JP3734279B2 - フレーバーマスクされた薬学的組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は経口投与用のフレーバーマスクされた（ｆｌａｖｏｕｒ−ｍａｓｋｅｄ）薬学的組成物、それらの製造方法及び薬品としてのそれらの用途に関する。
本発明の新しい薬学的調製物は、たとえ液状であっても例えば非常に悪い味を呈するが如き非常に不快な器官刺激（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ）特性を有する薬学的活性物質を投与することを可能とする。
【０００２】
特に老人や嚥下が困難な患者にとって、大きな錠剤を頻繁にのむことは相当な困難をもたらすことであり、大きな錠剤は子供にとってもまた不適切である。
【０００３】
例えば被覆錠剤の如き固体の薬学的形態は、患者が活性成分が有するおそらく不快な味覚を自覚しないという利点を有するが、それらは風味を隠蔽する被覆を損傷することなしには分割できないという欠点を有している。
【０００４】
しかしながら、老人や小児科においては、活性成分の投薬量を個々に定めることが必ず頻繁に必要となり、それは自在に計量できる顆粒やジュース調製物を与えることにより保証することができる。それ故、本発明の下での目的は、例えばＥＰ−Ａ−２３０，８８１によって知られるようになった調製物によっては達成することができない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
それ故、不快な味の活性成分であっても、経口投与のための個々に計量できる薬学的形態を提供することが必要であり、直接的投与のために粉体や顆粒として投与することも有利であるであろう。
【０００６】
例えば錠剤をこわし、それを水に溶かして液状の薬学的形態を調製することは、多くの抗微生物活性成分が極めて悪い且つ長く残る苦い味であるために特別な味覚隠蔽手段なしには不可能である。極めて不快な味覚の故に、患者の承諾を得るに重大な障害が予期される。活性成分溶液及び懸濁液を単純に芳香化することは、或る種の風味を特異的に隠蔽することを目的として芳香化を行ったとしても、しばしば不十分である。
【０００７】
特に不快な味覚を有する活性成分には、抗微生物剤群からの、ガイラーゼ（ｇｙｒａｓｅ）阻害剤、特にナフチリドン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｏｎｅ−）及びキノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−）カルボン酸タイプのもの、さらに特定的にはシプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｕｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）及びエノキサシン（ｅｎｏｘａｃｉｎ）が含まれる。
【０００８】
味の完全な隠蔽に加えて、錠剤と同等のバイオアベイラビリテイ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を保証するために多くの活性成分の迅速且つ完全な放出が絶対的に要求される。多くの活性成分にとって小腸の上方に吸収窓があり、腸の下方部分における吸収は著るしく減退するので、このことは問題である〔Ｓ．Ｈａｒｄｅｒ，Ｕ．Ｆｕｈｒ，Ｄ．Ｂｅｅｒｍａｎｎ，Ａ．Ｈ．Ｓｔａｉｂ，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．３０，３５（１９９０）〕。老人にあっては、しばしば低酸性媒体の方向への胃ｐＨの変位が発生することも考慮されるべきことである。これは弱い酸性媒体−例えばｐＨ４．５−中でも活性成分の迅速な溶解が保証されねばならないことを意味する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
活性成分の迅速且つ完全なバイオアベイラビリテイを同時に有しつつ、フレーバーマスクを行うという目的は、本発明に従い活性成分のマイクロカプセル化により達成された。
【００１０】
マイクロカプセル化それ自体は製薬業界だけで用いられているわけではない広く知れわたった技術である（Ｐ．Ｂ．Ｄｅａｓｙ；Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ； Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．， Ｎ．Ｙ．＆ Ｂａｓｅｌ、１９８４）。
【００１１】
薬学的分野においては、マイクロカプセル化は活性成分の持続的放出が望ましい場合にしばしば用いられる。このようにして作られたマイクロカプセルは例えば筋肉内に投与することができ、生分解性ポリマーを用いて活性物質の放出を数日から数週間及び数ヶ月迄制御することができる。経口的に投与されるべき製品については、水不溶性被膜をもったマイクロカプセルが活性成分の放出を遅延させるため、またフレーバーマスクのために繁々採用される方法でもある。ワックスマトリックス中に包埋することは、既知の如くフレーバーマスクになる。カルナウバワックス、ハチ蝋（ｂｅｅｓｗａｘ）及びセチルセルロース又はそれらの組合せを基礎とするマイクロカプセル中に悪い味の薬物を入れることによるフレーバーマスクは、ＥＰ−Ａ−２７３，８９０により知られていた。しかしながら、例えばシプロフロキサシン又はシプロフロキサシン塩を上記の方法で包埋することは、活性成分を必要な程迅速に放出させることにはならない。この種のマイクロカプセル化は、クレームされた薬物の所望の経口用液体調製物のために用いることはできない（図１）。
【００１２】
ＥＰ−Ａ−１０１，４１８には、放出を制御し、フレーバーをマスクし、活性成分を安定化する目的で、炭化水素又は炭化水素関連物質を用いた活性成分のマイクロカプセル化が記載されている。これらの系を用いても、迅速な放出は達成されない。ＧＢ−Ａ−２，１２２，４９０にはこの種の系が記載されている。活性物質の放出は遅れて発生する。
【００１３】
薬物を三層被覆することをベースとする薬学的物質のフレーバーをマスクするための１つの方法はＤＥ−Ａ−３，８１５，５６２により既知になった。該被覆は脂肪（ｆａｔ）又は脂肪とポリマーからなる。
【００１４】
同様にリピッドを用いることを基礎とする、悪い味の薬学的物のフレーバーをマスクする更なる方法が、ＤＥ−Ａ−３，８１６，４６４により既知になった。ＵＳＰ４，７６４，３７５にもリピッドの混合物中に活性成分を包埋することを基礎とするフレーバーマスクのための方法が記載されている。
【００１５】
ＥＰ−３７８，１３７には、液体状態で器官刺激的に（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃａｌｌｙ）不都合な特性を有する活性成分を経口的に投与することを可能にする水分散可能な薬学的調製物が記載されている。該活性成分は先ず砂糖小球に適用され、次いでフイルム層が施される。上記の薬物はピナベリウム・ブロマイド（ｐｉｎａｖｅｒｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）及びサルブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）の如き比較的低投薬量の物質である。用いられるポリマーはセラック（ｓｈｅｌｌａｃ）及びエチルセルロースの如き水不溶性物質であり；それらはｐＨ５以下で可溶性である物質と組合わされる。その具体例はユードラジット（^R Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｅ１２．５（Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）である。該活性成分はｐＨ１．２の人工胃液（ｇａｓｔｒｉｃ ｊｕｉｃｅ）に迅速に放出されねばならない。しかしながら、例えばｐＨ４．５の如き低酸性胃媒体及び高活性成分投与量のためには、この調合物は不適切である。
【００１６】
ＥＰ−Ａ−２１２，６４１には活性成分を含有する薬学的ポリマーマトリックスからなるフレーバーマスク組成物が記載されている。該出願によれば用いられるポリマーはメタクリル酸とそのメチルエステルの共重合体である（ユードラジット ^R Ｓ １００）。該マトリックスは４より小さいｐＨで媒体中で解離し、活性成分がこの媒体中に放出される。
【００１７】
ユードラジット ^R Ｓ １００はＲｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔの製造者情報に従い、胃液抵抗性で腸液可溶性被膜の製造のために用いられる。胃液抵抗性被膜は活性成分のフレーバーマスク及びこれに要求されるｐＨ値１−４．５での迅速且つ完全な放出のためには適していない。
【００１８】
胃の刺激や出血の如き副作用を低減する目的でノルフロキサシンをマイクロカプセル化することがＥｓｍａｔ Ｅ．Ｚｅｉｎ−Ｅｌ−Ｄｉｅｎにより記載されている〔Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．５３、８７（１９９１）〕。採用された被膜材料は水可溶性メチルセルロースであり、水不溶性のフイルム形成性試剤は述べられていない。
【００１９】
クレームされた薬剤例えば抗微生物剤に要求される迅速な放出を兼備した完全なフレーバーマスクは、今まで一般的に公知になった先行技術の方法を用いては実現することができない。
【００２０】
一般に、抗微生物的に活性な物質は、酸性又は塩基性官能基、或いは例えばカルボキシル基とアミンを分子内（ベタイン類）に同時に含有する構造である。慣用的には、これらの活性成分の水溶性又は最高の水溶性状態のものが、該活性成分の迅速な放出を保証するために採用される。有機カルボン酸では、これらは一般的にそれらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩であり、ベタイン類ではそれらのカルボン酸塩又は酸塩（例えば塩化水素酸塩）である。
【００２１】
驚くべきことには、特定の被膜を用いて調製されるマイクロカプセル中においては活性成分（例えばシプロフロキサシン）の最も低い水溶性形を用いることがフレーバーマスク及び活性成分の放出に関して最適の結果を導くことがここに見出された。一般的に、カルボン酸基を含有する活性成分の場合には、これらは活性成分そのものであって、それらの塩ではない。塩基性基を含有する活性成分の場合には、それらはこの活性形であり、その塩ではない。活性成分がベタイン形で存在する場合、本発明によれば塩ではなくベタインそのものが用いられる。活性成分のこの形態を本発明においては“活性成分の塩基形”と称する。出発物質としては、該活性成分はその水和物又は無水物の形のいずれでも用いられるが、最終のマイクロカプセルは無水物としての活性成分を含有する。
【００２２】
本発明によれば、マイクロカプセル中の塩基形の活性成分の無水物は、結晶水の形又は他の水付加物の形の水を５％以下、特に３．０％以下含有するものと定義される。
【００２３】
以下、本発明を、活性成分シプロフロキサシンを用いた具体例で説明する。
【００２４】
本発明のマイクロカプセルは次のようにして製造される：
活性成分を、例えば、それ自体既知の方法において湿潤形態で顆粒化する。水又はアルコール／水混合物、例えばエタノール／水混合物を顆粒化助剤として用いることができる。水性湿潤顆粒化により微顆粒を製造するために、活性成分の塩基形の水和物が有利に用いられる。活性成分の塩基形の無水物を微顆粒の製造のために用いる場合には、湿潤顆粒化はアルコール／水混合物を用いて好適に実施される。湿潤顆粒は乾燥し、篩にかける。所望の粒子径画分を次のマイクロカプセル化プロセスに投入する。好ましい微顆粒はＥＰ−Ａ−０，１６３，８３６、ＤＥ−Ａ−３，８０８，１１６及びＥＰ−Ａ−０，３３２，９２９に記載された如き流動床噴霧顆粒化により製造される。このプロセスにおいて、溶解した又は懸濁した形態で他の助剤を含有することができる活性成分の水性懸濁液を、特別な方法で、球状の活性成分−助剤凝集物からなる非常に均一な製品に直接転換することができる。それぞれの場合に、上に定義した活性成分の塩基形をこれらの微顆粒を製造するために用いる。流動床噴霧顆粒化法によってシプロフロキサシン微顆粒を製造する場合、微細化したシプロフロキサシン水和物を噴霧懸濁液の調製のために採用することが同様に有利である。上記等級の活性成分を用いると、更に湿式研磨する必要なくして非常に微細な粒子の水性懸濁液を製造できることがわかった。
【００２５】
微顆粒の力学的強度を増加させるために用いることができるバインダーは、アカシア・ゴム、アルギン酸及びアルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、キサンタン・ゴム、ペクチン、トラガカンサ（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、微結晶セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール類、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、アラビア・ゴム、乳糖、澱粉（小麦、トウモロコシ、ジャガイモ及び米澱粉）、庶糖、グルコース、マニトール、ソルビトール、キシリトール、ステアリン酸、水素化綿実油、水素化ヒマシ油、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、フラクトース、メチルヒドロキシエチルセルロース、寒天、カラギーナン、カラヤ・ゴム、キト酸（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、澱粉加水分解物及び類似物である。微顆粒に対し１−１０％の濃度でポリビニルピロリドン２５を用いるのが特に有利である。
【００２６】
本発明のマイクロカプセルは、適当な装置内で該微顆粒芯（ｃｏｒｅ）を本発明の被膜層で塗布することにより製造する。
【００２７】
塗布は該微顆粒に適用され、それが該顆粒表面の完全な被覆をもたらす。この場合マイクロカプセル化の塗布組成物は、水性媒体の迅速な透過性と活性成分の迅速な放出が保証されるように選ばれるべきである。被膜の組成と厚さにより、マイクロカプセルが味覚に敏感な領域を通過してのち初めて溶解するが、活性成分の放出は吸収部位を通過する前に直ちに生起することを確実にすることができる。それ故胃液抵抗性被膜となり、且つ活性化合物が胃を通過した後腸領域においてのみ放出することを可能とする被膜は適切でない。
【００２８】
水性被覆懸濁液の使用は、環境上及び職業上の安全性の理由から好まれるべきである。
【００２９】
マイクロカプセルの製造のための被膜を製造するためにそれ自体入手可能なフイルム−形成剤としては、単に少数挙げるが、アカシア・ゴム、アクリル酸ポリマー及びコポリマー類（ポリアクリルアミド類、ポリアクリルデキストラン類、ポリアルキルシアノアクリレート類、ポリメチルメタクリレート類）、寒天、アガロース、アルブミン、アルギン酸及びアルギン酸塩、カルボキシビニルポリマー類、酢酸セルロースの如きセルロース誘導体、ポリアミド類〔ナイロン６−１０、ポリ（アジピル−Ｌ−リジン類）、ポリテトラフタルアミド類及びポリ（テレフタロイル−Ｌ−リジン類）〕、ポリ−ε−カプロラクタム、ポリジメチルシロキサン、ポリエステル、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びそのコポリマー類、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリスチレン、セラツク、キサンタンゴム、メタクリル酸とメタクリル酸エステルのアニオン性ポリマーが含まれる。
【００３０】
被膜の適用は、例えばウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）法により働く粉体コーターの如き慣用のコーター内で実施することができる。マイクロカプセル化プロセルをできるだけ経済的なものとするために、被覆懸濁液の濃度はできるだけ高く選択するのが有利である。
【００３１】
しかしながら本発明の組成物は、フイルム形成剤としてポリメタクリル酸の中性メチルエステル及び／又はエチルエステル化合物〔ユードラジット（^R Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ ３０Ｄ、Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ〕及び／又はポリメタクリル酸の四級アンモニウム化合物（ユードラジット ＲＬ ３０Ｄ、ユードラジット ＲＳ ３０Ｄ、Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）及びエチルセルロース〔アクアコート（ ^R Ａｑｕａｃｏａｔ）、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．〕を用いて製造したマイクロカプセルを用いてのみ製造することができる。
【００３２】
それ自身水溶性でない被膜は、透過性を増加させるために、被膜中における孔形成を提供する水溶性ポリマーと組合せることができる。用いることができる水溶性孔形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストラン、デキストリン類、サイクロデキストリン類、ポリエチレングリコール類、ポリビニルアルコール類、ポリビニルピロリドン類、澱粉及び例えば改質型の澱粉〔ゼラチン化澱粉、ＳＴＡ−ＲＸ １ ５００、セルタブ（Ｃｅｌｕｔａｂ）、マルトデキストリン類〕の如き澱粉加水分解物、砂糖及びモノ−、ジ−及びオリゴサツカライド類、庶糖、フラクトース、乳糖、デキストロース、マニトール、ソルビトール及びキシリトールの如き砂糖代替物、及びアルギン酸及びアルギン酸塩、トラガカンス、ペクチン類、アラビア・ゴム及びゼラチンである。本発明の範囲内で好ましい孔形成剤はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースである。
【００３３】
水不溶性及び水溶性成分の好ましい被膜組合せを挙げれば、ユードラジット ＮＥ ３０Ｄとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物である。このように例えば１００：２０〜１００：５０、好ましくは１００：２０〜１００：４０特に好ましくは１００：４０の割合のこれら物質の適切な混合物を用いて、ｐＨ範囲１〜４．５で、最適のフレーバーマスクとマイクロカプセルからの活性成分の迅速且つ完全な放出とを達成することが可能となった。
【００３４】
例えばユードラジット Ｅ １２．５の如き、専門家の文献においてフレーバーマスクのために明示的に推奨された他の被膜でさえ、フレーバーマスク及び放出挙動の点について所望の結果に到達しなかった。このように、ＥＰ−Ａ−３７８，１３７を考慮すると、ユードラジット Ｅ １２．５の使用がフレーバーマスクのために示されているように見えた。しかしながら驚くべきことには、例えばユードラジット ＮＥ ３０ＤとＨＰＭＣの組合せがｐＨ１及び４．５で活性成分の良好な放出と同時に最高のフレーバーマスクをもたらすことが見出された。
【００３５】
更にフイルム形成のためには可塑剤の添加が必要であることができる。この場合、これらはフイルム形成を容易にし、被膜の弾性と力学的安定性を増大させる物質である。
【００３６】
用いることがでる可塑剤は、例えばフタル酸ジエチル、トリブチルクエン酸アセチル、グリセロール、セバチン酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジブチル、クエン酸トリブチル、ステアリン酸ブチル、異なる鎖長のポリエチレングリコール類、モノステアリン酸グリセロール、トリアセチン、ヒマシ油、及び他の天然及び合成油、クエン酸トリエチル、トリエチルクエン酸アセチル、１，２−プロピレングリコール、アセチル化脂肪酸グリセリド類及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体類の如き物質である。
【００３７】
被膜殻（ｓｈｅｌｌ）中に界面活性剤を混入させることは、一方ではマイクロカプセル化プロセスの間に固体粒子上での被覆懸濁液の展開を助け、他方ではマイクロカプセルの改善された湿潤性をもたらす。
【００３８】
用いることができる湿潤剤は、０．００１〜２０％、好ましくは０．１〜２％濃度の、ラウリル硫酸ナトリウム（ＵＳＰ）、ポリソルベート（２０、４０，６０，８０、６５、６１、８５及び２１）、異なるＨＬＢのポロキサマー類（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）（エチレンオキサイド−プロピレンオキサイド・ブロック共重合体）、オレイン酸及びオレイン酸塩、ソルビタンエステル（Ｓｐａｎ ２０、４０、６０、８０及び８５）、プロピレングリコール・モノステアレート及びモノラウレート、グリセロール・モノステアレート及びモノオレエート、異なるＨＬＢのブリジ種（Ｂｒｉｊ ｔｙｐｅ）（脂肪アルコール−ＰＥＧエーテル）（例えばＰＥＧ１０セチルエーテル、ＰＥＧ２０オレイルエーテル等）、異なるＨＬＢのミルジ種（Ｍｙｒｊ ｔｙｐｅ）（例えばＰＥＧ４０モノステアレート；ＰＥＧ１００モノステアレート等）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）、異なるＨＬＢのエトキシ化モノ−及びジグリセリド（Ｔａｇａｔ ｔｙｐｅ）、庶糖脂肪酸エステル、脂肪酸塩（Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ａｌ等）、エトキシ化トリグリセリド〔ポリオキシエチレン化ヒマシ油（４０）、ポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油（４０及び６０）、ポリオキシエチレン化植物油〕、ステロール類（コレステロール及び羊毛ワックスアルコール類）である。
【００３９】
マイクロカプセル化工程の間に粒子が吸着したり凝集するのを減少させたり、又は完全に回避するために、抗吸着剤を添加すべきである。適切な物質は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸カルシウム、タルク、コロイド状硅酸、ステアリン酸、ペレシロール（パルミチン酸及びステアリン酸のグリセロールとのモノ−、ジ−及びトリエステルの混合物）、水素化綿実油、水素化ヒマシ油及び異なる分子量のポリエチレングリコールである。
【００４０】
０．１〜９０％、特に５〜４０％の量が好ましく用いられる。
【００４１】
着色剤を被膜殻に更に存在させることができる。
【００４２】
該マイクロカプセルには仕上げ層を賦することができる。これは外観の改善に資するのみならず、本発明のマイクロカプセルの重要な機能単位を代表する。実際の被膜の上に最後の層を適用することにより、例えば油状ジュース成分と風味隠蔽被膜との直接的相互作用が防止される。特に水溶性又は少くとも親水性仕上げ層を用いる場合、油状ジュース賦形剤とマイクロカプセル被膜殻との直接的接触、及び油／被膜相互作用に起因する放出の遅れを防ぐことができる。更に、水性液中に投入されたときマイクロカプセルが粘着する傾向が減少する。
【００４３】
適切な仕上げ剤は、異なる分子量のポリエチレングリコール又はそれらの混合物、タルク、界面活性剤（Ｂｒｉｊ種、Ｍｙｒｊ種、グリセロール・モノステアレート及びポロキサマー種）、脂肪アルコール（ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール及びミリスチルアルコール及びそれらの混合物）である。好ましくは３，０００〜２０，０００の分子量のポリエチレングリールが用いられる。
【００４４】
該仕上げ剤は微顆粒の被覆につづいて適用される。該仕上げ剤は固体又は溶解した形態のいずれでも行うことができる。
【００４５】
マイクロカプセルの大きさは、それから調製された液状経口用薬学的形態を良く受容できるためには非常に重要である。投与されたマイクロカプセルが大きすぎると、投与者の口の中の“砂感覚（ｆｅｅｌｉｎｇ ｏｆ ｓａｎｄ）”を除去することができない。粒子径が大きすぎると、分散媒体中でのマイクロカプセルの沈降が増大することにつながる。この理由から１０〜１，０００μｍ、好ましくは１０〜８００μｍ、非常に特に好ましくは１００〜５００μｍのマイクロカプセル寸法が望まれるべきである。
【００４６】
ここに述べられた本発明のマイクロカプセルは、一方では優れた風味隠蔽を、他方では薬力学的理由から要請される活性成分の非常に迅速な放出を達成する。１５〜３０分の間にカプセル化された活性成分の少くとも７０〜８０％を溶液中に出すことができる。この要請は強力な酸性（ｐＨ１）及び弱い酸性（ｐＨ４．５）媒体の両者についてのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において満たされる。この結果は本発明に従って調製された活性成分の優れたバイオアベイラビリテイを表わす。
【００４７】
驚くべきことに、
― 高いバイオアベイラビリテイを保証するために要求される、完全なフレーバーマスクと活性成分の迅速な放出は、もし活性成分（例えばシプロフロキサシン）を本発明の助剤と一緒にマイクロカプセル化するなら達成される、
― 採用されるべき活性成分物質は、好ましくはベタイン形（活性成分の塩基形）である、
― 完全なフレーバーマスクの他に活性成分の迅速な放出は、活性成分（例えばシプロフロキサシン ベタイン）の塩基形をマイクロカプセル化に採用するとき保証される。迅速な溶解性は、適切な被覆処方せんと被覆適用量を用いるとき、強酸性及び弱酸性媒体（ｐＨ１及びｐＨ４．５）の両方において保証できる。一方、活性成分の塩基形の可溶性塩の形態で用いられる活性成分のフレーバーマスクは、活性成分の塩基形のフレーバーマスクのために十分な被覆量では達成することはできない。例えばシプロフロキサシン・ＨＣｌのマイクロカプセルからの放出は更に遅延する。
【００４８】
― 塩基形で存在する活性成分の迅速な放出は、水不溶性又は水膨潤性化合物と水溶性化合物の両者を適切な割合で含有する特定の被膜を用いるとき、保証することができる、
ことがわかった。
【００４９】
更に、活性成分の塩基形の無水形（ａｎｈｙｄｒａｔｅ ｆｏｒｍ）を用いると、強酸性及び弱酸性の両媒体中でマイクロカプセルから活性成分が十分に迅速に放出されることを保証するのに特に適していることがわかった。マイクロカプセルの湿分含量によって活性成分の放出を制御することがこのようにして可能である：一方ではマイクロカプセルは所望の期間にわたって堅固（ｔｉｇｈｔ）でありつづけ、かくしてフレーバー隠し（ｆｌａｖｏｕｒ−ｃｏｎｃｅａｌｉｎｇ）が提供される。しかし、種々の時間の後、活性成分がマイクロカプセルから放出され、そして吸収されうることも確実となる。
【００５０】
強酸性又は弱酸性放出媒体中で、記載された放出要件に適合せねばならないマイクロカプセルを用いて、例えば油状ジュース基剤に基ずくジュース調製物を製造する場合、本発明のマイクロカプセルの利用が特に不可欠である（図２−８）。
【００５１】
本発明の２種の代表的調製物のバイオアベイラビクテイ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は、迅速放出の錠剤調製物のそれに対応する（図９−１０）。
【００５２】
活性成分の迅速な放出は崩壊剤を用いて先行技術に従って達成することも可能である。しかし崩壊剤無しの処方せんと比較した不利な点は、フレーバーマスクマイクロカプセル化を完全に保証するために、崩壊剤及び不快な味の活性成分を含有するマイクロカプセル芯（ｃｏｒｅ）に相当大量の被膜を適用せねばならないということである。これはマイクロカプセル化加工時間の長期化とコストにおける上昇に導びく。
【００５３】
本発明はマイクロカプセルの湿分含量により放出速度を制御することにも関する：例えばシプロフロキサシンのマイクロカプセルの水含量を活性成分の塩基形の無水物段階に調節することにより、放出の相当の増加を達成することができ、それはプロセスの経済性のためには好ましくない慣用の崩壊剤の使用を不必要とする。
【００５４】
マイクロカプセルの湿分含量は種々の方法で調整することができる：かく、被覆されるべき微顆粒を被覆工程の前に所望の湿分含量に調整し、そして場合によっては被覆操作の後、無水物段階まで更なる後乾燥に賦することができる。
【００５５】
特別の予備乾燥なしで被覆され、それ故初期に最大３０重量％の水含量を有しうる微顆粒は、マイクロカプセル化工程の後の乾燥により所望の水含量（活性成分の塩基形の無水物段階）に調整することができる。
【００５６】
本発明により得られたマイクロカプセルは、更に調合して薬品とすることができる。可能な投与形態は例えばジュース又はサツセイ（ｓａｃｈｅｔ）である。
１．油を基礎とするジュース（多投与形態）
マイクロカプセルの被膜殻は、水性媒体中でいくらかの時間経過後透過性になるので、水性の完成したジュース調合剤を提供するのは不可能である。それ故マイクロカプセルのためには非水系分散媒体を選ぶのが有利である。
【００５７】
適切な油状分散媒体は、アーモンド油、ピーナッツ油（ａｒａｃｈｉｓ ｏｉｌ）オリーブ油、ケシ実油、地下実油（ｇｒｏｕｎｄ−ｎｕｔ ｏｉｌ）、大豆油、トウモロコシ油、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、及びパルミチン酸イソプロピルの如きものである。中間鎖長のトリグリセライド類は、それらの中性風味及び好ましい粘度を考えると特に適している。
【００５８】
上記油状担体と合体させることができ、また用いることができる液体助剤は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブタノール、ベンジルアルコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコール及び同様のものである。
【００５９】
有利に用いることができる更なる添加剤は湿潤剤である。油状ジュース調合剤は湿気に敏感である。少量の水であっても相当の粘度上昇をもたらし、それが元の液状薬学的形態物の容器からの制御された排出をより困難にしたり、或いは不可能にすることがある。乳化剤は、一方では油状調合剤の水寛容性（ｗａｔｅｒｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を増加させ、他方では油状賦形剤液体中に配合する間のマイクロカプセルの濡れ性を助ける。更にそれらは油状分散体の粘度を低下させる。用いることができる湿潤剤は既述された物質である。
【００６０】
ジュース調合剤に関して、０．０１〜２０％の濃度におけるレシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎ）の加工は特に有利であり、０．１〜１０％、好ましくは０．５〜５％の濃度が非常に特に有利である。
【００６１】
更に、例えばゾルビタン脂肪酸エステル型、脂肪アルコール類及びグリセロール モノ−及びジ−脂肪酸エステル類の如きＷ／Ｏ乳化剤とレシチンとの組合せは、活性成分マイクロカプセルの他に比較的大量の砂糖又は砂糖代替物を含有する油状ジュースの水に対する感受性を減少させるために、特に適している。
【００６２】
適切な密度増大用及び懸濁安定用添加剤は、好ましくは庶糖、マニトール、ソルビトール、キシリトール、フラクトース、グルコース、ラクトース及び他の砂糖及び砂糖代替物である。油状ジュース中の濃度は５〜７０％、好ましくは１５〜６０％、特に好ましくは２０〜４０％である。これらの物質は油状ジュース中に非常に微細な粒径（平均粒子径約１〜５０μｍ、特に好ましくは３〜２０μｍ）で存在せねばならない。これは、磨砕された（ｍｉｌｌｅｄ）物質を用いるか、油状懸濁基材を湿式粉砕により均質化することにより達成される。
【００６３】
驚くべきことに油状懸濁ジュースについての最善の物理的安定性は庶糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）を用いるとき達成することができることが見出された。
【００６４】
油状賦形剤媒体を保護するために用いられる抗酸化剤は、α−、β−、γ−及びδ−トコフエロール、パルミチン酸アルコルビル、ステアリン酸アルコルビル、Ｌ−システイン、チオジプロピオン酸、チオ乳酸、チオグリコール酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン及び同様の物の如き物質である。
【００６５】
用いることができる抗微生物的助剤は、適切な濃度のフェノール、グレゾール、（ｏ−、ｐ−及びｍ−）、ｐ−クロロ−ｍ−グレゾール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエチルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸 メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、ベンズアルコニウムクロライド及び他の四級アンモニウム化合物、クロロヘキシジンジアセテート及びジグルコネート、フェニル水銀化合物、チオメルサール（ｔｈｉｏｍｅｒｓａｌ）、安息香酸及びその塩、ソルビン酸及びその塩、エタノール、１，２−プロピレングリコール、グリセロール、２−ブロモ−２−ニトロ−プロパン−１，３−ジオール、セトリミド（ｃｅｔｒｉｍｉｄｅ）及び２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェニルエーテルである。
【００６６】
沈澱に対する安定性を増大させるため、コロイド状ケイ酸、ベントナイト、その他の如き粘度増加物質を更に用いることができる。
【００６７】
調味料、甘味料及び着色剤を更に添加することができる。
【００６８】
該懸濁物を充填する容器は、例えばガラス又はプラスチックからなることができる。同時に容器の材料には内容物に対する特別な種類の保護、例えば光に対する保護を受け持つ物質を含有させることができる。
【００６９】
油状ジュース調合剤のために採用されるマイクロカプセルの組成、特に活性成分の等級、その水和段階、フイルム組成及び被膜適用量は、この種の調製剤の品質のためには決定的重要事項である。驚くべきことに活性成分の塩基形が無水物として油状ジュース中に懸濁したマイクロカプセル中に存在するとき、要請される活性成分の迅速が放出を得ることができる；反対に、例えば２水和物段階のレベルの高い水含量を有するマイクロカプセルを用いた対応する処方は、許容できないあまりにも遅い活性成分放出を与える。
【００７０】
更に、例えばシプロフロキサシン油状ジュースについて、ユードラジット１２．５、ユードラジット ＲＬ ３０、ユードラジット ＲＳ ３０Ｄ及び／又はエチルセルロース及び例えばＨＰＭＣ及びステアリン酸マグネシウム又はタルカム（ｔａｌｃｕｍ）を被膜成分として含有するマイクロカプセルが非常に適切であること；しかしながら被膜成分としてユードラジット ＮＥ ３０Ｄ及びＨＰＭＣ及びステアリン酸マグネシウムの混合物を含有するマイクロカプセルが特別に適切であること；これらの被膜成分を用いることにより驚くべきことにマイクロカプセル化された薬品のフレーバーマスクに関し、安定な油状ジュース調合剤を製造することが可能であることが見出された。フレーバーマスクと放出特性に関し非常に特別に好適な被膜組成として、ユードラジット ＮＥ ３０ＤとＨＰＭＣを１００対２０−５０（重量部）の割合で含有し、更にステアリン酸マグネシウムとＴｗｅｅｎ２０を添加した処方が挙げられる（図４及び５）；１００対４０（重量部）の割合が特に好ましい。
【００７１】
油系ジュース調合剤は異なった形態、完成したジュースとして、又は“油状濃厚化ジュース”として製造することができる。
【００７２】
油状完成ジュースは今まで述べたジュース成分とその中に懸濁したマイクロカプセル化された活性成分とからなる。調合剤の安定性は数年間保証されねばならない。特に活性成分の放出は数年の貯蔵期間の間でも何の重要な変化も受けてはならない。
【００７３】
“油状濃厚化ジュース”は油状プラセボジュースと別途包装されたマイクロカプセルとからなる調合剤であると理解される。使用者は使用前に該油状プラセボジュースに該別途包装されたマイクロカプセルを加えることにより、投与可能な薬学的形態を調製する。安定性はプラセボジュースについてと、別途包装されて存在するマイクロカプセルについての両方について、別々に保証されるべきである。更にそれから調製された投与可能になった薬学的油状ジュースの、例えば５−１５日の適用期間にわたる安定性も必要である。調製された“油状濃厚化ジュース”の組成は一般的に完成ジュースのそれと同一である。
【００７４】
別々に包装されたマイクロカプセルのために用いることができる包装手段は、例えばガラス瓶、適切なプラスチックフイルム又は金属箔の袋である。袋の材料は、マイクロカプセル内に含有された活性成分の無水物形の安定性を確実ならしめるため、水又は水蒸気に対し不透過性でなければならない。
【００７５】
２．サツセイ（Ｓａｃｈｅｔ）（別個投薬形態）
更に挙げることができる活性成分マイクロカプセルを含有する薬学的形態は、粉体又は顆粒である。
【００７６】
活性成分のマイクロカプセルは適切な助剤と一緒に薬袋（ｓａｃｈｅｔｓ）に充填され、患者により適切な量の液体好ましくは水に投入され、そして混合物が飲まれる。
【００７７】
この場合、活性成分の望ましくない放出が既に分散媒体中で起らず、溶解した活性成分の苦味が再び発現するという事実に注意を払うべきである。この要請は適切なマイクロカプセル組成を選ぶことにより達成することができる。
【００７８】
使用可能な好ましいフイルム形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム及びＴｗｅｅｎ２０と一緒の、ポリメタクリル酸の中性メチル及びエチルエステル化合物（ユードラジット ＮＥ ３０Ｄ、Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）；更にクエン酸トリエチル及びタルクと組合せた、ポリメタクリル酸の四級アンモニウム化合物（ユードラジット ＲＬ ３０Ｄ、ユードラジット ＲＳ ３０Ｄ、Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）；及びまたトリアセチンと共のエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましい被膜組合せは、１００重量部のユードラジット ＲＬ ３０Ｄ及び／又はユードラジット ＲＳ ３０Ｄ及び５−３０重量部のクエン酸トリエチルの混合物を含有する。非常に特別に好ましい被膜は、ステアリン酸マグネシウム及びＴｗｅｅｎ２０と組合せた、例えば１００：２０〜１００：５０、好ましくは１００：２０〜１００：４０、特に好ましくは１００：４０の割合の、ユードラジット ＮＥ ３０ＤとＨＰＭＣの混合物を含有してなる。好適なマイクロカプセルは、実施例１５−２５及び２８−２９において具体例を通して述べる。
【００７９】
マイクロカプセルは水性媒体中に懸濁されるので、懸濁液の物理的安定性が必要である。この理由から、庶糖、マニトール、ソルビトール、キシリトール、フラクトース、グルコース及び他の慣用の砂糖又は砂糖代替物の如き密度増加物質がサツセイ（ｓａｃｈｅｔ）当り１−５ｇの量で用いられる。
【００８０】
粘度増加及び沈澱遅延助剤として用いることができるものは、アカシア・ゴム、寒天、アガロース、アルギン酸及びアルギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、澱粉及びキサンタン・ゴムである。ポリマーの濃度は全重量５−６ｇの香粉（ｓａｃｈｅｔ）当り、０．０１−１．０ｇ、好ましくは０．１−０．８ｇの間である。該粘度増加物質は冷水に迅速に溶解し、凝塊形成に到らないことが非常に重要である。
【００８１】
患者が問題なく水中にサツセイ（ｓａｃｈｅｔ）を撹拌することができるように、湿潤剤をサツセイ当り０．０００１−０．１ｇの濃度で添加する。適切な物質は既に上記した。ポリソルベート類（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ）が特に適している。
【００８２】
水中でのサツセイ懸濁液の外観を最適にするため、微結晶セルロース、二酸化チタン及び着色剤の如き水不溶性物質を添加することができる。
【００８３】
風味添加（ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ）は、例えばシクラミン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙｃｌａｍａｔｅ）、サッカリン又はアスパルテームの如き調味料及び甘味料の添加により実施する。調味料は添加により水性懸濁液のｐＨを酸性領域にシフトさせることができ、活性成分の望ましくない放出が発生しえるので、７−８のｐＨ範囲への緩衝化を実施すべきである。
【００８４】
この目的のために、ソーレンセン（ｓｏｒｅｎｓｅｎ）によるリン酸塩緩衝剤、マクリベイン（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ）によるクエン酸／リン酸塩緩衝剤、ブリットン・ロビンソン（Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）緩衝剤、テトラエチレンジアミン緩衝剤、トリスマレイン酸塩緩衝剤、ジメチルアミノエチルアミン緩衝剤、トリエタノールアミン ＨＣｌ緩衝剤、Ｎ−ジメチルアミノロイシルグリシン−ＮａＯＨ緩衝剤、トリス−ＨＣｌ緩衝剤、及び同様のものを用いることができる。
【００８５】
香粉（ｓａｃｈｅｔ）は、活性成分を含有するマイクロカプセルと必要な助剤とを単に物理的に混合することにより、又は例えば流動床顆粒化の如き顆粒化により、製造することができる。
【００８６】
個別の投薬形態として挙げるべきサツセイ（ｓａｃｈｅｔ）のために用いることができる主要な包装手段は、ガラス瓶、適切なプラスチックフイルム又は金属箔の袋が好ましい、マイクロカプセル中に含まれる活性成分の無水物形の安定性を確実にするため、袋の材料は水及び水蒸気に対し不透過性でなければならない。
【００８７】

実施例３４
油状ジュース調合剤中のシプロフロキサシンマイクロカプセル
（シプロフロキサシン・ジュース５％ ｍ／ｖ １４０ｍｌを製造するための説明）
シプロフロキサシン 7.000
ポリビニルピロリドン 25 0.490
ユードラジット NE 30 D 2.257
HPMC 3 cp 0.910
ステアリン酸マグネシウム 0.455
Tween 20 0.018
ミグリオール（Miglyol) 812 98.214
庶糖、超微細 39.025
リポイド（Lipoid) S 75 1.405
いちご香料 0.156
マイクロカプセル:
ユードラジット NE 30 D/HPMC = 100:40; 被膜適用 48.6％。
【００８８】
本発明の特徴及び態様を要約すれば次のとおりである。
【００８９】
１．マイクロカプセル化活性成分がその塩基形の無水物として存在し、カプセル壁がポリメタクリル酸の水不溶性の中性メチル及び／又はエチルエステル化合物又は四級アンモニウム化合物或いはそれらの混合物又はエチルセルロースから成り、場合により更に水可溶性ポリマー、可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｓｅｒ）、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）及び他の慣用的助剤を含有することができることを特徴とする、活性成分の迅速な放出性と高いバイオアベイラビリテイとを有するマイクロカプセル化によりフレーバーマスクされた（ｆｌａｖｏｕｒ−ｍａｓｋｅｄ）活性成分を含有する薬学的組成物。
【００９０】
２．該カプセル壁が、ユードラジット ^R（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ^R） ＮＥ ３０Ｄ及び／又はユードラジット ^R ＲＬ ３０Ｄ、ユードラジット ^R ＲＳ ３０Ｄ又はエチルセルロース及びトリエチルシトレート及び場合によりヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する被膜（ｃｏａｔｉｎｇ）からなることを特徴とする第１項の薬学的組成物。
【００９１】
３．該カプセル壁が、１００重量部のユードラジット ^R ＮＥ ３０Ｄ及び２０−５０重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びもし適当ならば慣用的助剤の混合物を含有する被膜からなることを特徴とする第１項の薬学的組成物。
【００９２】
４．該マイクロカプセルが１０−８００μｍの大きさであることを特徴とする第１項の薬学的組成物。
【００９３】
５．該活性成分が抗微生物活性成分であることを特徴とする第１項の薬学的組成物。
【００９４】
６．該活性成分がナフチリドン−及びキノロンカルボン酸類群からのガイラーゼ（ｇｙｒａｓｅ）阻害剤であることを特徴とする第１項の薬学的組成物。
【００９５】
７．該活性成分がシプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）であることを特徴とする第１項の薬学的組成物。
【００９６】
８．それらが油状ジユース調製剤として存在することを特徴とする第１項の薬学的組成物。
９．それらがサツセイ（ｓａｃｈｅｔ）として存在することを特徴とする第１項の薬学的組成物。
【００９７】
１０．病気の治療のための第１〜１１項の薬学的組成物。
【００９８】
１１．その塩基形の無水物又は水和物として存在する活性成分を湿った状態に顆粒化し、そして活性成分の湿分含量を０−３０重量％に乾燥することにより随意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）調整し、かく得られた微顆粒（ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅ）を、水溶性ポリマー、可塑剤、湿潤剤及び他の慣用的助剤を含有していてもよい、ポリメタクリル酸の中性のメチル及び／又はエチルエステル化合物又は四級アンモニウム化合物及びエチルセルロースを基礎とする被膜で被覆し、そして場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）活性成分の所望の湿分含量に乾燥により調整し、かく得られたマイクロカプセルを場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）磨き、そしてもし適当ならばサツセイ（ｓａｃｈｅｔ）又は油状ジュースとして調製することを特徴とする第１項の薬学的組成物の製造方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、カルバウナワックス中の噴霧固形化により製造したマイクロカプセルからのシプロフロキサシンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出性を示すグラフである。
【図２】図２は、シプロフロキサシンＨＣｌ マイクロカプセル、ユードラジット ＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ＝１０：２０、水和物形態及び無水物形態の放出性を示すグラフである。
【図３】図３は、シプロフロキサシン・ベタイン マイクロカプセル、ユードラジットＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ＝１００：２０、水和物形態及び無水物形態の放出性を示すグラフである。
【図４】図４は、シプロフロキサシンＨＣｌ マイクロカプセル、ユードラジット ＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ＝１０：４０、水和物形態及び無水物形態の放出性を示すグラフである。
【図５】図５は、シプロフロキサシン・ベタイン マイクロカプセル、ユードラジットＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ＝１００：４０、水和物形態及び無水物形態の放出性を示すグラフである。
【図６】図６は、シプロフロキサシン・ベタイン マイクロカプセル、無水物形態及び油状ジュース／無水物形態の放出性を示すグラフである。
【図７】図７は、シプロフロキサシン・ベタイン マイクロカプセル、ユードラジットＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ＝１００：４０、水和物形態、及びシプロフロキサシン・ベタイン マイクロカプセル、油状ジュース中（ユードラジットＮＥ３０／ＨＰＭＣ＝１００：４０）、水和物形態の放出性を示すグラフである。
【図８】図８は、シプロフロキサシン・ベタイン マイクロカプセル、ユードラジットＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ＝１００：４０、無水物形態、及びシプロフロキサシン・ベタイン マイクロカプセル、油状ジュース中（ユードラジット ＮＥ ３０／ＨＰＭＣ＝１００：４０）、無水物形態の放出性を示すグラフである。
【図９】図９は、シプロフロキサシン・サツセイの薬力学的パラメータを示す表である。
【図１０】図１０は、シプロフロキサシン・油状ジュースの薬力学的パラメータを示す表である。

Claims (3)

1. マイクロカプセル化された活性成分が結晶水又結晶水以外の水付加物の形態の水の含有量が５％以下であるシプロフロキサシン−ベタインであり、カプセル壁がポリメタクリル酸の水不溶性の中性メチル及び／又はエチルエステル化合物又は四級アンモニウム化合物又はそれらの混合物或いはエチルセルロースを含んでなる被膜からなり、そして薬学的組成物が油状ジュースとして調製されていることを特徴とする、活性成分の迅速な放出性と高いバイオアベイラビリテイとを有するマイクロカプセル化によりフレーバーマスクされた（ｆｌａｖｏｕｒ−ｍａｓｋｅｄ）活性成分を含有する薬学的組成物。
2. シプロフロキサシン−ベタインの結晶水又結晶水以外の水付加物の形態の水の含有量が３％以下である請求項１に記載の薬学的組成物。
3. 水溶性重合体、可塑剤、湿潤剤及び／又は他の助剤をさらに含有する請求項１又は２に記載の薬学的組成物。

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