ES2957541T3

ES2957541T3 - Composiciones farmacéuticas de bendamustina

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Publication number: ES2957541T3
Application number: ES14840972T
Authority: ES
Inventors: Vasilios Voudouris
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-08-27
Filing date: 2014-08-22
Publication date: 2024-01-22
Anticipated expiration: 2034-08-22
Also published as: AU2014311570A1; CA2922099A1; US20210008036A1; AU2020286183A1; US20230310381A1; JP6571657B2; WO2015031198A2; US9849115B2; EP3043648A4; MX2020006075A; MX2016002502A; US20180071263A1; AU2022263496A1; AU2014311570C1; IL244133A0; AU2020286280A1; US10786486B2; US9061011B1; EP3043648B1; CN105491886B

Abstract

En el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas de bendamustina en polvo seco adecuadas para uso farmacéutico. También se proporcionan métodos para producir bendamustina en polvo seco. Las formulaciones farmacéuticas se pueden utilizar para cualquier enfermedad que sea sensible al tratamiento con bendamustina, como las enfermedades neoplásicas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas de bendamustina

CAMPO

[0001]Proporcionadas aquí son composiciones farmacéuticas para el tratamiento de varios estados de enfermedad, especialmente enfermedades neoplasias y enfermedades autoinmunes. Las composiciones farmacéuticas útiles comprenden mostazas de nitrógeno, es decir, la bendamustina mostaza de nitrógeno, por ejemplo, HCl de bendamustina. ANTECEDENTES

[0002]La siguiente descripción incluye información que puede ser útil en el entendimiento de las presentes formas de realización. No es una admisión que dicha información está en la técnica previa, o relevante, a las formas de realización reivindicadas actualmente, o que cualquier publicación específicamente o implícitamente se hace referencia sea de la técnica previa.

[0003]Debido a su alta reactividad en soluciones acuosas, mostazas de nitrógeno pueden ser difíciles de formular como productos farmacéuticos, y a menudo se suministran para la administración en forma liofilizada que requiere reconstitución, generalmente en agua, por personal especializado de hospital antes de la administración. Una vez en solución acuosa, mostazas de nitrógeno se someten a degradación por hidrólisis; así, el producto reconstituido debe ser administrado a un paciente tan pronto como sea posible después de su reconstitución.

[0004]Bendamustina, ácido 4-{5-[bis(2-cloroetil)amino]-1-metil-2- benzimidazoliljbutírico, incluye un anillo de bencimidazol y una mostaza de nitrógeno activa, de acuerdo con la fórmula I.

La bendamustina es identificada también por el siguiente: ácido de 5-(Bis(2-cloroetil)amino)-1-metil-2-bencimidazolbutírico; HSDB 7763; SDX105; SDX-105; y UNII-9266D9P3PQ. La bendamustina es además identificada por los números de registro del servicio de resúmenes químicos 16506-27-7 y 3543-75-7 (clorhidrato).

[0005]La bendamustina fue sintetizada inicialmente en 1963 en la República Democrática Alemana (GDR) y está disponible desde 1971 a 1992 en este lugar bajo el nombre de Cytostasan®. Desde entonces, se ha comercializado en Alemania bajo la marca registrada Ribomustin®. Ha sido ampliamente utilizada en Alemania para tratar la leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple y cáncer de mama.

[0006]Debido a su degradación en soluciones acuosas (como otras mostazas de nitrógeno), bendamustina se suministra actualmente como un producto liofilizado. Las actuales formulaciones liofilizadas de bendamustina (Ribomustin®, T reanda®) contienen clorhidrato de bendamustina y manitol en una forma liofilizada estéril como un polvo blanco para uso intravenoso tras reconstitución. El liofilizado acabado puede ser inestable cuando se expone a la luz. Por lo tanto, el producto es almacenado en botellas de vidrio color ámbar o marrón. Las actuales formulaciones liofilizadas de bendamustina contienen productos de degradación que pueden ocurrir durante la fabricación de la sustancia de fármaco y/o durante el proceso de liofilización para hacer el producto de fármaco terminado.

[0007]Actualmente el producto de fármaco de bendamustina Ribomustin® está formulado como un polvo liofilizado para inyección con 100 mg de fármaco por vial de 50 ml o 25 mg de fármaco por vial de 20 ml. Los viales se abren y reconstituyen tan cerca como el tiempo de administración de paciente como sea posible. El producto se reconstituye con 40 ml (para la presentación de 100 mg) o 10 ml (para la presentación de 25 mg) de agua estéril para inyección. El producto reconstituido es además diluido en 500 ml, c.s., 0,9 % de cloruro de sodio para inyección. La ruta de administración es por infusión intravenosa durante 30 a 60 minutos.

[0008]Después de la reconstitución con agua estéril para inyección, viales de Ribomustin® son estables durante un período de 7 horas bajo almacenamiento a temperatura ambiente o durante 6 días en almacenamiento a 2-8 °C. La solución de mezclado de 500 ml se debe administrar al paciente dentro de 7 horas de reconstitución de vial (que asume el almacenamiento a temperatura ambiente de la mezcla).

[0009]En la actualidad, el producto de fármaco de bendamustina Treanda® está formulado como un polvo liofilizado para inyección con 100 mg de fármaco por vial de 50 ml o 25 mg de fármaco por vial de 20 ml. Los viales se abren y reconstituyen tan cerca como el tiempo de administración de paciente como sea posible. El producto se reconstituye con 20 ml (para la presentación de 100 mg) o 5 ml (para la presentación de 25 mg) de agua estéril para inyección. El producto reconstituido es además diluido en 500 ml, c.a., 0,9 % de cloruro de sodio para inyección. Como una alternativa a 0,9 % de cloruro de sodio para inyección, 2,5 % de dextrosa/0.45 % de cloruro de sodio para inyección se puede considerar. La ruta de administración es por infusión intravenosa durante 30 a 60 minutos.

[0010]Después de la reconstitución con agua estéril para inyección, los viales de Treanda® son estables durante un período de 3 horas bajo almacenamiento a temperatura ambiente (15-30 °C) o durante 24 horas con almacenamiento a 2-8 °C. La solución de mezclado de 500 ml se debe administrar al paciente dentro de este período.

[0011]La reconstitución de polvo liofilizado Ribomustin® es difícil. Los reportes de la clínica indican que la reconstitución puede requerir por lo menos quince minutos y puede requerir tanto como treinta minutos. La reconstitución de Treanda® también es difícil. La etiqueta de Treanda® indica una exigencia de 5 minutos para la reconstitución. Además de ser oneroso y que consume tiempo para el profesional responsable de la salud reconstituir el producto, la larga exposición de bendamustina al agua durante el proceso de reconstitución aumenta el potencial de pérdida de potencia y la formación de impurezas debido a la hidrólisis del producto por el agua.

[0012]CN1887261 divulga formulación de bendamustina secada por aspersión que comprenden excipientes poliméricos.

[0013]Por lo tanto, existe una necesidad para las formulaciones de polvo seco de bendamustina que son fáciles de reconstituir y que tienen un mejor perfil de impurezas que las formulaciones liofilizadas actuales (polvo liofilizado) de bendamustina.

RESUMEN

[0014]En el presente documento se proporcionan composiciones estables de bendamustina, en particular, bendamustina en polvo seco y métodos para su uso en el tratamiento de diversos estados patológicos, por ejemplo enfermedades neoplásicas y enfermedades autoinmunitarias.

[0015]En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan dispersiones sólidas que comprenden bendamustina. Las dispersiones sólidas pueden mostrar mayor estabilidad y menos impurezas. En determinadas formas de realización, las dispersiones sólidas comprenden una cantidad limitada de impurezas. En determinadas formas de realización, las dispersiones sólidas proporcionan una cantidad limitada de impurezas, por ejemplo, después del almacenamiento.

[0016]En un aspecto, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida de bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una matriz sólida que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la dispersión sólida comprende menos del 1 % en peso de agua, y se caracterizan por que la dispersión sólida secada por aspersión comprende menos del 0,15 % por ciento de área de degradador de hidrólisis HP1 con respecto a la bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Las composiciones farmacéuticas pueden 3 muestran mayor estabilidad y menos impurezas. En determinadas formas de realización, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad limitada de impurezas. En determinadas formas de realización, las composiciones farmacéuticas proporcionan una cantidad limitada de impurezas, por ejemplo, después del almacenamiento.

[0017]Si bien no se pretende quedar ligado a ninguna teoría de funcionamiento particular, se cree que la mayor estabilidad de las composiciones proporcionadas en el presente documento resulta de la exposición acuosa limitada de los componentes activos durante la fabricación y el almacenamiento, así como de las propiedades termodinámicas de los dispersiones sólidas y las diferencias en los mecanismos de secado y formación de estado sólido entre la liofilización y formas alternativas de secado. En particular, en el presente documento se proporcionan métodos para preparar las composiciones con una exposición notablemente pequeña, o nula, a sustancias acuosas.

[0018]En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan formas de dosificación farmacéutica que comprenden una o más de las composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación farmacéutica normalmente comprenden una o más de las composiciones farmacéuticas en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis deseada del componente activo a un paciente que lo necesita. Las formas de dosificación farmacéutica normalmente comprenden además recipientes y/o envases útiles para almacenar, transportar y/o reconstituir la composición farmacéutica.

[0019]La presente invención proporciona métodos para preparar un polvo seco de bendamustina. Se proporciona un método para preparar la dispersión sólida secada por aspersión que comprende: disolver bendamustina en un disolvente no acuoso a una concentración de 0,25 a 300 mg/ml con polivinilpirrolidona o acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, que puede estar a una concentración de 0,25 mg/ml a 500 mg/ml para formar una solución de presecado; y secar continuamente la solución de presecado, en donde la etapa de secado comprende: alimentar continuamente la(s) solución(es) de presecado a una cámara de secado a través de una(s) boquilla(s) atomizador(es); y soplar continuamente aire o gas inerte de alta entalpía o aplicar vacío en la cámara de secado a una presión inferior a 101 kPa (0,99 atm). También se proporciona un método para preparar la preparación en polvo secado por aspersión que comprende las etapas de: combinar, de manera continua, una solución no acuosa que comprende bendamustina a una concentración de 2 a 300 mg/ml en disolvente orgánico al 100 % v/v. con una solución acuosa que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de un grupo que consiste en manitol, maltitol, sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, lactosa, sacarosa, glucosa, maltosa, trehalosa, dextrosa o combinaciones de los mismos para formar una solución presecada; y secar por aspersión continuamente la solución combinada resultante, en donde la etapa de secado comprende: alimentar continuamente la(s) solución(es) de presecado a una cámara de secado a través de la(s) boquilla(s) atomizador(es); y soplando continuamente aire o gas inerte de alta entalpía o aplicando se introduce vacío en la cámara de secado a una presión inferior a 101 kPa (0,99 atm). Los métodos son útiles para preparar los polvos secos y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento. Sorprendentemente, estos métodos pueden proporcionar polvos secos de bendamustina y composiciones farmacéuticas de bendamustina con la pureza y estabilidad ventajosas descritas en el presente documento.

[0020]En otro aspecto, que no se reivindica, en el presente documento se proporcionan formulaciones útiles, por ejemplo, en los métodos de preparación. En determinadas formas de realización, las formulaciones consisten en bendamustina en una concentración de 0,25 a 300 mg/ml, al menos un excipiente no acuoso en una concentración de 0,25 mg/ml a 500 mg/ml y un disolvente no acuoso. En determinadas formas de realización, en el presente documento se proporcionan conjuntos de formulaciones útiles, por ejemplo, en métodos para preparar composiciones farmacéuticas de bendamustina y polvos secos de bendamustina. En determinadas formas de realización, una formulación del conjunto comprende un excipiente acuoso en una solución acuosa en una concentración de entre 0,25 mg/ml y 500 mg/ml, y otra formulación del conjunto comprende bendamustina en un disolvente no acuoso en una concentración de entre 0,25 mg. /ml a 300 mg/ml. Las formulaciones del conjunto se pueden combinar, por ejemplo de manera continua, para producir un polvo seco de bendamustina o una composición farmacéutica de bendamustina.

[0021]Las composiciones farmacéuticas y los polvos secos son útiles para el tratamiento de afecciones proliferativas y autoinmunitarias. Por consiguiente, en otro aspecto, que no se reivindica, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar afecciones médicas en pacientes que lo necesitan. Los métodos normalmente comprenden administrar una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento a un paciente que la necesita. La composición farmacéutica normalmente se reconstituye en una solución acuosa para administración intravenosa al paciente. Las condiciones que pueden tratarse incluyen enfermedades proliferativas y enfermedades autoinmunes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0022]

La figura 1 proporciona un sistema de secado por aspersión con mezclado estático en línea y una boquilla de fase líquida 1 útil para la producción de polvo seco de bendamustina.

La figura 2 proporciona una vista detallada de una boquilla de aspersión de fase líquida útil para la producción de polvo seco de bendamustina.

La figura 3 proporciona un sistema de secado por aspersión una boquilla de fase líquida 2 con mezclado dentro de la boquilla útil para la producción de polvo seco de bendamustina.

La figura 4 proporciona una vista detallada de una boquilla de fase líquida 2 útil para la producción de polvo seco de bendamustina.

La figura 5 proporciona un difractograma XRPD para un polvo secado por aspersión producido a partir de 600 mg de HCl de bendamustina y 3000 mg de Plasdone K-17 (Polivinilpirrolidona, PVP) en 120 ml de etanol puro.

La figura 6 proporciona un difractograma XRPD para un polvo secado por aspersión producido a partir de 300 mg de HCl de bendamustina y 900 mg de HPMC-AS en 40 ml de metanol puro.

La figura 7 proporciona un análisis termo-gravimétrico (TGA) de un polvo secado por aspersión, producido a partir de 600 mg de HCl de bendamustina y 3000 mg de Plasdone K-17 (Polivinilpirrolidona, PVP) en 120 ml de etanol puro.

La figura 8 proporciona un análisis termo-gravimétrico (TGA) de un polvo secado por aspersión producido a partir de 300 mg de HCl de bendamustina y 900 mg de HPMC-AS en 40 ml de metanol puro.

La figura 9 proporciona un difractograma XRPD de polvo secado por aspersión producido a partir de 1190 mg de manitol disuelto en 70 ml de agua y 700 mg de clorhidrato de bendamustina en 70 ml de etanol inmediatamente después de la producción.

La figura 10 proporciona un difractograma XRPD de polvo secado por aspersión producido a partir de 1190 mg de manitol disuelto en 70 ml de agua y 700 mg de clorhidrato de bendamustina en 70 ml de etanol de dos meses después de la producción.

La figura 11 proporciona una imagen de microscopía óptica que muestra las partículas de polvo secado por aspersión producido a partir de 1190 mg de manitol disuelto en 70 ml de agua y 700 mg de clorhidrato de bendamustina en 70 ml de etanol.

La figura 12 proporciona un difractograma XRPD de polvo secado por aspersión producido a partir de 2380 mg de manitol disuelto en 70 ml de agua y 1400 mg de bendamustina en 70 ml de n-propanol dos meses después de la producción.

La figura 13 proporciona un análisis termo-gravimétrico (TGA) de un polvo secado por aspersión producido a partir de 1190 mg de manitol disuelto en 70 ml de agua y 700 mg de clorhidrato de bendamustina en 70 ml.

La figura 14 proporciona un análisis termo-gravimétrico (TGA) de un polvo secado por aspersión producido a partir de 2380 mg de manitol disuelto en 70 ml de agua y 1400 mg de bendamustina en 70 ml de n-propanol.

La figura 15 proporciona calorimetría de exploración diferencial (DSC) de un polvo secado por aspersión producido a partir de 1190 mg de manitol disuelto en 70 ml de agua y 700 mg de clorhidrato de bendamustina en 70 ml.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS

[0023]Proporcionadas aquí son composiciones de bendamustina y métodos para la preparación de tales composiciones.

Definiciones

[0024]Al referirse a los compuestos proporcionados aquí, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos en este documento tienen el mismo significado, tal como se entiende comúnmente por uno de habilidad ordinaria en la técnica. En caso de que existe una pluralidad de definiciones de un término aquí, ésos en esta sección prevalecerán a menos que se indique lo contrario.

[0025]El término "dispersión de sólido" se refiere a un producto sólido que comprende una matriz polimérica y un fármaco. La matriz puede ser cristalina o amorfa. El fármaco se puede dispersar molecularmente, en partículas amorfas, para agrupaciones de instancia, o en partículas cristalinas. En ciertas formas de realización, una dispersión sólida está en cualquiera de las siguientes formas, o cualquier combinación de las mismas: a) una mezcla eutéctica sencilla, b) una solución sólida (continua, discontinua, substitucional, intersticial, amorfa), c) una solución de vidrio y d) una precipitación amorfa en un portador cristalino. En ciertas formas de realización, ciertas más combinaciones más complejas se pueden encontrar, es decir, en la misma muestra algunas moléculas están presentes en grupos mientras que algunos son dispersados molecularmente.

[0026]Es bien conocido por las personas que tienen habilidad ordinaria en la técnica de la metalurgia, geología, química e ingeniería química tal que las propiedades físicas, morfológicas, mecánica y otras propiedades de la dispersión sólida pueden depender no sólo en la composición sino también en el método con el que la dispersión se obtiene (por ejemplo, a través de templado rápido de una fusión en caliente o a través de ciclos de envejecimiento). Esto es principalmente debido al impacto de estos eventos dinámicos en la red sólida y termodinámicas de superficie de las dispersiones posteriores. Por ejemplo, las dispersiones sólidas de un producto de fármaco con la misma composición pero obtenidos a través de métodos de producción diferentes, podría tener diferente solubilidad tal que una dispersión sólida más termodinámicamente estable es menos soluble que una dispersión sólida termodinámicamente menos estable. Las dispersiones sólidas también pueden diferir en propiedades tales como de vida útil, biodisponibilidad, morfología, densidad, color y compresibilidad. Por consiguiente, la variación de las características de una dispersión sólida de un producto de fármaco es una de muchas maneras de modular sus propiedades físicas y farmacológicas.

[0027]El término "substancialmente libre de” o "sustancialmente en la ausencia de” con respecto a los degradantes se refiere a una composición que incluye al menos 85 % o 90 % en peso, en ciertas formas de realización 95 %, 98 %, 99 % o 100 % en peso, de un componente designado de la composición. En ciertas formas de realización, en los métodos y los compuestos provistos aquí, las composiciones son substancialmente libres de degradantes.

[0028]Como se usa aquí, el término "formulado" se refiere a la preparación de un fármaco, por ejemplo, bendamustina, en una forma adecuada para la administración a un paciente mamífero, preferiblemente un ser humano. Así, "formulación" puede incluir la adición de excipientes farmacéuticamente aceptables, diluyentes o portadores.

[0029]Como se usa aquí, el término "polvo seco" o "preparación de polvo seco" se refiere a cualquier material sólido obtenido por secado continuo, por ejemplo, secado por aspersión o secado por lecho fluidizado de una solución no acuosa o de una solución acuosa o de una combinación de soluciones acuosas y no acuosas. La solución no acuosa puede contener uno o más solvente(s) no acuoso(s). Preferiblemente, una preparación de polvo seco es uno en el cual el material sólido se obtiene por secado por aspersión de una solución compuesta de uno o más solventes no acuosos, más preferentemente el solvente no acuoso es n-propanol

[0030]Por "composición farmacéutica estable" significa cualquier composición farmacéutica que tiene suficiente estabilidad para tener utilidad como un producto farmacéutico. Preferiblemente, una composición farmacéutica estable tiene suficiente estabilidad para permitir el almacenamiento a una temperatura conveniente, preferiblemente entre -20 °C y 40 °C, más preferiblemente aproximadamente 2 °C a aproximadamente 30 °C, durante un período razonable de tiempo, por ejemplo, la vida útil del producto que puede ser tan corto como un mes pero es de típicamente seis meses o más, más preferentemente un año o más aún más preferiblemente de veinticuatro meses o más, y más preferentemente aún treinta y seis meses o más. La vida útil o caducidad puede ser la cantidad de tiempo donde el ingrediente activo se degrada a un punto por debajo de 90 % de pureza. Para los propósitos de la presente descripción la composición farmacéutica estable incluye la referencia a composiciones farmacéuticas con intervalos específicos de impurezas como se describe aquí. Preferiblemente, una composición farmacéutica estable es una que tiene mínima degradación del ingrediente activo, por ejemplo, conserva al menos aproximadamente 85 % de activo sin degradar, preferiblemente al menos aproximadamente 90 %, y más preferiblemente al menos aproximadamente 95 %, después de almacenamiento a 2-30 °C por un período de 2-3 años de tiempo.

[0031]Por "preparación de polvo seco estable" se entiende cualquier preparación de polvo seco que tiene suficiente estabilidad, tales características como definidas similarmente aquí para una composición farmacéutica estable, para tener utilidad como un producto farmacéutico.

[0032]Por "degradado" significa que el activo ha sufrido un cambio en la estructura química, por ejemplo, debido a la hidrólisis.

[0033]El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí se refiere a esa cantidad del compuesto que se administra que se aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas del trastorno bajo tratamiento. En referencia al tratamiento de neoplasias, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a esa cantidad que tiene el efecto de (1) reducir el tamaño del tumor, (2) inhibir (que es, disminuir en cierta medida, preferiblemente parando) la metástasis del tumor, (3) inhibir hasta cierto grado (que es, disminuir en cierta medida, preferiblemente parando) el crecimiento del tumor, y/o (4) aliviar en cierta grado (o, preferiblemente eliminando) uno o más síntomas asociados con el cáncer. La cantidad terapéuticamente efectiva puede también significar la prevención de la enfermedad que se produzca en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero todavía no experimenta o exhibe los síntomas de la enfermedad (tratamiento profiláctico). Además, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser esa cantidad que aumenta la esperanza de vida de un paciente con un trastorno terminal. Las dosis terapéuticamente efectivas típicas de bendamustina para el tratamiento de linfoma de no Hodgkin pueden ser de aproximadamente 60-120 mg/m2 dado como una sola dosis en dos días consecutivos. El ciclo puede repetirse sobre cada tres a cuatro semanas. Para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) bendamustina se puede dar en aproximadamente 80-100 mg/m2 en los días 1 y 2. El ciclo se puede repetir después de aproximadamente 4 semanas. Para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin (etapas II-IV), la bendamustina puede darse en el "régimen de DBVBe" con daunorrubicina 25 mg/m2 en los días 1 y 15, bleomicina 10 mg/m2 en los días 1 y 15, vincristina 1,4 mg/m2 en los días 1 y 15, y la bendamustina 50 mg/m2 en días 1 -5 con repetición del ciclo de aproximadamente cada 4 semanas. Para cáncer de mama, bendamustina (120 mg/m2) en los días 1 y 8 puede administrarse en combinación con metotrexato 40 mg/m2 en días 1 y 8, y 5-fluorouracilo 600 mg/m2 en los días 1 y 8 con repetición del ciclo aproximadamente cada 4 semanas. Como una segunda línea de terapia para el cáncer de mama, la bendamustina puede dar en aproximadamente 100-150 mg/m2 en los días 1 y 2 con repetición del ciclo aproximadamente cada 4 semanas.

[0034]Como se usa aquí "neoplásicos" se refiere a una neoplasia, que es un crecimiento anormal, dicho crecimiento que ocurre debido a una proliferación de células no está sujeto a las limitaciones habituales de crecimiento. Como se utiliza aquí, "agente antineoplásico" es cualquier compuesto, composición, mezcla, co-mezcla, o mezcla que inhibe, elimina, retarda o revierte el fenotipo neoplásico de una célula.

[0035]Como se usa aquí "hiperproliferación" es la superproducción de las células en respuesta a un determinado factor de crecimiento. “Trastornos hiperproliferativos" son enfermedades en que las células sobreproducen en respuesta a un determinado factor de crecimiento. Ejemplos de dichos "trastornos hiperproliferativos" incluyen la retinopatía diabética, psoriasis, endometriosis, cáncer, trastornos degenerativos maculares y trastornos del crecimiento benigno tal como agrandamiento de la próstata.

[0036]Como se usa aquí, el término "vial" se refiere a cualquier recipiente de pared, ya sea rígido o flexible.

[0037]"Que controla" como se usa aquí significa colocar los controles de procesos en lugar para facilitar el logro de lo que se controla. Por ejemplo, en un caso determinado, "que controla" puede significar probar muestras de cada lote o un número de lotes con regularidad o al azar; ajustar la concentración de degradantes como una especificación de liberación; seleccionar condiciones de proceso, por ejemplo, el uso de n-propanol o alcohol ferc-butílico y/u otros solventes orgánicos en la solución de pre-secado o dispersión, para asegurar que la concentración de degradantes del ingrediente activo no es inaceptablemente alta; por ejemplo, seleccionar un concepto de proceso, por ejemplo, uso de secado continuo, para asegurar que la concentración de degradantes del ingrediente activo no es inaceptablemente alta; etc., control para degradantes por ajustes de especificaciones de liberación para la cantidad de degradantes puede utilizarse para facilitar la aprobación reguladora de un producto farmacéutico por una agencia reguladora, tal como la administración de fármacos y alimentos de EU y agencias similares en otros países o regiones ("agencia").

[0038]El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí significa que lo que es farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, componentes, incluyendo recipientes, de una composición farmacéutica, no causa pérdida inadmisible de actividad farmacológica o efectos adversos inaceptables. Los ejemplos de componentes farmacéuticamente aceptables se proveen en la farmacopea de Estados Unidos (USP), el formulario nacional (NF), adoptados en la Convención de farmacopea de Estados Unidos, llevó a cabo en Rockville, Md. en 1990 y guía de ingrediente inactivo de FDA 1990, 1996, expedido por la administración de alimentos y fármacos de EU. Otros grados de soluciones o componentes que cumplen con los límites necesarios y/o especificaciones que están fuera de la USP/NF también se pueden usar.

[0039]El término "composición farmacéutica" como se usa aquí significa una composición que se hace en condiciones tales que sean adecuadas para la administración a los seres humanos, por ejemplo, se hace bajo condiciones de buenas prácticas de fabricación (GMP) y contiene excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sin limitación, estabilizadores, agentes a granel, reguladores de pH, portadores, diluyentes, vehículos, estabilizadores y aglutinantes. Como se usa aquí "composición farmacéutica" incluye, pero no se limita a, unas soluciones pre-secadas o dispersión(es) así como una forma líquida para inyección o infusión después de la reconstitución de una preparación de polvo seco.

[0040]Una "forma de dosificación farmacéutica" como se usa aquí significa que las composiciones farmacéuticas descritas aquí están en una forma de una tableta (referida generalmente como una forma de dosificación sólida oral sola) o en un recipiente y en una cantidad adecuada para la reconstitución y administración de una o más dosis, usualmente aproximadamente 1 -2, 1 -3, 1 -4, 1 -5, 1 -6, 1-10, o aproximadamente 1 -20 dosis. Preferiblemente, una "forma de dosificación farmacéutica" como se usa aquí significa una composición farmacéutica de polvo seco descrita aquí en un recipiente y en una cantidad adecuada para la reconstitución y suministro de una o más dosis, usualmente aproximadamente 1 -2, 1-3, 1 4, 1-5, 1-6, 1-10, o aproximadamente 1-20 dosis. La forma de dosificación farmacéutica puede comprender un vial o jeringa u otro recipiente farmacéuticamente aceptable adecuado. La forma de dosificación farmacéutica adecuada para el uso de inyección o infusión puede incluir soluciones acuosas estériles o dispersiones o polvos estériles que comprenden un ingrediente activo que están adaptados para la preparación extemporánea de soluciones inyectables o infusibles estériles o dispersiones. En todos los casos, la última forma de dosificación debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El líquido portador o vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol tal como glicerol, polietilenglicol, o polietilenglicoles líquidos y similares, aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y sus mezclas adecuadas. La prevención del crecimiento de microorganismos se puede lograr por varios agentes antibacterianos y anti-fúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.

[0041]“Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal de un compuesto provisto aquí que conserva sus propiedades biológicas y que no es tóxico o de lo contrario indeseable para uso farmacéutico. Dichas sales pueden derivarse de una variedad de contra-iones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica. Dichas sales incluyen, pero no se limitan a: sales de adición ácidas (1) formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfámico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiónico, hexanoico, ciclopentilpropiónico, glicólico, glutárico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maléico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinámico, mandélico, ftálico, láurico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etano-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, canfórico, camforsulfónico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, glucoheptónico, 3-fenilpropiónico, trimetilacético, ferc-butilacético, lauril sulfúrico, glucónico, benzoico, glutámico, hidroxinaftóico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfámico, quínico, mucónico y ácidos similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen ya sea (a) se reemplaza por un ion de metal, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de tierra alcalina o un ion de aluminio, o hidróxidos de metales alcalinos o de tierras alcalinotérreas, tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, litio, zinc e hidróxido de bario, amoníaco o (b) coordinados con una base orgánica, tal como aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, tales como amoníaco, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletileno-diamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, N-metilglucamina piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similareses.

[0042]Las sales farmacéuticamente aceptables además incluyen, a modo de ejemplo solamente y sin limitación, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares, y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos, tal como hidrohaluros, por ejemplo, clorhidrato y bromhidrato, sulfato, fosfato, sulfamato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, tricloroacetato, propionato, hexanoato, ciclopentilpropionato, glicolato, glutarato, piruvato, lactato, malonato, succinato, sorbato, ascorbato, malato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoato, picrato, cinamato, mandelato, ftalato, laurato, metanosulfonato(mesilato), etanosulfonato, 1,2-etano-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato(besilato), 4-clorobencenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 4-toluenosulfonato, canforato, canforsulfonato, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxilato, glucoheptonato, 3-fenilpropionato, trimetilacetato, ferc-butilacetate, lauril sulfato, gluconato, benzoato, glutamato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, ciclohexilsulfamato, quinato, muconato y similares.

[0043]Como se usa aquí, el término "excipiente" significa las sustancias utilizadas para formular los ingredientes farmacéuticos activos (API) en formulaciones farmacéuticas; en una forma de realización preferida, un excipiente no disminuye o interfiere con el efecto terapéutico primario de la API. Preferiblemente, un excipiente es terapéuticamente inerte. El término "excipiente" incluye portadores, diluyentes, vehículos, solubilizantes, estabilizantes, agentes aumentadores de volumen y aglutinantes. Los excipientes pueden ser también aquellas sustancias presentes en una formulación farmacéutica como un resultado indirecto o accidental del proceso de fabricación. Preferiblemente, los excipientes son aprobados para o considerados que son seguros para la administración humana y animal, por ejemplo, considerada generalmente como sustancias seguras (GRAS). Las substancias GRAS son enumerados por la administración de alimentos y fármacos en el código de regulaciones federales (C.F.R.) en 21 C.F.R. § 182 y 21 C.F.R. § 184. Los excipientes preferidos incluyen, pero no se limitan a hexitoles, que incluyen manitol y similares.

[0044]El término "excipiente acuoso" se refiere a excipientes, como se definió anteriormente, que son solubles en solventes acuosos. En ciertas formas de realización, un excipiente acuoso es capaz de colocarse en un solvente acuoso preferentemente a un solvente no acuoso.

[0045]El término "excipiente no acuoso" se refiere a excipientes, como se definió anteriormente, que son solubles en solventes no acuosos. En ciertas formas de realización, un excipiente no acuoso es capaz de dividir en un solvente no acuoso preferentemente un solvente acuoso.

[0046]El término "solvente orgánico" significa un material orgánico, generalmente un líquido, capaz de disolver otras sustancias.

[0047]Como se usa aquí, "cantidad de traza de un solvente orgánico" significa una cantidad de solvente que es igual o inferior a los niveles recomendados para productos farmacéuticos, por ejemplo, según lo recomendado por las directrices de ICH (conferencias internacionales de armonización, directrices de impurezas para los solventes residuales. Q3C. Registro Federal. 1997; 62(247):67377). El límite inferior es la cantidad inferior que puede ser detectada.

[0048]El término "liberación" o "en liberación" significa que el producto de fármaco ha cumplido con las especificaciones de liberación y puede utilizarse para su propósito farmacéutico destinado.

Composiciones

[0049]Provistas aquí son dispersiones sólidas de bendamustina y composiciones farmacéuticas que comprenden las dispersiones sólidas. Las composiciones pueden mostrar una mayor estabilidad y menos impurezas. En ciertas formas de realización, las composiciones comprenden una cantidad limitada de impurezas. En ciertas formas de realización, las composiciones proporcionan una cantidad limitada de las impurezas después del almacenamiento. Se cree que la estabilidad incrementada de las composiciones provistas aquí resulta de la exposición acuosa limitada de los componentes activos durante la fabricación y almacenamiento, así como las propiedades termodinámicas de las dispersiones sólidas y las diferencias en los mecanismos de formación de estado sólido y secado entre la liofilización y formas alternativas de secado.

[0050]Las composiciones pueden obtenerse de secado continuo de bendamustina, tal como se describe aquí. De acuerdo con la invención, una forma sólida es más fácilmente reconstituida que el polvo liofilizable actualmente disponible de bendamustina. Además, las composiciones pueden proporcionar un mejor perfil de impurezas en comparación con Ribomustin® y/o Treanda® con respecto a ciertas impurezas, en particular HPl, dímero de bendamustina, y etil éster de bendamustina, antes de su reconstitución, en almacenamiento del polvo seco, o siguiendo la reconstitución y el mezclado.

[0051]Debido a su inestabilidad en soluciones acuosas debido a la hidrólisis con agua, bendamustina requiere secado en polvo seco para hacer un producto adecuado para su uso farmacéutico. Durante la fabricación de productos de fármacos liofilizados, soluciones acuosas son comúnmente necesarias para el relleno, antes de la liofilización. Así, el uso de soluciones acuosas durante los procesos de formación de compuesto y relleno para bendamustina liofilizada y otras mostazas de nitrógeno puede resultar en la degradación del producto de fármaco. El secado por aspersión continuo, como se describe aquí, se proporciona para tiempos de contacto muy cortos entre la bendamustina y agua, inhibiendo así la creación de productos de degradación. Adicionalmente, el secado por aspersión proporciona partículas de polvo seco uniformes que proporcionan propiedades de reconstitución incrementadas debido al área superficial incrementada del polvo seco.

[0052]Las composiciones comprenden bendamustina o su sal farmacéuticamente aceptable. La bendamustina es ácido 4-{5-[bis (2-cloroetil)amino]-1-metil-2-bencimidazolil}butírico, representado como una sal de HCl de fórmula I:

La bendamustina puede ser en cualquier forma química conocida por aquellos con experiencia en la técnica. En ciertas formas de realización, la bendamustina es una sal farmacéuticamente aceptable de bendamustina. En formas de realización particulares, la bendamustina es una sal de HCl de bendamustina, como se muestra en la fórmula I.

[0053]La bendamustina puede ser cristalina o amorfa, o una mezcla de bendamustina cristalina y amorfa. En ciertas formas de realización, la bendamustina es cristalina. La bendamustina cristalina puede ser en cualquier forma cristalina conocida por aquellos de experiencia en la técnica, o una mezcla de formas cristalinas. En formas de realización particulares, la bendamustina es amorfa.

[0054]De acuerdo con un aspecto de la invención, la bendamustina está en forma de una dispersión sólida contínuamente secada. Técnicas para la preparación de formas sólidas se describen en detalle aquí.

[0055]Las dispersiones sólidas pueden mostrar una mayor estabilidad y menos impurezas. En ciertas formas de realización, las dispersiones sólidas representan una cantidad limitada de impurezas. En ciertas formas de realización, las dispersiones sólidas proporcionan una cantidad limitada de las impurezas después de almacenamiento. Las dispersiones sólidas pueden ser componentes de las composiciones farmacéuticas. Las dispersiones sólidas pueden tener cada una de las características descritas aquí para las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, en ciertas formas de realización, las dispersiones sólidas comprenden las formas de bendamustina, con poca o nada de agua, el solvente no acuoso y/o los portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes o diluyentes como se describen aquí. En ciertas formas de realización, cualquier composición farmacéutica puede comprender, fuera de las dispersiones sólidas de bendamustina, poca o nada de agua, solvente no acuoso, y cualquiera de los portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes o diluyentes o combinaciones de los mismos, además dentro de las dispersiones sólidas. En ciertas formas de realización, las dispersiones sólidas comprenden el 90 % de partículas menos de 50 μm de diámetro. En ciertas formas de realización, las dispersiones sólidas comprenden 90 % de partículas entre 20 μm y 50 μm de diámetro. En ciertas formas de realización, la morfología y características físicas de las partículas del polvo permiten flujo de polvo constante.

[0056]En formas de realización particulares, provistas aquí son composiciones farmacéuticas que comprenden las formas sólidas junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes o diluyentes. Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas de bendamustina pueden mostrar estabilidad notable o pureza notable o ambos. Se cree que las composiciones farmacéuticas de bendamustina, tal como se describe aquí, comprenden poca o nada de agua, evitando así la degradación acuosa de la bendamustina.

[0057]En ciertas formas de realización, las formas sólidas o composiciones farmacéuticas comprenden poca o nada de agua. En ciertas formas de realización, las formas sólidas o composiciones farmacéuticas no comprenden substancialmente agua. En ciertas formas de realización, las formas sólidas o composiciones farmacéuticas comprenden menos de 1 %, menos de 0,75 %, menos de 0,5 %, menos de 0,25 %, o menos de 0,1 % en peso de agua.

[0058]En ciertas formas de realización, las formas sólidas o composiciones farmacéuticas comprenden un solvente no acuoso. Como se describe aquí, el solvente no acuoso puede facilitar la preparación de las composiciones. En ciertas formas de realización, las formas sólidas o composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad de traza de un solvente no acuoso. En ciertas formas de realización, las formas sólidas o composiciones farmacéuticas comprenden menos de 1 %, menos de 0,75 %, menos de 0,5 %, menos de 0,25 %, o menos de 0,1 % en peso de solvente no acuoso.

[0059]En ciertas formas de realización, el solvente no acuoso es seleccionado del grupo que consiste de ferc-butanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, etanol, metanol, acetona, acetato de etilo, carbonato de dimetilo, acetonitrilo, diclorometano, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 1-pentanol, acetato de metilo, tetracloruro de carbono, sulfóxido de dimetilo, hexafluoroacetona, clorobutanol, sulfona de dimetilo, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetil formamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), ácido acético y ciclohexano y sus mezclas. Los solventes orgánicos preferidos incluyen uno o más de etanol, metanol, diclorometano, dimetil sulfóxido, propanol, butanol, isopropanol, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetil formamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) y ferc-butanol, y sus mezclas. En ciertas formas de realización, el solvente no acuoso es seleccionado del grupo que consiste de ferc-butanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, etanol, metanol, acetona, acetato de etilo, carbonato de dimetilo, acetonitrilo, diclorometano, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 1-pentanol, acetato de metilo, tetracloruro de carbono, dimetil sulfóxido, hexafluoroacetona, clorobutanol, sulfona de dimetilo, ácido acético, ciclohexano y sus mezclas. En ciertas formas de realización, el solvente no acuoso es seleccionado del grupo que consiste de etanol, metanol, propanol, butanol, isopropanol, ferc-butanol y sus mezclas.

[0060]Las formas sólidas o composiciones farmacéuticas además pueden comprender uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes o diluyentes. En ciertas formas de realización, los portadores, excipientes o diluyentes pueden ser cualquiera considerado útil para el practicante de habilidad. Los portadores, excipientes y diluyentes ejemplares se describen aquí.

[0061]En ciertas formas de realización, las formas sólidas o composiciones farmacéuticas comprenden un excipiente de polímero. En formas de realización particulares, el excipiente de polímero es capaz de ser disuelto en un solvente no acuoso. En ciertas formas de realización, que no han sido reivindicadas, el excipiente de polímero es un polímero de vinilpirrolidona, hidroxipropil metil celulosa, succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa (HPMC-AS), etilenglicol, propilenglicol, carbonato de propileno, acetato de vinilo, propionato de vinilo, caprolactama de vinilo, acetato de celulosa, celulosa de etilo, metacrilato de metilo, ácido metacrílico o sus combinaciones. De acuerdo con la invención, las dispersiones sólidas comprenden polivinilpirrolidona o HPMC-AS.

[0062]De acuerdo con un aspecto de la invención, las formas sólidas o composiciones farmacéuticas comprenden un excipiente que puede disolverse en una solución acuosa y el excipiente está seleccionado del grupo que consiste de manitol, maltitol, sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, lactosa, sacarosa, glicosa, maltosa, trehalosa, dextrosa y sus combinaciones. En ciertas formas de realización, el excipiente es manitol.

[0063]En ciertas formas de realización, la relación en peso de bendamustina al excipiente es entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 1:20 de bendamustina a excipiente. En ciertas formas de realización, la relación en peso de bendamustina al excipiente es aproximadamente 1:1.7 de bendamustina a excipiente.

[0064]Las composiciones provistas aquí pueden tener pureza remarcable y estabilidad remarcable. Generalmente, la estabilidad se evalúa midiendo la cantidad de impurezas en la composición. En formas de realización particulares, la estabilidad se evalúa midiendo la cantidad de impurezas proporcionadas por la composición después de almacenamiento para un período de tiempo. La composición puede ser evaluada en el momento de fabricación o a una hora después de la fabricación. En ciertas formas de realización, una composición se evalúa en tiempo cero, es decir, en el momento de la liberación. En ciertas formas de realización, una composición se evalúa después de la fabricación en un mes, dos meses, tres meses, seis meses, nueve meses, doce meses, 18 meses, 24 meses y/o 36 meses. El almacenamiento puede ser a cualquier temperatura que considere adecuada para el practicante de habilidad. En ciertas formas de realización, el almacenamiento es entre -20 °C y 25 °C. En ciertas formas de realización, el almacenamiento es aproximadamente de 2 °C a aproximadamente 30 °C. En ciertas formas de realización, la composición se almacena a 25 °C, 5 °C, -5 °C o -20 °C. Las temperaturas preferidas de almacenamiento son aproximadamente 5 °C y aproximadamente la temperatura ambiente. Los componentes de las composiciones pueden determinarse por técnicas estándar, tales como aquellas descritas en los ejemplos. En formas de realización ejemplares, los componentes son evaluados por disolución en un solvente no acuoso seguido por cromatografía líquida de alto rendimiento.

[0065]Debido a su pureza y estabilidad, las composiciones provistas aquí comprenden cantidades limitadas de productos de degradación de bendamustina. Los productos de degradación de bendamustina incluyen HP1, dímero de bendamustina, bendamustina etil éster (BM1EE), des-cloroetil bendamustina (BM1DCE), HP2 y sus combinaciones y multímeros.

[0066]El término "HP1" se refiere a un compuesto de formula II:

Fórmula III

[0068]Los términos "bendamustina etil áster" y "BM1EE" se refieren a un compuesto de fórmula IV:

Fórmula IV

[0069]Los términos "des-cloroetil bendamustina" y "BM1DCE" se refieren a un compuesto de fórmula V:

Fórmula V

[0070]El término "HP2" se refiere a un compuesto de fórmula VI:

Fórmula VI

[0071]En ciertas formas de realización, las composiciones provistas aquí proporcionan pocos o ningún producto de degradación de bendamustina. En ciertas formas de realización, los productos de degradación se miden en el momento de la liberación, es decir, tiempo cero, o a los dos meses, seis meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses o 36 meses después de la liberación. Los productos de degradación de bendamustina pueden medirse mediante cualquier técnica que considere adecuada para uno de habilidad. Las composiciones se pueden evaluar, por ejemplo, por disolución en un solvente no acuoso tal como el metanol. Técnicas de medición útiles incluyen cromatografía de gases, espectrometría de masas y cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC). Los productos de degradación de bendamustina se evalúan en relación con la cantidad de bendamustina en la composición. Por ejemplo, una cantidad de un producto de degradación de bendamustina puede medirse por HPLC como por ciento del área del producto de degradación en relación con el área de bendamustina en una traza de HPLC (es decir, por ciento de área de bendamustina). Para la medición de productos de degradación, la composición se almacena a una temperatura considerada aceptable por el médico de acuerdo con la práctica aceptada. En ciertas formas de realización, la composición es entre -20 °C y 25 °C. En ciertas formas de realización, la composición se almacena a 25 °C, 5 °C, -5 °C o -20 °C.

[0072]En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 3.9 % total de productos de degradación de bendamustina, en comparación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 3,5 % total de productos de degradación de bendamustina, en comparación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 2.0 % a 3.9 % total de productos de degradación de bendamustina, en relación con la bendamustina.

[0073]En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,4 % a aproximadamente 0,8 % HP1, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,15 % o 0,1 % de HP1, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,5 % de HP1, en relación con la bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,4 % de HP1, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,3 % de HP1; en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,2 % de HP1, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,15 % de HP1, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,1 % de HP1, en relación con bendamustina.

[0074]En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,4 % a aproximadamente 0,8 % de dímero de bendamustina, con respecto a bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,15 % o 0,1 % de dímero de bendamustina, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos del 0,5 % de dímero de bendamustina, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,4 % de dímero de bendamustina, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,3 % de dímero de bendamustina, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,2 % de dímero de bendamustina, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,15 % de dímero de bendamustina, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,1 % de dímero de bendamustina, en relación con bendamustina.

[0075]En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,4 % a aproximadamente 0,8 % de BMIEE, con respecto a la bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición provee menos de 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,15 % o 0,1 % de BMIEE, en relación con la bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,5 % de BMIEE, en relación con la bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos del 0,4 % de BMIEE, en relación con la bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,3 % de BMIEE, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,2 % de BMIEE, en relación con la bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,15 % de BMIEE, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos del 0,1 % de BMIEE, en relación con la bendamustina.

[0076]En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,4 % a aproximadamente 0,8 % de BMIDCE, en relación con la bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,15 % o 0,1 % de BM1DCE, en relación con la bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos del 0,5 % de BM1 DCE, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,4 % de BM1DCE, en relación con la bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,3 % de BM1 DCE, en relación con la bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,2 % de BM1DCE, en relación con la bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,15 % de BM1DCE, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos del 0,1 % de BM1 DCE, en relación con la bendamustina.

[0077]En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,4 % a aproximadamente 0,8 % de HP2, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,15 % o 0,1 % de HP2, en relación con la bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos del 0,5 % de HP2, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos del 0,4 % de HP2, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,3 % de HP2, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,2 % de HP2, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,15 % de HP2, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos del 0,1 % de HP2, en relación con bendamustina.

[0078]En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 2,0 % a un aproximadamente 3,9 % total de HP1, dímero de bendamustina, BM1EE, BM1DCE y HP2, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,15 % o 0,1 % total de HP1, dímero de bendamustina, BM1EE, BM1 DCE y HP2, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 3,9 % total de HP1, dímero de bendamustina, BM1EE, BM1DCE y HP2, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, la composición proporciona menos de 3,5 % total de HP1, dímero de bendamustina, BM1EE, BM1 DCE y HP2, en relación con bendamustina.

[0079]En formas de realización adicionales, provistas aquí son formas de dosificación farmacéutica que comprenden una o más de las composiciones farmacéuticas o dispersiones sólidas descritas aquí. La forma de dosificación farmacéutica puede comprender una cantidad de bendamustina activa para proporcionar una dosis única o dosis múltiples de bendamustina activa a un paciente en su necesidad. En ciertas formas de realización, la forma de dosificación puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg de bendamustina, aproximadamente 10 a aproximadamente 300 mg de bendamustina, aproximadamente 25 mg de bendamustina, aproximadamente 100 mg de bendamustina, o aproximadamente 200 mg de bendamustina. En formas de realización particulares, las formas de dosificación tienen la pureza y/o estabilidad descritas aquí. En formas de realización adicionales, las formas de dosificación farmacéutica comprenden múltiplos enteros de una de las cantidades anteriores. En ciertas formas de realización, la forma de dosificación puede ser reconstituida en una forma inyectable farmacéuticamente aceptable dentro de 5, 4, 3, 2, o 1 minutos. En ciertas formas de realización, la forma de dosificación es una forma de dosificación oral.

[0080]En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para los degradantes de bendamustina. La especificación de liberación es en las cantidades descritas aquí. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para degradantes de bendamustina es menor de aproximadamente 3,9 %, preferiblemente aproximadamente 2,0 % a aproximadamente 3,9 %. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para HP1 total, dímero de bendamustina, BM1EE, BM1DCE y HP2, menor a 3,9 %, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para HP1 total, dímero de bendamustina, BM1EE, BM1DCE y HP2, en menos de 2,0 % a 3.9 %, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tienen una especificación de vida útil de degradantes de bendamustina en menos de aproximadamente 6,9 %, preferiblemente aproximadamente 5,0 % a aproximadamente 6,9 %, en relación con bendamustina, donde el producto se almacena en aproximadamente 2 °C a aproximadamente 30 °C. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de vida útil para HP1 total, dímero de bendamustina, BM1EE, BM1DCE y HP2 en menos de aproximadamente 6,9 %, preferiblemente aproximadamente 5,0 % a aproximadamente 6.9 %, en relación con bendamustina, donde el producto se almacena en aproximadamente 2 °C a aproximadamente 30 °C. En ciertas formas de realización, el producto se almacena a 25 °C, 5 °C, -5 °C o -20 °C.

[0081]En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para HP1 en menos de 0,4 % a aproximadamente 0,8 %, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para HP1 en menos de 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,15 % o 0,1 %, en comparación con la bendamustina. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de vida útil para el HP1 de menos de aproximadamente 6,9 %, preferiblemente aproximadamente 5,0 % a aproximadamente 6,9 %, en relación con bendamustina, donde el producto se almacena a aproximadamente 2 °C a aproximadamente 30 °C. En ciertas formas de realización, el producto se almacena a 25 °C, 5 °C, -5 °C o -20 °C.

[0082]En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para el dímero de bendamustina en menos de 0,4 % a aproximadamente 0,8 %, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, provisto aquí un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para el dímero de bendamustina de menos de 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,15 % o 0,1 %, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de vida útil para el dímero de bendamustina en menos de aproximadamente 6,9 %, preferiblemente aproximadamente 5,0 % a aproximadamente 6,9 %, en relación con bendamustina, donde el producto se almacena a aproximadamente 2 °C a aproximadamente 30 °C. En ciertas formas de realización, el producto se almacena a 25 °C, 5 °C, -5 °C o -20 °C.

[0083]En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para BM1 EE en menos de 0,4 % a aproximadamente 0,8 %, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para BM1EE de menos de 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,15 % o 0,1 %, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de vida útil para BM1EE en menos de aproximadamente 6,9 %, preferiblemente aproximadamente 5,0 % a aproximadamente 6,9 %, en relación con bendamustina, donde el producto se almacena en aproximadamente 2 °C a aproximadamente 30 °C. En ciertas formas de realización, el producto se almacena a 25 °C, 5 °C, -5 °C o -20 °C.

[0084]En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para BM1 DCE en menos de 0,4 % a aproximadamente 0,8 %, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para BM1DCE de menos de aproximadamente 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,15 % o 0,1 %, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de vida útil para BM1DCE en menos de aproximadamente 6,9 %, preferiblemente aproximadamente 5,0 % a aproximadamente 6,9 %, en relación con bendamustina, donde el producto se almacena en aproximadamente 2 °C a aproximadamente 30 °C. En ciertas formas de realización, el producto se almacena a 25 °C, 5 °C, -5 °C o -20 °C.

[0085]En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para HP2 en menos de 0,4 % a aproximadamente 0,8 %, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de liberación para HP2 en menos de 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,15 % o 0,1 %, en relación con bendamustina. En ciertas formas de realización, provisto aquí es un producto farmacéutico que tiene una especificación de vida útil para HP2 en menos de aproximadamente 6,9 %, preferiblemente aproximadamente 5,0 % a aproximadamente 6,9 %, en relación con bendamustina, donde el producto se almacena en aproximadamente 2 °C a aproximadamente 30 °C. En ciertas formas de realización, el producto se almacena a 252C, 5 °C, -5 °C o -20 °C.

[0086]En ciertas formas de realización, las cuales no forman parte de la invención, provistos aquí son métodos para obtener la aprobación de agencia para un producto de bendamustina como se describe aquí. En estas formas de realización, el producto cumple con una o más de las especificaciones descritas aquí. Estos métodos comprenden generalmente el paso de buscar la aprobación de agencia para un producto farmacéutico que tiene una o más de las especificaciones de liberación descritas en este documento.

Métodos de fabricación

[0087]También proporcionados aquí son los métodos de fabricación de las dispersiones sólidas de bendamustina y composiciones farmacéuticas. Los métodos generalmente comprenden la fabricación de una composición de bendamustina mientras se controlan las cantidades de productos de degradación de bendamustina como se describe aquí y controlar las propiedades termodinámicas de estado sólido de la consiguiente dispersión sólida. Provistas aquí son formulaciones útiles en los métodos.

[0088]En ciertas formas de realización, se proporciona un proceso para la fabricación de una dispersión sólida de bendamustina que incluye controlar la concentración de degradantes de bendamustina en el producto final, tal que la concentración de degradantes de bendamustina es menor de aproximadamente 3,9 %, o menor de aproximadamente 3,5 %, preferiblemente no más de aproximadamente 2,0 % a aproximadamente 3,9 %, (porcentaje de área de bendamustina) en la liberación o de lo contrario lograr las composiciones farmacéuticas descritas aquí. En ciertas formas de realización, el producto de bendamustina aquí contiene no más de aproximadamente 0,4 % a aproximadamente 0,8 %, preferiblemente aproximadamente 0,4 %, (porcentaje de área de bendamustina) HP1 en liberación.

[0089]En ciertas formas de realización, provisto aquí es un proceso para la fabricación de una dispersión sólida de bendamustina que comprende controlar la concentración de degradantes de bendamustina en el producto final, tal que, en la liberación, la concentración de HP1 es menos de aproximadamente 0,8 %, preferiblemente 0,4 %, (porcentaje de área de bendamustina) y, en el momento de vencimiento del producto, la concentración de degradantes de bendamustina es menor de aproximadamente 6,9 %, preferiblemente no más de aproximadamente 5,0 % a aproximadamente 6,9 %; en donde el producto se almacena en aproximadamente 2 °C a aproximadamente 30 °C.

[0090]Como se describe aquí, se logra una dispersión sólida de bendamustina después de la eliminación de un solvente orgánico. Un solvente útil para la preparación de una dispersión sólida es terc-butanol. Otros solventes orgánicos pueden usarse que incluyen etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, acetato de etilo, carbonato de dimetilo, acetonitrilo, diclorometano, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 1-pentanol, acetato de metilo, metanol, tetracloruro de carbono, dimetil sulfóxido, dimetil acetamida, hexafluoroacetona, clorobutanol, sulfona de dimetilo, ácido acético, ciclohexano, N-metil-2-pirrolidona y dimetilformamida. Estos solventes anteriores pueden utilizarse individualmente o en combinación. Los solventes útiles pueden formar soluciones estables con bendamustina y no deben apreciablemente degradar o desactivar la bendamustina. La solubilidad de bendamustina en el solvente seleccionado debe ser suficientemente alta para formar concentraciones comercialmente útil del fármaco en el solvente. Adicionalmente, el solvente debe ser capaz de ser eliminado fácilmente de una dispersión acuosa o solución de bendamustina, por ejemplo, a través de secado por aspersión. De acuerdo con la invención, una solución que tiene una concentración de aproximadamente 0,25 a 300 mg/ml, 0,25 a 200 mg/ml, 2-80 mg/ml, preferentemente aproximadamente 5 a 40 mg/ml, más preferiblemente 5-20 mg/ml y aún más preferiblemente 12 a 17 mg/ml de bendamustina se utiliza.

[0091]Un excipiente de secado por aspersión farmacéuticamente aceptable puede ser disuelto en una solución acuosa. De acuerdo con un aspecto de la invención, el excipiente es seleccionado del grupo que consiste de manitol, maltitol, sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, lactosa, sacarosa, glicosa, maltosa, trehalosa, dextrosa y combinaciones de los mismos, en donde el manitol es un excipiente preferido.

[0092]Una formulación ejemplar y la corrida de secado por aspersión es provista. El secado por aspersión puede realizarse usando equipo estándar utilizado para el secado por aspersión. La corrida de secado puede variar dependiendo del equipo e instalaciones utilizadas para el llenado/acabado.

[0093]De acuerdo con un aspecto de la invención, una solución pre-secada no acuosa o dispersión que comprende bendamustina es primero formulada en un recipiente de formación de compuesto farmacéuticamente aceptable. Una solución pre-secada acuosa o dispersión que contiene un excipiente aceptable también está formulada en un recipiente de formación de compuesto farmacéuticamente aceptable. Ambas soluciones son entonces filtradas asépticamente, mezcladas por medio de un mezclador estático en línea y alimentadas continuamente en el secador por aspersión. En una forma de realización, las soluciones acuosas y no acuosas comprenden las dos entradas de líquido en una boquilla de dos fases líquidas de un secador por aspersión (véase las figuras 3 y 4). Usando las técnicas de secado por aspersión descritas aquí las soluciones se secan por aspersión hasta alcanzar un contenido de humedad en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 8.0 por ciento. Para obtener dichos niveles de humedad, el secado secundario se puede utilizar. El polvo de secado resultante puede ser estable durante aproximadamente seis meses a más de aproximadamente 2 años, preferiblemente mayor a aproximadamente 3 años a aproximadamente 5 °C a aproximadamente 25 °C. El polvo seco puede ser fácilmente reconstituido con agua estéril para inyección, u otro portador adecuado, para proporcionar formulaciones líquidas de bendamustina, adecuados para la administración interna, por ejemplo, por inyección parenteral. Para la administración intravenosa, la formulación líquida reconstituida, por ejemplo, la composición farmacéutica es preferiblemente una solución.

[0094]La solución acuosa pre-secada normalmente primero se formula en un recipiente farmacéuticamente aceptable por: 1) añadir un excipiente, tal como manitol (aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/ml) con mezclado de agua (aproximadamente 65 % del volumen total) a temperatura ambiente. La solución no acuosa pre-secada se formula en un recipiente farmacéuticamente aceptable por: 1) adición de HCl de bendamustina a la concentración deseada con mezclado, 2) enfriar la solución a aproximadamente 1 °C a aproximadamente 30 °C, preferentemente aproximadamente 5 °C. Aunque los pasos anteriores se proporcionan en un cierto orden, se entiende que una persona con experiencia en la técnica puede cambiar el orden de los pasos y las cantidades según sea necesario. Las cantidades pueden ser preparadas en una base en peso también.

[0095]Las soluciones no acuosas pre-secadas y acuosas pre-secadas se pueden esterilizar antes de secado por aspersión. La esterilización generalmente se realiza por filtración aséptica, por ejemplo, a través de un filtro de 0,22 micras o menos. Pueden utilizar múltiples filtros de esterilización. La esterilización de la solución o dispersión puede conseguirse por otros métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, radiación.

[0096]Después de la esterilización, ambas soluciones y dispersiones están listas para secado por aspersión. En ciertas formas de realización, las soluciones de filtrado se introducen el secador por aspersión en un modo continuo de operación. La formulación puede ser efectivamente y eficientemente secada por aspersión en recipientes de recolección. Ventajosamente, el producto puede ser llenado asépticamente en los recipientes en los cuales el producto es comercializados en, tal como, sin limitación, un vial, como se describe aquí y como se conoce en la técnica.

[0097]Para asegurar la esterilidad, los recipientes de recolección pueden someterse a esterilización terminal antes de llenar del producto en los recipientes que el producto debe ser comercializado, como, sin limitación, un vial. La esterilización terminal puede lograrse por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, radiación.

[0098]Un procedimiento ejemplar para el uso en secado por aspersión de soluciones pre-secadas se establece a continuación. Sin embargo, una persona con experiencia en la técnica podría entender que modificaciones en el procedimiento o proceso se pueden hacer dependiendo de cosas tales como pero no limitadas a, la solución o dispersión pre-secada y equipo de secado por aspersión.

[0099]Inicialmente, el flujo de aire del secador por aspersión es ajustado a la tasa deseada de operación. Esta tasa depende de la cantidad deseada a ser secada por aspersión, la caída de presión deseada a través del sistema de secado por aspersión y la geometría y el tamaño del aparato de secado por aspersión y puede ser calculada por balances de calor y energía, como se conoce en la técnica. El aire será calentado mediante un intercambiador de calor. El sobrante de calor del intercambiador de calor se ajusta adecuadamente para obtener una temperatura específica en la salida de la cámara de aspersión. Un intervalo útil para esta temperatura es entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 120 °C. Una temperatura útil adicional es entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 90 °C. Una temperatura útil particularmente es entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 80 °C. En ciertas formas de realización, el gas inerte de alta entalpía, tal como el nitrógeno se puede usar. En ciertas formas de realización, aire o gas inerte de alta entalpía es de aproximadamente 51 a 101 kPa (aproximadamente 0,5 a 0,99 atmosferas) de presión. De acuerdo con la invención, aire o gas inerte de alta entalpía es menor de aproximadamente 101 kPa (0,99 atmósferas) de presión.

[0100]Después, la tasa de flujo de aire del atomizador en la boquilla rociadora del secador por aspersión se establece en un valor deseado de operación. Este caudal depende del tipo y geometría de la boquilla y las propiedades deseadas de las partículas de polvo seco resultantes.

[0101]La tasa de alimentación de la solución acuosa de pre-secado es entonces elevada hasta el caudal deseado. La tasa de alimentación se ajusta adecuadamente para obtener una temperatura específica en la salida de la cámara de aspersión. Un intervalo útil para esta temperatura es entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 120 °C. Una temperatura útil adicional es entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 90 °C. Una temperatura particularmente útil es entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 80 °C.

[0102]La tasa de alimentación de la solución de pre-secado no acuosa es entonces aumentada hasta el caudal deseado. La tasa de alimentación se ajusta adecuadamente con el fin de obtener una relación deseada de bendamustina a manitol y mantener una temperatura específica en la salida de la cámara de aspersión. En ciertas formas de realización, la tasa de bendamustina a excipiente es entre 5:1 y 1:20. Una relación de peso preferida de manitol a bendamustina es entre aproximadamente 1 a aproximadamente 5, Una relación en peso incluso más preferida de manitol a bendamustina está entre aproximadamente 1,2 a aproximadamente 3, Una relación en peso incluso más preferida de manitol a bendamustina está entre aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2, Una relación en peso incluso aún más preferida de manitol a bendamustina es de aproximadamente 1,7. Un intervalo útil para esta temperatura es entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 120 °C. Una temperatura útil adicional es entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 90 °C. Una temperatura útil particularmente es entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 80 °C.

[0103]Mientras el sistema está en condiciones de operación transitorias, el polvo seco resultante se recolecta en recipientes adecuados a la salida del sistema de recolección de polvo. El polvo seco recolectado durante esta fase no es el producto deseado. Una vez que el sistema alcanza el estado estacionario, se cambia el recipiente de recolección a recipientes farmacéuticos apropiados que actúan como recipientes de recolección. El polvo seco que ahora se recolecta es la composición de bendamustina en polvo seco deseada.

[0104]Una vez que se produce la cantidad deseada de bendamustina en polvo seco, el recipiente de recolección se conecta otra vez y el sistema es disminuido en el orden inverso. El polvo seco recolectado durante esta fase no es el producto deseado.

[0105]Después de secado por aspersión, el polvo seco de bendamustina puede llenarse en recipientes, tales como viales. Por lo general una máquina de relleno del polvo aséptico puede utilizarse, como se conoce en la técnica. Típicamente, un vial contendrá un polvo seco que incluye aproximadamente 10-500 mg/vial, preferentemente aproximadamente 100 mg/vial, bendamustina y aproximadamente 5mg-2g/vial, preferentemente aproximadamente 170 mg/vial, manitol. Varias muestras representativas pueden eliminarse para propósitos de llevar a cabo varias pruebas físicas, químicas y microbiológicas para analizar la calidad del producto.

[0106]En formas de realización adicionales, provistas aquí son formulaciones útiles para preparar las composiciones descritas aquí. En ciertas formas de realización, provista aquí es una solución o dispersión de pre-secado de bendamustina que comprende uno o más solventes orgánicos en donde la solución o dispersiones incluyen al menos una concentración de un solvente orgánico que reduce el nivel de degradación de bendamustina para que la cantidad de HP1 producida durante el secado continuo sea de aproximadamente 0 a 24 horas no exceda aproximadamente 0,4 % a aproximadamente 0,8 % (por ciento de área de bendamustina) preferiblemente 0,40 %, preferentemente 0,35 %, más preferiblemente 0,30 %, más preferiblemente 0,25 %, aún más preferiblemente 0,20 %. Un aspecto de esta forma de realización es el polvo seco producido a partir de la solución o dispersión pre-secada.

[0107]Todavía otra forma de realización es una solución pre-secada de bendamustina o dispersión que comprende uno o más solventes orgánicos donde la solución o dispersiones incluyen al menos una concentración de un solvente orgánico que reduce el nivel de degradación de bendamustina para que la cantidad de etil éster bendamustina producido durante el secado continuo sea de aproximadamente 0 a 24 horas no exceda aproximadamente 0,5 % (por ciento de área de bendamustina). Un aspecto de esta forma de realización es el polvo seco producido a partir de la solución o dispersión pre-secada.

[0108]Todavía otra forma de realización es una solución o dispersión pre-secada de bendamustatina que comprende uno o más solventes orgánicos donde la solución o dispersiones incluyen al menos una concentración de un solvente orgánico que reduce el nivel de degradación de bendamustina para que la cantidad de etil éster bendamustina (fórmula IV) producida durante el secado continuo de aproximadamente 0 a 24 horas es no más de 0,2 %, preferentemente 0,1 %, mayor que la concentración de etil éster bendamustina que se encuentran en la sustancia de fármaco utilizada para hacer la solución pre-secada. Los solventes orgánicos preferidos son cloruro de metileno, dimetil sulfóxido, acetonitrilo, acetona, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetil formamida (DMF), dimetil acetamida (DMA), n-propanol y ferc-butanol.

[0109]De acuerdo con un aspecto de la invención, provistos aquí son métodos para preparar una preparación de polvo seco de bendamustina de un solvente no acuoso. Los métodos comprenden los pasos de disolución de bendamustina en una concentración de un solvente orgánico de 100 % (solvente orgánico v/v para formar una solución pre-secada); y continuamente se seca la solución pre-secada. En ciertas formas de realización, la preparación de polvo seco de bendamustina resultante hecha de dichos métodos no comprende más de aproximadamente 0,4 % a aproximadamente 0,8 %, preferiblemente 0,4 %, (porcentaje de área de bendamustina) HP1. En ciertas formas de realización, la HP1 es la cantidad de HP1 presente en la liberación o en tiempo cero después de la reconstitución de la composición farmacéutica de polvo seco de bendamustina.

Los solventes orgánicos útiles incluyen uno o más de metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetil formamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) y ferc-butanol. En formas de realización particulares, el solvente orgánico es seleccionado de acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetil formamida (DMF), dimetiltriptamina (DMA),ferc-butanol y mezclas de los mismos. De acuerdo con este aspecgto de la invención, las concentraciones pre-secadas de bendamustina son de 2 mg/ml a 300 mg/ml. Concentraciones pre-secadas particularmente útiles de bendamustina son de aproximadamente 10 mg/mL hasta aproximadamente 150 mg/ml.

[0110]De acuerdo con la invención, un excipiente se agrega antes del secado continuo. Un excipiente preferido es manitol, lactosa o sacarosa. Un excipiente más preferido es manitol. Sin embargo, el manitol no puede ser disuelto en sistemas solventes totalmente orgánicos. Por lo tanto, manitol normalmente se disuelve primero en agua.

[0111]En ciertas formas de realización, una solución acuosa de manitol se combina con una solución de pre-secado de bendamustina inmediatamente antes del secado continuo. Debido al relativamente corto tiempo de contacto entre la bendamustina y agua, la cantidad de producto de degradación HP1 se reduce significativamente en comparación con los métodos existentes. La combinación de la solución de pre-secado de bendamustina con la solución acuosa del excipiente se hará antes de la entrada a la cámara principal del secador continuo. El mezclado completo de las dos soluciones se logra por medio de un dispositivo de mezclado continuado. Un dispositivo de mezclado continuo útil es un mezclador estático en línea. Un sistema de combinación continua útil es un extrusor de fusión en caliente. Un sistema de secado continuo útil es un sistema de secado de aspersión o un sistema de secado de lecho fluidizado. De acuerdo con la invención, el sistema de secado continuo es un sistema de secado por aspersión.

[0112]En formas de realización adicionales, provisto es un método de secado donde la solución de bendamustina pre secada se combina con la solución acuosa de excipiente en una boquilla de dos flujos de líquido dentro de la cámara de secado por aspersión.

[0113]En un método útil para la preparación de una preparación de polvo seco de bendamustina, el secado por aspersión de la solución pre-secada comprende: i) ajustar la temperatura del flujo de aire del secador por aspersión a una temperatura de operación entre aproximadamente 40 °C a aproximadamente 120 °C; ii) ajustar el flujo de aire del secador por aspersión a una tasa apropiada dependiendo del caudal deseado de la solución de pre-secado y calculado por el apropiado balance de masa y energía; iii) ajustar el flujo de aire del atomizador del secador por aspersión a una tasa apropiada dependiendo de las propiedades de partícula seca deseada; iv) incrementar el caudal de la solución pre-secada en el secador por rociador a un valor apropiado para el tamaño del sistema de secado por aspersión; v) ajustar el caudal en el secador por rociador de las soluciones acuosas que contiene el excipiente a una tasa calculada por balances de masa apropiados con el fin de obtener la relación en peso deseada de bendamustina a excipiente en el polvo seco final; vi) recolectar el polvo seco producido durante el incremento de la operación en un recipiente separado; vii) cambiar a otro recipiente una vez que las condiciones de estado estacionario se han obtenido (este recipiente contiene el polvo seco deseado); viii) operar el secador por rociador continuamente durante un período suficiente de tiempo para obtener la cantidad deseada de del polvo de bendamustina; y ix) cambiar a un recipiente de recolección de polvo disminuido una vez que la cantidad deseada se ha producido. Una formulación útil incluye la bendamustina en una concentración de aproximadamente 15 mg/ml y manitol en una concentración de aproximadamente 25,5 mg/ml.

[0114]En ciertas formas de realización, provisto aquí un polvo seco preparado de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos aquí.

[0115]La presente invención se refiere a formulaciones de bendamustina para secado por aspersión que incluye un excipiente y una concentración de un solvente orgánico. En ciertas formas de realización, para las que concentraciones de bendamustina de menos de 2 mg no quepan dentro del ámbito de la reivindicación 1, provisto es un conjunto de formulaciones para secado continuo que comprende bendamustina en un solvente no acuoso a una concentración entre 0,25 mg/ml a 300 mg/ml y manitol en agua a una concentración entre 0,25 mg/ml a 500 mg/ml. Un conjunto preferido de formulaciones incluye bendamustina en una concentración de aproximadamente 15 mg/ml de n-propanol y manitol en una concentración de aproximadamente 25,5 mg/ml en agua. Incluidas en esta forma de realización se encuentran las preparaciones de secado por aspersión de tales formulaciones de bendamustina.

[0116]También se proporcionan las composiciones farmacéuticas pre-secadas de bendamustina. Un conjunto preferido de composiciones pre-secadas incluye bendamustina HCl aproximadamente 15 mg/ml en n-propanol, manitol aproximadamente 25,5 mg/ml en agua. En ciertas formas de realización, provista es una formulación para la bendamustina que comprende secado continuo en una concentración de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 300 mg/ml, polivinilpirrolidona a una concentración de aproximadamente 0,25 mg/ml a aproximadamente 5000 mg/ml y un solvente no acuoso. En ciertas formas de realización, provista es una formulación para la bendamustina que comprende secado continuo en una concentración de aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 200 mg/ml, polivinilpirrolidona a una concentración de aproximadamente 0,25 mg/ml a aproximadamente 5000 mg/ml y un solvente no acuoso. En ciertas formas de realización, provista es una formulación para la bendamustina que comprende secado continuo en una concentración de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 300 mg/ml, succinato de hidroxipropil metilcelulosa acetato (HPMC-AS) en una concentración de aproximadamente 0,25 mg/ml a aproximadamente 5000 mg/ml y un solvente no acuoso. En ciertas formas de realización, provista es una formulación para la bendamustina que comprende secado continuo en una concentración de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 200 mg/ml, succinato de hidroxipropil metilcelulosa acetato (HPMC-AS) en una concentración de aproximadamente 0,25 mg/ml a aproximadamente 5000 mg/ml y un solvente no acuoso.

Métodos de tratamientose divulgan pero no forman parte de la invención

[0117]En otro aspecto, provistos aquí son métodos de tratamiento para una condición médica de un paciente. Los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica provista aquí donde la condición es susceptible de tratamiento con la composición farmacéutica. Algunas condiciones susceptibles de tratamiento con las composiciones incluyen leucemia linfocítica crónica (LLC), enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin (LNH), mieloma múltiple (MM), el cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, trastornos hiperproliferativos, y enfermedades autoinmunes. Condiciones preferentes incluyen LNH, LLC, cáncer de mama, y MM. Las enfermedades autoinmunes preferidas incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus.

[0118]También provistos son métodos para usar las composiciones farmacéuticas o preparaciones farmacéuticas en la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una condición médica, tal como se describe aquí, en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica donde la condición es susceptible de tratamiento con la composición farmacéutica.

[0119]También provistos son métodos de tratamiento en los que las composiciones farmacéuticas están en combinación con uno o más agentes anti-neoplásicos donde se administra el agente antineoplásico antes, simultáneamente o con posterioridad a la administración de la composición farmacéutica. Los agentes antineoplásicos preferidos incluyen anticuerpos específicos para CD20, por ejemplo, rituximab, ibritumomab tiuxetan, ofatumumab y tositumomab.

[0120]Las composiciones provistas aquí pueden comercializarse en forma de dosificación farmacéutica. La forma de dosificación farmacéutica, típicamente bajo la forma de un vial, puede ser cualquier recipiente adecuado, tal como ampollas, jeringas, co-viales, que son capaces de mantener un ambiente estéril. Dichos recipientes pueden ser de vidrio o plástico, siempre que el material no interactúe con la composición de bendamustina. El cierre suele ser un tapón, típicamente un tapón de caucho estéril, preferiblemente un tapón de caucho de bromobutilo, que brinda un sello hermético.

[0121]Las composiciones pueden ser reconstituidas con agua, preferiblemente agua estéril para inyección, u otro fluido estéril tal como co-solventes, para proporcionar una solución adecuada de bendamustina para la administración, a través de inyección parenteral siguiendo la dilución adicional en un recipiente de mezclado intravenoso adecuado, por ejemplo, solución salina normal.

[0122]En los métodos de tratamiento, la bendamustina activa reconstituida puede ser administrada a un paciente en su necesidad por administración intravenosa de acuerdo con técnicas estándar.

Kits(no forman parte de la invención)

[0123]También provistos son kits para uso en métodos de tratamiento de trastornos autoinmunes o proliferativos. Los kits pueden incluir una composición provista aquí, un segundo agente o composición, y las instrucciones que proporcionan información a un médico sobre el uso para el tratamiento del trastorno. Las instrucciones se pueden proporcionar en forma impresa o en forma de un medio electrónico tal como un disco flexible, CD o DVD, en la forma de una dirección de sitio web donde dichas instrucciones se pueden obtener, o en la forma de un sitio web donde un teléfono inteligente, tableta o aplicación de dispositivo electrónico portátil se puede usar. Una dosis unitaria de un compuesto o composición provista aquí, o un segundo agente o su composición, puede incluir una dosificación tal que cuando se administra a un sujeto, un nivel de plasma terapéuticamente o profilácticamente efectivo del compuesto o composición puedan mantenerse en el sujeto por al menos 1 día. En algunas formas de realización, un compuesto o composición puede ser incluida como una composición farmacéutica acuosa estéril o composición en polvo seco (por ejemplo, secado por aspersión).

[0124]En algunas formas de realización, se proporciona un empacado adecuado. Como se usa aquí, "empacado" incluye una matriz sólida o material habitualmente utilizado en un sistema y capaz de mantener dentro límites fijados de un compuesto provisto aquí y/o un segundo agente adecuado para la administración a un sujeto. Dichos materiales incluyen botellas de vidrio y plástico (por ejemplo, polietileno, polipropileno y policarbonato), viales, papel, plástico y envolturas laminadas de hoja de plástico y similares. Si se emplean técnicas de esterilización e-haz, el empaque puede tener densidad suficientemente baja para permitir la esterilización de los contenidos.

Segundos agentes terapéuticos(métodos de tratamiento no forman parte de la invención)

[0125]En ciertas formas de realización, las composiciones provistas aquí son útiles en métodos de tratamiento de un trastorno proliferativo o autoinmune, que comprende la administración adicional de un segundo agente efectivo para el tratamiento del trastorno en un sujeto en su necesidad. El segundo agente puede ser cualquier agente conocido por aquellos con experiencia en la técnica que es efectivo para el tratamiento del trastorno, que incluyen aquellos actualmente aprobados por la Administración de alimentos y fármacos de EE. UU. u otras agencias reguladoras en todo el mundo.

[0126]En ciertas formas de realización, un compuesto provisto aquí se administra en combinación con un segundo agente. En formas de realización adicionales, un segundo agente se administra en combinación con dos segundos agentes. En formas de realización aún adicionales, un segundo agente se administra en combinación con dos o más segundos agentes.

[0127]Los agentes antineoplásicos que pueden ser utilizados en los métodos descritos aquí y en combinación con las formulaciones descritas aquí incluyen aquellos provistos en el Merck Index 11, pp 16-17, Merck & Co., Inc. (1989) y el libro de fuente de quimioterapia (1997). Ambos libros son ampliamente reconocidos y disponibles fácilmente para el artesano con experiencia.

[0128]Existe un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo preclínico, que puede seleccionarse para el tratamiento de neoplasia por quimioterapia de combinación de fármacos. Dichos agentes antineoplásicos caen en varias categorías principales, a saber, agentes tipo antibiótico, fármacos de enlace de ADN covalente, agentes anti-metabolito, agentes hormonales, que incluyen glucocorticoides tales como prednisona y dexametasona, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón, agentes diferenciadores tal como los retinoides, agentes pro-apoptóticos y una categoría de agentes misceláneos, incluyendo compuestos tales como ARN interferente pequeño, anti-sentido y similares. Alternativamente, pueden utilizarse otros agentes antineoplásicos, tal como inhibidores de proteasas de metalomatriz (MMP), imitadores de SOD o inhibidores avb3.

[0129]Una familia de agentes antineoplásicos que puede utilizarse en los métodos descritos aquí y en combinación con las formulaciones descritas aquí consiste en agentes antineoplásico tipo anti-metabolito. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados se pueden seleccionar del grupo formado por alanosina, AG2037 (Pfizer), 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabine, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, pirrolizina de isopropilo, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-CA, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de proteína tirosina quinasa, Taiho UFT y uricitina.

[0130]Una segunda familia de agentes antineoplásicos que se puede utilizar en los métodos descritos aquí y en combinación con las formulaciones descritas aquí consiste de agentes de enlace covalente de ADN. Los agentes antineoplásicos tipo alquilantes adecuados pueden ser seleccionados desde el grupo que consiste de Shionogi 254-S, análogos de aldo-ciclofosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatino, cannustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384 Da c Hp Sumimoto (Myr)2, difenilspiromustina, diplatino citostático, derivados de Erba distamicina, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, sodio fosfato de estramustina, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, melfalán, mitolactol, Nippon Kayaku N-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.

[0131]Otra familia de agentes antineoplásicos que se puede utilizar en los métodos descritos aquí y en combinación con las formulaciones descritas aquí consiste de agentes antineoplásicos tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste de Taiho 4181-A aclarubicin, actinomicina D, actinoplanona, alanosina, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomycins, antraciclina, azino-micin-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina 1, Taiho C-1027, calichemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-Al, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatin-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, illudinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery k Rn -8602, Kyowa Hakko Kt -5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko Kt -6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI internacional NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, nieve marca SN-706, nieve marca SN-07, sorangicin-A, sparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, stefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina.

[0132]Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que puede ser utilizada en los métodos descritos aquí y en combinación con las formulaciones descritas aquí incluyen una familia miscelánea de agentes antineoplásicos seleccionados del grupo que consiste de alfa-caroteno, alfa-difluorometil-arginina, acitretina, trióxido de arsénico, Avastin® (bevacizumab), Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinila, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, antineoplaston A10, anti-neoplaston A2, anti-neoplaston A3, anti-neoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidicolin glicinato, asparaginasa, Avarol, bacarin, batracilin, benfiuron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boro-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, carmetizol clorhidrato, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, compuesto ICN 1259, compuesto ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-II, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnin-B, dihaematopohirina éter, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, elliprabina, acetato elliptinio, epothionesTsumura EPMTC, erbitux, ergotamina, erlotnib, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadaphnin, Gleevec® (imatnib), Chugai GLA-43, Glaxo Gr -63178, gefitinib, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ibrutinib, idelalisib (Zydelig), indanocina, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, inhibidores de quinasa Jak, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kurcha química K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (Estados Unidos) MAP, maricina, mefloquina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, molienda de harina Nisshin N-021, N-acilados-deshidroalaninas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotida, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazelliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, péptido D ICRT, piroxantrona, polihaematoporfirina, ácido polipréico, Efamol porfirina, probimano, procarbazina, proglumida, Invitron proteasa nexina I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Brewerics RBS, restrictin-P, retelliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, Rituxan® (y otros anti CD20 anticuerpos, por ejemplo, Bexxar®, Zevalin®), SmithKline SK&F-104864, estatinas (Lipitor®, etc.), Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Stipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, talidomida, analgos de talidomida, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, thaliblastina, Eastman Kodak Tj B-29, tocotrienol, Topostina, Teijin TT-82, Kyowa Hakko uCn-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanólidos y Yamanouchi YM-534, Zometa®.

[0133]Los ejemplos de agentes radioprotectores, que pueden ser utilizados en la quimioterapia de combinación son AD-5, adchnon, análogos de amifostina, détox, dimesna, 1-102, MM-159, N-acilados-dehidroalaninas, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostina, WR-151327, FUT-187, transdérmica de ketoprofeno, nabumetona, superóxido dismutasa (Chiron y Enzon).

[0134]Los métodos para la preparación de los agentes antineoplásicos descritos anteriormente pueden encontrarse en la literatura. Los métodos para la preparación de doxorrubicina, por ejemplo, se describen en Patente de E.U.A. Nos.

3,590,028 y 4,012,448. Los métodos para la preparación de inhibidores de proteasa de metalomatriz se describen en Patente Europea No. EP 780386. Los métodos para la preparación de los inhibidores avb3 se describen en publicación de solicitud de patente internacional de PCT No. Wo 97/08174.

[0135]Los agentes antineoplásicos preferidos incluyen, sin limitación, uno o más de daunorrubicina, bleomicina, vincristina, doxorrubicina, dacarbazina, prednisolona, mitoxantrona, prednisona, metotrexato, 5-flurouracilo, dexametasona, talidomida, derivados de talidomida, 2ME2, Neovastat, R 11 5777, trióxido de arsénico, bortezomib, tamoxifeno, G3139 (antisentido), SU5416, mitomicina, anticuerpos anti-CD20, tal como Rituxan® y R-etodolac.

[0136]Los regímenes de fármaco preferidos para los que la formulación presente puede ser utilizada en conjunción con o como reemplazo de uno o más de los componentes incluye, sin limitación, ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, dacarbazina), DBV (daunorrubicina, belomicina, vincristina), CVPP (ciclofosfamida, vinblastina, procarbazina, prednisolona), COP (ciclofosfamida, vincristina, prednisolona), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y CMF (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo). Los regímenes adicionales se dan en la Tabla A posterior.

Tabla A

Regímenes terapéuticos contra el cáncer

[0137]Las formas de realización proporcionadas aquí, los símbolos y convenciones usadas en estos procedimientos, esquemas y ejemplos, independientemente de si se define específicamente la abreviatura particular.

EJEMPLOS

[0138]Como se usa en este documento, los símbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas y ejemplos, independientemente de si una abreviatura particular se define específicamente, son consistentes con los utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, la Journal American Chemical Society, la Journal of the American Chemical Society, la Journal of the American Institute od Chemical Engineers of the Journal of Biological Chemistry.

[0139]Específicamente, pero sin limitación, las siguientes abreviaturas se pueden utilizar en los ejemplos y a lo largo de la especificación: g o gr (gramos); mg o mgr (miligramos); ml (mililitros); μl (microlitros); mM (milimolar); μM (micromolar); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mmol (milimoles); hr o hrs (horas); min (minutos); EM (espectrometría de masas); ESI (ionización de electrodispersión); TLC (cromatografía en capa fina); HPLC (cromatografía líquida de alta presión); THF (tetrahidrofurano); CDCI<3>(cloroformo duterado); AcOH (ácido acético); DCM (diclorometano); DMSO (óxido de dimetilsulfóxido); OMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado); EtOAc (acetato de etilo); MeOH (metanol); y<b>O<c>(tbutiloxicarbonilo).

[0140]Para todos los ejemplos siguientes, pueden utilizarse los métodos estándar de trabajo y purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica. Salvo indicación contraria, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todos los pasos se llevan a cabo a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Las metodologías específicas ilustradas en este documento pretenden ejemplificar las composiciones aplicables y los procesos mediante el uso de ejemplos concretos y no limitan el ámbito de la descripción.

[0141]Los materiales: bendamustina HCL, (Tianjin Pharmacn Medical Technology Co, Ltd, lote # 130801); Manitol, Pearlitol 160C (Roquette, Lote #52305973); PVP, Plasdona K-17 (Ashland, código de producto 1172625, Lote #052305973); HPMCAS, HPMC Aquasolve-AS MF (Ashland, código de producto 834121, lote # ASHMA 1004F); Alcohol etílico USP grado UN1170, (200 prueba) (Koptec, Pn V1001); n-propanol (Macron Fine Chemicals, lote # 0000040691) Metanol, (Omnisolv, MX0488-6).

[0142]Equipo [00155]: serie Agilent 1100 equipado con un detector ultravioleta; ZORBAX SB-C18, 4.6x250mm, 5 um; Sistema de difracción Rigaku Smart-laboratorio rayos x, sistema de TA Instruments Q2000 DSC, sistema TA Instruments Q50 TG, estéreo microscopio Leica M80 con cámara digital PAXcam3, secador por aspersión Buchi B-191, difractómetro de PANalytical X’PERT PRO MPD usando un haz incidente de radiación de Cu Ka producido usando una fuente larga y fino de enfoque y un filtro de níquel.

Ejemplo 1: Desarrollo de secado por aspersión

[0143]Varias formulaciones pre-secadas acuosas y no acuosas se prepararon a diferentes concentraciones de bendamustina, solvente orgánico, manitol y agua. El desarrollo de la ejecución fue cambiado y optimizado en cada paso de contenido de humedad a la salida del secador, temperatura de salida, las características de flujo de partículas y características de flujo de partículas y de reconstitución del polvo seco.

[0144]Basándose en toda la información detallada anteriormente en la solubilidad, estabilidad y facilidad de secado por aspersión, formulaciones útiles incluyen los siguientes:

(Continuación)

g

Ejemplo 2: Procedimientos de HPLC

[0145]La bendamustina y productos de degradación de bendamustina se midieron por cromatografía líquida de alto desempeño de acuerdo al método 1 o método 2, abajo.

Método 1

Método 2

Resultados

[0146]Los tiempos de retención para algunas impurezas bendamustina usando el método 1 descrito antes, se muestran el cuadro 1.

CUADRO 1

Tiempo de retención para bendamustina e impurezas usando el método 1 de HPLC

[0147]Los tiempos de retención para impurezas de bendamustina usando el método 2 descrito antes, se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2

Tiempo de retención para bendamustina e impurezas usando el método 2 de HPLC

Ejemplo 3: Lotes de manitol en recipiente sencillo(ejemplo de referencia)

[0148]Para desarrollar una línea de base, dos composiciones farmacéuticas se obtuvieron mediante la disolución de clorhidrato de bendamustina API en una solución de etanol/agua 10 % (v/v). Lote 1 se obtuvo disolviendo 600 mg Bendamustina HCL y 1020 mg de manitol en 60 ml de solución de agua de etanol 10 % (v/v). Así, la proporción de sólidos totales para este lote fue de 2,8 %. Lote 2 se obtuvo disolviendo 400 mg de Bendamustine HCL y 680 mg de manitol en 80 ml de solución de agua de etanol 10 % (v/v). Así la relación de sólidos totales para este lote fue de 1,4 % (p/p). Para ambos lotes la relación del manitol con bendamustina es alrededor de 1,7.

[0149]El sistema usado para procesar además ambos lotes se muestra en la figura 1, En ambos casos se utilizó sólo una línea de alimentación de recipientes, es decir, la línea de alimentación de bendamustina no acuosa. En ambos casos, sin embargo, una solución de agua etanol de 10 % (v/v) en lugar de una solución orgánica pura no acuosa se bombea a través de la línea de alimentación.

[0150]El lote 1 fue alimentado en el sistema seco de aspersión aguas abajo después de mezclar por aproximadamente 10 minutos para establecer la completa disolución de los sólidos. Durante la alimentación, la solución se agitó mediante un agitador magnético y su temperatura era de alrededor de 20 °C. El lote 2 fue envejecido durante 24 horas antes de que se alimente en el sistema de secado por aspersión aguas debajo de una manera similar al lote 1,

[0151]Como es sabido por personas expertas en la técnica, la optimización de secado por aspersión consiste en una multitud de parámetros del proceso. Los valores para estos parámetros mencionados en estos ejemplos no se consideran que limiten el alcance de las formas de realización provistas aquí de ninguna manera. Los valores para algunos de estos parámetros se muestran en el cuadro 3A.

Cuadro 3A: Parámetros del proceso para el ejemplo 3

[0152]El polvo secado por aspersión recopilado para ambos lotes tenía color blanco. Fluye bien y está constituido de pequeñas partículas. Los lotes fueron probados para la humedad residual, solvente residual (a través de TGA) y concentración de degradantes. (Compuestos relacionados HP2, HP1 compuestos relacionados, dímero, metiléster y etiléster y bendamustina.). Los resultados se observan en el cuadro 3B.

Cuadro 3B: Resultados de la prueba para el ejemplo 3

[0153]De los resultados, se comprobó que incluso con un tiempo de espera de la solución de pre-secado de menos de 1 hora, todavía había una notable cantidad de degradante HP1 en el polvo final. Notablemente también fue encontrado que las características del flujo del polvo del lote 2 eran sensiblemente diferentes en comparación con otros lotes de manitol formulados. Esto fue atribuido a las concentraciones elevadas de principalmente HP1 y HP2 y posiblemente otros degradantes contenidos en el polvo secado por aspersión. Esto muestra que la existencia de degradantes tiene un efecto significativo sobre las características morfológicas y físicas del polvo resultante. Además, la falta de uniformidad de lote subsiguiente indica que el secado por aspersión puede no ser una alternativa factible cuando se corre bajo las condiciones entre el lote 1 y lote 2,

Ejemplo 4: Recipiente sencillo se corre con otros excipientes. (PVP y HPMC-AS)

[0154]Una de las razones para el uso de agua en las formulaciones anteriores era asegurar una suficiente disolución de manitol (que no se disuelve en alcohol). Sin embargo, hay otros excipientes, que se disuelven en alcoholes. Dos ejemplos de estos excipientes son polivinilpirrolidona (PVP) y HPMC-AS. En este caso bendamustina y excipiente (PVP o HPMC-AS) fueron disueltos en etanol y secados de la misma manera como en el ejemplo 3.

[0155]El lote 3 se obtuvo mediante la disolución de 600 mg de ácido clorhídrico bendamustina y 3000 mg de Plasdone K-17 (polivinilpirrolidona, PVP) en 120 ml de etanol puro. La proporción de PVP a bendamustina es de 5:1. Así, la proporción de sólidos totales para este lote fue de 3,0 %. El lote 4 se obtuvo disolviendo 300 mg de ácido clorhídrico bendamustina y 900 mg de HPMC-AS en 40 ml de metanol puro. La relación de HPMC-AS a bendamustina era de 3:1. La proporción de sólidos totales para el lote 4 fue de 3,8 %.

Cuadro 4: Parámetros del proceso para el ejemplo 5

[0156]El polvo secado por aspersión obtenido consistía en partículas finas de color blanco. Se observó que las partículas exhibían señales claras de electricidad estática. Los lotes fueron probados para la humedad residual, solvente residual (a través de TGA) y concentración de los degradantes. (Compuestos relacionados con HP2, compuestos relacionados HP1, dímero, metiléster y etiléster, bendamustina.). Los resultados pueden verse en el cuadro 5,

[0157]Las pruebas de caracterización en fase sólida se realizaron sobre el lote 3 y 4. Los difractogramas de XRPD como puede verse en las figuras 5 y 6 para lote 3 y 4 respectivamente. De estos difractogramas se encontró que aunque Bendamustina HCL tiene una tendencia a cristalizar, ambas dispersiones sólidas con PVP y HPMC-AS eran amorfas.

Cuadro 5: Resultados de la prueba para el ejemplo 5

Notas: (*) humedad no medida. 0,54 es humedad y solvente residual.

[0158]Las muestras múltiples de la prueba con XRPD resulto en esencialmente en difractogramas idénticas que indican uniformidad del lote de polvo seco.

[0159]Las figuras 7 y 8 muestran el análisis termogravimétrico (TGA) para el lote 3 y 4 respectivamente. La prueba Karl Fisher demostró que el contenido de humedad del lote 3 fue de 1,105 % (p/p). TGA mostró que el contenido de agua y de solvente orgánico en el polvo seco fue de 1,76 % (p/p). Por tanto, el solvente orgánico residual en el polvo seco fue de 0,655 %.

Cuadro 6: Resultados de HPLC en t = 2 meses

Notas:

Pruebas de estabilidad

[0160]Se realizaron pruebas de estabilidad en el lote 3 y 4, para evaluar el impacto de la humedad en el polvo seco. El cuadro 6 muestra los resultados de HPLC (método 2) para los lotes 3 y 4 después de 2 meses de almacenamiento a condiciones ambientales. Se encontró que incluso después de 2 meses, ambos lotes 3 y 4 no mostraban ninguna degradación de HP1. Esto fue particularmente sorprendente para el lote 3 ya que hemos sido capaces de medir los niveles de humedad elevados en t = 0 en comparación con los otros lotes. Esto se ha atribuido a las propiedades beneficiosas del PVP en la dispersión que, en esencia, mantiene la bendamustina lejos del agua y la inhibición de la hidrólisis.

Ejemplo 5: Corridas con recipientes en pares (o múltiples) con manitol

[0161]Dos composiciones se formularon en envases separados. Para el lote 5, la composición acuosa consistió en 1190 mg de manitol disuelto en 70 ml de agua. La composición no acuosa fue formulada disolviendo 700 mg de clorhidrato de bendamustina en 70 ml de etanol. La solución de etanol/bendamustina puede refrigerarse para minimizar el grado de reacciones secundarias posibles. Para el lote 6, se formuló la composición acuosa de 2380 mg de manitol disuelto en 70 ml de agua. La composición no acuosa fue formulada disolviendo 1400 mg de bendamustina en 70 ml de n-propanol. La solución de propanol/bendamustina puede refrigerarse para minimizar el grado de reacciones secundarias posibles. Ambas bombas de alimentación (ver la figura 1) se fijaron para tener tasas de flujo volumétrico igual. Debido a la configuración experimental, sin embargo, se observaron desviaciones leves. La relación de manitol observado a API resultante de esta desviación no intencional fue de 1,9 para el lote 5 y 1,8 para el lote 6, El cuadro 7 muestra los parámetros del proceso para los lotes 5 y 6,

[0162]El polvo secado por aspersión obtenido consistía en partículas finas de color blanco. Los lotes fueron probados para la humedad residual, solvente residual (a través de TGA) y concentración de degradantes. (Compuestos relacionados con HP2, compuestos relacionados con HP1, dímero, metiléster y etiléster de bendamustina.). Los resultados pueden verse en el cuadro 8.

Cuadro 7: Parámetros del proceso para el ejemplo 5

Cuadro 8: Resultados de la prueba para el ejemplo 5

[0163]Las pruebas de estabilidad y caracterización en fase sólida se realizaron en el lote 5, Los difractogramas XRPD para el lote 5 pueden verse en la figura 9 (justo después de la producción) y la figura 10 (dos meses más tarde). Estos difractogramas muestran que la dispersión sólida permanece estable después de dos meses. También se encontró que todos los picos cristalinos para la consiguiente dispersión sólida están relacionados con manitol (manitol alfa y manitol delta). Ninguno de los picos conocidos asociados con bendamustina cristalina fue observado. El análisis de pico XRPD para el lote 5 dio lugar a los picos prominentes que se muestran en el cuadro 9.

[0164]Puede verse una imagen de microscopía óptica mostrando las partículas de lote 5 en la figura 11.

[0165]Las pruebas de caracterización en fase sólida se realizaron sobre el lote 6, Los difractogramas XRPD para el lote 6 pueden verse en la figura 12 (dos meses más tarde). Una vez más, se encontró que no se observaron picos cristalinos conocidos de bendamustina. La dispersión sólida consistió otra vez en manitol (manitol alfa y manitol delta). El análisis de los picos XRPD para el lote 6 dio lugar a los picos prominentes que se muestran en el cuadro 10. Tenga en cuenta que una comparación entre los puntos del cuadro 9 y cuadro 10 a los mismos lugares pico con una variación de intensidad leve, que puede explicarse por las diferencias en los parámetros del proceso.

Cuadro 9: Picos prominentes para el lote 5

Continuación

[0166]Las figuras 13 y 14 muestran el análisis termogravimétrico (TGA) para el lote 5 y 6 respectivamente. La figura 15 muestra resultados de la calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el lote 5.

Cuadro 10: Picos prominentes para el lote 6

Ejemplo 6: Experimentos de reconstitución

[0167]El polvo seco que contiene 25 mg de clorhidrato de bendamustina API, obtenido de cada uno de los lotes 1 al 6 se añadió a un recipiente transparente de tamaño adecuado. 5 ml de agua, posteriormente, se añadió en el envase y el envase se selló y agitó durante 20 segundos aproximadamente. Las soluciones entonces se dejaron reposar. La transparencia de las soluciones se evaluó por observación visual 2 y 3 minutos después de la adición de agua. En todos los casos las soluciones fueron transparentes y no se observaron partículas indicando la disolución completa del polvo seco en agua.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar una preparación en polvo seco secado por aspersión de bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el método las etapas de:

a. combinar, de manera continua, una solución no acuosa que comprende bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una concentración de 2 a 300 mg/ml en disolvente orgánico 100% v/v con una solución acuosa que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de un grupo que consiste en manitol, maltitol, sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, lactosa, sacarosa, glucosa, maltosa, trehalosa, dextrosa o combinaciones de las mismas para formar una solución de presecado; y b. secar por aspersión continuamente la solución combinada resultante, en donde la etapa de secado comprende:

b.1. alimentar continuamente la(s) solución(es) de presecado a una cámara de secado por aspersión a través de la(s) boquilla(s) atomizador(es); y

b.2. soplar continuamente aire o gas inerte de alta entalpia o aplicar vacío en la cámara de secado a una presión inferior a 101 kPa (0,99 atm).

2. Un método para preparar una dispersión sólida de bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el método las etapas de:

a. disolver bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un disolvente no acuoso, a una concentración de 0,25 a 300 mg/ml con al menos un excipiente polimérico farmacéuticamente aceptable para formar una solución de presecado, en la que el excipiente polimérico se disuelve en una solución no acuosa y se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS ); y

b. secar continuamente la solución de presecado, en donde la etapa de secado comprende:

b.1. alimentar continuamente la(s) solución(es) de presecado a una cámara de secado a través de la(s) boquilla(s) atomizador(es); y

b.2. soplar continuamente aire o gas inerte de alta entalpia o aplicar vacio en la cámara de secado a una presión inferior a 101 kPa (0,99 atm).

3. Una composición farmacéutica formada según un método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2.

4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que la composición farmacéutica se proporciona como una forma de dosificación farmacéutica en un recipiente farmacéuticamente aceptable que puede reconstituirse en una forma inyectable farmacéuticamente aceptable en 5 minutos o la composición farmacéutica se proporciona como una forma de dosificación oral.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que la composición farmacéutica se proporciona como una forma de dosificación farmacéutica oral.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que la morfología y las características físicas de las partículas de polvo permiten un flujo de polvo constante.