JP2016531138A - ベンダムスチンの薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

薬学的用途に好適な乾燥粉末ベンダムスチンの薬学的製剤が本明細書に提供される。また、乾燥粉末ベンダムスチンの製造方法も提供される。薬学的製剤は、腫瘍性疾患等の、ベンダムスチンによる治療に対して感受性がある任意の疾患に対して使用され得る。【選択図】図１１

Description

様々な病状、特に、腫瘍性疾患及び自己免疫疾患の治療のための薬学的組成物が本明細書に提供される。有用な薬学的組成物は、ナイトロジェンマスタード、特に、ナイトロジェンマスタードベンダムスチン、例えば、ベンダムスチンＨＣｌを含む。

以下の説明は、本発明の実施形態を理解する際に有用であり得る情報を含む。いずれかのそのような情報が先行技術であるかもしくは現在特許請求されている実施形態に関連があること、または具体的にもしくは非明示的に照合されるいずれかの文献が先行技術であることは認められない。

水溶液中のそれらの高い反応性のために、ナイトロジェンマスタードは、薬剤として製剤化するのが困難であり得、それらはしばしば、凍結乾燥形態での投与のために供給され、投与前に一般的には水中での熟練病院専門家による再構成を必要とする。水溶液中になると、ナイトロジェンマスタードは加水分解による分解に供され、その結果として、再構成された製品はその再構成後にできるだけ速やかに患者に投与しなければならない。

ベンダムスチン、４−｛５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル｝酪酸は、式Ｉによる、ベンズイミダゾール環及び活性ナイトロジェンマスタードを含む。

ベンダムスチンはまた、５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−２−ベンズイミダゾール酪酸、ＨＳＤＢ ７７６３、ＳＤＸ１０５、ＳＤＸ−１０５、及びＵＮＩＩ−９２６６Ｄ９Ｐ３ＰＱによって特定される。ベンダムスチンは、化学情報検索サービス登録番号１６５０６−２７−７及び３５４３−７５−７（塩酸塩）によって更に特定される。

ベンダムスチンは、１９６３年にドイツ共和国（ＧＤＲ）で最初に合成され、１９７１年から１９９２年までその地域で名称ストスタサンＣｙｔｏｓｔａｓａｎ（登録商標）として入手可能であった。その時点以降は、それは、ドイツで商標名Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）として販売されてきた。それは、ドイツにおいて、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及び乳癌を治療するために広く使用されてきた。

（他のナイトロジェンマスタードのように）水溶液中でのその分解のために、ベンダムスチンは、現在、凍結乾燥製品として供給される。ベンダムスチン（Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））の最近の凍結乾燥製剤は、ベンダムスチン塩酸塩及びマンニトールを滅菌凍結乾燥形態で再構成後の静脈内使用のための白色粉末として含有する。仕上げられた凍結乾燥物は、光に曝露されたときに不安定であり得る。したがって、製品は、茶色または琥珀色のガラスバイアル中に貯蔵される。ベンダムスチンの最近の凍結乾燥製剤は、原薬の製造中及び／または仕上げ医薬品を作製するための凍結乾燥プロセス中に生じ得る分解生成物を含有する。

最近では、ベンダムスチン薬物製品Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）は、５０ｍＬバイアル当たり１００ｍｇの薬物または２０ｍＬバイアル当たり２５ｍｇの薬物を有する注射用凍結乾燥粉末として製剤化される。バイアルが開けられ、できるだけ患者の投与時間近くで再構成される。製品は、４０ｍＬ（１００ｍｇ表示に関して）または１０ｍＬ（２５ｍｇ表示に関して）の注射用滅菌水で再構成される。再構成された製品は、５００ｍＬにするのに適量の０．９％の注射用塩化ナトリウムで更に希釈される。投与経路は、３０〜６０分間にわたる静脈注入による。

注射用滅菌水による再構成後に、Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）のバイアルは、室温貯蔵下で７時間の期間にわたりまたは２〜８℃における貯蔵時に６日間にわたり安定である。（混合物の室温貯蔵と仮定して）５００ｍＬの混合溶液は、患者にバイアル再構成から７時間以内に投与しなければならない。

最近では、ベンダムスチン薬物製品Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）は、５０ｍＬバイアル当たり１００ｍｇの薬物または２０ｍＬバイアル当たり２５ｍｇの薬物を有する注射用凍結乾燥粉末として製剤化される。バイアルが開けられ、できるだけ患者の投与時間近くで再構成される。製品は、２０ｍＬ（１００ｍｇ表示に関して）または５ｍＬ（２５ｍｇ表示に関して）の注射用滅菌水で再構成される。再構成された製品は、５００ｍＬにするのに適量の０．９％の注射用塩化ナトリウムで更に希釈される。０．９％の注射用塩化ナトリウムの代替物として、２．５％のデキストロース／０．４５％の注射用塩化ナトリウムが考慮され得る。投与経路は、３０〜６０分間にわたる静脈注入による。

注射用滅菌水による再構成後に、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）のバイアルは、室温貯蔵下（１５〜３０℃）で３時間の期間にわたりまたは２〜８℃における貯蔵時に２４時間にわたり安定である。５００ｍＬの混合溶液は、この期間内で患者に投与されなければならない。

Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）凍結乾燥粉末の再構成は困難である。臨床報告は、再構成が、少なくとも１５分間を必要とし、３０分間程度の長さを必要とし得ることを示している。Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）の再構成も困難である。Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）の表示は、再構成のために５分間必要であることを示している。面倒であり、かつ製品を再構成するための責任を担う健康管理専門家による時間消費の他に、再構成プロセス中の水に対するベンダムスチンの長期にわたる曝露が、水による製品の加水分解による有効性損失の可能性及び不純物生成を増加させる。

それ故に、より容易に再構成され、かつベンダムスチンの最近の凍結乾燥物（凍結乾燥粉末）製剤より良好な不純物特性を有するベンダムスチンの乾燥粉末製剤に関する必要性が存在する。

ナイトロジェンマスタード、特に、乾燥粉末ベンダムスチンの安定な組成物、ならびに様々な疾患状態、例えば、腫瘍性疾患及び自己免疫疾患の治療におけるその使用方法が本明細書に提供される。

別の態様において、ベンダムスチンを含む固体分散体が、本明細書に提供される。固体分散体は、より高い安定性及びより少ない不純物を示し得る。ある特定の実施形態において、固体分散体は、限られた量の不純物を含む。ある特定の実施形態において、固体分散体は、例えば、貯蔵後の限られた量の不純物を提供する。

一態様において、ベンダムスチンの固体分散体を含む薬学的組成物が、本明細書に提供される。薬学的組成物は、より高い安定性及びより少ない不純物を示し得る。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、限られた量の不純物を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、例えば、貯蔵後の限られた量の不純物を提供する。

作用のいかなる特定の理論によって拘束することを意図するものではないが、本明細書に提供される組成物の安定性の増加は、製造及び貯蔵中、活性成分の限定された水中曝露、ならびに固体分散体の熱力学的特性、及び凍結乾燥と乾燥の代替形態との間の乾燥及び固体状態形成のメカニズムの差から生じると見られている。特に、水性物質への曝露があったとしても、ほとんど目立たない組成物の作製方法が、本明細書に提供される。

別の態様において、薬学的組成物のうちの１つ以上を含む薬学的剤形が、本明細書に提供される。薬学的剤形は、一般的に、所望の用量の活性成分を、それを必要とする患者に提供するのに十分な量で薬学的組成物のうちの１つ以上を含む。薬学的剤形は、一般的に、薬学的組成物を貯蔵、運搬、及び／または再構成するために有用な容器及び／または包装を更に含む。

別の態様において、ベンダムスチンの乾燥粉末の調製方法が、本明細書に提供される。本方法は、本明細書に提供される乾燥粉末及び薬学的組成物を作製するために有用である。ある特定の実施形態において、本方法は、非水性溶媒中のベンダムスチンの溶液を乾燥させることを含む。ある特定の実施形態において、本方法は、連続様式で、非水性溶媒中のベンダムスチンを、水溶液中の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と合わせることを含む。著しくは、これらの方法は、本明細書に記載される有利な純度及び安定性を有するベンダムスチンの乾燥粉末及びベンダムスチンの薬学的組成物を提供し得る。

別の態様において、例えば、調製方法において有用な製剤が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、本製剤は、ベンダムスチン、水性賦形剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態において、例えば、ベンダムスチンの薬学的組成物及びベンダムスチンの乾燥粉末の調製方法に有用な一連の製剤が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、一連の製剤のうちの１つの製剤は、水溶液中の水性賦形剤を含み、一連の製剤のうちの別の製剤は、非水性溶媒中のベンダムスチンを含む。一連の製剤の製剤は、例えば、連続様式で組み合わされて、ベンダムスチンの乾燥粉末またはベンダムスチンの薬学的組成物を生成し得る。

薬学的組成物及び乾燥粉末は、増殖性及び自己免疫状態の治療に有用である。したがって、別の態様において、治療を必要とする患者における医学的状態の治療方法が、本明細書に提供される。本方法は、典型的には、本明細書に提供される薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。薬学的組成物は、典型的には、患者への静脈内投与のために水溶液中に再構成される。治療され得る状態としては、増殖性疾患及び自己免疫疾患が挙げられる。

ベンダムスチンの乾燥粉末を生成するために有用なインライン静的混合機及び一液相ノズルを備える噴霧乾燥システムを提供する。

ベンダムスチンの乾燥粉末を生成するために有用な一液相噴霧ノズルの詳細な図を提供する。

ベンダムスチンの乾燥粉末を生成するために有用なノズル内での混合を有する二液相ノズルを噴霧乾燥システムに提供する。

ベンダムスチンの乾燥粉末を生成するために有用な二液相噴霧ノズルの詳細な図を提供する。

１２０ｍｌの純エタノール中６００ｍｇのベンダムスチンＨＣＬ及び３０００ｍｇのＰｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−１７（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）から生成された噴霧乾燥粉末のＸＲＰＤディフラクトグラムを提供する。

４０ｍｌの純メタノール中３００ｍｇのベンダムスチンＨＣＬ及び９００ｍｇのＨＰＭＣ−ＡＳから生成された噴霧乾燥粉末のＸＲＰＤディフラクトグラムを提供する。

１２０ｍｌの純エタノール中６００ｍｇのベンダムスチンＨＣＬ及び３０００ｍｇのＰｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−１７（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）から生成された噴霧乾燥粉末の熱重量分析（ＴＧＡ）を提供する。

４０ｍｌの純メタノール中３００ｍｇのベンダムスチンＨＣＬ及び９００ｍｇのＨＰＭＣ−ＡＳから生成された噴霧乾燥粉末の熱重量分析（ＴＧＡ）を提供する。

生成直後の７０ｍｌの水中に溶解された１１９０ｍｇのマンニトール及び７０ｍｌのエタノール中７００ｍｇのベンダムスチン塩酸塩から生成された噴霧乾燥粉末のＸＲＰＤディフラクトグラムを提供する。

生成から２カ月後の７０ｍｌの水中に溶解された１１９０ｍｇのマンニトール及び７０ｍｌのエタノール中７００ｍｇのベンダムスチン塩酸塩から生成された噴霧乾燥粉末のＸＲＰＤディフラクトグラムを提供する。

７０ｍｌの水中に溶解された１１９０ｍｇのマンニトール及び７０ｍｌのエタノール中７００ｍｇのベンダムスチン塩酸塩から生成された噴霧乾燥粉末の粒子を示す光学顕微鏡画像を提供する。

生成から２カ月後の７０ｍｌの水中に溶解された２３８０ｍｇのマンニトール及び７０ｍｌのｎ−プロパノール中１４００ｍｇのベンダムスチンから生成された噴霧乾燥粉末のＸＲＰＤディフラクトグラムを提供する。

７０ｍｌの水中に溶解された１１９０ｍｇのマンニトール及び７０ｍｌ中の７００ｍｇのベンダムスチン塩酸塩から生成された噴霧乾燥粉末の熱重量分析（ＴＧＡ）を提供する。

７０ｍｌの水中に溶解された２３８０ｍｇのマンニトール及び７０ｍｌのｎ−プロパノール中１４００ｍｇのベンダムスチンから生成された噴霧乾燥粉末の熱重量分析（ＴＧＡ）を提供する。

７０ｍｌの水中に溶解された１１９０ｍｇのマンニトール及び７０ｍｌ中の７００ｍｇのベンダムスチン塩酸塩から生成された噴霧乾燥粉末の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を提供する。

対象における増殖性疾患を治療するために有用なベンダムスチン組成物及び方法が、本明細書に提供される。そのような方法に有用な剤形が更に提供される。

定義
本明細書に提供される組成物を参照する場合、別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に対して複数の定義が存在する場合は、別途示されていない限り、この項における定義が優先する。

「固体分散体」という用語は、ポリマーマトリックス及び薬物を含む固体生成物を指す。このマトリックスは、結晶質または非晶質のいずれかであり得る。薬物は、非晶質粒子、例えばクラスター、または結晶粒子において、分子的に分散され得る。ある特定の実施形態において、固体分散体は、ａ）単一共融混合物、ｂ）固溶体（連続的、不連続的、置換、間隙、非晶質）、ｃ）ガラス溶液、及びｄ）結晶担体中の非晶質沈殿、の形態のいずれか、またはそれらの任意の組み合わせである。ある特定の実施形態において、ある特定のより複雑な組み合わせは、言い換えれば、いくつかの分子がクラスター中に存在するが、一部は分子的に分散される、同じ試料中において遭遇し得る。

固体分散体の物理的特性、形質学的特性、機械的特性、及び他の特性が、分散体が（例えば、ホットメルトからの急速冷却法を介してまたは熟成のサイクルを通して）得られる組成物だけでなく、その方法によって異なり得ることを金属学、地質学、化学、及び化学工学の分野における当業者は周知である。これは、主に、これらの動的事象がその後の分散体の固体格子及び表面熱力学において有する影響によるものである。例えば、同じ組成物を有するが、異なる製造方法によって得られる薬物製品の固体分散体は、異なる溶解性を有し得、そのため、熱力学的により安定した固体分散体は、熱力学的にあまり安定していない固体分散体よりも可溶性が低い。固体分散体はまた、特性、例えば、貯蔵寿命、バイオアベイラビリティ、形態、密度、色、及び圧縮率において異なり得る。したがって、薬物製品の固体分散体の特徴の変化は、その物理的及び薬理学的特性を調節するための多くの方法のうちの１つである。

分解物に関して「実質的に含まない」または「実質的に〜がない」という用語は、本組成物の指定された構成成分の少なくとも８５重量％または９０重量％、ある特定の実施形態において、９５重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％を含む組成物を指す。ある特定の実施形態において、本明細書に提供される方法及び化合物では、本組成物は、分解物を実質的に含まない。

本明細書において使用される場合、「製剤」という用語は、哺乳動物患者、好ましくはヒトへの投与に好適な形態で、薬物、例えば、ベンダムスチンの調製物を指す。それ故に、「製剤」は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体の添加剤を含み得る。

本明細書において使用される場合、「乾燥粉末」または「乾燥粉末調製物」という用語は、非水溶液もしくは水溶液の、または水溶液及び非水溶液の組み合わせの連続乾燥、例えば、噴霧乾燥または流動床乾燥によって得られた任意の固体材料を指す。非水溶液は、１つ以上の非水性溶媒（複数可）を含有し得る。好ましくは、乾燥粉末調製物は、１つ以上の非水性溶媒からなる溶液を噴霧乾燥させることによって得られるものであり、より好ましくは、非水性溶媒はｎ−プロパノールである。

「安定な薬学的組成物」とは、薬学的製品としての有用性を有するのに十分な安定性を有する任意の薬学的組成物を意味する。好ましくは、安定な薬学的組成物は、適当な期間、例えば、短くて１カ月であり得るが、一般的には、６カ月もしくはそれ以上、より好ましくは１年もしくはそれ以上、更により好ましくは２４カ月もしくはそれ以上、及び更により好ましくは３６カ月もしくはそれ以上の製品の貯蔵寿命、適宜な温度で、好ましくは−２０℃〜４０℃、より好ましくは約２℃〜約３０℃で貯蔵を可能にするのに十分な安定性を有する。貯蔵寿命または有効期限は、活性成分が純度９０％より低い点まで分解する時間量であり得る。本発明の説明の目的のために、安定な薬学的組成物は、本明細書に記載される具体的な範囲の不純物を有する薬学的組成物への言及を含む。好ましくは、安定な薬学的組成物は、活性成分の最少の分解があるものであり、例えば、それは、２〜３０℃で２〜３年間の期間にわたる貯蔵後に少なくとも約８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも約９５％の分解されない活性成分を保有する。

「安定な乾燥粉末調製物」とは、薬学的製品として有用性を有するための十分な安定性、例えば、安定な薬学的組成物に関して本明細書において同様に定義されるような特性を有する任意の乾燥粉末調製物を意味する。

「分解された」とは、活性成分が化学構造における変化、例えば、加水分解による変化を受けたことを意味する。

本明細書において使用される、「治療的に有効な量」という用語は、治療される障害の症状のうちの１つ以上をある程度緩和するであろう化合物の投与量を指す。新生物の治療に言及すると、治療的に有効な量とは、（１）腫瘍のサイズを減ずる、（２）腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍成長をある程度抑制する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、及び／または、（４）癌に伴う１つ以上の症状をある程度緩和する（もしくは、好ましくは、排除する）効果を有する量を指す。治療的に有効な量はまた、疾患に罹り易いが疾患の症状をまだ体験または示さない動物における疾病発生の防止も意味し得る（予防的治療）。更に、治療的に有効な量は、末期疾患に罹っている患者の平均余命を延ばす量でもあり得る。非ホジキンリンパ腫の治療のためのベンダムスチンに関する典型的な治療的に有効な服用量は、２連続日にわたる単一服用量としての約６０〜１２０ｍｇ／ｍ^２であり得る。サイクルを約３〜４週間毎に繰り返すことができる。慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）ベンダムスチンの治療のためには、１日目及び２日目に約８０〜１００ｍｇ／ｍ^２で与えることができる。サイクルを約４週間後に繰り返すことができる。ホジキン病（ステージＩＩ〜ＩＶ）の治療のためには、ベンダムスチンを、１日目及び１５日目における２５ｍｇ／ｍ^２のダウノルビシン、１日目及び１５日目における１０ｍｇ／ｍ^２のブレオマイシン、１日目及び１５日目における１．４ｍｇ／ｍ^２のビンクリスチン、ならびに１日目〜５日目における５０ｍｇ／ｍ^２のベンダムスチンで「ＤＢＶＢｅレジメン」において与えることができ、約４週間毎のサイクルを繰り返す。乳癌に関しては、１日目及び８日目におけるベンダムスチン（１２０ｍｇ／ｍ^２）を、１日目及び８日目における４０ｍｇ／ｍ^２のメトトレキサート、及び１日目及び８日目における６００ｍｇ／ｍ^２の５−フルオロウラシルと組み合わせて与えることができ、約４週間毎のサイクルを繰り返す。乳癌のための第２の治療剤として、ベンダムスチンを、１日目及び２日目における約１００〜１５０ｍｇ／ｍ^２で与えることができ、約４週間毎のサイクルを繰り返す。

本明細書において使用される場合、「新生物」は、成長の通常の制限を受けない細胞の増殖のために起きる成長のような異常成長である新生物を指す。本明細書において使用される場合、「抗新生物剤」は、細胞の新生物表現型を抑制し、排除し、遅らせ、または逆転する任意の化合物、組成物、混合物、共同混合物、またはブレンドである。

本明細書において使用される場合、「高増殖」は、特定の成長因子に応答する細胞の過剰生成である。「高増殖性疾患」は、特定の成長因子に応答して細胞が過剰生成する疾病である。そのような「高増殖性疾患」の例は、糖尿病性網膜症、乾癬、子宮内膜症、癌、斑変性疾患及び良性成長疾患、例えば前立腺肥大を含む。

本明細書において使用される場合、「バイアル」という用語は、硬質または軟質のどちらかの、いずれかの壁のある容器を指す。

本明細書において使用される、「制御する」とは、プロセス制御を設置して、対象物の制御の達成を促進することを意味する。例えば、ある場合において、「制御する」は、各ロットまたはいくつかのロットの試料を規則的にまたは無作為に試験すること、出荷規格として分解物の濃度を設定すること、プロセス条件を選択すること、例えば、活性成分の分解物の濃度が許容できないほど高くならないことを確実にするように、予備乾燥溶液または分散液中でｎ−プロパノールもしくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール、及び／または他の有機溶媒を使用すること、プロセス概念を選択すること、例えば、活性成分の分解物の濃度が許容できないほど高くならないことを確実にするように、連続乾燥を使用すること等を意味し得る。分解物の量に関する出荷規格を設定することによる分解物に関する制御を使用して、規制当局、例えば米国食品医薬品局及び他の国々または地域における同様な当局（「当局」）による、薬学的製品の規制認可を促すことができる。

本明細書において使用される、「薬学的に許容される」という用語は、薬学的に許容される対象物、例えば、薬学的組成物の構成要素（容器を含む）が、薬理学的活性の許容できない損失または許容できない有害な副作用を引き起こさないことを意味する。薬学的に許容される構成成分の例は、米国薬局方（ＵＳＰ）、１９９０年にメリーランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）で開催された米国薬局方会議において採択された米国国民医薬品集（ＮＦ）、及び米国食品医薬品局により発行されたＦＤＡ不活性成分指針１９９０、１９９６（両方とも任意の図面を含み、参照により本明細書に組み込まれる）に提供されている。ＵＳＰ／ＮＦ以外の必然的な制限及び／または規格に合う他の等級の溶液または構成成分を使用することもできる。

本明細書において使用される、「薬学的組成物」という用語は、それがヒトへの投与に好適である、例えば、それが適正製造規範（ＧＭＰ）条件下で製造されるような、例えばそれが薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、安定剤、増量剤、緩衝剤、担体、希釈剤、ビヒクル、溶解剤、及び結合剤を含有するが、これらに限定されないような条件下で製造されるような組成物を意味するものとする。本明細書において使用される場合、「薬学的組成物」としては、予備乾燥溶液（複数可）または分散液（複数可）、ならびに乾燥粉末調製物の再構成後の注射または注入の準備がなされている液体形態を含むが、これらに限定されない。

本明細書において使用される、「薬学的用量形態」とは、１回以上の服用量、典型的には約１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜１０、または約１〜２０回の服用量の再構成及び投与に好適である、錠剤の形態（通常、単一の経口固体用量形態と称される）または容器内であり、かつ量である、本明細書に開示される薬学的組成物を意味する。好ましくは、本明細書において使用される、「薬学的用量形態」とは、１回以上の服用量、典型的には約１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜１０、または約１〜２０回の服用量の再構成及び送達に好適である、容器内であり、かつ量である、本明細書に開示される乾燥粉末薬学的組成物を意味する。薬学的用量形態は、バイアルもしくは注射器または他の好適な薬学的に許容される容器を含み得る。注射または注入使用に好適な薬学的用量形態は、滅菌性の注射可能もしくは注入可能な溶液または分散液の用時調製物用に適合させた活性成分を含む滅菌性の水溶液もしくは分散液または滅菌性粉末を含み得る。すべての場合に、最終的な用量形態は、製造及び貯蔵の条件下で滅菌性であり、流動性であり、かつ安定性でなければならない。液体の担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、もしくは液体ポリエチレングリコール等、植物油、無毒のグリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。微生物の成長の防止は、種々の抗細菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により達成することができる。

「薬学的に許容される塩」とは、その生物学的特性を保持し、毒性のない、またはそうでなければ、薬学的用途のために望ましくないものではない、本明細書に提供される化合物の任意の塩を指す。そのような塩は、当該技術分野で周知の様々な有機及び無機対イオン由来であり得る。そのような塩としては、（１）有機または無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸等の酸、から形成された酸付加塩、または（２）親化合物に存在する酸性陽イオンが、（ａ）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属の水酸化物もしくはアルカリ土類金属の水酸化物であって、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛及び水酸化バリウム、アンモニアに置換された場合、あるいは（ｂ）有機塩基、例えば、脂肪族化合物、脂環式化合物、または芳香族有機アミン、例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェンエチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等と組み合された場合に形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される塩としては、更に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が挙げられ、化合物が塩基性の官能性を含有する場合、非毒性の有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩及び臭化水素塩等のハロゲン化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−二硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キニン塩酸、ムコン酸塩等が挙げられるが、例としてのみであって、これらに限定されない。

本明細書において使用される場合、「賦形剤」という用語は、薬学的製剤中で活性な薬学的成分（ＡＰＩ）を製剤化するために使用される物質を意味し、好ましい実施形態において、賦形剤は、ＡＰＩの主要な治療効果を低下もしくは妨害しない。好ましくは、賦形剤は、治療的に不活性である。「賦形剤」という用語は、担体、希釈剤、ビヒクル、可溶化剤、安定剤、増量剤、及び結合剤を包含する。賦形剤はまた、製造工程の間接的なまたは意図せぬ結果として薬学的製剤中に存在する物質でもあり得る。好ましくは、賦形剤は、ヒト及び動物投与に関して安全であると認可されまたは見なされており、すなわち、一般的に安全性に関する（ＧＲＡＳ）物質である。ＧＲＡＳ物質は、参照により本明細書に組み込まれる、連邦規制基準（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）における食品及び医薬品投与２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１８２及び２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１８４により挙げられている。好ましい賦形剤としては、マンニトール等を包むヘキシトールが挙げられるが、これらに限定されない。

「水性賦形剤」という用語は、上で定義されるように、水性溶媒中に溶解する賦形剤を指す。ある特定の実施形態において、水性賦形剤は、非水性溶媒よりもむしろ水性溶媒に分割することができる。

「非水性賦形剤」という用語は、上で定義されるように、非水性溶媒中に溶解する賦形剤を指す。ある特定の実施形態において、非水性賦形剤は、水性溶媒よりもむしろ非水性溶媒に分割することができる。

「有機溶媒」という用語は、他の物質を溶解することができる有機物質、一般的には液体を意味する。

本明細書において使用される場合、「微量の有機溶媒」は、例えば、ＩＣＨ指針（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｓ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ−Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ．Ｑ３Ｃ．Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ．１９９７；６２（２４７）：６７３７７）により推奨されるような薬学的製品に関する推奨水準と同等またはそれより少ない溶媒の量を意味する。下限は、検出され得る最低量である。

「出荷」または「出荷時」という用語は、薬物製品が出荷規格を満たし、かつその意図する薬学的目的のために使用することができることを意味する。

組成物
ベンダムスチンの固体分散体及び固体分散体を含む薬学的組成物が、本明細書に提供される。本組成物は、より高い安定性及びより少ない不純物を示し得る。ある特定の実施形態において、本組成物は、限られた量の不純物を含む。ある特定の実施形態において、本組成物は、貯蔵後の限られた量の不純物を提供する。本明細書に提供される組成物の安定性の増加は、製造及び貯蔵中、活性成分の限定された水中曝露、ならびに固体分散体の熱力学的特性、及び凍結乾燥と乾燥の代替形態との間の乾燥及び固体状態形成のメカニズムの差から生じると見られている。

本組成物は、本明細書に記載されるベンダムスチンの連続乾燥から得られ得る。ある特定の実施形態において、固体形態は、ベンダムスチンの現在利用可能な凍結乾燥粉末よりもより容易に再構成される。更に、本組成物は、再構成前、乾燥粉末の貯蔵時、または再構成及び混合後に、ある特定の不純物、特に、ＨＰ１、ベンダムスチンダイマー、及びベンダムスチンエチルエステルに関して、Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）及び／またはＴｒｅａｎｄａ（登録商標）と比較して、より良好な不純物プロファイルを提供することができる。

水による加水分解により水溶液中のその不安定性のため、ベンダムスチンは、薬学的用途に好適な製品を作製するために、乾燥粉末に乾燥させる必要がある。凍結乾燥させた薬物製品の製造中、凍結乾燥前に、水溶液は、一般に、充填させる必要がある。それ故に、凍結乾燥させたベンダムスチン及び他のナイトロジェンマスタードのための製剤化及び充填プロセス中の水溶液の使用が、薬物製品の分解をもたらし得る。本明細書に記載される、連続噴霧乾燥は、ベンダムスチンと水との間に非常に短い接触時間を提供し、そのため、分解生成物の形成を抑制する。更に、噴霧乾燥は、乾燥粉末の表面積の増加により増強した再構成特性を提供する均一な乾燥粉末粒子を提供する。

本組成物は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ベンダムスチンは、式Ｉ中のＨＣｌ塩として示される４−｛５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル｝酪酸である。

ベンダムスチンは、当業者に既知の任意の化学形態であり得る。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、ベンダムスチンの薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、ベンダムスチンは、式Ｉ中に示される、ベンダムスチンのＨＣｌ塩である。

ベンダムスチンは、結晶質または非晶質であり得るか、または結晶質及び非晶質ベンダムスチンの混合物であり得る。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、結晶質である。結晶質ベンダムスチンは、当業者に既知の任意の結晶質形態であり得るか、または結晶質形態の混合物であり得る。特定の実施形態において、ベンダムスチンは、非晶質である。

有利な実施形態において、ベンダムスチンは、固体形態である。特定の実施形態において、ベンダムスチンは、固体分散体の形態である。固体形態は、乾燥固体分散体、流動床噴霧乾燥固体分散体、または造粒固体分散体であり得る。ある特定の実施形態において、固体形態は、ホットメルト押出固体分散体である。ある特定の実施形態において、固体形態は、凍結乾燥固体分散体である。固体形態を調製するための技術は、本明細書に詳述される。

固体分散体は、より高い安定性及びより少ない不純物を示し得る。ある特定の実施形態において、固体分散体は、限られた量の不純物を含む。ある特定の実施形態において、固体分散体は、貯蔵後の限られた量の不純物を提供する。固体分散体は、薬学的組成物の構成成分であり得る。固体分散体は、薬学的組成物における本明細書に記載される特徴の各々を有し得る。例えば、ある特定の実施形態において、固体分散体は、ほとんど水を含まないまたは全く含まない、ベンダムスチンの形態、非水性溶媒、及び／または本明細書に記載される薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む。ある特定の実施形態において、任意の薬学的組成物は、ほとんど水を含まないまたは全く含まない、ベンダムスチン以外の固体分散体、非水性溶媒、及び／または加えて、固体分散体内に、任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤、またはそれらの組み合わせを含むことができる。ある特定の実施形態において、固体分散体は、９０％の粒子が粒径５０μｍ未満である。ある特定の実施形態において、固体分散体は、９０％の粒子が粒径２０μｍ〜５０μｍである。ある特定の実施形態において、粉末粒子の形態学的特性及び物理的特性が一貫した粉体流を可能にする。

特定の実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と共に固体形態を含む薬学的組成物が、本明細書に提供される。有利には、ベンダムスチンの薬学的組成物は、著しい安定性もしくは著しい純度、またはその両方を示し得る。本明細書に記載されるベンダムスチンの薬学的組成物が、ほとんど水を含まないまたは全く水を含まず、それによって、ベンダムスチンの水性分解を妨げる。

ある特定の実施形態において、固体形態または薬学的組成物は、ほとんど水を含まないまたは全く水を含まない。ある特定の実施形態において、固体形態または薬学的組成物は、実質的に水を含まない。ある特定の実施形態において、固体形態または薬学的組成物は、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５％重量％未満、０．２５重量％未満、または０．１重量％未満の水を含む。

ある特定の実施形態において、固体形態または薬学的組成物は、非水性溶媒を含む。本明細書に記載される場合、非水性溶媒は、組成物の調製を促進し得る。ある特定の実施形態において、固体形態または薬学的組成物は、微量の非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態において、固体形態または薬学的組成物は、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、０．２５重量％未満、０．１重量％未満の非水性溶媒を含む。

ある特定の実施形態において、非水性溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ΝΜΡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、酢酸、シクロヘキサン、及びそれらの混合物からなる群から選択される。好ましい有機溶媒としては、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ΝΜΡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、及びｔｅｒｔ−ブタノールのうちの１つ以上、ならびにそれらの混合物が挙げられる。ある特定の実施形態において、非水性溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、及びそれらの混合物からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、非水性溶媒は、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される。

固体形態または薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を更に含み得る。ある特定の実施形態において、これらの担体、賦形剤、または希釈剤はいずれも、当業者に有用であると見なされ得る。例示的な担体、賦形剤、及び希釈剤は、本明細書に記載される。

ある特定の実施形態において、固体形態または薬学的組成物は、ポリマー賦形剤を含む。特定の実施形態において、ポリマー賦形剤は、非水性溶媒中に溶解することができる。ある特定の実施形態において、ポリマー賦形剤は、ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、エチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルカプロラクタム、酢酸セルロース、エチルセルロース、メチルメタクリレート、メタクリル酸、またはそれらの組み合わせのポリマーである。

ある特定の実施形態において、固体形態または薬学的組成物は、サッカリド賦形剤またはサッカリドアルコール賦形剤を含む。薬学的に許容される噴霧乾燥賦形剤は、水溶液中に溶解され得る。ある特定の実施形態において、この賦形剤は、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、スクロース、グリコース、マルトース、トレハロース、デキストロース、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、この賦形剤はマンニトールである。

ある特定の実施形態において、ベンダムスチン対賦形剤の重量比は、ベンダムスチン対賦形剤が約５：１〜約１：２０である。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン対賦形剤の重量比は、ベンダムスチン対賦形剤が約１：１．７である。

本明細書に提供される組成物は、著しい純度及び著しい安定性を有し得る。概して、安定性は、組成物中の不純物の量を測定することによって評価される。特定の実施形態において、安定性は、ある一定期間貯蔵後に組成物によって提供される不純物の量を測定することによって評価される。本組成物は、製造時、または製造後の時点で評価され得る。ある特定の実施形態において、組成物は、ゼロ時点で、すなわち、出荷の時点で評価される。ある特定の実施形態において、組成物は、製造から１カ月後、２カ月後、３カ月後、６カ月後、９カ月後、１２カ月後、１８カ月後、２４カ月後及び／または３６カ月後に評価される。貯蔵は、当業者により好適であると見なされる任意の温度であり得る。ある特定の実施形態において、貯蔵は、−２０℃〜２５℃である。ある特定の実施形態において、貯蔵は、約２℃〜約３０℃である。ある特定の実施形態において、本組成物は、２５℃、５℃、−５℃、または−２０℃で貯蔵される。貯蔵において好ましい温度は、約５℃及び約室温である。組成物の構成成分は、標準技術、例えば、実施例において記載されるものによって決定され得る。例示的な実施形態において、構成成分は、非水性溶媒中に溶解され、続いて、高性能液体クロマトグラフィーによって評価される。

それらの純度及び安定性のため、本明細書に提供される組成物は、限定された量のベンダムスチン分解生成物を含む。ベンダムスチン分解生成物としては、ＨＰ１、ベンダムスチンダイマー、ベンダムスチンエチルエステル（ＢＭ１ＥＥ）、デスクロロエチルベンダムスチン（ＢＭ１ＤＣＥ）、ＨＰ２、及びそれらの組み合わせ及びマルチマーが挙げられる。

「ＨＰ１」という用語は、式ＩＩの化合物を指す。

「ベンダムスチンダイマー」という用語は、式ＩＩＩの化合物を指す。

「ベンダムスチンエチルエステル」及び「ＢＭ１ＥＥ」という用語は、式ＩＶの化合物を指す。

「デスクロロエチルベンダムスチン」及び「ＢＭ１ＤＣＥ」という用語は、式Ｖの化合物を指す。

「ＨＰ２」という用語は、式ＶＩの化合物を指す。

ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、ほとんどまたは全くベンダムスチン分解生成物を提供しない。ある特定の実施形態において、この分解生成物は、出荷時、すなわち、時間ゼロで、または出荷から２カ月後、６カ月後、１２カ月後、１８カ月後、２４カ月後、または３６カ月後に測定される。ベンダムスチン分解生成物は、当業者により好適であると見なされる任意の技術によって測定され得る。本組成物は、例えば、メタノール等の非水性溶媒中での溶解によって評価され得る。有用な測定技術としては、ガスクロマトグラフィー、質量分析、及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が挙げられる。ベンダムスチン分解生成物は、組成物中のベンダムスチンの量と比較して評価される。例えば、ベンダムスチン分解生成物の量は、ＨＰＬＣトレースにおけるベンダムスチン面積に対する分解生成物の面積パーセント（すなわち、ベンダムスチンの面積パーセント）としてＨＰＬＣによって測定され得る。分解生成物の測定のために、本組成物は、慣例による当業者によって許容されると見なされる温度で貯蔵される。ある特定の実施形態において、本組成物は、−２０℃〜２５℃である。ある特定の実施形態において、本組成物は、２５℃、５℃、−５℃、または−２０℃で貯蔵される。

ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して３．９％未満の総ベンダムスチン分解生成物を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して３．５％未満の総ベンダムスチン分解生成物を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して２．０％未満〜３．９％の総ベンダムスチン分解生成物を提供する。

ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．４％未満〜約０．８％のＨＰ１を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満のＨＰ１を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．５％未満のＨＰ１を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．４％未満のＨＰ１を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．３％未満のＨＰ１を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．２％未満のＨＰ１を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．１５％未満のＨＰ１を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．１％未満のＨＰ１を提供する。

ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．４％未満〜約０．８％のベンダムスチンダイマーを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満のベンダムスチンダイマーを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．５％未満のベンダムスチンダイマーを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．４％未満のベンダムスチンダイマーを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．３％未満のベンダムスチンダイマーを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．２％未満のベンダムスチンダイマーを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．１５％未満のベンダムスチンダイマーを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．１％未満のベンダムスチンダイマーを提供する。

ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．４％未満〜約０．８％のＢＭ１ＥＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満のＢＭ１ＥＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．５％未満のＢＭ１ＥＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．４％未満のＢＭ１ＥＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．３％未満のＢＭ１ＥＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．２％未満のＢＭ１ＥＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．１５％未満のＢＭ１ＥＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．１％未満のＢＭ１ＥＥを提供する。

ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．４％未満〜約０．８％のＢＭ１ＤＣＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満のＢＭ１ＤＣＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．５％未満のＢＭ１ＤＣＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．４％未満のＢＭ１ＤＣＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．３％未満のＢＭ１ＤＣＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．２％未満のＢＭ１ＤＣＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．１５％未満のＢＭ１ＤＣＥを提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．１％未満のＢＭ１ＤＣＥを提供する。

ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．４％未満〜約０．８％のＨＰ２を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満のＨＰ２を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．５％未満のＨＰ２を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．４％未満のＨＰ２を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．３％未満のＨＰ２を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．２％未満のＨＰ２を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．１５％未満のＨＰ２を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．１％未満のＨＰ２を提供する。

ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して２．０％未満〜約３．９％の総ＨＰ１、ベンダムスチンダイマー、ＢＭ１ＥＥ、ＢＭ１ＤＣＥ、及びＨＰ２を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満の総ＨＰ１、ベンダムスチンダイマー、ＢＭ１ＥＥ、ＢＭ１ＤＣＥ、及びＨＰ２を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して３．９％未満の総ＨＰ１、ベンダムスチンダイマー、ＢＭ１ＥＥ、ＢＭ１ＤＣＥ、及びＨＰ２を提供する。ある特定の実施形態において、本組成物は、ベンダムスチンに対して３．５％未満の総ＨＰ１、ベンダムスチンダイマー、ＢＭ１ＥＥ、ＢＭ１ＤＣＥ、及びＨＰ２を提供する。

さらなる実施形態において、本明細書に記載される薬学的組成物または固体分散体のうちの１つ以上を含む薬学的剤形が、本明細書に提供される。この薬学的剤形は、活性ベンダムスチンの単数回用量または複数回用量を、それを必要とする患者に提供するための活性ベンダムスチンの量を含み得る。ある特定の実施形態において、この剤形は、約５〜約５００ｍｇのベンダムスチン、約１０〜約３００ｍｇのベンダムスチン、約２５ｍｇのベンダムスチン、約１００ｍｇのベンダムスチン、または約２００ｍｇのベンダムスチンであり得る。特定の実施形態において、この剤形は、本明細書に記載される純度及び／または安定性を有する。さらなる実施形態において、薬学的剤形は、整数の倍数の上記の量のうちの１つを含む。ある特定の実施形態において、この剤形は、５、４、３、２、または１分以内に薬学的に許容される注射剤形に再構成され得る。ある特定の実施形態において、この剤形は、経口剤形である。

ある特定の実施形態において、ベンダムスチン分解物に関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。出荷規格は、本明細書に記載される量である。ある特定の実施形態において、約３．９％未満、好ましくは、約２．０％〜約３．９％の総ベンダムスチン分解物に関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して３．９％未満の総ＨＰ１、ベンダムスチンダイマー、ＢＭ１ＥＥ、ＢＭ１ＤＣＥ、及びＨＰ２に関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して２．０％未満〜３．９％の総ＨＰ１、ベンダムスチンダイマー、ＢＭ１ＥＥ、ＢＭ１ＤＣＥ、及びＨＰ２に関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して約６．９％未満、好ましくは約５．０％〜約６．９％のベンダムスチン分解物に関する貯蔵寿命規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供され、この製品は、約２℃〜約３０℃で貯蔵される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して約６．９％未満、好ましくは約５．０％〜約６．９％の総ＨＰ１、ベンダムスチンダイマー、ＢＭ１ＥＥ、ＢＭ１ＤＣＥ、及びＨＰ２に関する貯蔵寿命規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供され、この製品は、約２℃〜約３０℃で貯蔵される。ある特定の実施形態において、この製品は、２５℃、５℃、−５℃、または−２０℃で貯蔵される。

ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して０．４％未満〜約０．８％のＨＰ１に関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満のＨＰ１に関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して約６．９％未満、好ましくは約５．０％〜約６．９％のＨＰ１に関する貯蔵寿命規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供され、この製品は、約２℃〜約３０℃で貯蔵される。ある特定の実施形態において、この製品は、２５℃、５℃、−５℃、または−２０℃で貯蔵される。

ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して０．４％未満〜約０．８％のベンダムスチンダイマーに関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満のベンダムスチンダイマーに関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して約６．９％未満、好ましくは約５．０％〜約６．９％のベンダムスチンダイマーに関する貯蔵寿命規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供され、この製品は、約２℃〜約３０℃で貯蔵される。ある特定の実施形態において、この製品は、２５℃、５℃、−５℃、または−２０℃で貯蔵される。

ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して０．４％未満〜約０．８％のＢＭ１ＥＥに関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満のＢＭ１ＥＥに関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して約６．９％未満、好ましくは約５．０％〜約６．９％のＢＭ１ＥＥに関する貯蔵寿命規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供され、この製品は、約２℃〜約３０℃で貯蔵される。ある特定の実施形態において、この製品は、２５℃、５℃、−５℃、または−２０℃で貯蔵される。

ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して０．４％未満〜約０．８％のＢＭ１ＤＣＥに関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満のＢＭ１ＤＣＥに関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して約６．９％未満、好ましくは約５．０％〜約６．９％のＢＭ１ＤＣＥに関する貯蔵寿命規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供され、この製品は、約２℃〜約３０℃で貯蔵される。ある特定の実施形態において、この製品は、２５℃、５℃、−５℃、または−２０℃で貯蔵される。

ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して０．４％未満〜約０．８％のＨＰ２に関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満のＨＰ２に関する出荷規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンに対して約６．９％未満、好ましくは約５．０％〜約６．９％のＨＰ２に関する貯蔵寿命規格を有する薬学的製品が、本明細書に提供され、この製品は、約２℃〜約３０℃で貯蔵される。ある特定の実施形態において、この製品は、２５℃、５℃、−５℃、または−２０℃で貯蔵される。

ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるベンダムスチン製品に関する当局の認可を得るための方法が、本明細書に提供される。これらの実施形態において、本製品は、本明細書に記載される規格のうちの１つ以上を満たす。これらの方法は、概して、本明細書に記載される出荷規格のうちの１つ以上を有する薬学的製品に関する当局の認可を求めるステップを含む。

製造方法
ベンダムスチン固体分散体及び薬学的組成物の作製方法もまた、本明細書に提供される。本方法は、概して、本明細書に記載されるベンダムスチン分解生成物の量を制御し、その後の固体分散体の固体状態での熱力学特性を制御しつつ、ベンダムスチン組成物の製造を含む。本方法に有用な製剤が、更に提供される。

ある特定の実施形態において、ベンダムスチン分解物の濃度が、出荷時またはそうでなければ、本明細書に記載される薬学的組成物を得るために、約３．９％未満であるか、または約３．５％未満、好ましくは約２．０％以下〜約３．９％（ベンダムスチンの面積パーセント）であるように、最終製品におけるベンダムスチン分解物の濃度を制御することを含む、ベンダムスチンの固体分散体を製造するためのプロセスが提供される。ある特定の実施形態において、本明細書においてベンダムスチン製品は、出荷時、約０．４％以下〜約０．８％、好ましくは約０．４％（ベンダムスチンの面積パーセント）のＨＰ１を含有する。

ある特定の実施形態において、ＨＰ１の濃度が、出荷時に０．８％未満、好ましくは０．４％（ベンダムスチンの面積パーセント）であり、ベンダムスチン分解物の濃度が、製品の有効期限切れ時に約６．９％未満、好ましくは約５．０％以下〜約６．９％であるように、最終製品におけるベンダムスチン分解物の濃度を制御することを含む、ベンダムスチンの固体分散体を製造するためのプロセスが提供され、この製品は、約２℃〜約３０℃で貯蔵される。

本明細書に記載される場合、ベンダムスチンの固体分散体は、有機溶媒の除去後に得られ得る。固体分散体を調製するために有用な溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノールである。エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、メタノール、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、及びジメチルホルムアミドを含む、他の有機溶媒を使用することができる。これらの前述の溶媒は、個々にまたは組み合わせて使用することができる。有用な溶媒は、ベンダムスチンと安定な溶液を形成すべきであるが、ベンダムスチンを目立つほどに分解または非活性化してはならない。選択された溶媒中のベンダムスチンの溶解度は、溶媒中の薬物の商業的に有用な濃度を形成するために十分高くあるべきである。更に、溶媒は、例えば、噴霧乾燥を通して、ベンダムスチンの水性分散液または溶液から容易に除去することができなくてはならない。ある特定の実施形態において、約０．２５〜３００ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２００ｍｇ／ｍＬ、２〜８０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５〜４０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５〜２０ｍｇ／ｍＬ、及び更により好ましくは１２〜１７ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンの濃度を有する溶液が有用である。

薬学的に許容される噴霧乾燥賦形剤は、水溶液中に溶解され得る。有用な賦形剤の例としては、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、グリシン、ならびに炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マルトース、グリセリン、デキストロース、トレハロース、及びヘタスターチが挙げられるが、これらに限定されない。マンニトールは、好ましい賦形剤である。必要に応じて使用することができる他の賦形剤は、酸化防止剤、例えば、限定するものではないが、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン、またはアルファ−酢酸トコフェロール、またはキレート化剤を含む。ある特定の実施形態において、この賦形剤は、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、スクロース、グリコース、マルトース、トレハロース、デキストロース、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

例示的な製剤及び噴霧乾燥の実行が、本明細書に提供される。噴霧乾燥は、噴霧乾燥用に使用されるような標準的な装置を用いて実行され得る。噴霧乾燥操作は、充填／仕上げのために使用される装置及び施設に応じて異なり得る。

典型的な実施形態に従って、ベンダムスチンを含む非水性予備乾燥溶液または分散液は、まず、薬学的に許容される調合容器中で製剤化される。許容される賦形剤を含有する水性予備乾燥溶液または分散液はまた、別々の薬学的に許容される調合容器中で製剤化される。次いで、両方の溶液を無菌で濾過し、インライン静的混合機によって混合し、噴霧乾燥機に連続的に送り込む。一実施形態において、水溶液及び非水溶液は、噴霧乾燥機の二液相ノズル内に２つの液体流入口を備える（図３及び４を参照）。本明細書に記載される噴霧乾燥技術を用いて、約０．０１〜約８．０パーセントの範囲で水分含有量が得られるまで、溶液を噴霧乾燥する。そのような水分レベルを得るために、二次乾燥が使用され得る。得られた乾燥粉末は、約６カ月〜約２年間を超える、好ましくは約３年間を超えて、約５℃〜約２５℃において安定であり得る。乾燥粉末は、注射用滅菌水または他の好適な担体を用いて容易に再構成されて、例えば、非経口的注射による内部投与に好適なベンダムスチンの液体製剤を提供し得る。静脈内投与のためには、再構成された液体製剤、例えば、薬学的組成物は、好ましくは溶液である。

予備乾燥水溶液または分散液は、通常は、まず、１）周囲温度において水（合計体積の約６５％）に混合しながら、賦形剤、例えばマンニトール（約１０〜約５０ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって薬学的に許容される容器中で製剤化される。予備乾燥非水溶液または分散液は、１）混合しながら、所望の濃度になるまでベンダムスチンＨＣｌを添加することと、２）この溶液を、約１℃〜約３０℃、好ましくは約５℃まで冷却することと、によって薬学的に許容される容器中で製剤化される。前述のステップがある特定の順序で提供されるが、当業者は必要に応じてステップの順序及び量を変動させ得ることは理解されよう。量は重量基準で調製することもできる。

予備乾燥水溶液及び予備乾燥非水溶液または分散液は、噴霧乾燥前に滅菌することができる。滅菌は、一般的には、例えば０．２２ミクロン以下のフィルターによる無菌濾過により行われる。複数の滅菌フィルターを使用することができる。この溶液または分散液の滅菌は、当該技術分野で知られている他の方法、例えば、照射により達成され得る。

滅菌後に、溶液及び分散液は両方とも、噴霧乾燥の準備がなされる。ある特定の実施形態において、濾過された溶液は、連続動作モードで噴霧乾燥機に導入される。製剤は、収集容器中で効果的かつ効率的に噴霧乾燥され得る。有利には、本明細書に記載され、かつ当該技術分野で知られているように、製品が市販されている容器、例えば、限定するものではないが、バイアル、の中で無菌充填され得る。

滅菌性を確保するために、収集容器は、製品が市販されている容器、例えば、限定するものではないが、バイアル等の容器に製品を充填させる前に最終滅菌を行うことができる。最終滅菌は、当該技術分野で知られている方法、例えば、照射により達成され得る。

予備乾燥溶液または分散液を噴霧乾燥する際の使用のための例示的な手順を以下に説明する。しかしながら、当業者は、例えば、限定されるものではないが、予備乾燥溶液または分散液及び噴霧乾燥装置のようなものによって手順またはプロセスへの修正を行うことができることを理解するであろう。

最初に、噴霧乾燥機の空気の流れを所望の動作速度に設定する。この速度は、噴霧乾燥させる所望の量、噴霧乾燥システムにわたって所望の圧力低下、及び噴霧乾燥装置の形状及びサイズに応じて異なり、当該技術分野で知られている熱及びエネルギー平衡によって計算され得る。空気は、熱交換器によって加熱される。熱交換器は、噴霧チャンバの流出口で標的温度を得るために適切に調整される。この温度に対して有用な範囲は、約５０℃〜約１２０℃である。更に有用な温度は、約６０℃〜約９０℃である。特に有用な温度は、約７０℃〜約８０℃である。ある特定の実施形態において、窒素等の高エンタルピーの不活性ガスを使用することができる。ある特定の実施形態において、高エンタルピーの空気または不活性ガスは、約０．５〜約０．９９の大気圧である。ある特定の実施形態において、高エンタルピーの空気または不活性ガスは、約０．９９未満の大気圧である。ある特定の実施形態において、高エンタルピーの空気または不活性ガスは、約０．５〜約１．５の大気圧である。

次に、噴霧乾燥機の噴霧ノズルへの噴霧器の空気流量を所望の動作値に設定する。この流量は、ノズルの種類及び形状、ならびに得られた乾燥粉末粒子の所望の特性により異なる。

次いで、予備乾燥水溶液の供給速度を所望の流量まで上昇させる。供給速度は、噴霧チャンバの流出口で標的温度を得るために適切に調整される。この温度に対して有用な範囲は、約５０℃〜約１２０℃である。更に有用な温度は、約６０℃〜約９０℃である。特に有用な温度は、約７０℃〜約８０℃である。

次いで、予備乾燥非水溶液の供給速度を所望の流量まで上昇させる。供給速度は、ベンダムスチン対マンニトールの所望の比を得、噴霧チャンバの流出口で標的温度を維持するために適切に調整される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン対賦形剤の比は、５：１〜１：２０である。マンニトール対ベンダムスチンの好ましい重量比は、約１〜約５である。マンニトール対ベンダムスチンの更により好ましい重量比は、約１．２〜約３である。マンニトール対ベンダムスチンの更により好ましい重量比は、約１．５〜約２である。マンニトール対ベンダムスチンの更により好ましい重量比は、約１．７である。この温度に対して有用な範囲は、約５０℃〜約１２０℃である。更に有用な温度は、約６０℃〜約９０℃である。特に有用な温度は、約７０℃〜約８０℃である。

このシステムは一時的な動作条件下であるが、得られた乾燥粉末を粉末収集システムの流出口で適切な容器に収集する。この段階中に収集された乾燥粉末は、所望の製品ではない。このシステムが定常状態に達すると、この収集容器を収集容器としての機能を果たす適切な薬学的容器に変更する。ここで収集した乾燥粉末が、所望の乾燥粉末のベンダムスチン組成物である。

所望の量の乾燥粉末ベンダムスチンが生成されると、収集容器をまた交換し、システムを逆の順序で減少させる。この段階中に収集された乾燥粉末は、所望の製品ではない。

噴霧乾燥後、ベンダムスチンの乾燥粉末を、バイアル等の容器に充填することができる。典型的には、当該技術分野で知られているような、無菌粉末充填機を使用することができる。典型的には、バイアルは、約１０〜５００ｍｇ／バイアル、好ましくは約１００ｍｇ／バイアルのベンダムスチン、及び約５ｍｇ〜２ｇ／バイアル、好ましくは約１７０ｍｇ／バイアルのマンニトールを含む乾燥粉末を含む。製品の品質を分析するための様々な物理的、化学的、及び微生物学的試験を行う目的のために、いくつかの代表的な試料を取り出すことができる。

さらなる実施形態において、本明細書に記載される組成物を調製するために有用な製剤が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、１つ以上の有機溶媒を含むベンダムスチン予備乾燥溶液または分散液が提供され、この溶液または分散液は、約０〜２４時間の連続乾燥時に生成されるＨＰ１の量が、約０．４％〜約０．８％（ベンダムスチンの面積パーセント）、好ましくは０．４０％、好ましくは０．３５％、より好ましくは０．３０％、より好ましくは０．２５％、更により好ましくは０．２０％を超えないように、ベンダムスチンの分解レベルを低下する有機溶媒の少なくとも１つの濃度を含む。この実施形態の態様は、予備乾燥溶液または分散液から生成される乾燥粉末である。

更に別の実施形態は、１つ以上の有機溶媒を含むベンダムスチン予備乾燥溶液または分散液であり、この溶液または分散液は、約０〜２４時間の連続乾燥時に生成されるベンダムスチンエチルエステルの量が、約０．５％（ベンダムスチンの面積パーセント）を超えないように、ベンダムスチンの分解レベルを低下する有機溶媒の少なくとも１つの濃度を含む。この実施形態の態様は、予備乾燥溶液または分散液から生成される乾燥粉末である。

更に別の実施形態は、１つ以上の有機溶媒を含むベンダムスチン予備乾燥溶液または分散液であり、この溶液または分散液は、約０〜２４時間の連続乾燥時に生成されるベンダムスチンエチルエステル（式ＩＶ）の量が、予備乾燥溶液を作製するために使用される原薬に見出されるようなベンダムスチンエチルエステルの濃度よりも高い、０．２％以下、好ましくは０．１％であるように、ベンダムスチンの分解レベルを低下する有機溶媒の少なくとも１つの濃度を含む。好ましい有機溶媒は、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ΝΜΡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｎ−プロパノール、及びｔｅｒｔ−ブタノールである。

さらなる実施形態において、非水性溶媒からベンダムスチンの乾燥粉末調製物を調製するための方法が、本明細書に提供される。本方法は、ベンダムスチンを、約５％〜約１００％（予備乾燥溶液を形成するための有機溶媒ｖ／ｖ）の有機溶媒の濃縮液中に溶解させるステップと、この予備乾燥溶液を連続乾燥するステップと、を含む。ある特定の実施形態において、そのような方法から作製された得られたベンダムスチンの乾燥粉末調製物は、約０．４％以下〜約０．８％、好ましくは０．４％（ベンダムスチンの面積パーセント）のＨＰ１を含む。ある特定の実施形態において、ＨＰ１は、ベンダムスチンの乾燥粉末薬学的組成物の再構成後の出荷時、または時間ゼロで存在するＨＰ１の量である。有機溶媒の有用な濃度は、約９０％〜約１００％である。有用な有機溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ΝΜΡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、及びｔｅｒｔブタノールのうちの１つ以上が含まれる。特定の実施形態において、有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ΝΜΡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、及びｔｅｒｔ−ブタノール、及びそれらの混合物から選択される。アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ΝΜΡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、及びｔｅｒｔ−ブタノールの有用な濃度は、約４０％〜約１００％である。ベンダムスチンの有用な予備乾燥濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬである。ベンダムスチンの特定の有用な予備乾燥濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬである。

ある特定の実施形態において、連続乾燥前に、賦形剤を添加する。好ましい賦形剤は、マンニトール、ラクトース、またはスクロースである。より好ましい賦形剤は、マンニトールである。しかしながら、マンニトールは、有機溶媒システム中に完全に溶解することができない。したがって、マンニトールが、まず、水中に溶解される。

ある特定の実施形態において、連続乾燥する直前に、マンニトールの水溶液を、ベンダムスチンの予備乾燥溶液と組み合わせる。ベンダムスチンと水との間の比較的短い接触時間のため、ＨＰ１分解生成物の量は、既存の方法と比較して著しく減少する。ベンダムスチンの予備乾燥溶液と賦形剤の水溶液との組み合わせは、連続乾燥機の主要チャンバに入る前に行われる。２つの溶液の完全な混合は、連続混合デバイスによって達成され得る。有用な連続混合デバイスは、インライン静的混合機である。有用な連続混合システムは、ホットメルト押出機である。有用な連続乾燥システムは、噴霧乾燥システムまたは流動床乾燥システムである。特定の有用な連続乾燥システムは、噴霧乾燥システムである。

さらなる実施形態において、予備乾燥ベンダムスチンの溶液を、噴霧乾燥チャンバ内で二液体流れノズル中の賦形剤水溶液と組み合わせる乾燥方法が提供される。

ベンダムスチンの乾燥粉末調製物を調製するための有用な方法において、予備乾燥溶液の噴霧乾燥には、ｉ）噴霧乾燥機の空気の流れを、約４０℃〜約１２０℃の動作温度に設定することと、ｉｉ）予備乾燥溶液の所望の流速に応じて、噴霧乾燥機の空気の流れを、適切な質量及びエネルギー平衡によって計算された適切な速度まで調整することと、ｉｉｉ）所望の乾燥粒子の特性に応じて、噴霧乾燥機の噴霧器の空気の流れを、適切な速度まで調整することと、ｉｖ）噴霧乾燥システムのサイズに適切な値まで噴霧乾燥機への予備乾燥溶液の流速まで上昇させることと、ｖ）最終乾燥粉末中のベンダムスチンの賦形剤に対する所望の重量比を得るために、賦形剤を含有する水溶液の噴霧乾燥機への流速を適切な質量平衡によって計算された速度まで調整することと、ｖｉ）別々の容器中に、上昇動作中に生成された乾燥粉末を収集することと、ｖｉｉ）定常状態が得られると、別の容器に交換することと（この容器は所望の乾燥粉末を含む）、ｖｉｉｉ）所望の量のベンダムスチンの乾燥粉末を得るために、十分な期間、噴霧乾燥機を連続的に動作させることと、ｉｘ）所望の量が生成されると、減少した粉末を収集する容器に交換することと、を含む。有用な製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの濃度のベンダムスチン及び約２５．５ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールを含む。

ある特定の実施形態において、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに従って調製された乾燥粉末が、本明細書に提供される。

ある特定の実施形態において、賦形剤及び一定濃度の有機溶媒を含む噴霧乾燥用ベンダムスチン製剤も提供される。ある特定の実施形態において、０．２５ｍｇ／ｍｌ〜３００ｍｇ／ｍｌの濃度の非水性溶媒中ベンダムスチン及び０．２５ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌの濃度の水中マンニトールを含む、連続乾燥用の一連の製剤が提供される。一連の好ましい製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬの濃度のｎ−プロパノール中ベンダムスチン及び約２５．５ｍｇ／ｍＬの濃度の水中マンニトールを含む。この実施形態において、そのようなベンダムスチン製剤から作製された噴霧乾燥調製物が含まれる。

ベンダムスチンの予備乾燥した薬学的組成物も提供される。一連の好ましい予備乾燥組成物は、約１５ｍｇ／ｍＬのｎ−プロパノール中ベンダムスチンＨＣｌ、約２５．５ｍｇ／ｍＬの水中マンニトールを含む。ある特定の実施形態において、約０．２５〜約３００ｍｇ／ｍＬの濃度のベンダムスチンと、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬのポリビニルピロリドンと、非水性溶媒と、を含む、連続乾燥用製剤が、提供される。ある特定の実施形態において、約０．２５〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度のベンダムスチンと、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬのポリビニルピロリドンと、非水性溶媒と、を含む、連続乾燥用製剤が、提供される。ある特定の実施形態において、約０．２５〜約３００ｍｇ／ｍＬの濃度のベンダムスチンと、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩（ＨＰＭＣ−ＡＳ）と、非水性溶媒と、を含む、連続乾燥用製剤が、提供される。ある特定の実施形態において、約０．２５〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度のベンダムスチンと、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩（ＨＰＭＣ−ＡＳ）と、非水性溶媒と、を含む、連続乾燥用製剤が、提供される。

治療方法
別の態様において、患者における医学的状態の治療方法が、本明細書に提供される。本方法は、治療的に有効な量の本明細書に提供される薬学的組成物を投与することを含み、この状態は、薬学的組成物による治療に適している。本組成物による治療に適しているいくつかの状態としては、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、乳癌、小細胞肺癌、過剰増殖性障害、及び自己免疫疾患が挙げられる。好ましい状態としては、ＮＨＬ、ＣＬＬ、乳癌、及びＭＭが挙げられる。好ましい自己免疫疾患としては、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、及びループスが挙げられる。

本明細書に記載される医学的状態の治療のための治療剤の製造において、薬学的組成物または薬学的調製物の使用方法も提供され、患者に、治療的に有効な量の薬学的組成物を投与することを含み、この状態は、薬学的組成物による治療に適している。

薬学的組成物を、薬学的組成物の投与前、投与と同時に、または投与後に投与される、１つ以上の抗腫瘍性薬剤と組み合わせる、治療方法も提供される。好ましい抗腫瘍性薬剤には、ＣＤ２０に特異的な抗体、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、オファツムマブ、及びトシツモマブが含まれる。

本明細書に提供される組成物は、薬学的剤形で販売され得る。薬学的剤形は、典型的には、バイアルの形態であるが、滅菌環境を維持することができる任意の好適な容器、例えば、アンプル、注射器、共通バイアルであり得る。そのような容器は、ガラスまたはプラスチックであり得るが、但し、材料がベンダムスチン組成物と相互作用しないものとする。閉鎖具は、典型的には、栓、最も典型的には、滅菌性ゴム栓、好ましくはブロモブチルゴム栓であり、それが密封を与える。

本組成物を、水、好ましくは注射用滅菌水、または共溶媒等の他の滅菌液を用いて再構成して、例えば、生理食塩水による適切な静脈内混合容器でのさらなる希釈後の非経口的注射によるような投与に適切なベンダムスチンの溶液を与えることができる。

治療方法において、再構成された活性ベンダムスチンを、標準的技術に従って静脈内投与によってそれを必要とする患者に投与することができる。

キット
増殖性及び自己免疫疾患の治療方法で使用するためのキットも提供される。このキットは、本明細書に提供される組成物、第２の薬剤または組成物、及び疾患を治療するための使用法に関するヘルスケアプロバイダーへの情報を提供する取扱説明書を含み得る。取扱説明書は、印刷された形式、または電子媒体の形式、例えば、フロッピーディスク、ＣＤ、もしくはＤＶＤ等、そのような取扱説明書を得ることができるウェブサイトのアドレスの形式、またはスマートフォン、タブレット、もしくはウェアラブル電子デバイス応用を得ることができるウェブサイトの形式で提供され得る。本明細書に提供される化合物もしくは組成物、または第２の薬剤もしくは組成物の単位用量は、対象に投与された場合に、治療的または予防的に有効な血漿レベルの化合物または組成物を少なくとも１日間対象において維持され得るように、服用量を含むことができる。いくつかの実施形態において、化合物または組成物は、滅菌水性薬学的組成物または乾燥粉末（例えば、噴霧乾燥）組成物として含むことができる。

いくつかの実施形態において、好適な包装が提供される。本明細書において使用される場合、「包装」には、システムに慣習的に使用され、対象への投与に好適な本明細書に提供される化合物及び／または第２の薬剤を、一定の限度内で保持することができる。そのような材料としては、ガラス及びプラスチック（例えばポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリカーボネート）のボトル、バイアル、紙、プラスチック、及びプラスチック箔積層包装材料等が挙げられる。ｅビーム滅菌技術を用いる場合、包装は内容物の滅菌を可能とするのに十分低い密度を有するべきである。

第２の治療剤
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、増殖性または自己免疫障害の治療方法に有用であり、本方法は、治療を必要とする対象におけるこれらの障害の治療に有効な第２の薬剤のさらなる投与を含む。第２の薬剤は、現在、米国食品医薬品局または世界的な他の当局により認可されたものを含む、生涯の治療に有効である当業者に既知のいずれの薬剤であり得る。

ある特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ある第２の薬剤と組み合わせて投与される。さらなる実施形態において、第２の薬剤は、２種の第２の薬剤と組み合わせて投与される。またさらなる実施形態において、第２の薬剤は、２種以上の第２の薬剤と組み合わせて投与される。

本明細書に記載される方法において、本明細書に記載される製剤と組み合わせて利用され得る抗腫瘍性薬剤は、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １１，ｐｐ１６−１７，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（１９８９）及びＴｈｅ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｏｕｒｃｅ Ｂｏｏｋ（１９９７）において提供されるものを含む。両方の文献は、広く認識され、当業者には容易に入手可能である。

商業的使用において、臨床評価において、そして非臨床開発において利用可能な、併用薬物化学療法による新生物の治療のために選択することができる多くの抗新生物剤がある。そのような抗新生物剤は、数種の主要な種類、すなわち、抗生物質タイプ剤、共有ＤＮＡ結合薬品、抗代謝剤、例えばプレドニソン及びデキサメタゾンのようなグルココルチコイドを含むホルモン剤、免疫剤、インターフェロンタイプ剤、例えばレチノイドのような分化剤、プロアポトーシス剤、ならびに例えばアンチセンス、小さい妨害ＲＮＡのような化合物を包むある種の混成剤に入る。あるいは、他の抗新生物剤、例えば、メタロマトリックスプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＳＯＤ模造物質またはα_νβ_３阻害剤を使用することができる。

本明細書に記載される方法において、本明細書に記載される製剤と組み合わせて使用することができる抗新生物剤の一群は、抗代謝タイプの抗新生物剤より成る。好適な抗代謝抗新生物剤は、アラノシン、ＡＧ２０３７（Ｐｆｉｚｅｒ）、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチフォリック酸、アミノチアジアゾール、ブレキナル（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、カルモフール、チバ−ガイギー（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン結合物、リリー（Ｌｉｌｌｙ）ＤＡＴＨＦ、メレルダウ（Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ）ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ）ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカム（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭ケミカル（Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）ＰＬ−ＡＣ、タケダ（Ｔａｋｅｄａ）ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント（Ｅｒｂａｍｏｎｔ）ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、大鵬（Ｔａｉｈｏ）ＵＦＴ、及びウリシチンからなる群から選択され得る。

本明細書に記載される方法において、本明細書に記載される製剤と組み合わせて使用することができる抗新生物剤の第２ファミリーは、共有ＤＮＡ結合剤から成る。好適なアルキル化タイプ抗新生物剤は、シオノギ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、オルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永（Ｗａｋｕｎａｇａ）ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、シノイン−１３９、シノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカンシアナミド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）ＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ）ＣＹ−２３３、シプラタート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、デガッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）−Ｄ−１９−３８４、スミモト（Ｓｕｍｉｍｏｔｏ）ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性二白金（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、エルバ（Ｅｒｂａ）ジスタマイシン誘導体、中外（Ｃｈｕｇａｉ）ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ホテムスチン、ユニメッド（Ｕｎｉｍｅｄ）Ｇ−６−Ｍ、シノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプサル−ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、メルファラン、ミトラクトール、日本化薬（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ）ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョン（Ｕｐｊｏｈｎ）ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、プローター（Ｐｒｏｔｅｒ）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、スミスクライン（ＳｍｔｔｈＫｌｉｎｅ）ＳＫ＆Ｆ−１−１７２２、ヤクルト本社（Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ）ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、及びトリメラモールからなる群から選択され得る。

本明細書に記載される方法において、本明細書に記載される製剤と組み合わせて使用することができる抗新生物剤の別のファミリーは、抗生物質タイプの抗腫瘍性薬剤から成る。好適な抗生物質タイプの抗腫瘍性薬剤は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、アラノシン、エルバモントＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、味の素（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｏｄａ）アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカべリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａｌ、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、シオノギＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスパーアミシン−Ａｌ、エスパーアミシン−Ａｌｂ、エルバモントＦＣＥ−２１９５４、フジサワＦＫ−９７３、フォストリエシン、フジサワＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジンズ、カズサマイシン、ケサリルホジンズ（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビール（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ）ＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓（Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａ）ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトザントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダマイシンＡ、トビシ（Ｔｏｂｉｓｈｉ）ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、雪印（Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ）ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシンＡ、スパルソマイシン、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−２１０２０、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、タケダＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、フジサワＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４、及びゾルビシンからなる群から選択され得る。

本明細書に記載される方法において、本明細書に記載される製剤と組み合わせて使用することができる抗新生物剤の第４のファミリーとしては、アルファ−カロテン、アルファ−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、三酸化ヒ素、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、バイオテック（Ｂｉｏｔｅｃ）ＡＤ−５、杏林（Ｋｙｏｒｉｎ）ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アムフェチニル、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、アンチ−ネオプラストン（ｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）Ａ１０、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）Ａ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、ヘンケル（Ｈｅｎｋｅｌ）ＡＰＤ、アフィジコリン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎ）グリシネート、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ−ボロン−１０、ブロモホスファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラダーム、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン、Ｍｅｒｚ Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、トーヨーファーマー（Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ）ＤＭ−３４１、トーヨーファーマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、エポチオンズ（ｅｐｏｔｈｉｏｎｅｓ）ツムラ（Ｔｓｕｍｕｒａ）ＥＰＭＴＣ、エルビタックス、エルゴタミン、エルロトニブ、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、フジサワＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標）（イマトニブ）、中外ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ ＧＲ−６３１７８、ゲフィチニブ、グリホランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字（Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ）ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イブルチニブ、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ）、インダノシン、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｊａｋキナーゼ阻害剤、大塚（Ｏｔｓｕｋａ）ＪＩ−３６、ラモット（Ｒａｍｏｔ）Ｋ−４７７、大塚（Ｏｔｓｕａｋ）Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学（Ｋｕｒｅｈａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、ランドベック（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）ＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリーシン、メフロキン、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ−１３６、ミンアクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモル、モトレチニド、全薬工業（Ｚｅｎｙａｋｕ Ｋｏｇｙｏ）ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉（Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｆｌｏｕｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ）Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正（Ｔａｉｓｈｏ）ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド、小野（Ｏｎｏ）ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラティスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸、エファモル（Ｅｆａｍｏｌ）ポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロプロテアーゼ ネキシンＩ、トビシ（Ｔｏｂｉｓｈｉ）ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビール（Ｓａｐｐｏｒｏ Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ）ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテルリプチン、レチン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ −５６９７６、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（及び他の抗ＣＤ２０抗体、例えば、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、スタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）等）、住友ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメッド（Ｕｎｉｍｅｄ）、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、スチポルジオン、サントリー（Ｓｕｎｔｏｒｙ）ＳＵＮ ０２３７、サントリーＳＵＮ ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、サリドマイド、サリドマイド類似体、富山（Ｔｏｙａｍａ）Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、テイジン（Ｔｅｉｊｉｎ）ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、イーストマンコダック（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ）ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポスチン、テイジンＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、イーストマンコダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィザノライド、及び山之内（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）ＹＭ−５３４、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）からなる群から選択される抗腫瘍性剤の雑多なファミリーを含む。

化学療法と組み合わせて使用することができる放射線保護剤の例は、ＡＤ−５、アダクノン、アミホスチン類似体、デトックス、ジメスナ、１−１０２、ＭＭ−１５９、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ＴＧＦ−Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、チプロチモッド、アミホスチン、ＷＲ−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、経皮ケトプロフェン、ナブメトン、スーパーオキシドジスムターゼ（Ｃｈｉｒｏｎ及びＥｎｚｏｎ）である。

上述の抗腫瘍性剤の調製方法は、文献に見出すことができる。例えば、ドキソルビシンの調製方法は、米国特許第３，５９０，０２８号及び同第４，０１２，４４８号に記載されている。メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤の調製方法は、欧州特許第７８０３８６号に記載されている。α_νβ_３阻害剤の調製方法は、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ９７／０８１７４号に記載されている。

好ましい抗腫瘍性剤としては、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ダカルバジン、プレドニゾロン、ミトキサントロン、プレドニゾン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、デキサメタゾン、サリドマイド、サリドマイド誘導体、２ＭＥ２、ネオバスタット、Ｒ１１５７７７、三酸化砒素、ボルテゾミブ、タモキシフェン、Ｇ３１３９（アンチセンス）、ＳＵ５４１６、ミトマイシン、抗−ＣＤ２０抗体、例えばリツキサン（登録商標）及びＲ−ｅｔｏｄｏｌａｃのうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の製剤が構成成分のうちの１つ以上と組わせて、またはそれの代替として使用することができる好ましい薬物レジメンとしては、ＡＢＶＤ（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ダカルバジン）、ＤＢＶ（ダウノルビシン、ベロマイシン、ビンクリスチン）、ＣＶＰＰ（シクロホスファミド、ビンブラスチン、プロカルバジン、プレドニソロン）、ＣＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロン）、ならびにＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなるレジメンを以下の表Ａに示す。

本明細書に提供される実施形態を、以下の限定されない実施例によって示す。

本明細書において使用される場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例において使用される記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されているどうかにかかわらず、現在の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ、またはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものと一致している。

具体的には、以下の略語を、実施例において及び本明細書の全体を通じて使用することができるが、これらに限定されるものではない：ｇまたはｇｒ（グラム）；ｍｇまたはｍｇｒ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｍＭ（ミリモル）；μΜ（マイクロモル）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；ＭＳ（質量分析）；ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＣＤＣｌ_３（重水素化クロロホルム）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；及びＢＯＣ（ｔ−ブチロキシカルボニル）。

以下の実施例のすべてについて、当業者に既知の標準的な後処理及び精製方法を利用することができる。別段示されない限り、すべての温度は、℃（摂氏温度）で表される。すべてのステップは、別段注記されない限り、室温で行われる。本明細書に示される特定の方法論は、特定の実施例の使用による応用可能な組成物及びプロセスを例示することを意図するものであって、本開示の範囲を限定するものではない。

材料：ベンダムスチンＨＣＬ、（Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ，Ｌｔｄ，バッチ番号１３０８０１）；マンニトール、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １６０Ｃ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，ロット番号５２３０５９７３）；ＰＶＰ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−１７（Ａｓｈｌａｎｄ，Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏｄｅ １１７２６２５，ロット番号０５２３０５９７３）；ＨＰＭＣＡＳ、Ａｑｕａｓｏｌｖｅ ＨＰＭＣ−ＡＳ ＭＦ（Ａｓｈｌａｎｄ，製品コード８３４１２１，ロット番号ＡＳＨＭＡ １００４Ｆ）；エチルアルコール、ＵＳＰグレードＵＮ１１７０，（２００ｐｒｏｏｆ）（Ｋｏｐｔｅｃ，ＰＮ Ｖ１００１）；ｎ−プロパノール（Ｍａｃｒｏｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，バッチ番号０００００４０６９１）；メタノール、（Ｏｍｎｉｓｏｌｖ，ＭＸ０４８８−６）。

装置：ＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ；Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ−Ｌａｂ Ｘ線回析システム、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００ ＤＳＣシステム、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０ ＴＧシステム、ＰＡＸｃａｍ３デジタルカメラ付Ｌｅｉｃａ Ｍ８０ 実体顕微鏡、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−１９１噴霧乾燥機、長い高精度焦点源及びニッケルフィルターを用いて生成したＣｕ Ｋα放射の入射ビームを用いたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回析計（ｄｉｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）。

実施例１：噴霧乾燥の開発
いくつかの予備乾燥水性及び非水性製剤を、様々な濃度のベンダムスチン、有機溶媒、マンニトール、及び水で調製した。噴霧乾燥起動の開発を、乾燥機排気口での水分含有量、排気口温度、粒子流れの特徴、及び乾燥粉末の再構成の特徴について、それぞれのステップで変更及び最適化した。

溶解度、安定性、及び噴霧乾燥の容易さにおける上で詳述した情報のすべてに基づいて、有用な製剤は、以下のものを含む。

実施例２：ＨＰＬＣ手順
ベンダムスチン及びベンダムスチン分解生成物を、以下の方法１または方法２に従って高速液体クロマトグラフィーによって測定した。

結果
上述の方法１を用いていくつかのベンダムスチン不純物における保持時間を表１に示す。

上述の方法２を用いてベンダムスチン不純物における保持時間を表２に示す。

実施例３：単一容器のマンニトールバッチ
ベースラインを発展させるために、１０％（ｖ／ｖ）エタノール／水の溶液中にベンダムスチン塩酸塩ＡＰＩを溶解することによって、２つの薬学的組成物を得た。６０ｍｌの１０％（ｖ／ｖ）エタノール水溶液中に６００ｍｇのベンダムスチンＨＣＬ及び１０２０ｍｇのマンニトールを溶解することによって、バッチ１を得た。したがって、このバッチの総固体比は、２．８％であった。８０ｍｌの１０％（ｖ／ｖ）エタノール水溶液中に４００ｍｇのベンダムスチンＨＣＬ及び６８０ｍｇのマンニトールを溶解することによって、バッチ２を得た。したがって、このバッチの総固体比は、１．４％（ｗ／ｗ）であった。両バッチにおいて、マンニトール対ベンダムスチンの比は、およそ１．７である。

両バッチを更に処理するために使用されるシステムを図１に示す。どちらの場合にも、１つのみの容器の供給ライン、すなわち、非水性ベンダムスチン供給ラインを使用した。しかしながら、どちらの場合も、非水性純有機溶液の代わりに、１０％（ｖ／ｖ）エタノール水溶液を、供給ラインを通して送り込んだ。

約１０分間混合した後、バッチ１を下流噴霧乾燥システムに供給し、固体の完全溶解を確立した。供給時、この溶液を、磁気撹拌機を介して撹拌し、その温度は約２０℃であった。バッチ１と同様に、下流噴霧乾燥システムに供給する前に、バッチ２を２４時間熟成させた。

当業者に周知であるように、噴霧乾燥の最適化は、多数のプロセスパラメータを伴う。これらの実施例に言及されたこれらのパラメータの値は、いかなる様式であっても、決して、本明細書に提供される実施形態の範囲を限定すると見なされない。これらのパラメータのいくつかの値を表３Ａに示す。

両バッチのために収集された噴霧乾燥した粉末は白色であった。それは、うまく流動し、小分子から成った。残留水分、残留溶媒（ＴＧＡを介して）、及び分解物の濃度について、バッチを試験した。（ＨＰ２関連化合物、ＨＰ１関連化合物、ダイマー、ベンダムスチンのメチルエステル及びエチルエステル）これらの結果は、表３Ｂ中に見られる。

これらの結果から、１時間未満の予備乾燥溶液の保持時間でさえ、最終粉末中に顕著な量のＨＰ１分解物が依然として存在したことが見出された。また、注目すべきことに、バッチ２の粉体流の特徴が、他のマンニトールで製剤化されたバッチと比較して、顕著に異なったことが見出された。これは、高濃度の主要なＨＰ１及びＨＰ２ならびに恐らく他の分解物が噴霧乾燥粉末中に含有したことによるものであった。これは、分解物の存在が今後の粉末の形態学的特性及び物理的特性に重大な影響を及ぼすことを示す。更に、今後のバッチ均一性の欠如は、噴霧乾燥がバッチ１とバッチ２の間の条件下で実行する場合に実行可能な代替物でない可能性があることを示す。

実施例４：単一の容器は、他の賦形剤を用いて実行する。（ＰＶＰ及びＨＰＭＣ−ＡＳ）
前述の製剤中に水を使用する理由の１つは、マンニトール（アルコール中には溶解されない）の十分な溶解を確実に行うことであった。しかしながら、アルコール中に溶解される他の賦形剤がある。そのような賦形剤のうちの２つの例が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びＨＰＭＣ−ＡＳである。この場合、ベンダムスチン及び賦形剤（ＰＶＰまたはＨＰＭＣ−ＡＳ）をエタノール中に溶解させ、実施例３と同じ方法で噴霧乾燥させた。

１２０ｍｌの純エタノール中に６００ｍｇのベンダムスチンＨＣＬ及び３０００ｍｇのＰｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−１７（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）を溶解させることによって、バッチ３を得た。ＰＶＰ対ベンダムスチンの比は、５：１である。したがって、このバッチの総固体比は、３．０％であった。４０ｍｌの純メタノール中に３００ｍｇのベンダムスチンＨＣＬ及び９００ｍｇのＨＰＭＣ−ＡＳを溶解させることによって、バッチ４を得た。ＨＰＭＣ−ＡＳ対ベンダムスチンの比は、３：１であった。バッチ４の総固体比は、３．８％であった。

得られた噴霧乾燥粉末は白色の微粒子から成った。これらの粒子は静電気の明らかな兆候を示すことが確認された。残留水分、残留溶媒（ＴＧＡを介して）、及び分解物の濃度について、バッチを試験した。（ＨＰ２関連化合物、ＨＰ１関連化合物、ダイマー、ベンダムスチンのメチルエステル及びエチルエステル）。これらの結果は、表５中に見られる。

固相特性評価試験をバッチ３及び４において行った。バッチ３及び４におけるＸＲＰＤディフラクトグラムは、それぞれ、図５及び６に見られる。これらのディフラクトグラムから、ベンダムスチンＨＣＬは結晶化する傾向があるが、ＰＶＰ及びＨＰＭＣ−ＡＳを用いた固体分散体は両方とも、非晶質であったことが見出された。

ＸＲＰＤによる複数の試料の試験により、乾燥粉末バッチの均一性を示す本質的に同一のディフラクトグラムを得た。

図７及び８は、それぞれ、バッチ３及び４の熱質量分析（ＴＧＡ）を示す。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ試験は、バッチ３の水分含有量が１．１０５％（ｗ／ｗ）であったことを示した。ＴＧＡは、乾燥粉末中の水及び有機溶媒の含有量が両方とも、１．７６％（ｗ／ｗ）であったことを示した。したがって、乾燥粉末中の有機残留溶媒は、０．６５５％であった。

安定性試験
水分が乾燥粉末に与える影響を評価するために、安定性試験が、バッチ３及び４において行われた。表６は、周囲条件下で２カ月間貯蔵後のバッチ３及び４におけるＨＰＬＣの結果（方法２）を示す。２カ月後でさえ、バッチ３及び４は両方とも、いかなるＨＰ１の分解も示さなかったことが見出された。他のバッチと比較して、ｔ＝０で水分レベルの上昇を測定することができたため、このことは、特に、バッチ３においては、驚くべきことであった。これは、本質的に、ベンダムスチンを水に触れないようにし、加水分解を阻害する分散液中のＰＶＰの有益な特性に起因している。

実施例５：対の（または複数の）容器は、マンニトールを用いて実行する。
２つの組成物を、別々の容器中で製剤化した。バッチ５においては、水性組成物は、７０ｍｌの水中に溶解した１１９０ｍｇのマンニトールから成った。７０ｍｌのエタノール中に７００ｍｇのベンダムスチン塩酸塩を溶解することによって、非水性組成物を製剤化した。エタノール／ベンダムスチン溶液は冷却して、可能な副反応の程度を最小限に抑えることができる。バッチ６においては、７０ｍｌの水中に溶解した２３８０ｍｇのマンニトールから成る水性組成物を製剤化した。７０ｍｌのｎ−プロパノール中に１４００ｍｇのベンダムスチンを溶解することによって、非水性組成物を製剤化した。プロパノール／ベンダムスチン溶液を冷却して、可能な副反応の程度を最小限に抑えることができる。供給ポンプ（図１を参照）の両方を同量の体積流量を有するように設定した。しかしながら、実験設定により、若干の偏差が観察された。この意図せぬ偏差から生じるＡＰＩに対する観察されたマンニトールの比は、バッチ５においては１．９であり、バッチ６においては１．８であった。表７は、バッチ５及びバッチ６におけるプロセスパラメータを示す。

得られた噴霧乾燥粉末は白色の微粒子から成った。残留水分、残留溶媒（ＴＧＡを介して）、及び分解物の濃度について、バッチを試験した。（ＨＰ２関連化合物、ＨＰ１関連化合物、ダイマー、ベンダムスチンのメチルエステル及びエチルエステル）。これらの結果は、表８中に見られる。

固相の特性評価及び安定性試験をバッチ５において行った。バッチ５におけるＸＲＰＤディフラクトグラムは、図９（生成直後）及び図１０（２カ月後）に見られる。これらのディフラクトグラムは、固体分散体が２カ月後、安定した状態を保つことを示す。また、その後の固体分散体における結晶ピークがすべて、マンニトール（マンニトールアルファ及びマンニトールデルタ）と関連することも見出された。結晶性ベンダムスチンと関連する既知のピークのいずれも観察されなかった。バッチ５におけるＸＲＰＤピーク分析は、表９に示される突出ピークを得た。

バッチ５の粒子を示す光学顕微鏡画像は、図１１に見られる。

固相特性評価試験をバッチ６において行った。バッチ６におけるＸＲＰＤディフラクトグラムは、図１２（２カ月後）に見られる。また、ベンダムスチンの既知の結晶ピークのいずれも観察されなかったことが見出された。固体分散体はまた、マンニトール（マンニトールアルファ及びマンニトールデルタ）から成った。バッチ６におけるＸＲＰＤピーク分析は、表１０に示される突出ピークを得た。表９と表１０の比較が、プロセスパラメータの差によって説明され得るわずかな強度変化を有する同じピーク位置を示すことに留意されたい。

図１３及び１４は、それぞれ、バッチ５及び６の熱質量分析（ＴＧＡ）を示す。図１５は、バッチ５の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を示す。

実施例６：再構成実験
バッチ１〜６のそれぞれから得た、２５ｍｇのベンダムスチン塩酸塩ＡＰＩを含有する乾燥粉末を、適切な大きさの透明容器に加えた。その後、５ｍｌの水を容器に加え、この容器を密封して、約２０秒間振とうした。次いで、この溶液を静置した。水を添加してから２分及び３分後、目視観測によって、この溶液の透明度を評価した。すべての場合において、溶液は透明であり、水中の乾燥粉末の完全溶解を示す微粒子は観察されなかった。

本明細書に開示され、特許請求された組成物及び方法のすべては、本開示を考慮して過度の実験なしに製造及び実施することができる。本組成物及び方法が、好ましい実施形態に関して記載されてきたが、本組成物及び方法、ならびに本明細書に記載されたステップまたはステップの工程において趣旨及び範囲から逸脱することなく当業者が変更を行えることは明らかであろう。より具体的には、本明細書に開示されている溶媒と化学的及び生理学的の両方で関連するある特定の溶媒が本明細書に記載された溶媒を代替しても同じまたは同様な結果が得られるであろうことは明らかであろう。当業者に明らかなすべてのそのような同様な代替及び変更は、添付された特許請求の範囲により定義される趣旨及び範囲内であると見なされる。

本明細書に挙げられたすべての特許、特許出願、及び文献は、本明細書が関与する技術の通常の専門家の水準を示す。本明細書に引用するすべての刊行物及び特許、特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたと仮定する場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に例示的に適切に記載される実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素（複数可）の不存在下で実施することができる。それ故に、例えば、本明細書での各場合において、「含む」、「本質的に〜から成る」、及び「から成る」という用語のいずれも他の２つの用語のいずれかで代替され得る。使用されてきた用語及び表示は、記述用語として使用されており、限定されるものではなく、かつ示され、記載された特徴またはその一部の均等物を排除するそのような用語及び表示の使用を意図しないが、特許請求される発明の範囲内で種々の修正が可能であることが認識される。それ故に、本実施形態は好ましい実施形態及び任意の特徴により具体的に開示されてきたが、本明細書に開示されている概念の修正及び変更が、当業者により行われ得ること、ならびにそのような修正及び変更が添付の特許請求の範囲により定義される範囲内であると考えられることは理解すべきである。したがって、主題の範囲は、その均等物を含む、以下の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図される。

Claims (74)

1. ベンダムスチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、もしくは担体からなる、固体分散体。
2. 噴霧乾燥した固体分散体、流動床噴霧乾燥した固体分散体、または造粒した固体分散体である、請求項１に記載の前記固体分散体。
3. サッカリド賦形剤またはサッカリドアルコール賦形剤を含む、請求項１に記載の前記固体分散体。
4. 前記賦形剤が、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、スクロース、グリコース、マルトース、トレハロース、デキストロース、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の前記固体分散体。
5. ベンダムスチン対賦形剤の重量比が、約５：１〜約１：２０である、請求項３に記載の前記固体分散体。
6. ベンダムスチン対賦形剤の重量比が、約１：１．７である、請求項３に記載の前記固体分散体。
7. ポリマー賦形剤を含む、請求項１に記載の前記固体分散体。
8. 前記ポリマー賦形剤が、ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、エチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルカプロラクタム、酢酸セルロース、エチルセルロース、メチルメタクリレート、メタクリル酸、及びそれらのコポリマーからなる群から選択される非水溶液中に溶解される、請求項７に記載の前記固体分散体。
9. 非水性溶媒を含む、請求項１に記載の前記固体分散体。
10. 前記非水性溶媒が、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載の前記固体分散体。
11. 前記非水性溶媒が、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載の前記固体分散体。
12. ベンダムスチンに対して３．９または３．５％未満の総ベンダムスチン分解生成物を含む、請求項１に記載の前記固体分散体。
13. 前記ベンダムスチン分解生成物が、ＨＰ１、ＨＰ２、ＢＭ１ＥＥ、ＢＭ１ＤＣＥ、ベンダムスチンダイマー、ベンダムスチンマルチマー、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載の前記固体分散体。
14. ベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満の総ＨＰ１を含む、請求項１２に記載の前記固体分散体。
15. 任意の分解生成物が、ベンダムスチンに対する面積パーセントとして、高性能液体クロマトグラフィーによって測定される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の前記固体分散体。
16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記固体分散体を含む、薬学的組成物。
17. 製造出荷時に３．９または３．５％未満である総ベンダムスチン分解生成物を提供する、請求項１６に記載の前記薬学的組成物。
18. 製造から２か月、６カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、または３６カ月後に測定して、ベンダムスチンに対して６．９または５．０％未満の総ベンダムスチン分解生成物を提供する、請求項１６に記載の前記薬学的組成物。
19. 前記ベンダムスチン分解生成物が、ＨＰ１、ＨＰ２、ＢＭ１ＥＥ、ＢＭ１ＤＣＥ、ベンダムスチンダイマー、ベンダムスチンマルチマー、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の前記固体分散体。
20. 製造出荷時にベンダムスチンに対して０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満のＨＰ１を提供する、請求項１９に記載の前記固体分散体。
21. 総ベンダムスチン分解生成物が、２５℃、５℃、−５℃、または−２０℃での貯蔵後に測定される、請求項２０に記載の前記薬学的組成物。
22. 前記粉末粒子の形態学的特性及び物理的特性が一貫した粉体流を可能にする、請求項１６に記載の前記薬学的組成物。
23. 請求項１〜２２のいずれか一項に記載の前記固体形態または薬学的組成物を含む、薬学的剤形。
24. 約５ｍｇ〜約５００ｍｇのベンダムスチンを含む、請求項２３に記載の前記薬学的剤形。
25. 約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのベンダムスチンを含む、請求項２３に記載の前記薬学的剤形。
26. 約２５ｍｇのベンダムスチンを含む、請求項２３に記載の前記薬学的剤形。
27. 約１００ｍｇのベンダムスチンを含む、請求項２３に記載の前記薬学的剤形。
28. 約２００ｍｇのベンダムスチンを含む、請求項２３に記載の前記薬学的剤形。
29. 前記粉末粒子の形態学的特性及び物理的特性が一貫した粉体流を可能にする、請求項２３に記載の前記薬学的剤形。
30. ベンダムスチンの乾燥粉末調製物の調製方法であって、
    ａ．非水性溶媒中に約１％〜約１００％（ｖ／ｖ）のベンダムスチンを溶解させて、予備乾燥溶液を形成することと、
    ｂ．前記予備乾燥溶液を乾燥させることと、
    を含む、前記方法。
31. 前記乾燥ステップが、噴霧乾燥、流動床噴霧乾燥、噴霧造粒、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３０に記載の前記方法。
32. 前記非水性溶媒濃度が、約１％〜約９９．９％である、請求項３０に記載の前記方法。
33. 前記非水性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、及びｔｅｒｔ−ブタノールのうちの１つ以上から選択される、請求項３０に記載の前記方法。
34. 前記非水性溶媒がプロパノールである、請求項３０に記載の前記方法。
35. 賦形剤が乾燥前に添加される、請求項３０に記載の前記方法。
36. 前記乾燥粉末調製物中のベンダムスチン対賦形剤の重量比が、５：１〜１：２０である、請求項３５に記載の前記方法。
37. 前記乾燥粉末調製物中のベンダムスチン対賦形剤の重量比が、１：１．７である、請求項３５に記載の前記方法。
38. 前記賦形剤がポリビニルピロリドンである、請求項３５に記載の前記方法。
39. 前記賦形剤がＨＰＭＣ−ＡＳである、請求項３５に記載の前記方法。
40. ベンダムスチンの乾燥粉末調製物の調製方法であって、
    ａ．連続様式で、ベンダムスチンを含む非水溶液を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む水溶液と組み合わせるステップと、
    ｂ．前記得られた組み合わされた溶液を乾燥させるステップと、
    を含む、前記方法。
41. 前記非水性溶媒濃度が、約１％〜約１００％（ｖ／ｖ）である、請求項４０に記載の前記方法。
42. 前記乾燥ステップが、噴霧乾燥、流動床噴霧乾燥、噴霧造粒、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４０に記載の前記方法。
43. 前記ベンダムスチン濃度が、前記非水性溶媒中で約０．２５〜２００ｍｇ／ｍＬである、請求項４０に記載の前記方法。
44. 前記非水溶液及び水溶液が、前記乾燥粉末中のベンダムスチン対賦形剤の比を５：１〜１：２０で提供する比率で組み合わせられる、請求項４０に記載の前記方法。
45. 前記非水溶液及び水溶液が、前記乾燥粉末中のベンダムスチン対賦形剤の比を１：１．７で提供する比率で組み合わせられる、請求項４０に記載の前記方法。
46. 前記薬学的に許容される賦形剤が、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、スクロース、グリコース、マルトース、トレハロース、デキストロース、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４０に記載の前記方法。
47. 前記薬学的に許容される賦形剤がマンニトールである、請求項４０に記載の前記方法。
48. 前記乾燥ステップが、
    ａ．前記予備乾燥溶液（複数可）を、噴霧器ノズル（複数可）を通して乾燥チャンバ中に連続的に供給するステップと、
    ｂ．約０．９９未満の大気圧で前記乾燥チャンバ中に高エンタルピーの空気もしくは不活性ガスを連続的に吹き込むか、または真空を適用するステップと、
    を含む、請求項３０または４０に記載の前記方法。
49. 前記乾燥ステップが、
    ａ．前記予備乾燥溶液（複数可）を、噴霧器ノズル（複数可）を通して乾燥チャンバ中に連続的に供給するステップと、
    ｂ．約０．５〜約１の大気圧で前記乾燥チャンバ中に高エンタルピーの空気または不活性ガスを連続的に吹き込むステップと、
    を含む、請求項３０または４０に記載の前記方法。
50. 前記非水溶液及び水溶液が、前記固体分散体中のベンダムスチン対賦形剤の比を５：１〜１：２０で提供する比率で組み合わせられる、請求項４０に記載の前記方法。
51. 前記非水溶液及び水溶液が、前記固体分散体中のベンダムスチン対賦形剤の比を約１：１．７で提供する比率で組み合わせられる、請求項４０に記載の前記方法。
52. 請求項３０〜５１のいずれか一項に記載の前記方法から得られる、前記乾燥粉末。
53. 約０．２５〜約３００ｍｇ／ｍＬの濃度のベンダムスチンと、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度の非水性賦形剤と、非水性溶媒と、を含む、連続乾燥用予備乾燥製剤。
54. 約０．２５〜約３００ｍｇ／ｍＬの濃度のベンダムスチンと、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度のポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸塩（ＨＰＭＣ−ＡＳ）と、非水性溶媒と、を含む、連続乾燥用予備乾燥製剤。
55. ０．２５ｍｇ／ｍｌ〜３００ｍｇ／ｍｌの濃度の非水性溶媒中ベンダムスチンと、０．２５ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌの濃度の水中マンニトールと、を含む、連続乾燥用予備乾燥製剤セット。
56. 患者における医学的状態の治療方法であって、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の前記調製物を薬学的に許容される溶媒中に溶解させて、薬学的に許容される溶液を生成するステップと、前記患者に、治療的に有効な量の前記溶液を投与するステップと、を含み、前記状態が前記調製物による治療に適している、前記方法。
57. 患者における医学的状態の治療方法であって、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の前記調製物を用いて、薬学的に許容される経口固体形態を得ることと、前記患者に、治療的に有効な量の前記経口用量形態を投与することと、を含み、前記状態が前記調製物による治療に適している、前記方法。
58. 前記状態が、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、小細胞肺癌、及び自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項５６または５７に記載の前記治療方法。
59. 前記状態が、非ホジキンリンパ腫である、請求項５６または５７に記載の前記治療方法。
60. 前記状態が、慢性リンパ球性白血病である、請求項５６または５７に記載の前記治療方法。
61. 前記状態が、多発性骨髄腫である、請求項５６または５７に記載の前記治療方法。
62. １つ以上の抗悪性腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む、請求項５６〜６１のいずれか一項に記載の前記治療方法。
63. 前記抗悪性腫瘍剤がＣＤ２０に対して特異的な抗体である、請求項６２に記載の前記治療方法。
64. 薬学的に許容される容器中に、ベンダムスチンと、ベンダムスチンの量に対して約０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％以下のＨＰ１とを含む、薬学的剤形であって、ＨＰ１の前記量が、前記剤形の再構成前、またはその再構成後ゼロ時間時点で存在する、前記薬学的剤形。
65. 前記薬学的に許容される容器が、約１０〜約５００ｍｇ／容器のベンダムスチンを含有する、請求項６４に記載の前記薬学的剤形。
66. ５、４、３、２、または１分以内に薬学的に許容される注射剤形に再構成され得る、請求項６４に記載の前記薬学的剤形。
67. 薬学的に許容される閉鎖容器中に、ベンダムスチンと、ベンダムスチンの量に対して約０．４％、０．３％、０．２％、０．１５％、または０．１％以下のＨＰ１と、を含む、経口薬学的剤形であって、ＨＰ１の前記量が、製造出荷時に存在する、前記経口薬学的剤形。
68. 約１０〜約５００ｍｇ／用量でベンダムスチンを含む、請求項６７に記載の前記経口薬学的剤形。
69. ベンダムスチン製品に関する当局の認可を得るための方法であって、出荷時に約０．２％（ベンダムスチンの面積パーセント）以下のＨＰ１を含有するベンダムスチン製品について、出荷規格を３．９％（ベンダムスチンの面積パーセント）未満のベンダムスチン分解物と設定することを含む改良である、前記方法。
70. ベンダムスチン製品に関する当局の認可を得るための方法であって、出荷時に約０．２％（ベンダムスチンの面積パーセント）以下のＨＰ１を含有するベンダムスチン製品について、出荷規格を１．４％以下のＨＰ１のベンダムスチンと設定することを含む、前記方法。
71. ベンダムスチン製品に関する当局の認可を得るための方法であって、出荷時に約０．２％（ベンダムスチンの面積パーセント）以下のＨＰ１を含有するベンダムスチン製品について、貯蔵寿命規格を６．９％（ベンダムスチンの面積パーセント）未満のベンダムスチン分解物と設定することを含む、前記方法。
72. ベンダムスチン分解物の濃度が、出荷時に３．５％（ベンダムスチンの面積パーセント）未満であり、ＨＰ１の濃度が、０．２％（ベンダムスチンの面積パーセント）未満であるように、最終製品におけるベンダムスチン分解物の濃度を制御することを含む、ベンダムスチンの乾燥粉末調製物を製造するためのプロセス。
73. ＨＰ１の濃度が、出荷時に０．７％（ベンダムスチンの面積パーセント）未満であり、ベンダムスチン分解物の濃度が、製品の有効期限切れ時に６．５％未満であるように、最終製品におけるベンダムスチン分解物の濃度を制御することを含み、前記製品が５℃で貯蔵される、ベンダムスチンの乾燥粉末調製物を製造するためのプロセス。
74. ＨＰ１の濃度が、出荷時に０．２％（ベンダムスチンの面積パーセント）未満であり、ベンダムスチン分解物の濃度が、製品の有効期限切れ時に、６．５％未満であるように、最終製品におけるベンダムスチン分解物の濃度を制御することを含み、前記製品が５℃で貯蔵される、ベンダムスチンの乾燥粉末調製物を製造するためのプロセス。

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