１〜５ 噴霧乾燥法による固体分散体の製造 次の表２に示されたようにポリマー該当量を塩化メチレン適量に溶かした後、
薬物１０gを添加して溶解させ、１０μmフィルターを使用してろ過することによ
り噴霧乾燥用液を製造した。溶液中の親水性ポリマーの濃度は５％（ｗ／ｗ）に
なるようにした。噴霧乾燥器としてＢｕｃｈｉ１９０ｍｉｎｉ ｓｐｒａｙ ｄ
ｒｙｅｒを使用し、注入温度約４０℃、噴射速度１０ｍｌ／分で噴霧乾燥を行っ
た。 噴霧乾燥法による固体分散体の製剤化 製造された固体分散体に１０%乳糖水溶液を加えて打錠に適合した顆粒を製造 した。製造された顆粒は３５メッシュのふるいを利用して整粒し、４０℃で１日
乾燥した後、３５メッシュのふるいで整粒した。乾燥物はあらかじめ３５メッシ
ュの大きさで通した乳糖と１:１重量比で混合して崩壊剤としてＥｘｐｌｏｔａ ｂ^ＴＭを加えて混合して、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを加えた後、
打錠して錠剤を製造した。

【００１８】

【表２】

【００１９】 比較例６〜７ 溶融法による固体分散体の製造 次の表３のようなポリマーを使用して薬物とポリマーの混合比が１：１．５（
ｗ／ｗ）になるようにし、薬物の溶融温度の１７０℃で薬物とポリマーがよく混
ざるように撹拌して溶かした後、室温まで冷却させてハンマーミルで粉砕し、３
５メッシュふるいを通して固体分散体を製造した。 溶融法による固体分散体の製剤化 実施例と同じ方法で製剤を製造した。

【００２０】

【表３】

【００２１】 実施例９ 種々のポリマーを用いた固体分散体の溶解度比較試験 ２０ｍｌ試験管にイトラコナゾール２５■に相当するイトラコナゾール粉末と
固体分散体(イトラコナゾール：親水性ポリマー＝１：１．５重量比）各々を入 れて、ここにＵ．Ｓ．Ｐ．ＸＸＩＩＩ一般試験法の中の溶出試験用人工胃液（ｐ
Ｈ１．２）１０ｍｌを加えて約３０分間、超音波処理して十分に湿潤させた後、
２５℃の振湯浴中で２４時間、１００ｒｐｍで撹拌した。撹拌終了後、各サンプ
ル５ｍｌを取って４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。上澄液を取り、こ
れを０．４５μｍのメンブランを用いてろ過した後、１４，０００ｒｐｍで１０
分間遠心分離した。上澄液をＨＰＬＣにかけて薬物の含有量を分析し、溶解度を
測定した。結果を表４に示す。

【００２２】

【表４】

【００２３】 表４によれば、ｐＨ非依存性親水性ポリマーのポリエチレングリコール、ポロ
クサーマ、ポビドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースと固体分散体を形
成した検体に比べてｐＨ依存性親水性ポリマーとしてＡＥＡ^ＴＭとＥｕｄｒａｇ
ｉｔ^ＴＭＥが含有された固体分散体がより良好な溶解度を示すことが明らかにな
った。これら固体分散体は人工胃液（ｐＨ１．２）での溶解度が薬物の粉末に比
べて約１７０〜２００倍に向上した。

【００２４】 実施例１０ 種々のポリマーを用いた固体分散体の溶出比較試験 異なるポリマーを使用して製造した固体分散体(イトラコナゾール：親水性ポ リマー＝１：１．５重量比）を通常の方法で錠剤化した後、Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＸＩ
ＩＩ一般試験法の中の溶出試験法によって溶出試験を実施した。試験液は人工胃
液（ｐＨ１．２±０．１）を使用した。錠剤１錠（イトラコナゾール１００ｍｇ
含有）を取って使用し、各時間毎に溶出された薬物の量（％）を測定して、その
結果を表５に示した。

【００２５】

【表５】

【００２６】 表５によれば、イトラコナゾールとｐＨ依存性親水性ポリマー（ＡＥＡ^ＴＭ又
はＥｕｄｒａｇｉｔ^ＴＭＥ）から成る固体分散体が非常に良好な溶出率を有する
ことが判る。

【００２７】 実施例１１ イトラコナゾール粉末及び固体分散体の示差走査熱量分析 実施例９の固体分散体（約５ｍｇ相当のイトラコナゾールを含有）とイトラコ
ナゾール粉末とをアルミニウムるつぼに入れて、窒素ガス２０ｍｌ／分で注入し
ながら昇温速度を１０℃／分にして示差走査熱量分析(Differential Scanning C
alorimetry : DSC)を実施して固体分散体を確認した。 使用された示差走査熱量分析機はＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣ−２００（ドイツ製
）である。示差走査熱量分析の結果、ポリエチレングリコール(PEG)２０，００ ０、ポロクサーマ(Poloxamer)１８８固体分散体は約１６６℃付近でイトラコナ ゾールの溶融による吸熱ピークが現れたが、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ^ＴＭ ２５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^ＴＭＥ
、ＡＥＡ^ＴＭ固体分散体は１６６℃付近でイトラコナゾールの溶融による吸熱ピ
ークが現れなかった。

【００２８】 薬物とｐＨ依存性親水性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ^ＴＭＥ又はＡＥＡ^ＴＭ）
との重量比が１：０．５から１：２までの固体分散体を製造して示差走査熱量分
析を実施した。 ｐＨ依存性親水性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ^ＴＭＥ又はＡＥＡ^ＴＭ）の含量
が増加するに従って薬物の吸熱ピークが減少する傾向を示し、薬物（イトラコナ
ゾール）：親水性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ^ＴＭＥ又はＡＥＡ^ＴＭ）の重量比
が１：１以上の場合には薬物の溶融による吸熱ピークが観察されなかった。この
ことから、薬物（イトナコナゾール）：親水性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ^ＴＭ Ｅ又はＡＥＡ^ＴＭ）の重量比が１：１以上で固体分散剤が形成されることが判る
。

【００２９】 イトラコナゾールとピロキシカム(piroxicam)又は塩酸ベネディピン(benedipi
ne hydrochloride)の固体分散体についても前記と同じ方法で示差走査熱量(DSC)
分析した。その結果薬物単独で分析すれば溶融による吸熱ピークが明確に現れる
が、固体分散体の場合では薬物の溶融による吸熱ピークが観察できない。これは
参考文献［International Journal of Pharmaceutics, Vol.143、p59-66(1996) 、Chemical Pharmaceutical Bulletin, Vol.44、No.2、p364-371(1996)］と一致 する結果である。 また、薬物（イトラコナゾール）とｐＨ依存性親水性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔＥ^ＴＭ又はＡＥＡ^ＴＭ）の物理的混合物と、本発明による固体分散体とを比
較するために示差走査熱量分析を実施した。薬物（イトラコナゾール）：親水性
ポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔＥ^ＴＭ又はＡＥＡ^ＴＭ）が１：１及び１：２の重量
比をなす物理的混合物では薬物の溶融による吸熱ピークが明確に現れた。

【００３０】 実施例１２ イトラコナゾール粉末及びポリマー（ＡＥＡ^ＴＭ又はＥｕｄｒａｇｉｔ^ＴＭＥ ）で製造した固体分散体の粉末Ｘ線回折試験 イトラコナゾール粉末及びＡＥＡ^ＴＭ又はＥｕｄｒａｇｉｔ^ＴＭＥで製造した
固体分散体に対し粉末Ｘ線回折を実施した。使われた機器はＥｎｒａｆ ｎｏｉ
ｎｕｓＦＲ５９０である。粉末Ｘ線回折は一定の速度でＸ線を照射することによ
り試料の結晶形に応じて回折される角度が特徴的なピークで現れる実験である。
粉末Ｘ線回折の結果、イトラコナゾールの場合は特徴的な結晶形ピークを示すが
、固体分散体を形成することによってこのような特徴的な結晶形ピークがなくな
る。イトラコナゾールの結晶形は固体分散体においては無定形に転換している。
これは固体分散体の形成によってエネルギー状態が高い無定形に転換することに
よって溶解度と初期溶出率を向上させることができるという参考文献(Internati
onal Journal of Pharmaceutics, Vol.123、p25-31(1995))と一致する結果である
。 また、薬物とｐＨ依存性親水性ポリマー（ＡＥＡ^ＴＭ又はＥｕｄｒａｇｉｔ^{Ｔ Ｍ} Ｅ）の物理的混合物と、本発明による固体分散体とを比較するために粉末Ｘ線
回折試験を実施した。薬物：親水性ポリマー（ＡＥＡ^ＴＭ又はＥｕｄｒａｇｉｔ ^ＴＭ Ｅ）が１：１．５の重量比をなす物理的混合物では薬物特有の結晶性ピーク
が観察されることを確認することができた。

【００３１】 実施例１３ イトラコナゾール粉末と親水性ポリマー（ＡＥＡ^ＴＭ又はＥｕｄｒａｇｉｔ^{Ｔ Ｍ}Ｅ）からなる固体分散体の電子顕微鏡確認試験 イトラコナゾール粉末と親水性ポリマー（ＡＥＡ^ＴＭ又はＥｕｄｒａｇｉｔ^{Ｔ Ｍ} Ｅ）から製造した固体分散体に対し電子顕微鏡確認試験を実施した。使用され
た機器はＪＥＯＬ、ＪＳＭ−３５ＣＦである。電子顕微鏡確認試験は試料を高倍
率で観察することによって試料の表面状態と粒子の大きさを確認することができ
る試験方法である。電子顕微鏡観察の結果、イトラコナゾール粉末は結晶性を有
する数十μｍの粒子分布を見せたが、固体分散体の場合には１〜５μｍの粒子分
布を有する球形の無定形粒子が形成されたことを示した。このことから、溶解度
と初期溶出率は固体分散体の形成において粒子分布が小さくなりながら親水性担
体と密接に接触することによって増加させられるということが判る。またこの結
果は参考文献(International Journal of Pharmaceutics, Vol.123、p25-31(1995
))と一致する。

【００３２】 実施例１４ 溶出試験 Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＸＩＩＩ一般試験法の中の溶出試験法によって生体外(in vitr
o)薬効評価を実施した。溶出試験用の製剤は次の顆粒化及び打錠方法で錠剤１錠
（イトラコナゾール１００ｍｇ含有）を取って使用した。錠剤はパドル(Paddle)
法により製造した。パドル回転速度は１００ｒｐｍ、溶出液温度は３７±０．５
℃、試験液は人工胃液（ｐＨ１．２±０．１）を使用した。検体採取は５、１０
、３０、６０分に溶出液２ｍｌを取った。この時あらかじめ３７℃で加温した人
工胃液２ｍｌで補充した。被検液はまず遠心分離して上澄液を採取し、０．４５
μｍのメンブランでろ過した後、ＨＰＬＣにより薬物の含量を測定して各時間毎
に溶出された薬物の量（％）を求めた。その結果を表６に示す。

【００３３】

【表６】

【００３４】 表６から明らかなように、本発明の固体分散体（実施例１〜７）を使用して製
造した経口製剤は比較例の固体分散体と比べて人工胃液（ｐＨ１．２）中におい
て非常に敏速に且つ完全に薬物を溶出させることが判る。

【００３５】 実施例１５ 経時的安全性試験(Stability test) ４０℃、相対湿度７５％下に各検体を２ケ月間放置し、製剤の溶出率の変化を
観察して経時的な製剤の安定性を比較確認した。結果を表７に示す。

【００３６】

【表７】

【００３７】 参考例１ 溶融による親水性ポリマーの物理的安定性試験 親水性ポリマーの溶融時の熱安定性を確認するため、親水性ポリマーをそれぞ
れガラス容器に入れ、内部温度が２００℃のオーブンで５分間放置して、肉眼で
性状の変化を観察した。加熱時のポリマーの物理的安定性は色差計(Chroma Mete
r : CR-２００、Minolta、Japan)を使用して加熱前後のΔＥ値（色差）を測定す
ることにより測定した。 親水性ポリマーを２００℃のオーブン中に５分間放置すると、ポリマーの外観
色相は明らかに変化した。またポリマーの一部は分解されて炭化されることが判
った。結果を表８に示す。色差計で測定したΔＥ値は３０〜７０であった。これ
はポリマーが熱により分解ないしは物性が変わることを示している。

【００３８】

【表８】

【手続補正書】

【提出日】平成１３年６月１２日（２００１．６．１２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 キム キエヒュン 大韓民国 キュンギ・ドー 445−970 フ ァスン・グン タエアン・ユップ アニュ ン・リ 146−141 チョンワエ・リサー チ・ラボラトリー (72)発明者 リ サンヘオン 大韓民国 キュンギ・ドー 445−970 フ ァスン・グン タエアン・ユップ アニュ ン・リ 146−141 チョンワエ・リサー チ・ラボラトリー (72)発明者 フォン ジウン 大韓民国 キュンギ・ドー 445−970 フ ァスン・グン タエアン・ユップ アニュ ン・リ 146−141 チョンワエ・リサー チ・ラボラトリー (72)発明者 パク ジョンウー 大韓民国 キュンギ・ドー 445−970 フ ァスン・グン タエアン・ユップ アニュ ン・リ 146−141 チョンワエ・リサー チ・ラボラトリー (72)発明者 リ キュヒュン 大韓民国 キュンギ・ドー 445−970 フ ァスン・グン タエアン・ユップ アニュ ン・リ 146−141 チョンワエ・リサー チ・ラボラトリー Ｆターム(参考） 4C076 AA30 AA37 AA53 BB01 EE06 EE11 FF33 GG09 4C086 AA01 BC60 GA07 GA12 NA05 ZB35

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 イトラコナゾール１重量部及びｐＨ依存性で不活性の親水
   性ポリマー０．５〜５．０重量部を塩化メチレン、クロロホルム、エタノール及
   びメタノールのうちから選択された１種以上の溶媒に溶解し、得られた混液を分
   散、噴霧乾燥させて固体分散体を形成させることにより製造された生物学的利用
   率を向上させたイトラコナゾール経口用製剤。
2. 【請求項２】 前記ｐＨ依存性で不活性の親水性ポリマーがポリビニルア
   セタールジエチルアミノアセテートまたはアミノアルキルメタクリレートコポリ
   マーのうちから選択された１種以上のポリマーである、請求項１に記載のイトラ
   コナゾール経口用製剤。
3. 【請求項３】 前記ポリマーがイトラコナゾール１重量部に対し１．０〜
   ２．５重量部含まれている、請求項１に記載のイトラコナゾール経口用製剤。
4. 【請求項４】 イトラコナゾールとｐＨ依存性で不活性の親水性ポリマー
   を溶解した溶液の濃度が３〜１０％（ｗ／ｗ）で、噴霧乾燥時の注入温度が３０
   〜６０℃である請求項１に記載のイトラコナゾール経口用製剤。
5. 【請求項５】 前記固体分散体に賦型剤が添加されている、請求項１に記
   載のイトラコナゾール経口用製剤。
6. 【請求項６】 前記固体分散体が錠剤としてだけでなく、散剤、顆粒剤、
   顆粒カプセル剤、ペレットカプセル剤等の経口製剤の剤型で製造される、請求項
   １に記載のイトラコナゾール経口用製剤。