KR20010097244A - 위산도 비의존성 고용해도를 갖는 이트라코나졸 함유약학적 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이트라코나졸을 함유한 약학적 조성물 및 상기 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 이트라코나졸을 pH 비의존성 수용성 고분자와 함께 용매에 녹인 후 분무 건조하여 제조되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이며, 본 발명에 의한 이트라코나졸 함유 약학적 조성물은 이트라코나졸의 용해도를 높이고 pH 상승에 의한 용해도 저하 현상을 제거함으로써 결과적으로 이트라코나졸의 체내 흡수율을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 개인간 및 개인내 정상적인 위 내 pH 변동에 의한 흡수 편차를 최소화할 수 있으며 단일 공정인 분무 건조법을 사용하여 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하므로 이트라코나졸 함유 제제의 경제성을 향상시킬 수 있다.

Description

위산도 비의존성 고용해도를 갖는 이트라코나졸 함유 약학적 조성물 및 그 제조방법 {Pharmaceutical composition containing itraconazole with gastric pH-independently improved solubility and preparation method thereof}
본 발명은 이트라코나졸을 함유한 약학적 조성물 및 상기 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 이트라코나졸을 pH 비의존성 수용성 고분자와 함께 용매에 녹인 후 분무 건조하여 제조되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
이트라코나졸 (itraconazole)은 항진균제로 알려져 있는 물질로서 그 뛰어난 효과에도 불구하고 물에 대한 용해도가 매우 낮아 생체 투여에 어려움이 많다. 이트라코나졸은 pH가 낮은 수용액일수록 용해도가 상승하는 것으로 알려져 있으나 실제로는 강한 산성 조건 (예, pH 1.2)에서도 1㎍/㎖ 이하의 낮은 용해도를 보인다.
이트라코나졸과 같이 물에 대한 용해도가 낮은 약물은 일반적으로 그 흡수의 율속 단계 (rate-determining step)가 약물의 용출, 붕해와 같은 요인보다는 용해도 자체에 의해 크게 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 즉, 약물의 붕해나 용출이 완벽하게 이루어지더라도 약물 자체의 용해도가 낮기 때문에 소량의 체액 내에서 약물 전체가 용해되지 않아 결과적으로 흡수율이 낮아진다.
더욱이 이트라코나졸의 기존 시판 제제는 pH의 소폭 상승에 의해서도 용해도가 급격히 저하되어, pH 1.6과 pH 2.4 간의 용해도 차가 5.3배에 이르는 것이 보고되어 있다 (PCT/KR99/00854). 따라서 이러한 이트라코나졸의 pH 의존성 용해도가 현재 발생하고 있는 큰 폭의 개인간 및 개인내 흡수 편차의 주원인인 것으로 판단되고 있다. 에이즈 환자와 같이 위산 분비가 원활하지 않아 위 내 pH가 상승되어 있는 경우에도 이트라코나졸의 흡수율이 정상인의 50% 수준 밖에 되지 않는 것으로 보고되었으며 (Smith D, Van De Velde V, Woesienborghs R, Gazzard BG The pharmacokinetics of oral itraconazole in AIDS patients,J. Pharm. Pharmacol.44, 1992, pp 618-619), 실제로 이들 환자에 이트라코나졸 함유 시판 제품을 투여할 때에는 콜라와 같이 위 내 pH를 저하시킬 수 있는 음료와 함께 복용하도록 하고 있으며, 공복시 위 내 pH 상승에 의한 약물의 흡수 저하를 우려하여 식후에 투여토록 권장하고 있다.
상기와 같은 보고 내용과 함께 정상 성인의 위 내 pH 범위가 약 1∼3.5이고 성인의 약 16%가 3 이상의 위장 내 pH를 갖고 있다는 연구 결과를 고려해 볼 때, 정상적인 위내 pH 변동에서도 이트라코나졸의 용해도가 크게 변하지 않도록 조성물을 설계해야만 약물의 흡수를 최대화할 수 있으며 개인간 및 개인내 약물의 흡수편차를 최소화할 수 있음을 알 수 있다 (The design and evaluation of controlled release systems for the gastro-intestinal tract In :Advances in drug delivery systems, J.M. Anderson and S.W. Kim eds., Elsevier, Amsterdam, 1986, pp 27-38; Comportement pharmacocinetigue des spheroides : apport et interet en cliniqueProceed. Symp. Capsugel, Paris, 1987, pp.73-81). 즉, 이트라코나졸의 생체내 흡수율을 개선하기 위해서는 약물 자체의 용해도 증가와 함께 정상적인 위 내 pH 변동에서도 용해도가 떨어지지 않는 조성물을 설계해야 한다.
현재까지 이트라코나졸의 생체내 이용률을 향상시키기 위해 알려진 방법들로는 이트라코나졸을 시클로덱스트린에 포접시킴으로써 물에 대한 용해도 및 생체내 이용률이 증가한 사실이 보고되었으며 (WO 85/02767, US 4,764,604), 수용성 고분자를 이용한 비드 제형 (WO 94/05263, KR 출원번호 95-702826), 시클로덱스트린을 이용한 포접 화합물 (WO 95/08993) 등의 경구 제형이 개발되었다. 이 밖에도 리포좀을 이용한 국소 제형 (WO 93/15719)이 제안되었으며, 최근에 와서는 분무 건조법을 이용하여 이트라코나졸의 용해도를 증가 시키는 방법 (WO 98/57967, KR 출원번호 99-01564), 수용성 고분자와 함께 용융(압출)물을 형성시키는 방법 (WO 97/44014) 등이 개발되었다.
현재 이트라코나졸을 제제화하는 데 사용되는 기술 중 하나인 용융 (압출)법 (WO 97/44014)에서는 약물과 고분자를 동시에 용융, 혼합하는데, 고분자가 용융되는 온도와 약물 또는 고분자가 분해되는 온도 간 차이가 적기 때문에 세심한 온도 조절을 필요로 하고 있다. 또한 사용하고자 하는 고분자의 평균 분자량이 증가할 수록 융점이 상승하기 때문에 선택 가능한 고분자의 영역이 그만큼 감소되는 문제점이 있다. 더욱이 형성된 용융물을 최종 미세 분말로 얻기 위해 이루어지는 분쇄 과정에서 발생하는 열로 인해 약물의 재결정화가 일어날 가능성이 크며, 결과적으로 얻어지는 입자의 크기가 현저히 증가하여 최종 입자의 크기가 600 ㎛ 정도이고 그 입자의 분포 범위도 매우 넓어 균일한 입자를 얻기 어렵다. 일반적으로 약물의 용출이 입자의 비표면적에 비례한다는 점에 비추어 볼 때, 상기와 같은 결과는 심각한 문제점으로 부각될 수 있는 부분이다.
또한 용융 (압출)법으로 제조할 때 분쇄 과정을 거친 입자들이 그 크기와는 별개로 입자 간 응집 현상 (aggregation)이 발생하여 젖음성 (wettability)이 감소하는 것은 물론이고 이후 제조 공정에서 이 현상을 제거하기 위한 추가 공정이 필요한 단점이 있다.
이와 같이 현재까지 이트라코나졸의 생체내 이용률을 향상시키기 위해 알려진 방법들은 대부분 이트라코나졸의 용해도만을 높이기 위한 것으로, pH 상승에 따른 용해도의 급격한 저하 문제를 해결하지는 못하여 약물 흡수의 편차가 심한 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위해 연구한 결과, 이트라코나졸을 pH 비의존성 수용성 고분자와 함께 분무 건조시켜 미세한 입자를 제조하면 이입자의 용해도가 향상되고 pH 의존성이 현저히 감소된 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 물에 대한 용해도가 우수하고 용해도가 pH에 비의존적인 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 효과적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 통상의 약제학적 방법에 의해 제형화한 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 이트라코나졸을 pH 비의존성 수용성 고분자와 함께 용매에 녹인 후 분무 건조하여 제조되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에서는 상기 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 통상의 약제학적 방법에 의해 제형화하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 제제를 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 물에 대한 용해도가 낮아 생체 내 흡수가 용이치 않은 이트라코나졸을 수용성 고분자와 함께 분무 건조함으로써 물에 대한 용해도를 증가시키고 생체 내 흡수율을 향상시키는 것은 물론, 다양한 위 내 pH 범위에서도 치료 효과를 기대할 수 있는 정도의 용해도를 보이도록 이트라코나졸을 제제화하는 것을 주목적으로 한다.
이트라코나졸의 용해도를 향상시키기 위해 사용되는 고분자 중 하나 또는 둘 이상을 병용하여 이트라코나졸과 함께 분무 건조할 경우 분무 건조 조건에 가장 적합한 조건을 갖춘 물질 또는 그 조합을 선택해야 한다. 즉, 분무 건조액의 점도 및 고형분 함량, 분무 건조물의 외형 및 흐름성, 분무 건조물의 입도 및 입도 분포 등을 고려해야 하며, 최종 분무 건조물을 정제 또는 캅셀제 등으로 제제화할 경우 제제 자체의 붕해, 용출 등의 제제학적 특성을 만족할 수 있는 물성을 갖추도록 해야 한다. 가장 높은 용해도를 보이는 분무 건조물이라 하더라도 이를 제제화하여 생체에 투여할 때 흡수율이 저해되는 제제학적 특성을 띤다면 실제로 제품화하기 어렵다.
따라서 본 발명에서는 제제학적으로 투여 가능한 특성을 갖춤과 동시에 이트라코나졸의 용해도를 높이기 위한 새로운 조성의 이트라코나졸 함유 약학적 조성물, 분무 건조 조건 및 기타 조건을 최적화하기 위한 방법을 제공한다.
상기 고분자는 친수성을 나타내며 이들을 이트라코나졸과 함께 분무 건조할경우 이트라코나졸의 결정성을 소실시켜 약물을 용해시키는 데 필요한 활성화 에너지를 최소화시킬 뿐만 아니라 약물 입자의 주위 환경을 친수성화 시킴으로써 약물 자체의 용해도를 향상시킨다.
또한 본 발명에서는 특히 pH 비의존성인 고분자를 사용한다. 알칼리에서 용해되는 메타크릴레이트류 (예, Eudragit LTM), 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트 (HPMCP) 등의 고분자는 이트라코나졸이 산성 쪽에서 잘 용해되는 성질에 비추어 볼 때 산성 조건에서는 용매의 침투가 저해되어 결과적으로 이트라코나졸의 용해도를 저하시키게 된다. 산성에서 용해되는 아미노알킬 메타크릴레이트류 (예, Eudragit ETM), 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 (예, AEATM) 등의 고분자는 비록 산성 조건이라 하더라도 pH가 소폭 상승하면 고분자 자체의 용해도가 급격히 떨어진다. 따라서 상기에서 언급한 바와 같이 사람의 위장 내 pH의 범위에서 그만큼 고분자의 용해 속도에 차이가 생겨 바람직하지 못하다. 반면 pH 비의존성 고분자는 극산성으로 이동할수록 동일 농도에서의 점도가 급격하게 감소하여 생체 내 투여 시 이트라코나졸 함유 입자 구조가 유연해져 수분의 침투가 용이할 것으로 생각된다.
상기 pH 비의존성 고분자의 바람직한 예로는 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 카르복시메칠에칠셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체; 폴리비닐알코올; 폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 공중합체; 폴리비닐아세테이트; 폴리알켄옥사이드 또는 폴리알켄글리콜; 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체; 및 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체 (폴록사머)가 있으며, 상기 고분자를 하나 또는 두 종류 이상 병용하여 사용할 수 있다.
pH 비의존성 수용성 고분자는 이트라코나졸에 대해 10∼1000 중량부 포함되는 것이 바람직하다.
상기 고분자와 함께 분무 건조된 이트라코나졸 함유 약학적 조성물은 이트라코나졸 단독 물질에 비해 물에 대한 용해도가 향상되었으며, 그 중에서도 셀룰로오스 유도체와 폴록사머의 효과가 우수하였다. 셀룰로오스 유도체 중에서도 특히 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 경우 그 효과가 더욱 우수하였다. 이러한 상승 효과의 차이는, 특히 pH 2.4 부근에서 현저하게 나타나 상기 고분자들이 본 발명의 목적에 부합하여 가장 바람직한 것임을 알 수 있었다.
한편, 상기 고분자들은 일반적으로 평균 점도나 평균 분자량을 기준으로 해서 여러 등급으로 나뉘어 시판되고 있다. 예를 들면, 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 경우 2% 수용액에서의 평균 점도에 따라 3 cps에서 100,000 cps까지의 등급이 있으며 폴리알켄옥사이드의 하나인 폴리에칠렌옥사이드의 경우 분자량에 따라 100,000에서 7,000,000까지의 등급이 있다.
일반적으로 평균 점도는 해당 고분자의 평균 분자량과 분자량 분포를 대표할수 있는 요소로 여겨지고 있으며, 평균 점도에 따라 이를 이용한 최종 산물의 물성이 좌우된다. 예를 들어 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 이용하여 지속성 제제를 설계할 때, 사용한 고분자의 평균 점도가 증가할수록 약물의 방출 속도가 늦어지는 경향이 있으며 결합제로 사용할 경우에도 고점도의 고분자를 사용할 경우 결합성이 증가한다.
고분자의 평균 점도의 차이는 난용성 약물인 이트라코나졸을 고분자와 함께 분무 건조하여 얻은 최종 분무 건조물의 물성에 영향을 미친다. 즉, 동일한 고분자라 하더라도 평균 점도가 높은 것을 사용할수록 약물의 용해도가 증가하거나 용출이 증가하는 현상을 동반하는 경향이 있다. 예를 들어, 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 경우 평균 점도를 3cps 등급에서 6cps, 15cps 등급으로 증가시킬 때 pH 1.6에서 이트라코나졸의 용해도가 3cps 등급 사용 시를 기준으로 약 1.3배, 1.5배 증가하며 이러한 현상은 pH 2.4에서 더욱 극명하게 나타나서 각각 1.3배, 14.7배로 급격한 용해도 상승을 보인다.
그러나 이와 같은 고분자 평균 점도 상승에 따른 이트라코나졸 용해도 상승 현상은 정점을 경계로 다시 하강하는 경향을 보인다. 즉, 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 평균 점도가 50cps 이상이 되면 이트라코나졸의 용해도가 점차 감소하기 시작한다. 이것은 사용한 고분자의 평균 점도가 상승하면서 약물의 유리가 용이하지 않아 최대의 용해도 값을 보이기에는 많은 시간이 필요하기 때문인 것으로 생각된다. 이외에도 평균 점도가 지나치게 높은 고분자를 사용할 경우에는 약물의 용출을 억제하여 과도한 지속성을 나타낼 수 있으므로 오히려 체내 흡수를 저하시킬우려가 있다.
따라서 본 발명에서는 상기와 같은 요인들을 고려해 볼 때, pH 비의존성 수용성 고분자가 20℃의 2% 농도 수용액에서 겉보기 평균 점도가 1∼1000 cps인 것이 바람직하다. 특히, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 메칠셀룰로오스는 20℃의 2% 농도 수용액에서 겉보기 평균 점도가 1∼100 cps인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 10∼60 cps이다.
상기 이트라코나졸 함유 약학적 조성물 (입자)은 입자 크기가 10㎚ ∼ 1000㎛이며, 하기 언급된 분무 조건의 조절에 의해 1∼10㎛로의 크기 조절이 가능하다.
본 발명에 의한 이트라코나졸 함유 약학적 조성물은 상기 언급된 구성 성분 외에 기타 약학적으로 허용되는 첨가물들을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 염화나트륨을 포함하는 염류; 백당, 유당을 포함하는 당류; 미세결정셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 전분, 마니톨을 포함하는 부형제; 스테아린산 마그네슘, 탈크, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이달 실리카를 포함하는 활제 등을 포함할 수 있으며, 이트라코나졸에 대해 50 중량부 이하로 포함하는 것이 바람직하다.
한편 본 발명에서는 이트라코나졸과 pH 비의존성 수용성 고분자를 적당한 용매에 첨가하여 용해시킨 후 분무 건조하는 것으로 이루어진 상기 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 이 때 분무 건조물의 유동성 향상을 목적으로 적당한 부형제를 첨가한 후 분산시킨 뒤 분무 건조할 수 있다. 특히, 본 발명에서는 단일 공정인 분무 건조를 채택함으로써 이트라코나졸 함유 약학적 조성물 제조에 따른 경제성 및 생산성을 향상시킬 수 있다.
분무 건조 시에는 분무 건조액의 점도 및 고형분 함량, 분무 건조물의 외형 및 흐름성, 분무 건조물의 입도, 입도 분포 등을 고려해야 한다. 또한 최종 분무 건조물을 정제 또는 칼셀제 등으로 제제화할 경우 제제 자체의 붕해, 용출 등의 제제학적 특성을 만족할 수 있는 물성을 갖춰야 할 뿐만 아니라 이러한 특성이 제제화 과정에서 소실되지 않도록 하는 것이 중요하다. 왜냐하면 가장 높은 용해도를 보이는 분무 건조물이라 하더라도 이를 제제화하여 생체에 투여할 경우 흡수가 저해될 수 있는 제제학적 특성을 띤다면 실제 제품화하기가 곤란하기 때문이다.
따라서 본 발명에서는 이트라코나졸의 용해도를 높임과 동시에 제제학적으로 투여 가능한 특성을 갖추도록 분무 건조 조건 및 기타 조건을 최적화한 방법을 제공한다.
분무 건조시에는 공기 주입 온도와 배출 온도, 분무액의 주입 속도 및 분사압에 의해 분무 건조물의 물성이 크게 좌우된다. 주입 온도는 이트라코나졸 및 사용한 고분자에 어떠한 물리적, 화학적 변화를 일으키지 않는 범위에서 설정해야 하며, 분무액의 주입 속도와 분사압은 분무 건조기의 건조능을 충분히 고려해서 시행해야 한다. 특히 배기 온도는 전체 공정의 최적화와 가장 밀접한 관련이 있으므로 세심하게 조절할 필요가 있다. 분무압이 강할수록, 분무 건조액의 고형분 함량이 낮을 수록 분무 건조물의 입자 크기가 감소하였으며 흡기 온도와 배기 온도가 높을경우 입자의 유동성은 향상되었으나 부피 밀도 (bulk density)가 증가하는 현상을 보였다. 일반적으로 입자 크기가 감소할 수록 비표면적 증가로 인휴 용출률 또는 용해도가 증가한다고 보고되어 있으나, 본 발명에서는 수 nm의 미세한 입자를 다량 포함하는 부문 건조물의 경우 입자간 응집 현상 (agglomeration or aggregation)으로 인해 오히려 용해도가 저하되는 현상을 보였다.
분무 건조 조건에 따라 제조되는 입자의 특성을 조절할 수 있으며, 바람직한 분무 건조 조건에 따른 상기 제조방법은 구체적으로
1) 이트라코나졸과 pH 비의존성 수용성 고분자 및 선택적으로 기타 약제학적으로 허용되는 첨가물을 용매에 녹이는 단계 (단계 1); 및
2) 상기 단계 1의 분무 건조액을
분무 건조액 주입량 : 40∼700 ㎖/분,
분무 건조압 : 0.5∼7 ㎏/㎠,
분무 건조 흡기 온도 : 90∼250 ℃,
분무 건조 배기 온도 : 40∼150℃,
분무 건조액의 고형분 함량 : 0.5∼20.0 %
의 조건으로 분무 건조하는 단계 (단계 2)로 이루어진다.
이 때 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 등 적당한 단일 또는 혼합 용매를 사용할 수 있다.
또한 본 발명에서는 상기 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 통상의 약제학적 방법에 의해 정제, 제피정제, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 현탁제, 현탁시럽제, 건조시럽제, 파스타제, 외용액제 또는 스프레이제로 제형화한 제제를 제공한다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상과 범주 내에 여러 가지 변형이 가능하다.
<실시예 1> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 1
이트라코나졸 100 g과 메칠셀룰로스 100 g을 에탄올과 디클로로메탄의 1:1 (부피비) 혼합 용매 1750 g에 녹인 후 이 용액에 탈크 1 g을 넣고 잘 분산시켜 분무 건조액을 제조하였다. 분무 건조액을 분무 건조기 (Mobile MinorTM)를 사용해 하기와 같은 조건으로 분무 건조하여 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
분무 건조액 주입량 : 50∼60 ㎖/분
분무 건조압 : 3 ㎏/㎠
분무 건조 흡기 온도 : 105∼115 ℃
분무 건조 배기 온도 : 55∼65 ℃
분무 건조액의 고형분 함량 : 5.2 %
<실시예 2> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 2
고분자로서 히드록시프로필메칠셀룰로스 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 실시하여, 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
<실시예 3> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 3
고분자로서 폴리비닐피롤리돈 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 실시하여, 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
<실시예 4> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 4
고분자로서 폴리비닐알코올 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 실시하여, 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
<실시예 5> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 5
고분자로서 폴리비닐아세테이트 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 실시하여, 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
<실시예 6> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 6
고분자로서 폴리에칠렌옥사이드 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 실시하여, 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
<실시예 7> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 7
고분자로서 히드록시프로필셀룰로오스 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 실시하여, 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
<실시예 8> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 8
고분자로서 폴록사머 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 실시하여, 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 실시예 8에서 제조된 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 조성을 하기 표 1에 종합하여 나타내었다.
이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 조성
성분 함량 (이트라코나졸 100에 대한 중량비)
실시예 1 2 3 4 5 6 7 8
약물 이트라코나졸 100 100 100 100 100 100 100 100
고분자 메칠셀룰로오스 100
히드록시프로필메칠셀룰로오스 100
폴리비닐피롤리돈 100
폴리비닐알코올 100
폴리비닐아세테이트 100
폴리에칠렌옥사이드 100
히드록시프로필셀룰로오스 100
폴록사머 100
<실시예 9> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 9
고분자로서 20℃의 2% 수용액에서 평균 점도가 3 cps인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
<실시예 10> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 10
고분자로서 20℃의 2% 수용액에서 평균 점도가 6 cps인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
<실시예 11> 트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 11
고분자로서 20℃의 2% 수용액에서 평균 점도가 15 cps인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한조건으로 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
<실시예 12> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 12
고분자로서 20℃의 2% 수용액에서 평균 점도가 50 cps인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
<실시예 13> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 13
고분자로서 20℃의 2% 수용액에서 평균 점도가 4000 cps인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
상기 실시예 9 내지 실시예 13에서 제조된 이트라코나졸 함유 약학적 조성물에서 사용한 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 평균 점도를 하기 표 2에 나타내었다.
히드록시프로필메칠셀룰로오스의 평균 점도
성분 히드록시프로필메칠셀룰로오스
실시예 9 10 11 12 13
평균점도(cps)* 3 6 15 50 4000
* 20℃, 2% 수용액에서의 평균점도
<비교예> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 제조 14
고분자로서 pH 의존성 고분자인 유드라짓 E (EudragitTM E) 100 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법, 동일한 조건으로 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하였다.
<실시예 14> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 입자 평균 크기 및 분체학적 물성
최적의 분무 건조 조건을 찾기 위해, 분무 건조 조건에 따른 분무 건조물 (입자)의 입도 분포를 입도 분석기 (Mastersizer/2TM)를 사용하여 측정하였다. 실험 조건은 다음과 같다.
분무 건조액 주입량 : 40∼700 ㎖/분
분무 건조압 : 0.5∼7 ㎏/㎠
분무 건조 흡기 온도 : 90∼250 ℃
분무 건조 배기 온도 : 40∼150℃
분무 건조액의 고형분 함량 : 0.5∼20.0 %
상기 조건별로 시행한 결과, 수십 ㎚에서 수십 ㎛까지 광범위한 분포가 얻어졌으나 분무 조건을 조절하여 입자 크기를 변화시킬 수 있었으며, 하기와 같은 조건으로 할 경우 특히 1∼10㎛ 크기 분포의 입자가 얻어졌다.
분무 건조액 주입량 : 50∼60 ㎖/분
분무 건조압 : 3 ㎏/㎠
분무 건조 흡기 온도 : 105∼115 ℃
분무 건조 배기 온도 : 55∼65 ℃
분무 건조액의 고형분 함량 : 5.2 %
실험 결과 분무압이 강할수록 분무 건조액의 고형분 함량이 낮을수록 분무 건조물의 입자의 크기가 감소하였으며, 흡기 온도와 배기 온도가 높을 경우 입자의 유동성은 향상되었으나 부피 밀도 (bulk density)가 증가하는 경향을 보였다. 또한 일반적으로는 입자 크기가 감소할수록 비표면적이 증가하여 용출률 또는 용해도가 증가한다고 보고되었으나, 본 발명에서는 수 ㎚의 미세한 입자를 포함하는 분무 건조물의 경우에는 입자간 응집 현상 (agglomeration or aggregation)으로 인해 오히려 용해도가 저하되었다.
<실험예 1> 이트라코나졸의 용해도
상기 실시예 1∼실시예 13 및 비교예에서 제조된 약학적 조성물 입자에 대해 pH 1.6, pH 2.4인 완충액 (37 ℃)에서의 용해도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 비교예로서 현재 시판 중인 이트라코나졸 함유 제품 스포라녹스TM 캡슐과 스포라녹스TM 정을 사용하였다.
이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 용해도
실시예 용해도 (㎍/㎖) 용해도 비율(pH 1.6/pH 2.4)
pH 1.6 pH 2.4
1 61 1 61.0
2 62 11 5.6
3 58 3 19.3
4 52 3 17.3
5 52 2 26.0
6 59 8 7.4
7 60 8 7.5
8 55 7 7.9
9 58 5 11.6
10 62 11 5.6
11 149 70 1.7
12 149 69 2.2
13 130 51 2.5
비교예 63 14 4.5
스포라녹스TM캡슐 85 16 5.3
스포라녹스TM정 65 25 2.6
상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 의한 이트라코나졸 함유 약학적 조성물들은 이트라코나졸 단독의 경우 (용해도 1 ㎍/㎖ 이하)에 비해서 용해도가 크게 상승하였으며, 그 중에서도 특히 셀룰로오스 유도체인 고분자를 사용한 경우 용해도가 더욱 우수하였다.
또한 고분자의 평균 점도, 즉 평균 분자량이 증가할수록 용해도가 증가하는 현상을 보였다. 그러나 점도가 지나치게 높아지면서 분무 건조하기 어려웠으며 생성된 입자의 흐름성도 좋지 않았을 뿐만 아니라 용해도 상승 효과가 감소하는 경향을 보였기 때문에, 고분자의 평균 점도는 적정 수준 이하인 것이 바람직하였다.
특히 주목할 점은 실시예 11과 실시예 12의 약학적 조성물이 절대적인 용해도 상승 효과는 물론 pH 1.6과 pH 2.4 간의 용해도 차가 적다는 것이다. 다른 실시예의 약학적 조성물들은 두 pH 간의 용해도가 5배 이상 차이 나는데 비해 이 두 약학적 조성물은 그 차이가 불과 2배 정도이다. 따라서 본 발명에 의한 이트라코나졸 함유 약학적 조성물은 정상적인 위 내 pH 변동을 극복하여 이트라코나졸의 절대 흡수율을 증대시키고 개인간 및 개인내 흡수 편차를 최소화할 수 있음을 알 수 있다.
pH 의존성 고분자인 유드라짓 E를 사용한 비교예의 경우, 실시예 11, 실시예 12의 약학적 조성물에 비해 전체적으로 용해도가 크게 떨어져, 본 발명에 의한 것에 비해 용해도가 pH 1.6과 pH 2.4에서 각각 2배, 7배 정도 낮다. 또한 pH 1.6과 pH 2.4에서의 용해도 차는 4배 이상으로 나타나 pH 소폭 상승에 따른 용해도 차가 매우 심한 것을 알 수 있었다. 따라서 pH 의존성 고분자를 사용할 경우에는 정상적인 위 내 pH의 소폭 변화에 의해서도 약물의 용해도가 현저히 감소하므로, 약물의 투여 조건 등을 결정하기 어려우며 효과적인 치료 효과를 기대하기 어렵게 된다.
한편 시판 중인 이트라코나졸 함유 제제인 스포라녹스 캡슐제와 스포라녹스 정을 대상으로 비교 실험한 결과에서도, pH 1.6, pH 2.4에서의 용해도가 본 발명에 의한 것에 비해 3배 이상 낮은 것은 물론 두 pH 간의 용해도 차가 5배 이상이었다. 따라서 본 발명에 의한 이트라코나졸 함유 약학적 조성물이 기존 제제의 단점을 보완할 수 있는 대안으로 제시될 수 있을 것으로 판단된다.
<실험예 2> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 용출 실험
실시예를 통해 제조된 약학적 조성물을 붕해에 지장이 없도록 정제로 제형화한 뒤, pH 1.2 완충액에서 용출 시험을 실시하였다. 그 결과 대부분 30분 경과 시 85% 이상의 용출률을 보였다. 다만 평균 분자량 또는 평균 점도가 높은 고분자를 사용한 실시예 6과 실시예 13의 약학적 조성물은 제제화하기 어려울 정도로 점착성이 증대되었으며 이로 인해 용출률이 상대적으로 저하되는 것으로 나타났다.
<실험예 3> 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 생체내 흡수율
건강한 성인 10명을 대상으로 이트라코나졸 100㎎을 함유하는 실시예 11의 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 경구 투여한 후 각각 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 시간 지난 후 혈액을 채취하여 혈중 농도를 측정하였다. 실험을 절식 상태 (fasted state)와 비절식 상태 (fed state)에서 각각 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
이트라코나졸의 혈중 농도
시간(hr) 혈중농도(ng/㎖)
절식 상태 비절식 상태
0.5 39 (47)* 17 (19)
1 100 (115) 39 (34)
2 151 (92) 110 (98)
3 153 (62) 132 (97)
4 131 (45) 162 (102)
5 96 (35) 150 (60)
6 86 (33) 140 (60)
8 69 (27) 114 (49)
평균 Cmax 175 (93) 186 (88)
평균 AUC** 816 (387) 934 (476)
* ( )안은 표준 편차를 나타낸다** AUC : Area Under the Curve
상기 표 4에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 의한 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 경구 투여한 경우 약물의 체내 흡수 지표인 최고 혈중 농도 (Cmax) 및 AUC (Area Under the Plasma Concentration Time Curve) 값이 식사 유무에 관계없이 거의 동일한 흡수 양상을 나타내었다. 기존 시판 제제 (스포라녹스 캡슐)의 경우 식전 투여할 경우 식후 투여에 비해 약 2배 이상 약물의 흡수가 낮아졌으며, 이 제품은 식후 투여가 권장되고 있는 사실을 고려해 볼 때, 상기 결과는 본 발명에 의한 이트라코나졸 함유 약학적 조성물의 특성이 매우 향상된 것임을 보여주는 것이다. 즉, 본 발명에 의한 이트라코나졸 함유 약학적 조성물은 공복 시의 위 내 pH에서도 높은 용해도를 유지할 수 있으므로, 생체 이용률이 높아진 것임을 알 수 있다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의한 이트라코나졸 함유 약학적 조성물은 이트라코나졸의 용해도를 높이고 pH 상승에 의한 용해도 저하 현상을 제거함으로써결과적으로 이트라코나졸의 체내 흡수율을 향상시킨다. 따라서 개인내 또는 개인간 위 내 고유 pH 변동과 음식물 섭취에 따른 이트라코나졸의 생체내 이용률 차이를 없앨 수 있으며, 정상인은 물론 저산증을 보이는 성인 또는 에이즈 환자에게도 이트라코나졸을 유용하게 사용할 수 있게 되었다. 또한 본 발명에서는 단일 공정인 분무 건조법을 사용하여 이트라코나졸 함유 약학적 조성물 (입자)을 제조하므로 이트라코나졸 함유 제제의 산업화를 용이하게 하였을 뿐만 아니라 생체 적용에 알맞은 최상의 요건을 갖추도록 약물의 입자 물성을 조절 가능하게 하였다.

Claims (9)

  1. 이트라코나졸을 pH 비의존성 수용성 고분자와 함께 용매에 녹인 후 분무 건조하여 제조되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, pH 비의존성 수용성 고분자는 이트라코나졸에 대해 10∼1000 중량부 포함되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, pH 비의존성 수용성 고분자는 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 카르복시메칠에칠셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체; 폴리비닐알코올; 폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 공중합체; 폴리비닐아세테이트; 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜 또는 이를 포함하는 공중합체; 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체; 및 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체 (폴록사머)로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상의 수용성 고분자인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, pH 비의존성 수용성 고분자는 20℃의 2% 농도 수용액에서 겉보기 평균 점도가 1∼1000 cps인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 약학적 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 메칠셀룰로오스는 20℃의 2% 농도 수용액에서 겉보기 평균 점도가 10∼60 cps인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 성분에 더하여 염화나트륨을 포함하는 염류; 백당, 유당을 포함하는 당류; 미세결정셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 전분, 마니톨을 포함하는 부형제; 및 스테아린산 마그네슘, 탈크, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이달 실리카를 포함하는 활제로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 분무 건조된 입자 크기가 10㎚ ∼ 1000㎛인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 약학적 조성물.
  8. 1) 이트라코나졸과 pH 비의존성 수용성 고분자 및 선택적으로 기타 약제학적으로 허용되는 첨가물을 용매에 녹이는 단계 (단계 1); 및
    2) 상기 단계 1의 분무 건조액을
    분무 건조액 주입량 : 40∼700 ㎖/분,
    분무 건조압 : 0.5∼7 ㎏/㎠,
    분무 건조 흡기 온도 : 90∼250 ℃,
    분무 건조 배기 온도 : 40∼150℃,
    분무 건조액의 고형분 함량 : 0.5∼20.0 %
    의 조건으로 분무 건조하는 단계 (단계 2)로 이루어지는 제 1 항의 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제 1 항의 이트라코나졸 함유 약학적 조성물을 통상의 약제학적 방법에 의해 정제, 제피정제, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 현탁제, 현탁시럽제, 건조시럽제, 파스타제, 외용액제 또는 스프레이제로 제형화한 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 제제.
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