PT1438961E

PT1438961E - Composição bioquivalente de itraconazol disperso num polímero hidrofílico.

Info

Publication number: PT1438961E
Application number: PT03290092T
Authority: PT
Inventors: Pawan Seth
Original assignee: Cimex Pharma Ag
Priority date: 2003-01-14
Filing date: 2003-01-14
Publication date: 2007-05-31
Also published as: ES2283725T5; ES2283725T3; SI1438961T2; EP1438961B2; DK1438961T3; ATE357235T1; EP1438961B1; DK1438961T4; EP1438961A1; DE60312636D1; DE60312636T3; DE60312636T2; SI1438961T1

Description

ΕΡ1438961 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO BIOQUIVALENTE DE ITRACONAZOL DISPERSO NUM POLÍMERO HIDROFÍLICO"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A invenção relaciona-se com uma composição de itraconazol tendo uma bioquivalência na dissolução, e com um processo para a sua preparação.

Compostos farmacêuticos com baixa solubilidade muitas vezes apresentam a desvantagem da dissolução ser insuficiente nos fluidos gástricos o que prejudica a obtenção de concentração plasmática suficiente para atingir os efeitos terapêuticos. Muito trabalho foi levado a cabo para conseguir a concentração plasmática necessária para atingir os efeitos terapêuticos desejados. A adição de um tensioactivo é um modo simples de aumentar a dissolução. Isto permite aumentar a molhabi-lidade de fármacos que de outro modo seriam pouco molháveis e assim aumentar a taxa de dissolução do fármaco. Esta técnica, bastante antiga, foi melhorada ao longo dos últimos anos. EP-A-0330532 fornece uma co-micronização de um 2 ΕΡ1438961 fármaco pouco solúvel (fenofibrato) com um tensioactivo (laurilsulfato de sódio). 0 resultado é melhor do que o obtido com a mistura pura dos componentes. WO-A-9831360 revela uma granulação em leito fluidizado num suporte inerte de uma suspensão de um fármaco, em que a suspensão está numa solução aquosa compreendendo o polimero hidrofílico. Itraconazol é mencionado como um possível fármaco ao qual esta invenção pode ser aplicada. EP-A-1 103 252 revela uma preparação farmacêutica oral de itraconazol compreendendo (25—60 %p), um tensioactivo (1 — 15 %p, preferencialmente 3-10%p) e um núcleo inerte (10—45%p).

Existe necessidade de um itraconazol que seja bioequivalente, quando comparado com as composições existentes no mercado tal como Sporanox®, e que seja mais fácil de fabricar, em comparação com as composições existentes. Nenhum dos documentos anteriores descreve ou sugere a presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO aos A presente invenção fornece uma composição de itraconazol compreendendo itraconazol disperso num polímero hidrofílico, e um tensioactivo, tendo uma dissolução aos 30 minutos entre 10 e 40%, aos 45 minutos entre 25 e 80%, 3 ΕΡ1438961 60 minutos entre 60 e 95%, aos 90 minutos pelo menos 80%, como determinado utilizando o método do agitador de pás tipo II a 100 rpm de acordo com a US Pharmacopea, num meio de dissolução compreendendo pelo menos 1000 mL de HC1 0,1 N, em que o tensioactivo representa entre 0,1 e 3%p.

De acordo com uma forma de realização, a razão em peso polímero:itraconazol é inferior a 1,9.

De acordo com uma forma de realização, a composição compreende um veículo inerte revestido com pelo menos uma camada contendo o referido itraconazol disperso num polímero hidrofílico e um tensioactivo, em que a razão em peso polímero:itraconazol é inferior a 1,9. A referida razão pode variar desde 0,5 até 1,9, especialmente desde 1 a 1,9. A invenção também fornece um processo para a preparação de uma composição da invenção compreendendo os passos de: (i) preparação de uma solução de itraconazol e polímero, e um tensioactivo, num solvente orgânico, em que a razão em peso polímero:itraconazol é inferior a 1,9; e (ii) aplicação da referida solução num veículo inerte. 4 ΕΡ1438961

DESCRIÇÃO DETALHADA A invenção é projectada para o itraconazol. A composição da invenção compreende geralmente os ingredientes de acordo com as seguintes proporções: itraconazol: entre 6 e 30%p; polímero: entre 10 e 60%p; tensioactivo: entre 0,1 e 3%p e veículo inerte: entre 20 e 80%p. O inventor surpreendentemente verificou, que quando o granulado como definido abaixo é colocado num meio aquoso, a dissolução origina bioequivalência, em comparação com formulações existentes, no caso em que a razão em peso polímero:itraconazol é inferior a 1,9 (preferencialmente igual a ou inferior a 1,85, mais preferencialmente igual a ou inferior a 1,8). O inventor verificou, também, que a invenção fornece resultados surpreendentes, quando em comparação com as técnicas anteriores, i.e. granulação em leito fluidizado com uma suspensão.

Na estrutura desta invenção, a expressão "veículo inerte" significa um excipiente, geralmente hidrofílico, farmaceuticamente inerte, cristalino ou amorfo, numa forma em partículas, não conduzindo a uma reacção química nas condições operacionais utilizadas, e que é preferencialmente solúvel num meio aquoso, nomeadamente num meio de suco gástrico. Exemplos destes excipientes são derivados de açúcar, tal como lactose, sacarose, amido hidrolisado 5 ΕΡ1438961 (malto-dextrina) , sacarose, manitol, celulose microcrista-lina, etc. São utilizadas preferencialmente esferóides inertes, tal como as descritas em "esferas de açúcar, US Pharmacopea XXV". Estes esferóides inertes podem ser obtidos por vários processos incluindo extrusão de uma pasta aquosa, seguida por esferonização. Estes estão disponíveis em Seppic, França ou Werner, Alemanha. As misturas também são adequadas. 0 tamanho individual da partícula do veículo hidrossolúvel pode ser, por exemplo, entre 50 e 500 microns, e.g. entre 100 e 400 microns. A expressão "polímero hidrofílico" na invenção deve ser considerada como significando qualquer substância com peso molecular elevado (superior, por exemplo, a 300) tendo afinidade suficiente para a água para se dissolver aí e formar um gel, permitindo no final obter um filme. Exemplos destes polímeros são polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, gelatina, etc. ou qualquer polímero que forma filmes conhecido na arte (tal como os polímeros revelados no "Handbook of Pharmaceutical excipients" 2 a Ed., 1994,

American Pharmaceutical Association, Washington, ISBN 0 91730 66 8, por Wade A., Weller PJ.) As misturas de polímeros também são adequadas. O polímero hidrofílico preferido é HPMC. O HPMC utilizado nesta invenção é, por exemplo, tal que uma solução aquosa a 2% do polímero a 20°C tem uma viscosidade entre 2 e 25 cP. 6 ΕΡ1438961 0 termo "tensioactivo" é utilizado nesta invenção no seu sentido convencional. Qualquer tensioactivo é adequado, quer seja anfotérico, não-iónico, catiónico ou aniónico. Exemplos destes tensioactivos são: laurilsulfato de sódio, monooleato, monolaurato, monopalmitato, mono-estearato ou outro éster de (polioxietileno) sorbitano, dioctilsulfossucinato de sódio (DOSS), lecitina, álcool estearilico, álcool cetoestearilico, colesterol, óleo de ricino polioxietilenado, gliceridos de ácidos gordos de polioxietileno, poloxamero , etc. Misturas de tensioactivos também são adequadas. 0 tensioactivo preferido é o éster monoestearato de (polioxietileno) sorbitano.

Agente adicional, conhecido na arte pode ser utilizado em conjunto com o fármaco e o polímero, embora isto não seja preferido. A composição de acordo com a invenção é preparada por um novo processo compreendendo vaporizar uma solução de itraconazol e um polímero hidrofilico e um tensioactivo, nos núcleos inertes. 0 método de acordo com a invenção consiste na utilização do principio da granulação em leito fluidizado, mas com os materiais de partida específicos, de modo a chegar a um perfil de dissolução melhorado e assim, uma elevada biodisponibilidade. Em particular, a invenção utiliza uma solução de itraconazol numa solução de polímero 7 ΕΡ1438961 hidrofílico e um tensioactivo, em que o solvente é um solvente orgânico. 0 solvente irá solubilizar tanto o itraconazol como o polímero. Este solvente pode ser um solvente clorado, tal como cloreto de metileno (também designado por diclorometano), ou um alcano, tal como hexano. 0 solvente clorado é preferido. Este pode ser misturado com um co-solvente tal como um álcool, e.g. álcool etílico ou álcool isopropílico. A quantidade do co-solvente pode ir até 50% em volume, preferencialmente até 40%, especialmente entre 25 e 40%. A técnica da granulação em leito fluidizado é largamente utilizada na indústria farmacêutica para a preparação de cápsulas ou comprimidos. Convencionalmente, de acordo coma arte anterior, um pó ou uma mistura de pós (itraconazol + excipientes) é posto em suspensão no leito fluidizado num granulador, e uma solução contendo um ligante e, opcionalmente, um tensioactivo, é vaporizada sobre este leito para formar grânulos. A técnica da granulação em leito fluidizado é bem conhecida dos peritos na arte e deve ser feito referência a trabalhos fundamentais tal como por exemplo "Die Tablette", por Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, páginas 211-212. A invenção, como foi referido, compreende a vaporização de uma solução de itraconazol num solvente orgânico com um polímero hidrofílico e um tensioactivo sobre um veículo inerte. Nas formulações que se seguem, o granulado formado consiste em cristais de, por exemplo, ΕΡ1438961 lactose, que estão isolados (ou possivelmente aglomerados pela vaporização da solução) e partículas de itraconazol e polímero aderentes à superfície do cristal. 0 granulado pode de modo semelhante ser constituído por cristais revestidos, que estão aglomerados, ou então estes aglomerados podem receber um revestimento. 0 granulado obtido com o presente processo pode de um modo geral ser definido como compreendendo partículas de veículo inerte, que são quer isoladas que aglomeradas, e partículas de itraconazol em mistura com um polímero hidrofílico, aderentes à superfície das partículas do veículo. 0 produto de partida significativo é a solução de itraconazol. Esta solução é preparada pondo o itraconazol em solução numa solução compreendendo o polímero hidrofílico e um tensioactivo, em solução num solvente orgânico. 0 tensioactivo é posto em solução no solvente (copo + agitador magnético ou de hélice). De seguida, o polímero hidrofílico (HPMC) é disperso, enquanto se agita, na solução previamente obtida. Enquanto se agita, o itraconazol é disperso por vaporização fina na solução anterior, para formar uma solução. No caso de se utilizar um co-solvente, parte dos componentes podem primeiro ser dissolvidos (ou solubilizados de outro modo) nesse co-solvente antes de serem misturados com o solvente. A concentração de itraconazol na solução é geralmente desde cerca de 1 até 15% em peso, preferencialmente desde 2 até 10%. A concentração do polímero hidrofílico na 9 ΕΡ1438961 solução é geralmente desde 1 até 25% em peso, preferencialmente 3 até 20%. A concentração do tensioactivo na solução é desde 0,1 até 3% em peso, preferencialmente abaixo de 2%. O conteúdo total dos componentes (incl. mas não estando limitado aos três anteriores) na solução é desde 3 até 20% em peso, preferencialmente 5 até 15%.

Outros estudos mostraram que é possivel adaptar especificamente a quantidade de solvente utilizado, de modo a evitar ao mesmo tempo problemas de espessamento devidos a concentrações muito elevadas (mais de 20%) e velocidade excessiva de vaporização devido a volumes elevados (mais de 20 g/minuto/kg de partículas de veiculo).

Os grânulos assim obtidos podem, se se desejar, ser fornecidos com um revestimento exterior ou comprimidos sobre os comprimidos, ou formar aglomerados. O revestimento exterior é aplicado utilizando técnicas de revestimento convencionais tais como técnicas de revestimento numa panela de drageificação ou num aparelho de leito de revestimento fluidizado. O granulado pode estar disponível para o doente em várias formas, incluindo numa forma de cápsula dura ou de comprimido. Quando administrado na forma de cápsula, os granulados serão geralmente misturados com um lubrificante. Quando administrado na forma de comprimidos, o granulado será geralmente misturado com um desintegrante e um lubrificante. Os granulados representam geralmente 50 a 90% 10 ΕΡ1438961 do peso final da composição farmacêutica (comprimido ou cápsula).

Exemplos de desintegrantes são polivinilpirro-lidona rectificada, croscarmelose de sódio, amido de carboximetilo de sódio, amido modificado ou não modificado.

Exemplos de lubrificantes são estearato de magnésio, fumarato de sódio de estearilo, behenato de glicerol e talco. Agentes intensificadores de fluxo (tal como sílica coloidal) podem também ser utilizados. O excipiente pode ser qualquer um tradicionalmente utilizado na arte. Para mais detalhes acerca destes excipientes, podemos referir ao que é revelado em "Handbook of pharmaceutical excipients", American Pharmaceutical Association, 1994 ISBN 0 91730 66 8, por Wade A. E Weller P. Quando o granulado obtido (quer seja subsequentemente revestido ou não) é comprimido para formar comprimidos, este passo pode ser pode ser implementado utilizando qualquer técnica convencional que seja adequada, por exemplo utilizando equipamento de compressão alternada ou rotativa.

EXEMPLOS

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção sem serem limitativos para esta.

Exemplo 1.

As formulações que se seguem são preparadas, sendo Ex. IA uma técnica da arte anterior (suspensão) enquanto o Ex. 1B está de acordo com a invenção. 11 ΕΡ1438961

Composto Quantidade (g) Ex. IA Ex. 1B Itraconazol 100 100 HPMC 160 180 Monoestearato de sorbitano 0 5 Laurilsulfato de sódio 5 0 Esferas de açúcar 20-25 de malha 196,75 195 Cloreto de metileno _ 1647 Álcool etílico _ 910 Água 957 - 0 tensioactivo é dissolvido em água (Ex. IA) ou álcool (Ex. 1B). 0 itraconazol é suspenso em água (Ex. IA) ou dissolvido em cloreto de metileno (Ex. 1B) . 0 HPMC é dissolvido em água (Ex. IA) ou álcool (Ex. 1B). A suspensão (Ex. IA) ou solução (Ex. 1B) é vaporizada sobre as esferas de açúcar num granulador de leito fluidizado (Glatt® GPCG1), equipado com um sistema de injecção na parte inferior (Wurster®). São utilizados os parâmetros que se seguem.

Temperatura de Entrada (°C) 45-48 °C Temperatura do Produto (°C) 40-45 °C Volume de Ar (m3/h) 100-130 Pressão do Atomizador (bar) 2,5-3,0 Diâmetro do tubo (mm) 1/0 Velocidade da bomba (g/min) 8-13 12 ΕΡ1438961 São levados a cabo teste de dissolução, num aparelho de acordo com a US Pharmacopea, XXXIV, agitador de pás tipo II, a 100 rpm, num meio de dissolução compreendendo pelo menos 1000 mL de HC1 0,1 N.

Os resultados (expressos em % de fracção dissolvida) são os seguintes.

Tempo (min) 0 15 30 45 60 90 IA 0 10 15 15 15 15 1B 0 5 29 72 87 91

Os resultados mostram claramente que a libertação no caso da invenção é bastante diferente da arte anterior.

Exemplo 2. É preparada a formulação seguinte.

Composto Quantidade (g) Itraconazol 100 HPMC 185 Monoestearato de sorbitano 5 Esferas de açúcar 20-25 de malha 195 Cloreto de metileno 1650 Álcool etilico 900 13 ΕΡ1438961 0 tensioactivo é dissolvido em álcool com agitação moderada. 0 HPMC e em seguida o itraconazol são adicionados ao álcool. 0 cloreto de metileno é então adicionado gradualmente, resultando na solubilização do itraconazol e do HPMC. A solução resultante é filtrada num filtro de rede (100 de malha) . É em seguida vaporizada sobre as esferas de açúcar num granulador de leito fluidizado (Glatt® GPCG1) equipado com um sistema de injecção na parte superior (Top Spray®). São utilizados os parâmetros que se seguem.

Temperatura de Entrada (°C) O o 00 1 LO Temperatura do Produto (°C) 40-45 °C Volume de Ar (m3/h) 100-130 Pressão do Atomizador (bar) 2,5-3,0 Diâmetro do tubo (mm) 1,0 Velocidade da bomba (g/min) 8-13

Enchem-se cápsulas duras com os grânulos resultantes (em conjunto com 15 g de sílica como material de enchimento). Estas cápsulas são submetidas a um teste de dissolução semelhante ao do exemplo 1.

Os resultados (expressos em % de fracção dissolvida) são os seguintes. 14 ΕΡ1438961

Tempo (min) 0 15 30 45 60 90 IA 0 5 17 39 74 97

Os resultados mostram claramente que a libertação no caso da invenção a torna bioequivalente ao produto Sporanox® existente.

Lisboa, 16 de Maio de 2007

Claims

ΕΡ1438961 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição de itraconazol compreendendo itraconazol disperso num polímero hidrofílico, e um tensioactivo, tendo uma dissolução aos 30 minutos entre 10 e 40%, aos 40 minutos entre 25 e 80%, aos 60 minutos entre 60 e 95%, aos 90 minutos pelo menos 80%, como determinado utilizando o método do agitador de pás tipo II de acordo com a US Pharmacopeia, num meio de dissolução compreendendo pelo menos 1000 mL de HC1 0,1N e em que o tensioactivo representa entre 0,1 e 3%p.
2. Composição da reivindicação 1, em que a razão em peso polímero:itraconazol é inferior a 1,9.
3. Composição das reivindicações 1 e 2, compreendendo um veículo inerte revestido com pelo menos uma camada contendo o referido itraconazol disperso num polímero hidrofílico e num tensioactivo, em que a razão em peso polímero:itraconazol é inferior a 1,9.
4. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o polímero hidrofílico é escolhido do grupo constituído por polivinilpirrolidona, álcool polivi-nílico, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidro-xipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, gelatina, e suas misturas. 2 ΕΡ1438961
5. Composição da reivindicação 4, em que o polímero hidrofílico é hidroxipropilmetilcelulose.
6. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o tensioactivo está presente em conjunto com o polímero hidrofílico.
7. Composição da reivindicação 6; em que o tensioactivo é laurilsulfato de sódio; monooleato; mono-laurato monopalmitato ou monoestearato de (polioxietileno) sorbitano; dioctilsulfossucinato de sódio (DOSS); lecitina; álcool estearílico; álcool cetoestearílico; colesterol; óleo de rícino polioxietilenado; gliceridos de ácidos gordos de polioxietileno; poloxâmero ou suas misturas.
8. Composição da reivindicação 7, em que o tensioactivo é monoestearato de (polioxietileno) sorbitano.
9. Composição de qualquer uma das reivindica ções 1 a 8, em que o itraconazol representa entre 6 e 30%p.
10. Composição de qualquer uma das reivindica ções 1 a 9, em que o polímero representa entre 10 e 60%p.
11. Composição de qualquer uma das reivindica ções 3 a 10, em que o veículo inerte é uma esfera de açúcar inerte 3 ΕΡ1438961
12. Composição de qualquer uma das reivindicações 3 a 11, em que o veiculo inerte tem um tamanho de partícula entre 50 e 500 microns.
13. Composição de qualquer uma das reivindicações 3 a 12, em que o veículo inerte representa entre 20 e 80%p.
14. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 numa cápsula.
15. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 comprimida em comprimidos.
16. Processo para a preparação de uma composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 15 compreendendo os passos de: (i) preparação de uma solução de itraconazol e polímero, e um tensioactivo num solvente orgânico, em que a razão em peso polímero:itraconazol é inferior a 1,9; e (ii) aplicação da referida solução sobre um veículo inerte.
17. Processo da reivindicação 16, em que o passo (ii) compreende granulação em leito fluidizado. 4 ΕΡ1438961
18. Processo da reivindicação 16 ou 17 em que no passo (i) o solvente é um solvente clorado, opcionalmente em mistura com um álcool.
19. Processo da reivindicação 18, em que o solvente é cloreto de metileno, opcionalmente em mistura com um álcool. Lisboa, 16 de Maio de 2007