JP2014028804A - フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】
小児や高齢者であっても服用し易く、且つ、服用時のフェキソフェナジン特有の苦味を抑えると共に、製剤からの有効成分の放出性が良好であり、製剤の経時的安定性、例えば、高温、高温高湿及び光の照射下での保存でも、保存中に類縁物質の増加は著しく少なく、配合変化の少ないフェキソフェナジン製剤の開発。
【解決手段】
薬学的に不活性な核粒子に、レイヤリング法によりフェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩を含有するレイヤリング液を用いて薬剤層を形成し、さらに該薬剤層の外側に、投与後に薬剤の放出が可能なコーティング基剤含有コーティング層を有するコーティング顆粒を含有するフェキソフェナジン顆粒製剤。
小児や高齢者であっても服用し易く、且つ、服用時のフェキソフェナジン特有の苦味を抑えると共に、製剤からの有効成分の放出性が良好であり、製剤の経時的安定性、例えば、高温、高温高湿及び光の照射下での保存でも、保存中に類縁物質の増加は著しく少なく、配合変化の少ないフェキソフェナジン製剤の開発。
【解決手段】
薬学的に不活性な核粒子に、レイヤリング法によりフェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩を含有するレイヤリング液を用いて薬剤層を形成し、さらに該薬剤層の外側に、投与後に薬剤の放出が可能なコーティング基剤含有コーティング層を有するコーティング顆粒を含有するフェキソフェナジン顆粒製剤。
Description
本発明は、フェキソフェナジンまたはその薬学的に許容される塩（以下、単に「フェキソフェナジン」と記載することがある。）を含有する顆粒製剤及びその製造方法に関する。詳しくは、苦味をマスキングしたフェキソフェナジン顆粒製剤、特に、ドライシロップ剤に関する。より具体的には、本発明は、核粒子の表面にレイヤリング法によりフェキソフェナジンを含有する薬剤層を形成し、さらに、得られた球形素顆粒にフィルムコーティングを施すことによって得られるフェキソフェナジン顆粒製剤に関する。
フェキソフェナジン（Fexofenadine）は、米国特許第４２５４１２９号により公知な、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α，α−ジメチルベンゼン・アセテートの化学構造を有する化合物であり、Ｈ１受容体アンタゴニストである有効な抗ヒスタミン剤である。
フェキソフェナジンは、国内では経口用の錠剤または口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が、商品名：アレグラ（登録商標）として市販されている。現在国内では、アレグラ（登録商標）は、成人および７歳以上の小児における、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹及び皮膚疾患に伴うそう痒に適応され、３０ｍｇ又は６０ｍｇのフェキソフェナジン塩酸塩を含有する錠剤と、６０ｍｇのフェキソフェナジン塩酸塩を含有するＯＤ錠が市販されている。
フェキソフェナジンは、国内では経口用の錠剤または口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）が、商品名：アレグラ（登録商標）として市販されている。現在国内では、アレグラ（登録商標）は、成人および７歳以上の小児における、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹及び皮膚疾患に伴うそう痒に適応され、３０ｍｇ又は６０ｍｇのフェキソフェナジン塩酸塩を含有する錠剤と、６０ｍｇのフェキソフェナジン塩酸塩を含有するＯＤ錠が市販されている。
フェキソフェナジンはその強力な薬理作用から医療上よく使われている薬剤である。フェキソフェナジン原薬そのものは非常に強い苦味を有し、不快で、苦みの強い後味を有しているため、経口剤として用いる場合、錠剤の表面をコートするなどして苦味を低減させる必要がある。ところが、通常の手法で経口製剤を製造した場合では、服用時の口腔内での苦味の隠蔽・遮断が不十分であり、服用者に不快感を与えるという実用上の問題がある。
一般的に錠剤等の固形製剤は、嚥下能力の弱い小児や高齢者にとって服用させるのが困難である。嚥下し易い剤型としてＯＤ錠が開発されているが、だ液の分泌量が低下した高齢者等にとっては必ずしも嚥下し易いとは言えない。シロップ剤のような液剤は、服用し易いが、固形製剤と比較して薬局や病院等での調剤業務に手間がかかるうえ、患者が携帯するのにも不便である。このような点を改良すると共に、フェキソフェナジン原薬の苦味をマスクし、アレルギー疾患を罹患した小児患者や高齢者等への服用性を改善した顆粒製剤、とくにドライシロップ剤は、小児患者や高齢者とって、非常に有用である。
これまでフェキソフェナジンを含有する製剤について幾つかの剤型が知られている。
特許文献１には、フェキソフェナジンを代表とするピペリジノアルカノール化合物のための医薬組成物として錠剤およびカプセルを調製したことが開示されている。これらの錠剤およびカプセルでは、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、乳糖、アルファ化澱粉、ゼラチンおよびステアリン酸マグネシウムをフェキソフェナジンとともに含む特定の処方を行うことにより、バイオアベイラビテイーの改善が図られている。
特許文献２には、被覆された顆粒形態のフェキソフェナジン及び少なくとも一つの崩壊剤、可溶性希釈剤、潤沢剤を含む賦形剤の混合物を含有する口内分散性タブレットが開示され、さらに、フェキソフェナジンを被覆した顆粒、その調製方法、および前記口内分散性タブレットの使用方法が記載され、フェキソフェナジンの味マスキングを、フェキソフェナジンの微粒化微結晶を一以上のポリマーで被覆することにより行ったことが記載されている。
特許文献３には、圧縮フェキソフェナジンとプレーン・フェキソフェナジンの混合物を含有する経口用医薬懸濁組成物が開示され、該懸濁組成物は、薬物の苦味のマスキング能を有し、速やかに溶解することができるような形態の薬物であると記載されている。また、該懸濁組成物の具体例として、圧縮フェキソフェナジンとプレーン・フェキソフェナジンの混合物の圧縮物又はスラッグの粉砕物をショ糖、キサンタンガム等と混合して顆粒とし、得られた顆粒と香料及びアスパルテームとを混合して、懸濁液用塩酸フェキソフェナジン粉末を調製した例が開示されている。
特許文献４には、熱及び光に対する安定性向上の効果を有する、フェキソフェナジン含有フイルムコーテイング経口製剤が開示され、具体的には可塑剤を含まないコーティング剤でコーティングした錠剤が開示されている。
特許文献１には、フェキソフェナジンを代表とするピペリジノアルカノール化合物のための医薬組成物として錠剤およびカプセルを調製したことが開示されている。これらの錠剤およびカプセルでは、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、乳糖、アルファ化澱粉、ゼラチンおよびステアリン酸マグネシウムをフェキソフェナジンとともに含む特定の処方を行うことにより、バイオアベイラビテイーの改善が図られている。
特許文献２には、被覆された顆粒形態のフェキソフェナジン及び少なくとも一つの崩壊剤、可溶性希釈剤、潤沢剤を含む賦形剤の混合物を含有する口内分散性タブレットが開示され、さらに、フェキソフェナジンを被覆した顆粒、その調製方法、および前記口内分散性タブレットの使用方法が記載され、フェキソフェナジンの味マスキングを、フェキソフェナジンの微粒化微結晶を一以上のポリマーで被覆することにより行ったことが記載されている。
特許文献３には、圧縮フェキソフェナジンとプレーン・フェキソフェナジンの混合物を含有する経口用医薬懸濁組成物が開示され、該懸濁組成物は、薬物の苦味のマスキング能を有し、速やかに溶解することができるような形態の薬物であると記載されている。また、該懸濁組成物の具体例として、圧縮フェキソフェナジンとプレーン・フェキソフェナジンの混合物の圧縮物又はスラッグの粉砕物をショ糖、キサンタンガム等と混合して顆粒とし、得られた顆粒と香料及びアスパルテームとを混合して、懸濁液用塩酸フェキソフェナジン粉末を調製した例が開示されている。
特許文献４には、熱及び光に対する安定性向上の効果を有する、フェキソフェナジン含有フイルムコーテイング経口製剤が開示され、具体的には可塑剤を含まないコーティング剤でコーティングした錠剤が開示されている。
特許文献３にはフェキソフェナジンを含有する懸濁用粉末用組成物が開示され、甘味剤を配合した組成物が開示されているが、フェキソフェナジンの苦みを感ずることなく服用するには到底十分とは考えられない。
そこで、本発明は、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する製剤であって、小児や高齢者であっても服用し易い剤型を有し、且つ、服用時、フェキソフェナジン特有の苦味を抑えることができると共に、製剤からの有効成分の放出性に優れ、製剤の経時的安定性がよく、保存中に分解物を生じることなく、配合変化の少ないフェキソフェナジン製剤の開発を目的とする。
そこで、本発明は、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する製剤であって、小児や高齢者であっても服用し易い剤型を有し、且つ、服用時、フェキソフェナジン特有の苦味を抑えることができると共に、製剤からの有効成分の放出性に優れ、製剤の経時的安定性がよく、保存中に分解物を生じることなく、配合変化の少ないフェキソフェナジン製剤の開発を目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決する手段を検討したところ、意外にも、不活性な微細な核粒子の表面に、好ましくはレイヤリング法により、フェキソフェナジンを含有する被覆層（薬物層）を形成し、得られた球形素顆粒に、更に、コーティングにより、薬剤の放出可能な高分子膜を形成（フィルムコーティング）して得られる顆粒製剤によって、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
即ち本発明は、下記１〜１８の発明に関する。
１． 薬学的に不活性な核粒子上に、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤層を有し、さらに該薬剤層上に、投与後に薬剤の放出が可能なコーティング基剤含有コーティング層を有するコーティング顆粒を含有するフェキソフェナジン顆粒製剤。
２． コーティング基剤含有コーティング層が、エチルセルロースを含有するコーティング層である上記１に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
３． コーティング基剤含有コーティング層がさらに水溶性高分子を含有する上記２に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
４． 水溶性高分子としてヒプロメロースを含有することを特徴とする上記３に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
５． コーティング層中の水溶性高分子の含有割合がエチルセルロースに対して１〜４０％である上記３又は４に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
６． 薬剤層がフェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩単独で形成された層である上記１乃至５の何れか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
７． 薬剤層が結合剤を含まないレイヤリング液で形成されたレイヤリング層である上記１乃至６の何れか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
８． 核粒子がＤ−マンニトールである上記１乃至７のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
１． 薬学的に不活性な核粒子上に、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤層を有し、さらに該薬剤層上に、投与後に薬剤の放出が可能なコーティング基剤含有コーティング層を有するコーティング顆粒を含有するフェキソフェナジン顆粒製剤。
２． コーティング基剤含有コーティング層が、エチルセルロースを含有するコーティング層である上記１に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
３． コーティング基剤含有コーティング層がさらに水溶性高分子を含有する上記２に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
４． 水溶性高分子としてヒプロメロースを含有することを特徴とする上記３に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
５． コーティング層中の水溶性高分子の含有割合がエチルセルロースに対して１〜４０％である上記３又は４に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
６． 薬剤層がフェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩単独で形成された層である上記１乃至５の何れか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
７． 薬剤層が結合剤を含まないレイヤリング液で形成されたレイヤリング層である上記１乃至６の何れか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
８． 核粒子がＤ−マンニトールである上記１乃至７のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
９． 核粒子の平均粒子径が５０〜１０００μｍである上記１乃至８のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
１０． コーティング顆粒が、更に、糖アルコール、高甘味度甘味剤及び水溶性高分子を含有するオーバーコート層を有するオーバーコート顆粒である上記１乃至９のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
１１． ドライシロップ剤である上記１乃至１０のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
１２． フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩がフェキソフェナジン塩酸塩である上記１乃至１１のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
１３． コーティング基剤含有コーティング層が、更に、可塑剤及びタルクを含むものである上記１乃至１１のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
１４． コーティング基剤含有コーティング層における、エチルセルロース、水溶性高分子、タルク及び可塑剤の含有割合が、エチルセルロース１００質量部に対して、水溶性高分子が５〜４０質量部、タルクが３０〜８０質量部、可塑剤が０．５〜５質量部である上記１３に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
１０． コーティング顆粒が、更に、糖アルコール、高甘味度甘味剤及び水溶性高分子を含有するオーバーコート層を有するオーバーコート顆粒である上記１乃至９のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
１１． ドライシロップ剤である上記１乃至１０のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
１２． フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩がフェキソフェナジン塩酸塩である上記１乃至１１のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
１３． コーティング基剤含有コーティング層が、更に、可塑剤及びタルクを含むものである上記１乃至１１のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
１４． コーティング基剤含有コーティング層における、エチルセルロース、水溶性高分子、タルク及び可塑剤の含有割合が、エチルセルロース１００質量部に対して、水溶性高分子が５〜４０質量部、タルクが３０〜８０質量部、可塑剤が０．５〜５質量部である上記１３に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
１５． 薬学的に不活性な核粒子に、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤液から薬剤層を形成する工程、及び、形成された薬剤層の外側にコーティング基剤含有コーティング液を用いて、投与後に薬剤の放出が可能なコーティング基剤含有コーティング層を形成する工程を有する、該核粒子上に薬剤層及びコーティング基剤含有コーティング層を有するフェキソフェナジン顆粒製剤の製造方法。
１６． 不活性な核粒子が糖アルコールであり、薬剤層を形成する工程が、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩をエタノールに溶解したレイヤリング液の、核粒子への噴霧により形成するレイヤリング法であり、コーティング基剤含有コーティング液がエチルセルロース及びヒプロメロースの両者を含有するコーティング液である上記１５に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤の製造方法。
１７． レイヤリング液中のフェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩の含有量がレイヤリング液の総量に対して０．１〜２０重量％である上記１５に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤の製造方法。
１８． コーティング層形成後、更に、糖アルコール、高甘味度甘味剤及び水溶性高分子を含有するオーバーコート液で、オーバーコート層を形成する工程を含む上記１５〜１７の何れか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤の製造方法。
１６． 不活性な核粒子が糖アルコールであり、薬剤層を形成する工程が、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩をエタノールに溶解したレイヤリング液の、核粒子への噴霧により形成するレイヤリング法であり、コーティング基剤含有コーティング液がエチルセルロース及びヒプロメロースの両者を含有するコーティング液である上記１５に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤の製造方法。
１７． レイヤリング液中のフェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩の含有量がレイヤリング液の総量に対して０．１〜２０重量％である上記１５に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤の製造方法。
１８． コーティング層形成後、更に、糖アルコール、高甘味度甘味剤及び水溶性高分子を含有するオーバーコート液で、オーバーコート層を形成する工程を含む上記１５〜１７の何れか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤の製造方法。
本発明により、小児や高齢者等にとっても服用し易い剤型を有するフェキソフェナジン顆粒製剤でありながら、服用時、初期の溶出が抑えられ、フェキソフェナジン原薬特有の苦味を抑えることができると共に、その後の製剤からの有効成分の放出性には優れる。また、製剤の経時的安定性がよく、保存中に分解物を生じることなく、配合変化の少ないフェキソフェナジン顆粒製剤を得ることができる。例えば、本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤は、高温、高温高湿、及び、光の照射下での保存においても、有効成分の分解が抑えられ、溶出遅延を生じないという優れた保存安定性を示す。さらに、本発明の顆粒製剤がドライシロップ剤であるとき、苦味を発現することのない服用性の極めて優れたフェキソフェナジン製剤が得られる。
したがって、本発明のフェキソフェナジン含有フィルムコーテイング顆粒製剤は、医薬品として極めて有用であり、患者のＱＯＬ（Quality of Life）向上の点でも優れた医薬品を提供できるという利点を有する。
したがって、本発明のフェキソフェナジン含有フィルムコーテイング顆粒製剤は、医薬品として極めて有用であり、患者のＱＯＬ（Quality of Life）向上の点でも優れた医薬品を提供できるという利点を有する。
本発明の顆粒製剤に使用されるフェキソフェナジンとしては、フェキソフェナジン（４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α，α−ジメチルベンゼン・アセテート）又はその薬学的に許容される塩（以下、特に示さない限り、これらを合わせて「フェキソフェナジン」と言う。）であればいずれも使用できる。本発明の顆粒製剤においては、フェキソフェナジン塩酸塩を使用するのが好ましい。
なお本明細書において「顆粒製剤」とは第十六改正日本薬局方で定義される「顆粒剤」であることを意味する。
なお本明細書において「顆粒製剤」とは第十六改正日本薬局方で定義される「顆粒剤」であることを意味する。
本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤は、薬学的に不活性な核粒子（以下、単に「核粒子」と言う。）の表面にフェキソフェナジンを含有する薬剤層を形成して得られる球形素顆粒に、さらにフィルムコーティングを施すことによって得られるフェキソフェナジン顆粒製剤である。本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤は、水への懸濁用製剤、特にドライシロップ製剤として好適に使用できる。
本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤を製造するための第一の工程として、薬学的に不活性な核粒子に、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤層を形成する。該薬剤層の形成は、何れの方法も使用できるが、レイヤリング法が好ましい。レイヤリングによる薬剤層の形成工程を以下、「レイヤリング工程」と言う。
本発明における、レイヤリング法は、核粒子に対して薬物や結合剤等を含有するレイヤリング液を噴霧するなどして、核粒子を、薬物含有被覆層（薬剤層）で被覆して球状顆粒を製造する方法である。具体的には、薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給して被覆する方法、薬物粒子の懸濁液を供給して被覆する方法、薬物の溶解した溶液を供給して被覆する方法などがある。レイヤリング法においては、真球度が高く、粒度分布の狭い球状核粒子を使用することによって、真球度が高く、粒度分布の狭い球形素顆粒を得ることができることが知られている。しかし、本発明においては、一般的に医薬の賦形剤などとして使用されている物質をそのまま核粒子として使用することができる。出来るだけ、粒度分布の狭い核粒子を用いるのが好ましい。レイヤリングにより得られた球状素顆粒は、フィルムコーティング用顆粒として好適である。
本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤に使用される薬学的に不活性な核粒子としては、ブドウ糖、果糖、ショ糖、乳糖等の糖類；Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリ−トール等の糖アルコール；トウモロコシデンプン；結晶セルロース；及び、これらの混合物などの薬学的に不活性な成分である核粒子が挙げられる。
該核粒子は、場合により、上記成分以外にその他の医薬品用添加剤を含有し、レイヤリング用の球状核粒子に加工されたものであってよい。その他の医薬品添加剤としては、賦形剤、結合剤、コーティング基剤、界面活性剤（乳化剤）、及び、上記以外の添加剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタン、無水ケイ酸、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなどのその他の添加剤が挙げられる。
核粒子が含有してもよい賦形剤としては、例えば、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、ブドウ糖、果糖、ショ糖、乳糖、ＰＣＳ（部分アルファー化デンプン）などが挙げられる。
核粒子が含有してもよい結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、キサンタンガム、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ゼラチン、プルラン等を挙げることができる。
核粒子が含有してもよいコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース水分散液などが挙げられる。
核粒子が含有してもよい界面活性剤（乳化剤）としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０などが挙げられる。
核粒子が含有してもよいコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース水分散液などが挙げられる。
核粒子が含有してもよい界面活性剤（乳化剤）としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０などが挙げられる。
本発明で使用する核粒子としては、ドライシロップ剤としたときの水への分散性、及び、メイラード反応などの他の成分との反応性の観点から、還元性等を有しない糖アルコール、デキストリン及びシクロデキストリンなどが好ましい。核粒子は、場合により、上記のような添加剤を加えて、レイヤリング用の核粒子に加工したものであっても良いが、本発明においては、通常医薬用の賦形剤などとして販売されている糖アルコール、デキストリン及びシクロデキストリンなどをそのまま核粒子として使用することができる。本発明では好ましい核粒子としてはＤ−マンニトールを挙げることができ、β結晶のＤ−マンニトールはより好ましい。
通常レイヤリングに使用される核粒子の粒径は、平均粒径で、５０〜１０００μｍ程度である。本発明においてもこれらの粒径の核粒子を何れも使用しうる。本発明において、好ましい核粒子の平均粒径としては、５０〜３００μｍ程度であり、より好ましくは７０〜２５０μｍ程度、更に好ましくは１００〜２００μｍである。粒度分布はシャープな方が好ましく、平均粒子径の半分以下及び倍以上のものがそれぞれ１０％以下が好ましい。核粒子の嵩密度は、強度と保水性の兼ね合いによるが、通常、おおよそ０．２〜２．０ｇ／ｃｍ３であり、好ましくは０．４〜１ｇ／ｃｍ３である。また、核粒子の機械的強度は高い方が好ましい。該条件に合うＤ−マンニトールとしては、市販品ではグラニュトール（登録商標）Ｒ及びノンパレル（登録商標）−１０８（いずれもフロイント産業株式会社製）等を挙げることができる。
本発明においてフェキソフェナジンを含有する薬物層を形成する際のレイヤリング法としては、フェキソフェナジンを含有するレイヤリング液を核粒子に噴霧して、被覆層（薬剤層）を形成する方法が好ましい。該レイヤリング液は、必要に応じて、各種の添加剤と共に、フェキソフェナジンを媒体に分散又は溶解させることにより得ることができる。
レイヤリング液の媒体としては、フェキソフェナジンを溶解又は分散することのできる媒体であれば特に制限は無く、例えば、水、エタノールなどの食品又は医薬品の分野で使用可能な有機溶媒及びこれらの混合物が使用できる。
本発明においては、フェキソフェナジンを溶解する媒体が好ましく、エタノールはフェキソフェナジンを溶解する点及びフェキソフェナジンを、結合剤無しでも核粒子に付着させ、薬剤層を良好に形成できる点で最も好ましい。
本発明においては、フェキソフェナジンを溶解する媒体が好ましく、エタノールはフェキソフェナジンを溶解する点及びフェキソフェナジンを、結合剤無しでも核粒子に付着させ、薬剤層を良好に形成できる点で最も好ましい。
本発明で使用するレイヤリング液には、必要に応じて、さらに添加剤が添加されていてもよい。添加剤としては、医薬・食品の分野で使用される添加剤であればいずれも使用でき、例えば、医薬品・食品等に用いられる結合剤（フィルムコーティング基剤を含む）、界面活性剤（乳化剤）、賦形剤、崩壊剤等を併用することができる。
レイヤリング液に添加することができる結合剤としては、公知の結合剤が使用でき、その具体例としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース誘導体；キサンタンガム、イナゴマメガム等の非セルロース多糖類；ポリエチレンオキサイド、アクリル酸ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子が挙げられる。
通常、レイヤリング液には、薬剤を核粒子に結合させるために、上記結合剤が添加される。本発明においては、エタノール溶液をレイヤリング液として使用することが好ましく、結合剤としては、エタノール溶解性の結合剤が好ましい。一例としてはヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができる。
また、上記したように、所望により、レイヤリング液には、結合剤以外の添加剤を添加することもでき、該添加剤の具体例としては、核粒子に添加してもよい添加剤として例示したと同じものを挙げることができる。本発明において、通常これらの添加剤を含む必要は無い。
また、意外にも、本発明においては、上記した様に、エタノールをレイヤリング液の溶媒として使用した場合、上記のようにフェキソフェナジンを、結合剤無しに、核粒子に付着させることができることから、結合剤を含まない態様がより好ましい。
結合剤を添加する態様も可能ではあるが、フェキソフェナジン顆粒製剤の純度安定性が低下する場合がある。
本発明の最も好ましい態様においては、レイヤリング液は、結合剤を含まないフェキソフェナジンのエタノール溶液である。
結合剤を添加する態様も可能ではあるが、フェキソフェナジン顆粒製剤の純度安定性が低下する場合がある。
本発明の最も好ましい態様においては、レイヤリング液は、結合剤を含まないフェキソフェナジンのエタノール溶液である。
レイヤリング液に含まれるフェキソフェナジンの含有量は目的とする顆粒製剤によって適宜選択され得る。レイヤリング液中のフェキソフェナジンの含有量は、特に限定されるものでは無いが、レイヤリング液の総量に対して０．１〜２０質量％程度であり、好ましくは１〜１５質量％程度である。
レイヤリング液を用いて、核粒子表面に薬剤層を形成するには、上記フェキソフェナジン含有レイヤリング液を噴霧して、核粒子に吹き付け、乾燥しながら薬剤層を形成すれば良い。
レイヤリング工程で使用する装置としては、上記方法により核粒子の外側にフェキソフェナジンを含有する薬剤層を形成できる装置であれば、いずれの装置でも使用することができ、例えば、流動層型コーティング装置（流動層乾燥機あるいは流動層造粒機とよばれる場合もある。）を使用することができる。流動層コーティング装置には、通常の流動層型の他に、内部に案内管（ワースターカラム）を有する噴流層型や、底部に回転機構を備えた転動流動層型などが含まれる。このような装置の具体例としては、フロイント産業株式会社製「フローコーター」及び「スパイラフロー」、Ｇｌａｔｔ社製「ＷＳＴ／ＷＳＧシリーズ」及び「ＧＰＣＧシリーズ」、不二パウダル株式会社製「ニューマルメライザー」、株式会社パウレック製「マルチプレックス」などを挙げることができる。
上記のレイヤリング法により、核粒子の表面にフェキソフェナジン薬剤層を有する球形素顆粒（以下、単に「球形素顆粒」という。）が得られる。なお、本発明における「球形素顆粒」の「球形」は厳密な、真球状を意味するものではなく、レイヤリングによって形成された球形に近い形状を全て含む意味で使用される。
該球形素顆粒におけるフェキソフェナジンの含有量は、通常、該球形素顆粒における核粒子の総量に対して、１〜３０質量％、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは３〜１５質量％の範囲である。
該球形素顆粒におけるフェキソフェナジンの含有量は、通常、該球形素顆粒における核粒子の総量に対して、１〜３０質量％、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは３〜１５質量％の範囲である。
得られた球形素顆粒に、必要に応じて整粒した後、徐放性、腸溶性及び苦味マスクなどの目的のため、フィルムコーティングを施す（以下、この工程を「フィルムコーティング工程」と言う）。この工程により、球形素顆粒がフィルムコーティングされ、本発明の顆粒製剤とすることができる。
本発明においては、フェキソフェナジンが、不快で、非常に強い苦みおよび後味を有していることから、フィルムコーティングは、苦味をマスクすることができると共に、服用後のフェキソフェナジンの放出性が良好なものが好ましい。
本発明においては、フェキソフェナジンが、不快で、非常に強い苦みおよび後味を有していることから、フィルムコーティングは、苦味をマスクすることができると共に、服用後のフェキソフェナジンの放出性が良好なものが好ましい。
フィルムコーティングは、公知のフィルムコーティング方法であればいずれの方法でも行うことができ、例えば、上記レイヤリング法で使用したのと同一の装置を使用して、流動層造粒法にて実施することができる。
使用するフィルムコーティング液としては、公知の腸溶性フィルムコーティング基剤、必要に応じて、水溶性のコーティング基剤、フィルムコーティング用添加剤を、溶解、又は分散させたコーティング液が使用できる。
使用するフィルムコーティング液としては、公知の腸溶性フィルムコーティング基剤、必要に応じて、水溶性のコーティング基剤、フィルムコーティング用添加剤を、溶解、又は分散させたコーティング液が使用できる。
本発明におけるフィルムコーティング液に使用できるコーティング基剤の具体例としては、例えば、エチルセルロース、低粘度メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース及び酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体、デンプン類、ポリビニルピロリドン、ポリ（メタ）アクリル酸およびそのエステル、ポリビニルアルコールおよびその誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。これらの成分はコーティング基剤を少なくとも１種含有するものであれば、単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
上記の中では、エチルセルロース、又は、ポリ（メタ）アクリル酸およびそのエステルの共重合体等が好ましい。特にエチルセルロースを含むコーティング剤でコーティングしたコーティング顆粒は保存安定性に優れることから、エチルセルロースはより好ましい。
ポリ（メタ）アクリル酸およびそのエステルの市販品としては、オイドラギット（いずれも登録商標）ＲＬ、オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＮＥ−３０Ｄ等の製品名（いずれもエボニックデグサジャパン社）等を挙げることができ、エチルセルロースとしては、エトセル（ＥＴＨＯＣＥＬ）（登録商標）等を挙げることができる。
上記の中では、エチルセルロース、又は、ポリ（メタ）アクリル酸およびそのエステルの共重合体等が好ましい。特にエチルセルロースを含むコーティング剤でコーティングしたコーティング顆粒は保存安定性に優れることから、エチルセルロースはより好ましい。
ポリ（メタ）アクリル酸およびそのエステルの市販品としては、オイドラギット（いずれも登録商標）ＲＬ、オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＮＥ−３０Ｄ等の製品名（いずれもエボニックデグサジャパン社）等を挙げることができ、エチルセルロースとしては、エトセル（ＥＴＨＯＣＥＬ）（登録商標）等を挙げることができる。
エトセルは、ダウ・ケミカル社により工業生産されているエチルセルロースであり、本発明において使用する場合には、医薬用グレードを用いることが望ましい。
本発明におけるフィルムコーティング基剤としては、エチルセルロースと、水溶性コーティング基剤とを併用するのが好ましい。エチルセルロースと水溶性コーティング基剤を併用することにより、水への懸濁時における溶出が抑えられると共に、投与後の溶出率を改善することができる。水溶性コーティング基剤（「水溶性高分子」とも言う。）の具体例としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低粘度メチルセルロース、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン（ポビドン）などが挙げられる。フィルムコーティング基剤としてエチルセルロースとヒプロメロースとを併用することが最も好ましい。なお、本明細書において、「水溶性」は特に断りの無い限り、前記局方において「やや溶けやすい」以上に該当するものをいい、通常「溶けやすい」又は「極めて溶けやすい」に該当するものが好ましい。
エチルセルロースと併用するときの水溶性コーティング基剤、好ましくはヒプロメロースの使用量は、エチルセルロースに対して、１〜４０質量％が好ましく、５〜４０質量％がより好ましい。コーティングフィルム中の水溶性コーティング基剤の含有量が多すぎると、服用時にフェキソフェナジンの強い苦みが発現してしまうことがあり、好ましくない。
エチルセルロースと併用するときの水溶性コーティング基剤、好ましくはヒプロメロースの使用量は、エチルセルロースに対して、１〜４０質量％が好ましく、５〜４０質量％がより好ましい。コーティングフィルム中の水溶性コーティング基剤の含有量が多すぎると、服用時にフェキソフェナジンの強い苦みが発現してしまうことがあり、好ましくない。
フィルムコーティング液の媒体としては、特に制限は無く、水、エタノールなどの食品又は医薬品の分野で使用可能な有機溶媒及びこれらの混合物が使用できるが、作業環境および自然環境の保全の観点からは、水又は水と有機溶媒の混合物からなる水性溶媒が好ましい。また、フィルムコーティング基剤としてエチルセルロースを使用するときは、エタノール又は水とエタノールの混合溶媒を使用することが好ましい。フィルムコーティング液の媒体としては、水とエタノールとの混合溶媒がより好ましく、エタノールが６０〜９９質量％、より好ましくは７５〜９５質量％であり、残部が水である混合溶媒が特に好ましい。
本発明に用いられるコーティング液には、上記コーティング基剤のほか、可塑剤、界面活性剤、甘味料、着色料及び香料からなる群より選択される一以上のフィルムコーティング用添加剤をさらに添加することができる。
本発明に用いられるコーティング液においては、静電気防止、溶解度の調整、ケーキング防止、流動化及び光安定化向上の効果が期待できるため、添加剤としてタルクを添加することが好ましい。コーティング液へのタルクの添加量は、上記コーティング基剤の総量に対して多くとも約１００質量％、好ましくは１０〜９０質量％、より好ましくは２０〜７０質量％、更に好ましくは３０〜６０質量％の割合で使用することが好ましい。また、コーティング基剤中のエチルセルロース１００質量部に対してタルクを３０〜８０質量部の割合で使用することが好ましい。
コーティング液に添加してもよい可塑剤としては、医薬品添加剤として用い得るものであれば特に制限はなく、例えば、トリアセチン、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリブチルシトレート、ジエチルフタレート、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、モノアセチル化グリセリド及びジアセチル化グリセリド等が挙げられ、可塑剤としてトリアセチンを使用することが好ましい。本発明においては、可塑剤を上記コーティング基剤の総量に対して多くとも約１０質量％、好ましくは０．１〜５質量％の割合で使用することが好ましい。また、可塑剤をコーティング基剤中のエチルセルロース１００質量部に対して０．５〜５質量部の割合で使用することが好ましい。
コーティング液に添加してもよい界面活性剤としては、医薬品添加剤として用い得るものであれば特に制限はなく、例えば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤が挙げられ、その具体例としては、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０等が挙げられる。界面活性剤を使用する場合、上記コーティング基剤の総量に対して多くとも約２０質量％、好ましくは５〜１５質量％の割合で用いられる。本発明においては、含まなくてもよい。
コーティング液に添加してもよい甘味料としては、医薬品添加剤として用い得る高甘味度甘味剤であれば特に制限はなく、例えば、サッカリンナトリウム等のサッカリンの塩類、アスパルテーム、グリチルリチン酸及びグリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸の塩類、アセスルファムカリウム、ステビアなどが挙げられる。これらの甘味料は単独で使用してもよいが、２種以上を併用することもできる。
コーティング液に添加してもよい着色料としては、医薬品添加剤として用い得るものであれば特に制限はなく、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル等を挙げることができる。
コーティング液に添加してもよい香料としては、医薬品、食品等に用いられるものがあげられ、例えば、アップルフレーバー、オレンジエキス、オレンジ油、オレンジエッセンス、スペアミント油、ハッカ油、バニラフレーバー、レモン油、ｌ−メントール、ピーチフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ストロベリーエッセンス等を挙げることができる。
コーティング液に添加してもよい香料としては、医薬品、食品等に用いられるものがあげられ、例えば、アップルフレーバー、オレンジエキス、オレンジ油、オレンジエッセンス、スペアミント油、ハッカ油、バニラフレーバー、レモン油、ｌ−メントール、ピーチフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ストロベリーエッセンス等を挙げることができる。
フィルムコーティング液中の固形分の含有割合は、製造条件に合わせて適宜選択すればよく、フィルムコーティング液の総量に対して１〜３０質量％程度、好ましくは３〜２０質量％程度である。
フィルムコーティング液中の固形分の総量に対するフィルムコーティング基剤の含有割合は、通常２０〜１００質量％程度であり、４０〜９０質量％程度が好ましく、残部はフィルムコーティング用添加剤である。
フィルムコーティング液中の固形分の総量に対するフィルムコーティング基剤の含有割合は、通常２０〜１００質量％程度であり、４０〜９０質量％程度が好ましく、残部はフィルムコーティング用添加剤である。
フィルムコーティング液に含まれるフィルムコーティング基剤及びフィルムコーティング用添加剤からなる固形分により、球形素顆粒の外側にコーティング層が形成される。
球形素顆粒に対するコーティング層の質量割合は、フィルムコーティングの目的に応じて適宜調整すればよく、球形素顆粒に対して、３〜３０質量％程度、好ましくは５〜２５質量％程度である。
球形素顆粒に対するコーティング層の質量割合は、フィルムコーティングの目的に応じて適宜調整すればよく、球形素顆粒に対して、３〜３０質量％程度、好ましくは５〜２５質量％程度である。
本発明の顆粒製剤としては、上記で得られたフィルムコーティング顆粒をそのまま顆粒製剤として用いることができる。
通常、よりよい製剤とするため、特に、薬剤の溶出性の改善及び服用時の味覚の改善等のために、フィルムコーティング顆粒の表面に、更にオーバーコート層を形成することが好ましい。
以下、オーバーコート層を形成する工程を「オーバーコート工程」と言い、フィルムコーティング顆粒に更にオーバーコート層を形成した顆粒を「オーバーコート顆粒」と言う。
通常、よりよい製剤とするため、特に、薬剤の溶出性の改善及び服用時の味覚の改善等のために、フィルムコーティング顆粒の表面に、更にオーバーコート層を形成することが好ましい。
以下、オーバーコート層を形成する工程を「オーバーコート工程」と言い、フィルムコーティング顆粒に更にオーバーコート層を形成した顆粒を「オーバーコート顆粒」と言う。
本発明におけるオーバーコート工程は、上記の目的を達成出来れば、どのようなオーバーコート層であってもよいが、本発明においては、水溶性甘味剤によるオーバーコートが好ましい。
該オーバーコートは、例えば、前記レイヤリング工程で使用したのと同一の装置を使用して、フィルムコート顆粒の表面に、オーバーコート層を形成すればよい。
該オーバーコートは、例えば、前記レイヤリング工程で使用したのと同一の装置を使用して、フィルムコート顆粒の表面に、オーバーコート層を形成すればよい。
オーバーコート液の媒体としては、特に制限は無く、水、エタノールなどの食品又は医薬品の分野で使用可能な有機溶媒及びこれらの混合物が使用できるが、水又は水と有機溶媒の混合物からなる水性溶媒が好ましく、水が特に好ましい。
オーバーコート液に含有される賦形剤としては、例えば、白糖、ブドウ糖、果糖、水飴、乳糖等の水溶性糖類；Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等の水溶性糖アルコール；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン及び部分α化デンプン等のデンプン；デキストリン及びシクロデキストリン等の水溶性オリゴ糖；結晶セルロース；クエン酸カルシウム等の有機酸塩；リン酸水素カルシウム及び硫酸カルシウム等の無機塩等が挙げられる。賦形剤は一種又は二種以上を使用することができる。
本発明のオーバーコート液に含有される賦形剤としては、水溶性の糖アルコール及びオリゴ糖（例えばデキストリン及びシクロデキストリン）から選ばれる少なくとも一種が好ましく、水溶性糖アルコールがより好ましく、Ｄ−マンニトールが更に好ましい。
該オーバーコート液には、前記の薬局方で、「溶けやすい」（１ｇの溶質が１０ｍｌ以下に溶解）又は「極めて溶けやすい」（１ｇの溶質が１ｍｌ以下に溶解）に該当する糖アルコール又はオリゴ糖が含まれることが好ましい。本発明においては、該オーバーコート液に含有される賦形剤として糖アルコールが好ましく、より好ましくはＤ−マンニトールである。
本発明のオーバーコート液に含有される賦形剤としては、水溶性の糖アルコール及びオリゴ糖（例えばデキストリン及びシクロデキストリン）から選ばれる少なくとも一種が好ましく、水溶性糖アルコールがより好ましく、Ｄ−マンニトールが更に好ましい。
該オーバーコート液には、前記の薬局方で、「溶けやすい」（１ｇの溶質が１０ｍｌ以下に溶解）又は「極めて溶けやすい」（１ｇの溶質が１ｍｌ以下に溶解）に該当する糖アルコール又はオリゴ糖が含まれることが好ましい。本発明においては、該オーバーコート液に含有される賦形剤として糖アルコールが好ましく、より好ましくはＤ−マンニトールである。
オーバーコート液に添加することができる結合剤としては、前記球状核粒子に添加してもよい結合剤として記載されている化合物が挙げられる。本発明のオーバーコート液は結合剤を含まなくても良いが、通常結合剤を含有する方が好ましい。結合剤としては、水溶性高分子であれば何れも使用し得る。ヒドロキシプロピルセルロースを使用することがより好ましい。結合剤の含量は、甘味剤の総量に対して、通常０〜５０質量％、好ましくは５〜４０質量％、より好ましくは１０〜３０質量％である。
オーバーコート液に添加することができる、高甘味度甘味剤としては、前記フィルムコーティング液に添加してもよい甘味料として記載されている高甘味度甘味剤が挙げられる。本発明のオーバーコート液は該高甘味度甘味剤を含有することが好ましい。高甘味度甘味剤は、甘味が蔗糖の数十倍、例えば３０倍以上の甘味剤であり、上限は特にないが、現在５０００倍以下程度の甘味剤が知られていると思われる。本発明においては、高甘味度甘味剤としては、甘味が蔗糖の５０倍以上、好ましくは１００倍以上で、８００倍以下程度の甘味剤が好ましい。より好ましくは、高甘味度甘味剤として、サッカリンナトリウムなどのサッカリンの塩類及びアスパルテームの少なくとも一方を含有することがより好ましく、サッカリンナトリウム及びアスパルテームの両者を含有することが更に好ましい。
オーバーコート液に添加することができる、高甘味度甘味剤としては、前記フィルムコーティング液に添加してもよい甘味料として記載されている高甘味度甘味剤が挙げられる。本発明のオーバーコート液は該高甘味度甘味剤を含有することが好ましい。高甘味度甘味剤は、甘味が蔗糖の数十倍、例えば３０倍以上の甘味剤であり、上限は特にないが、現在５０００倍以下程度の甘味剤が知られていると思われる。本発明においては、高甘味度甘味剤としては、甘味が蔗糖の５０倍以上、好ましくは１００倍以上で、８００倍以下程度の甘味剤が好ましい。より好ましくは、高甘味度甘味剤として、サッカリンナトリウムなどのサッカリンの塩類及びアスパルテームの少なくとも一方を含有することがより好ましく、サッカリンナトリウム及びアスパルテームの両者を含有することが更に好ましい。
該オーバーコート液に含まれる賦形剤（好ましくは糖アルコール）と高甘味度甘味剤の含有割合は、高甘味度甘味剤１質量部に対して、糖アルコールを５〜１００質量部の割合、好ましくは１０〜９０質量部の割合、より好ましくは１５〜５０質量部の割合である。サッカリンナトリウム及びアスパルテームの両者を含有する場合、通常、サッカリンナトリウム１質量部に対して、アスパルテームは０．５〜１０質量部、好ましくは１〜５質量部の割合である。
オーバーコート液に添加することができる香料及び着色料としては、前記フィルムコーティング剤に添加してもよい添加剤として記載した香料及び着色剤がそれぞれ使用できる。場合により、着色料のうちカラメルを該オーバーコート液に添加することが好ましい。着色料、好ましくはカラメルを使用する場合、その含量は、オーバーコート液の固形分の含有量に対して、通常０．０１〜３質量％であり、好ましくは０．０５〜１質量％程度の微量である。
本発明で使用するオーバーコート液は、糖アルコール及び上記高甘味度甘味剤の両者を含有することが好ましい。更に、結合剤及び／又は着色料を含む態様はより好ましく、その両者を含む態様は特に好ましい。
オーバーコート液に添加することができる香料及び着色料としては、前記フィルムコーティング剤に添加してもよい添加剤として記載した香料及び着色剤がそれぞれ使用できる。場合により、着色料のうちカラメルを該オーバーコート液に添加することが好ましい。着色料、好ましくはカラメルを使用する場合、その含量は、オーバーコート液の固形分の含有量に対して、通常０．０１〜３質量％であり、好ましくは０．０５〜１質量％程度の微量である。
本発明で使用するオーバーコート液は、糖アルコール及び上記高甘味度甘味剤の両者を含有することが好ましい。更に、結合剤及び／又は着色料を含む態様はより好ましく、その両者を含む態様は特に好ましい。
オーバーコート液に含まれる固形分の含有量は、目的に応じて適宜調整されるが、通常、フィルムコーティング粒子に対して、２〜５０質量％程度、より好ましくは５〜４０質量％程度になるように、オーバーコート液に含有されていることが好ましい。
またオーバーコート液の総量に対する固形分の含有割合は、製造条件に合わせて適宜選択すればよく、通常オーバーコート液の総量に対して１〜３０質量％程度、好ましくは２〜２０質量％程度である。
オーバーコート液中の固形分の総量に対する糖アルコールの含有割合は、通常５０〜９９質量％程度であり、好ましくは８５〜９８質量％程度であり、残部はその他の添加剤、好ましくは上記結合剤、着色料及び高甘味度甘味剤である。
またオーバーコート液の総量に対する固形分の含有割合は、製造条件に合わせて適宜選択すればよく、通常オーバーコート液の総量に対して１〜３０質量％程度、好ましくは２〜２０質量％程度である。
オーバーコート液中の固形分の総量に対する糖アルコールの含有割合は、通常５０〜９９質量％程度であり、好ましくは８５〜９８質量％程度であり、残部はその他の添加剤、好ましくは上記結合剤、着色料及び高甘味度甘味剤である。
本発明の顆粒製剤である前記フィルムコーティング顆粒又は上記オーバーコート顆粒につき、服用性や商品的価値をさらに高めることを目的として、糖類又は糖アルコール又は高甘味度甘味剤等の甘味料、流動化剤（滑沢剤）、崩壊剤、結合剤、着香剤（香料）、着色剤及び界面活性剤（可溶化剤）などの、通常の医薬製剤技術分野で常用される種々の医薬品添加剤を任意に混合することができる（以下、この工程を「最終混合工程」と言う。）。通常、この最終混合工程において、上記の顆粒に、更に、甘味料及び流動化剤が混合される方が好ましい。
最終混合工程において混合してもよい甘味料としては、前記フィルムコーティング液に添加してもよい甘味料として記載した高甘味度甘味剤が挙げられる。本発明の顆粒製剤には、最終混合工程においてステビア、アセスルファムカリウム及びアスパルテームから選択される１種以上を混合することが好ましく、これらのうち２種以上を混合する場合、より好ましい。最終混合工程で混合される高甘味度甘味剤の使用量は、本発明の顆粒製剤の総量に対して、通常０．０５〜１０質量％程度であり、０．１〜５質量％程度であることが好ましい。
最終混合工程において混合してもよい流動化剤（滑沢剤）としては、医薬品添加剤として用い得るものであれば特に制限はなく、例えば、マグネシウムステアレート等のステアリン酸又はその塩類、ナトリウムステアリルフマレート、微粉ポリオキシエチレングリコール、ナトリウムベンゾエート、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。本発明の顆粒製剤には、最終混合工程においてステアリン酸マグネシウムを使用することが好ましい。最終混合工程で混合される流動化剤の使用量は、本発明の顆粒製剤の総量に対して、通常０．０１〜５質量％程度であり、０．０１〜３質量％程度であることが好ましく、０．０５〜３質量％程度であることがより好ましい。
最終混合工程において混合してもよい糖類又は糖アルコールとしては、医薬製剤技術分野において賦形剤として通常使用される糖類及び糖アルコールであればいずれも混合することができ、具体的には前記したものを挙げることができ、例えば、白糖、ブドウ糖、果糖、水飴、乳糖等の糖類及びＤ−マンニトール等の糖アルコールを使用することができ、糖アルコールがより好ましく、Ｄ−マンニトールはより好ましい。
最終混合工程において混合してもよい崩壊剤、結合剤、香料、着色剤及び界面活性剤としては、前記球状核粒子に添加してもよい添加剤、又は、前記フィルムコーティング剤に添加してもよい添加剤として記載した崩壊剤、結合剤、香料、着色剤及び界面活性剤を、それぞれ使用することができる。
最終混合工程において混合してもよい崩壊剤、結合剤、香料、着色剤及び界面活性剤としては、前記球状核粒子に添加してもよい添加剤、又は、前記フィルムコーティング剤に添加してもよい添加剤として記載した崩壊剤、結合剤、香料、着色剤及び界面活性剤を、それぞれ使用することができる。
最終混合工程において、必要に応じて例えば、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム等の添加剤を混合しても良いが、通常混合する必要は無く、混合しない方が好ましい。
最終混合工程におけるこれらの医薬品添加剤の添加量は、本発明の顆粒製剤の総量に対して、０．１〜１０質量％程度が好ましく、０．１〜５質量％程度がより好ましい。
本発明の顆粒製剤はそのまま経口用顆粒製剤等として服用することも、カプセル等に充填してカプセル剤とすることも、また、水等に懸濁して服用する懸濁用製剤とすることもできる。本発明の顆粒製剤としては水等の水性媒体に懸濁して服用する懸濁用製剤として用いるのが好ましい。好ましい懸濁用製剤としてはドライシロップ剤を挙げることができる。通常のドライシロップ剤と同様に、本発明の顆粒製剤を、好ましくは最終混合工程を経た顆粒製剤を、服用時に、水や水性飲料などに懸濁して飲用することができる。ここでドライシロップ剤とは、第十六改正日本薬局方に記載されている「シロップ用剤」であり、本発明においては、用時懸濁して用いる乾燥固形剤である。
上記で得られる本発明の顆粒製剤について、核粒子を１００質量部としたときの各層の好ましい含有割合は、おおよそ以下の通りである。なお「部」はいずれも質量部を表す。
フェキソフェナジン含有被覆層：１〜２０部、より好ましくは３〜１５部。
コーティング基剤含有コーティング層：１〜１２０部、より好ましくは５〜６０部。
任意に形成するオーバーコート層：２〜１２０部、より好ましくは５〜７０部。
最終混合工程で任意に混合する添加剤（好ましくは、高甘味度甘味剤及び流動化剤）：０．１〜２０部、より好ましくは０．１〜１０部。
フェキソフェナジン含有被覆層：１〜２０部、より好ましくは３〜１５部。
コーティング基剤含有コーティング層：１〜１２０部、より好ましくは５〜６０部。
任意に形成するオーバーコート層：２〜１２０部、より好ましくは５〜７０部。
最終混合工程で任意に混合する添加剤（好ましくは、高甘味度甘味剤及び流動化剤）：０．１〜２０部、より好ましくは０．１〜１０部。
本発明の好ましい実施態様としては、下記（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の態様が挙げられる。
（Ｉ）（ｉ）Ｄ−マンニトールの含有量が８０％以上、好ましくは１００％である球状核粒子に、フェキソフェナジン塩酸塩をエタノールに溶解させて得られるレイヤリング液を噴霧することにより薬物含有被覆層を形成する工程、及び
（ｉｉ）該被覆層の外側に、エチルセルロース及び水溶性高分子の両者を含有するコーティング液を用いてコーティングフィルムを形成する工程を経て得られるフェキソフェナジン顆粒製剤。
（ＩＩ）上記（Ｉ）に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤に、更に、（ｉｉｉ）糖アルコールを含有するオーバーコート液を用いてオーバーコート層を形成する工程を経て得られるフェキソフェナジン顆粒製剤。
（ＩＩＩ）工程（ｉｉｉ）における糖アルコールがＤ−マンニトールであり、オーバーコート液が更に結合剤及び高甘味度甘味剤を含有する上記（ＩＩ）に記載の顆粒製剤。
（ＩＶ）上記（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤に、更に、（ｉｖ）高甘味度甘味剤及び流動化剤を混合する工程を経て得られるフェキソフェナジンドライシロップ剤。
（Ｖ）工程（ｉ）におけるレイヤリング液が、結合剤を含有しないレイヤリング液である上記（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか一項に記載の顆粒製剤又はドライシロップ剤。
（ＶＩ）工程（ｉｉ）における水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一項に記載の顆粒製剤又はドライシロップ剤。
（ＶＩＩ）工程（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）がいずれも流動層造粒機にて行われることを特徴とする上記（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか一項に記載の顆粒製剤又はドライシロップ剤。
（Ｉ）（ｉ）Ｄ−マンニトールの含有量が８０％以上、好ましくは１００％である球状核粒子に、フェキソフェナジン塩酸塩をエタノールに溶解させて得られるレイヤリング液を噴霧することにより薬物含有被覆層を形成する工程、及び
（ｉｉ）該被覆層の外側に、エチルセルロース及び水溶性高分子の両者を含有するコーティング液を用いてコーティングフィルムを形成する工程を経て得られるフェキソフェナジン顆粒製剤。
（ＩＩ）上記（Ｉ）に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤に、更に、（ｉｉｉ）糖アルコールを含有するオーバーコート液を用いてオーバーコート層を形成する工程を経て得られるフェキソフェナジン顆粒製剤。
（ＩＩＩ）工程（ｉｉｉ）における糖アルコールがＤ−マンニトールであり、オーバーコート液が更に結合剤及び高甘味度甘味剤を含有する上記（ＩＩ）に記載の顆粒製剤。
（ＩＶ）上記（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤に、更に、（ｉｖ）高甘味度甘味剤及び流動化剤を混合する工程を経て得られるフェキソフェナジンドライシロップ剤。
（Ｖ）工程（ｉ）におけるレイヤリング液が、結合剤を含有しないレイヤリング液である上記（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか一項に記載の顆粒製剤又はドライシロップ剤。
（ＶＩ）工程（ｉｉ）における水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一項に記載の顆粒製剤又はドライシロップ剤。
（ＶＩＩ）工程（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）がいずれも流動層造粒機にて行われることを特徴とする上記（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれか一項に記載の顆粒製剤又はドライシロップ剤。
本発明の好ましい具体例を下記に述べるが、本発明は下記の具体例に限定されるものでは無い。
実施例１
＜レイヤリング工程＞
エタノール（無水エタノール：甘糟化学産業株式会社製）７５０．０ｇにフェキソフェナジン塩酸塩６０．０ｇを溶解させることにより、レイヤリング溶液を調製した。流動層型コーティング装置（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ型、株式会社パウレック製）に、Ｄ−マンニトール（グラニュトール（登録商標）Ｒ：フロイント産業株式会社製）６００．０ｇを入れ、レイヤリング溶液を噴霧しながら乾燥することにより、レイヤリング球形素顆粒を得た。得られたレイヤリング球形素顆粒を４２Ｍふるいで篩過することにより、整粒した。
＜レイヤリング工程＞
エタノール（無水エタノール：甘糟化学産業株式会社製）７５０．０ｇにフェキソフェナジン塩酸塩６０．０ｇを溶解させることにより、レイヤリング溶液を調製した。流動層型コーティング装置（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ型、株式会社パウレック製）に、Ｄ−マンニトール（グラニュトール（登録商標）Ｒ：フロイント産業株式会社製）６００．０ｇを入れ、レイヤリング溶液を噴霧しながら乾燥することにより、レイヤリング球形素顆粒を得た。得られたレイヤリング球形素顆粒を４２Ｍふるいで篩過することにより、整粒した。
＜フィルムコーティング工程＞
エタノール１５７８．９０ｇにエチルセルロース（製品名エトセル スタンダード７プレミアム エチルセルロース：ダウケミカル社製）７５．００ｇを溶解させ、ヒプロメロース（製品名ＴＣ−５Ｅ：信越化学工業株式会社製）２５．０ｇを分散させた。その後、精製水２９６．１０ｇ、トリアセチン（大八化学工業株式会社製）１．５０ｇを混合溶解した。その液中に、タルク（松村産業株式会社製）４８．５０ｇを分散させることにより、フィルムコーティング液を調製した。レイヤリング工程で使用した流動層型コーティング装置に上記で整粒して得られたレイヤリング球形素顆粒を入れ、フィルムコーティング液を噴霧しながら乾燥することにより、フィルムコーティング顆粒を得た。
エタノール１５７８．９０ｇにエチルセルロース（製品名エトセル スタンダード７プレミアム エチルセルロース：ダウケミカル社製）７５．００ｇを溶解させ、ヒプロメロース（製品名ＴＣ−５Ｅ：信越化学工業株式会社製）２５．０ｇを分散させた。その後、精製水２９６．１０ｇ、トリアセチン（大八化学工業株式会社製）１．５０ｇを混合溶解した。その液中に、タルク（松村産業株式会社製）４８．５０ｇを分散させることにより、フィルムコーティング液を調製した。レイヤリング工程で使用した流動層型コーティング装置に上記で整粒して得られたレイヤリング球形素顆粒を入れ、フィルムコーティング液を噴霧しながら乾燥することにより、フィルムコーティング顆粒を得た。
＜オーバーコート工程＞
精製水１７７０．０ｇに、Ｄ−マンニトール（物産フードサイエンス株式会社製）１６６．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名ＨＰＣ−Ｌ）１．０ｇ、サッカリンナトリウム水和物（大和化成株式会社製）２．０ｇ及びアスパルテーム（味の素株式会社製）５．０ｇを溶解させることにより、オーバーコート液を調製した。フィルムコーティング工程で使用したのと同じ流動層型コーティング装置に上記で得られたフィルムコーティング顆粒を入れ、オーバーコート液を噴霧しながら乾燥することにより、オーバーコート顆粒を得た。
精製水１７７０．０ｇに、Ｄ−マンニトール（物産フードサイエンス株式会社製）１６６．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名ＨＰＣ−Ｌ）１．０ｇ、サッカリンナトリウム水和物（大和化成株式会社製）２．０ｇ及びアスパルテーム（味の素株式会社製）５．０ｇを溶解させることにより、オーバーコート液を調製した。フィルムコーティング工程で使用したのと同じ流動層型コーティング装置に上記で得られたフィルムコーティング顆粒を入れ、オーバーコート液を噴霧しながら乾燥することにより、オーバーコート顆粒を得た。
＜最終混合工程＞
上記で得られたオーバーコート顆粒に、ステビア抽出精製物（製品名ステビＭＺ：丸善製薬株式会社製）５．００ｇ、アセスルファムカリウム（製品名サネット（登録商標）：ニュートリノヴァ社製）１０．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム（植物性）：太平産業株式会社製）０．５ｇを混合して、本発明の顆粒製剤をドライシロップ剤として得た。
上記で得られたオーバーコート顆粒に、ステビア抽出精製物（製品名ステビＭＺ：丸善製薬株式会社製）５．００ｇ、アセスルファムカリウム（製品名サネット（登録商標）：ニュートリノヴァ社製）１０．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム（植物性）：太平産業株式会社製）０．５ｇを混合して、本発明の顆粒製剤をドライシロップ剤として得た。
実施例２
フィルムコーティング工程において、エチルセルロースを７７．７７ｇ、ヒプロメロースを２２．２３ｇ、トリアセチンを１．５０ｇ、タルクを４８．５０ｇ用いた他は、実施例１と同様の操作を行い、本発明の顆粒製剤をドライシロップ剤として得た。
フィルムコーティング工程において、エチルセルロースを７７．７７ｇ、ヒプロメロースを２２．２３ｇ、トリアセチンを１．５０ｇ、タルクを４８．５０ｇ用いた他は、実施例１と同様の操作を行い、本発明の顆粒製剤をドライシロップ剤として得た。
実施例３
フィルムコーティング工程において、エチルセルロースを８０．０ｇ、ヒプロメロースを２０．０ｇ、トリアセチンを１．５０ｇ、タルクを４８．５０ｇ用い、また、オーバーコート工程において、Ｄ−マンニトールを１８０．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを１．０ｇ、サッカリンナトリウム水和物を１．０ｇ、アスパルテームを５．０ｇ用い、さらに、最終混合工程において、ステビア抽出精製物を１．０ｇ、アセスルファムカリウムを１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｇ用いた他は、実施例１と同様の操作を行い、本発明の顆粒製剤をドライシロップ剤として得た。
フィルムコーティング工程において、エチルセルロースを８０．０ｇ、ヒプロメロースを２０．０ｇ、トリアセチンを１．５０ｇ、タルクを４８．５０ｇ用い、また、オーバーコート工程において、Ｄ−マンニトールを１８０．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを１．０ｇ、サッカリンナトリウム水和物を１．０ｇ、アスパルテームを５．０ｇ用い、さらに、最終混合工程において、ステビア抽出精製物を１．０ｇ、アセスルファムカリウムを１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｇ用いた他は、実施例１と同様の操作を行い、本発明の顆粒製剤をドライシロップ剤として得た。
実施例４
オーバーコート工程において、Ｄ−マンニトールを１５６．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを１．０ｇ、サッカリンナトリウム水和物を２．０ｇ、アスパルテームを５．０ｇ用い、また、最終混合工程において、得られたオーバーコート顆粒に、ステビア抽出精製物５．０ｇ、アセスルファムカリウム１０．０ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社製）１０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合した他は、実施例１と同様の操作を行い、本発明の顆粒製剤をドライシロップ剤として得た。
オーバーコート工程において、Ｄ−マンニトールを１５６．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを１．０ｇ、サッカリンナトリウム水和物を２．０ｇ、アスパルテームを５．０ｇ用い、また、最終混合工程において、得られたオーバーコート顆粒に、ステビア抽出精製物５．０ｇ、アセスルファムカリウム１０．０ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社製）１０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合した他は、実施例１と同様の操作を行い、本発明の顆粒製剤をドライシロップ剤として得た。
実施例５
実施例１の各工程において下記の成分等を使用した他は、実施例１と同様の操作を行い、本発明の顆粒製剤をドライシロップ剤として得た。レイヤリング工程において、エタノール７５０．０ｇにフェキソフェナジン塩酸塩６０．０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、製品名ＨＰＣ−Ｌ）３．０ｇを溶解させたレイヤリング溶液を用いた。フィルムコーティング工程において、エタノール７８９．４５ｇにエチルセルロース５０．０ｇを溶解させた後、精製水１４８．０５ｇ、トリアセチン０．７５ｇを混合溶解した液中に、タルク２４．２５ｇを分散させたフィルムコーティング液を用いた。オーバーコート工程において、Ｄ−マンニトールを２５５．５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを１．０ｇ、サッカリンナトリウム水和物を１．０ｇ、アスパルテームを２．０ｇ用いた。最終混合工程において、ステビア抽出精製物を１．０ｇ、アセスルファムカリウムを１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｇ用いた。
実施例１の各工程において下記の成分等を使用した他は、実施例１と同様の操作を行い、本発明の顆粒製剤をドライシロップ剤として得た。レイヤリング工程において、エタノール７５０．０ｇにフェキソフェナジン塩酸塩６０．０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、製品名ＨＰＣ−Ｌ）３．０ｇを溶解させたレイヤリング溶液を用いた。フィルムコーティング工程において、エタノール７８９．４５ｇにエチルセルロース５０．０ｇを溶解させた後、精製水１４８．０５ｇ、トリアセチン０．７５ｇを混合溶解した液中に、タルク２４．２５ｇを分散させたフィルムコーティング液を用いた。オーバーコート工程において、Ｄ−マンニトールを２５５．５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを１．０ｇ、サッカリンナトリウム水和物を１．０ｇ、アスパルテームを２．０ｇ用いた。最終混合工程において、ステビア抽出精製物を１．０ｇ、アセスルファムカリウムを１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを０．５ｇ用いた。
実施例６
フィルムコーティング工程において、エチルセルロースを７７．７７ｇ、ヒプロメロースを２２．２３ｇ、トリアセチンを１．５０ｇ及びタルクを４８．５０ｇ用い、オーバーコート工程において、Ｄ−マンニトールを１４１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを１．０ｇ、サッカリンナトリウム水和物を２．０ｇ、アスパルテームを５．０ｇ及びカラメル（仙波糖化工業株式会社製）を微量（０．５ｇ）用い、また、最終混合工程において、得られたオーバーコート顆粒に、ステビア抽出精製物１．０ｇ、アセスルファムカリウム１０．０ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社製）３０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム微量（０．５ｇ）を混合した他は、実施例１と同様の操作を行い、本発明の顆粒製剤をドライシロップ剤として得た。
フィルムコーティング工程において、エチルセルロースを７７．７７ｇ、ヒプロメロースを２２．２３ｇ、トリアセチンを１．５０ｇ及びタルクを４８．５０ｇ用い、オーバーコート工程において、Ｄ−マンニトールを１４１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを１．０ｇ、サッカリンナトリウム水和物を２．０ｇ、アスパルテームを５．０ｇ及びカラメル（仙波糖化工業株式会社製）を微量（０．５ｇ）用い、また、最終混合工程において、得られたオーバーコート顆粒に、ステビア抽出精製物１．０ｇ、アセスルファムカリウム１０．０ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社製）３０．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム微量（０．５ｇ）を混合した他は、実施例１と同様の操作を行い、本発明の顆粒製剤をドライシロップ剤として得た。
各実施例の製剤につき、各工程において配合した成分、及び、得られたドライシロップ剤１ｇ当たりの配合量［ｍｇ／ｇ］を下記表１に示す。なお表１において、レイヤリング液、コーティング基剤含有コーティング液及びオーバーコート液における溶媒は記載していない。また、実施例６の顆粒製剤におけるカラメル及びステアリン酸マグネシウムは添加量が微量（カラメルは０．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウムは０．５ｍｇ）であるため、下記表１においては合計に含めていない。
試験例１（純度試験）
実施例１におけるレイヤリング工程により調製、整粒したレイヤリング球形素顆粒１．０ｇをアルミ分包に包装し、４０℃ＲＨ７５％の環境下、２週間保存した。保存後、アルミ分包から取り出したレイヤリング球形素顆粒について、純度試験を行った。
純度試験では、製造直後及び保存試験後の各サンプルにつき、フェキソフェナジン及びその類縁物質を定量し、フェキソフェナジンに対する類縁物質の含量割合を、安定性の指標とした。
実施例１におけるレイヤリング工程により調製、整粒したレイヤリング球形素顆粒１．０ｇをアルミ分包に包装し、４０℃ＲＨ７５％の環境下、２週間保存した。保存後、アルミ分包から取り出したレイヤリング球形素顆粒について、純度試験を行った。
純度試験では、製造直後及び保存試験後の各サンプルにつき、フェキソフェナジン及びその類縁物質を定量し、フェキソフェナジンに対する類縁物質の含量割合を、安定性の指標とした。
＜類縁物質の測定方法＞
レイヤリング球形素顆粒調製時の原料の使用量を基に、フェキソフェナジン塩酸塩３０ｍｇに対応する量のレイヤリング球形素顆粒をとり、下記移動相を加えて３０ｍＬとし、振り混ぜた。この液を遠心分離し、上澄液を試料溶液とした。この試料溶液１ｍＬを正確に量り取り、これに移動相を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。得られた試料溶液及び標準溶液のそれぞれから２０μＬずつを正確に量り取り、次の条件で液体クロマトグラフィーによる測定を行った。それぞれの液の測定結果から、フェキソフェナジン及びその類縁物質の各々のピーク面積を自動積分法により算出した。得られたフェキソフェナジンのピーク面積に対する類縁物質のピーク面積の総量の割合により、純度安定性を評価した。
レイヤリング球形素顆粒調製時の原料の使用量を基に、フェキソフェナジン塩酸塩３０ｍｇに対応する量のレイヤリング球形素顆粒をとり、下記移動相を加えて３０ｍＬとし、振り混ぜた。この液を遠心分離し、上澄液を試料溶液とした。この試料溶液１ｍＬを正確に量り取り、これに移動相を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。得られた試料溶液及び標準溶液のそれぞれから２０μＬずつを正確に量り取り、次の条件で液体クロマトグラフィーによる測定を行った。それぞれの液の測定結果から、フェキソフェナジン及びその類縁物質の各々のピーク面積を自動積分法により算出した。得られたフェキソフェナジンのピーク面積に対する類縁物質のピーク面積の総量の割合により、純度安定性を評価した。
＜試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に粒子径５μｍの液体クロマトグラフィー用フェニルシリル化シリカゲルを充てんしたカラム。
カラム温度：４０℃付近の一定温度。
移動相：リン酸二水素ナトリウム二水和物７．５１ｇ及び過塩素酸ナトリウム０．８４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．０に調整して得られた液から６５０ｍＬを取り、この液にアセトニトリル３５０ｍＬ及びトリエチルアミン３ｍＬを加えて、移動相を調製した。
流量：フェキソフェナジンの保持時間が約９分になるように調整した。
面積測定範囲：フェキソフェナジンの保持時間の約５倍の範囲。ただし、標準溶液については、フェキソフェナジンの保持時間の約１．２倍の範囲。
（類縁物質については、標準溶液で検出されない新たなピークが類縁物質のピークであるとして、その総面積を算出した。その際、フェキソフェナジンに対する相対保持時間が約１．６であるピークのピーク面積は、自動積分法で求めた面積に感度係数１．４２を乗じた値とした。）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に粒子径５μｍの液体クロマトグラフィー用フェニルシリル化シリカゲルを充てんしたカラム。
カラム温度：４０℃付近の一定温度。
移動相：リン酸二水素ナトリウム二水和物７．５１ｇ及び過塩素酸ナトリウム０．８４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．０に調整して得られた液から６５０ｍＬを取り、この液にアセトニトリル３５０ｍＬ及びトリエチルアミン３ｍＬを加えて、移動相を調製した。
流量：フェキソフェナジンの保持時間が約９分になるように調整した。
面積測定範囲：フェキソフェナジンの保持時間の約５倍の範囲。ただし、標準溶液については、フェキソフェナジンの保持時間の約１．２倍の範囲。
（類縁物質については、標準溶液で検出されない新たなピークが類縁物質のピークであるとして、その総面積を算出した。その際、フェキソフェナジンに対する相対保持時間が約１．６であるピークのピーク面積は、自動積分法で求めた面積に感度係数１．４２を乗じた値とした。）
上記表２において、「類縁物質（％）」の数値は、フェキソフェナジンのピーク面積に対する類縁物質のピーク面積の総量の百分率を表す。また、「ｉｎｉｔｉａｌ」は、製造直後、保存試験前のレイヤリング球形素顆粒での値である。
表２の結果から明らかな通り、本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤の製造過程で得られる、球形核粒子にフェキソフェナジンを含有する被覆層を形成したレイヤリング球形素顆粒は、４０℃ＲＨ７５％の環境下、２週間保存した後であっても類縁物質をほとんど生じず、純度安定性が良好であった。
表２の結果から明らかな通り、本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤の製造過程で得られる、球形核粒子にフェキソフェナジンを含有する被覆層を形成したレイヤリング球形素顆粒は、４０℃ＲＨ７５％の環境下、２週間保存した後であっても類縁物質をほとんど生じず、純度安定性が良好であった。
試験例２（初期溶出試験）
実施例１、２及び３で得られた本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤について、溶出試験を行った。
各実施例のドライシロップ剤につき、フェキソフェナジン塩酸塩６０ｍｇに対応する量を精密に量り取って容器に入れ、そこに精製水５０ｍＬを入れた後、１秒あたり１回の頻度で振り混ぜながら、１分間懸濁させた。該懸濁液から１０ｍＬ以上をとり、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り取った。量り取ったろ液１ｍＬに精製水１７ｍＬを加えて希釈した。その希釈液から１ｍＬを正確に量り取り、量り取った希釈液１ｍＬに下記の移動相１ｍＬ及び０．００１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２ｍＬを正確に加え、試料溶液とした。
一方、定量用フェキソフェナジン塩酸塩（別途水分を測定しておく）３３ｍｇを精密に量り、下記の移動相に溶かし、正確に５０ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、下記の移動相を加えて正確に５０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、０．００１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３ｍＬを正確に加え、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液をそれぞれ１０μＬずつ正確に量り取り、次の測定条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行った。その測定結果から、試料溶液及び標準溶液のフェキソフェナジンのピーク面積ＡＴ及びＡＳをそれぞれ算出した。
実施例１、２及び３で得られた本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤について、溶出試験を行った。
各実施例のドライシロップ剤につき、フェキソフェナジン塩酸塩６０ｍｇに対応する量を精密に量り取って容器に入れ、そこに精製水５０ｍＬを入れた後、１秒あたり１回の頻度で振り混ぜながら、１分間懸濁させた。該懸濁液から１０ｍＬ以上をとり、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り取った。量り取ったろ液１ｍＬに精製水１７ｍＬを加えて希釈した。その希釈液から１ｍＬを正確に量り取り、量り取った希釈液１ｍＬに下記の移動相１ｍＬ及び０．００１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２ｍＬを正確に加え、試料溶液とした。
一方、定量用フェキソフェナジン塩酸塩（別途水分を測定しておく）３３ｍｇを精密に量り、下記の移動相に溶かし、正確に５０ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、下記の移動相を加えて正確に５０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、０．００１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３ｍＬを正確に加え、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液をそれぞれ１０μＬずつ正確に量り取り、次の測定条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行った。その測定結果から、試料溶液及び標準溶液のフェキソフェナジンのピーク面積ＡＴ及びＡＳをそれぞれ算出した。
ＡＴ及びＡＳの測定値より、各実施例のドライシロップ剤を水に１分間懸濁させた後のフェキソフェナジン塩酸塩（Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ４・ＨＣｌ）の含有量に対する溶出率を、下記の計算式で計算した。
溶出率（％）＝（ＷＳ／ＷＴ）×（ＡＴ／ＡＳ）×（１／Ｃ）×１８０
ＷＳ：脱水物に換算した定量用フェキソフェナジン塩酸塩の秤取量（ｍｇ）
ＷＴ：各実施例のドライシロップ剤の秤取量（ｇ）
Ｃ：各実施例のドライシロップ剤１ｇ中のフェキソフェナジン塩酸塩の含有量（ｍｇ）
溶出率（％）＝（ＷＳ／ＷＴ）×（ＡＴ／ＡＳ）×（１／Ｃ）×１８０
ＷＳ：脱水物に換算した定量用フェキソフェナジン塩酸塩の秤取量（ｍｇ）
ＷＴ：各実施例のドライシロップ剤の秤取量（ｇ）
Ｃ：各実施例のドライシロップ剤１ｇ中のフェキソフェナジン塩酸塩の含有量（ｍｇ）
＜液体クロマトグラフィー測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に粒子径５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラム。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素ナトリウム二水和物３．８ｇ及び過塩素酸ナトリウム１．９ｇを水１０００ｍＬに溶かし、さらにリン酸１ｍＬを加えた。得られた液から４００ｍＬを取り、この液にアセトニトリル６００ｍＬを加えて、移動相を調製した。
流量：フェキソフェナジンの保持時間が約３分になるように調整した。
面積測定範囲：フェキソフェナジンの保持時間の約１．２倍の範囲。
試験例２の初期溶出試験の結果を表３に示す。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に粒子径５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラム。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素ナトリウム二水和物３．８ｇ及び過塩素酸ナトリウム１．９ｇを水１０００ｍＬに溶かし、さらにリン酸１ｍＬを加えた。得られた液から４００ｍＬを取り、この液にアセトニトリル６００ｍＬを加えて、移動相を調製した。
流量：フェキソフェナジンの保持時間が約３分になるように調整した。
面積測定範囲：フェキソフェナジンの保持時間の約１．２倍の範囲。
試験例２の初期溶出試験の結果を表３に示す。
表３の結果から明らかな通り、本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤は、水に１分間懸濁させたときのフェキソフェナジンの初期の溶出が抑えられた顆粒製剤であった。初期の溶出を抑えることで、服用時の苦味が抑えられるため、本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤は、服用感が改善された製剤であると考えられる。
試験例３（官能試験）
１０名の被験者により官能試験を行った。実施例４で得られたドライシロップ剤０．５ｇを口に含み、甘さ、苦味、後味、総合評価を各採点基準に従って５段階で評価した。採点基準を下記に示す。また、各被験者の評価、各評価項目ごとの平均及び標準偏差（ＳＤ）を下記表４に示す。
＜採点基準＞
甘さ：１（甘さが足りない）、２（１と３の中間）、３（ちょうどよい）、４（３と５の中間）、５（甘すぎる）
苦味：１（苦味なし）、２（１と３の中間）、３（苦いがそれほど気にならない）、４（３と５の中間）、５（苦い）
後味：１（水を飲みたくなる）、２（１と３の中間）、３（水を飲まなくても我慢できる）、４（３と５の中間）、５（水を飲む必要を感じない）
総合：１（我慢して飲む）、２（１と３の中間）、３（我慢せず飲める）、４（３と５の中間）、５（美味しい）
１０名の被験者により官能試験を行った。実施例４で得られたドライシロップ剤０．５ｇを口に含み、甘さ、苦味、後味、総合評価を各採点基準に従って５段階で評価した。採点基準を下記に示す。また、各被験者の評価、各評価項目ごとの平均及び標準偏差（ＳＤ）を下記表４に示す。
＜採点基準＞
甘さ：１（甘さが足りない）、２（１と３の中間）、３（ちょうどよい）、４（３と５の中間）、５（甘すぎる）
苦味：１（苦味なし）、２（１と３の中間）、３（苦いがそれほど気にならない）、４（３と５の中間）、５（苦い）
後味：１（水を飲みたくなる）、２（１と３の中間）、３（水を飲まなくても我慢できる）、４（３と５の中間）、５（水を飲む必要を感じない）
総合：１（我慢して飲む）、２（１と３の中間）、３（我慢せず飲める）、４（３と５の中間）、５（美味しい）
表４の結果から明らかな通り、甘さについては評価の平均が３．４と、甘さが適度であることがわかった。フェキソフェナジンの有する苦味については評価の平均が２．２であり、本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤の苦味は無いか、気にせずに服用できる程度であった。後味の評価の平均は３．４であり、水を飲まなくても我慢できる程度の後味であった。総合評価の平均は３．５であり、フェキソフェナジンの原薬は強い苦味を有するにも関わらず、我慢せずに本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤を服用できるとの評価が得られた。
従って、本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤は甘みがちょうどよく、充分なマスキング効果を有するため服用時の苦味や後味はほとんど感じられず、服用感に優れた製剤であることがわかった。
従って、本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤は甘みがちょうどよく、充分なマスキング効果を有するため服用時の苦味や後味はほとんど感じられず、服用感に優れた製剤であることがわかった。
試験例４（純度試験）
＜試料＞
実施例３で得られたレイヤリング球形素顆粒（４２Ｍふるいで整粒したもの）及びフィルムコーティング顆粒のそれぞれについて、下記の通り純度試験を行った。
該レイヤリング球形素顆粒及び該フィルムコーティング顆粒各１．０ｇを、それぞれアルミ分包に包装し、４０℃ＲＨ７５％の環境下、２週間保存した。保存後、アルミ分包から取り出したレイヤリング球形素顆粒及びフィルムコーティング顆粒について、純度試験を行った。
＜試料＞
実施例３で得られたレイヤリング球形素顆粒（４２Ｍふるいで整粒したもの）及びフィルムコーティング顆粒のそれぞれについて、下記の通り純度試験を行った。
該レイヤリング球形素顆粒及び該フィルムコーティング顆粒各１．０ｇを、それぞれアルミ分包に包装し、４０℃ＲＨ７５％の環境下、２週間保存した。保存後、アルミ分包から取り出したレイヤリング球形素顆粒及びフィルムコーティング顆粒について、純度試験を行った。
＜類縁物質の測定方法＞
フェキソフェナジン塩酸塩３０ｍｇに対応する量の上記レイヤリング球形素顆粒または上記フィルムコーティング顆粒を容器に取り、リン酸二水素ナトリウム・過塩素酸ナトリウム溶液と、液体クロマトグラフィー用アセトニトリルとの混液（１：１）をその容器に加えて３０ｍＬとし、振り混ぜた。この液を遠心分離し、上澄液を試料溶液とした。この試料溶液１ｍＬを正確に量り取り、これに下記の移動相を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。得られた試料溶液及び標準溶液のそれぞれから２０μＬずつを正確に量り取り、次の条件で液体クロマトグラフィーによる測定を行った。それぞれの液の測定結果から、フェキソフェナジン及びその類縁物質の各々のピーク面積を自動積分法により算出した。但し、フェキソフェナジンに対する相対保持時間が約１．６であるピークのピーク面積は、自動積分法で求めた面積に感度係数１．４２を乗じた値とした。得られたフェキソフェナジンのピーク面積に対する類縁物質のピーク面積の総量の割合により、純度安定性を評価した。
フェキソフェナジン塩酸塩３０ｍｇに対応する量の上記レイヤリング球形素顆粒または上記フィルムコーティング顆粒を容器に取り、リン酸二水素ナトリウム・過塩素酸ナトリウム溶液と、液体クロマトグラフィー用アセトニトリルとの混液（１：１）をその容器に加えて３０ｍＬとし、振り混ぜた。この液を遠心分離し、上澄液を試料溶液とした。この試料溶液１ｍＬを正確に量り取り、これに下記の移動相を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。得られた試料溶液及び標準溶液のそれぞれから２０μＬずつを正確に量り取り、次の条件で液体クロマトグラフィーによる測定を行った。それぞれの液の測定結果から、フェキソフェナジン及びその類縁物質の各々のピーク面積を自動積分法により算出した。但し、フェキソフェナジンに対する相対保持時間が約１．６であるピークのピーク面積は、自動積分法で求めた面積に感度係数１．４２を乗じた値とした。得られたフェキソフェナジンのピーク面積に対する類縁物質のピーク面積の総量の割合により、純度安定性を評価した。
＜測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に粒子径５μｍの液体クロマトグラフィー用フェニルシリル化シリカゲルを充てんしたカラム。
カラム温度：２５℃付近の一定温度。
移動相：リン酸二水素ナトリウム・過塩素酸ナトリウム溶液６５０ｍＬに、アセトニトリル３５０ｍＬ及びトリエチルアミン３ｍＬを加えて、移動相を調製した。
流量：フェキソフェナジンの保持時間が約９分になるように調整した。
面積測定範囲：溶媒ピークの後から、フェキソフェナジンの保持時間の約６倍の範囲まで。ただし、標準溶液及びシステム適合性の確認に用いた溶液については、フェキソフェナジンの保持時間の約１．２倍の範囲。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に粒子径５μｍの液体クロマトグラフィー用フェニルシリル化シリカゲルを充てんしたカラム。
カラム温度：２５℃付近の一定温度。
移動相：リン酸二水素ナトリウム・過塩素酸ナトリウム溶液６５０ｍＬに、アセトニトリル３５０ｍＬ及びトリエチルアミン３ｍＬを加えて、移動相を調製した。
流量：フェキソフェナジンの保持時間が約９分になるように調整した。
面積測定範囲：溶媒ピークの後から、フェキソフェナジンの保持時間の約６倍の範囲まで。ただし、標準溶液及びシステム適合性の確認に用いた溶液については、フェキソフェナジンの保持時間の約１．２倍の範囲。
上記表５における数値は、フェキソフェナジンのピーク面積に対する類縁物質のピーク面積の総量の百分率を表す。また、「ｉｎｉｔｉａｌ」は、製造後、保存試験前の各製剤の値である。
表５の結果から明らかな通り、レイヤリング球形素顆粒及びフィルムコーティング顆粒は保存安定性に優れるが、特に、本発明のフィルムコーティング顆粒は優れた保存安定性を示した。
表５の結果から明らかな通り、レイヤリング球形素顆粒及びフィルムコーティング顆粒は保存安定性に優れるが、特に、本発明のフィルムコーティング顆粒は優れた保存安定性を示した。
試験例５（ドライシロップ剤のアルミ包装での保存安定性）
実施例３で得られた本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤１．０ｇをアルミ分包に包装し、４０℃ＲＨ７５％の環境下、２週間及び４週間保存した。保存後、アルミ分包から取り出したドライシロップ剤について、純度試験を行った。
純度試験は、フェキソフェナジン塩酸塩３０ｍｇに対応する量の実施例３のドライシロップ剤を用いたこと以外は、前記試験例４と同様に行った。純度試験の結果を下記表６に示す。
実施例３で得られた本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤１．０ｇをアルミ分包に包装し、４０℃ＲＨ７５％の環境下、２週間及び４週間保存した。保存後、アルミ分包から取り出したドライシロップ剤について、純度試験を行った。
純度試験は、フェキソフェナジン塩酸塩３０ｍｇに対応する量の実施例３のドライシロップ剤を用いたこと以外は、前記試験例４と同様に行った。純度試験の結果を下記表６に示す。
上記表６における「類縁物質（％）」の項目の数値は、フェキソフェナジンのピーク面積に対する類縁物質のピーク面積の総量の百分率を表し、「ｉｎｉｔｉａｌ」は、製造後、保存試験前のドライシロップ剤の値である。
表６の結果から明らかな通り、本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤は、４０℃ＲＨ７５％の加速条件下、２週間及び４週間保存した後であっても類縁物質の生成量が少なく、純度安定性が良好であった。
表６の結果から明らかな通り、本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤は、４０℃ＲＨ７５％の加速条件下、２週間及び４週間保存した後であっても類縁物質の生成量が少なく、純度安定性が良好であった。
試験例６（ドライシロップ剤の開放下での保存安定性）
実施例６で得られた本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤をガラスシャーレ上に広げ、２５℃ＲＨ６０％の環境下、開放状態で１ヵ月保存した。製造直後のドライシロップ剤、及び、保存後、ガラスシャーレから取り出したドライシロップ剤について、純度試験を行った。純度試験におけるフェキソフェナジン及びその類縁物質の測定方法及び測定条件は試験例５と同様に設定した。
また、製造直後及び保存試験後の各ドライシロップ剤について、下記の方法により溶出試験を行った。
実施例６で得られた本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤をガラスシャーレ上に広げ、２５℃ＲＨ６０％の環境下、開放状態で１ヵ月保存した。製造直後のドライシロップ剤、及び、保存後、ガラスシャーレから取り出したドライシロップ剤について、純度試験を行った。純度試験におけるフェキソフェナジン及びその類縁物質の測定方法及び測定条件は試験例５と同様に設定した。
また、製造直後及び保存試験後の各ドライシロップ剤について、下記の方法により溶出試験を行った。
＜溶出試験＞
前記表１に記載の配合量を基に、各ドライシロップ剤につき、フェキソフェナジン塩酸塩６０ｍｇに対応する量を精密に量り取った。量り取った各ドライシロップ剤を、脱気した第十六改正日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬに入れ、第十六改正日本薬局方の一般試験法に記載の溶出試験法第２法（パドル法）により、毎分５０回転で、溶出試験を行った。溶出試験開始から３０分経過後、溶出液１０ｍＬ以上を採取し、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液４ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。
一方、定量用フェキソフェナジン塩酸塩（別途水分を測定しておく）約３０ｍｇを取って、その重量を精密に量った後、メタノール５ｍＬに溶かし、そこに水を加えて正確に１００ｍＬとした。この液１０ｍＬを正確に量り取り、水を加えて正確に５０ｍＬとした液を、標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液をそれぞれ２０μＬずつ正確に量り取り、次の測定条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行った。その測定結果から、試料溶液及び標準溶液のフェキソフェナジンのピーク面積ＡＴ及びＡＳをそれぞれ算出した。
前記表１に記載の配合量を基に、各ドライシロップ剤につき、フェキソフェナジン塩酸塩６０ｍｇに対応する量を精密に量り取った。量り取った各ドライシロップ剤を、脱気した第十六改正日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬに入れ、第十六改正日本薬局方の一般試験法に記載の溶出試験法第２法（パドル法）により、毎分５０回転で、溶出試験を行った。溶出試験開始から３０分経過後、溶出液１０ｍＬ以上を採取し、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液４ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。
一方、定量用フェキソフェナジン塩酸塩（別途水分を測定しておく）約３０ｍｇを取って、その重量を精密に量った後、メタノール５ｍＬに溶かし、そこに水を加えて正確に１００ｍＬとした。この液１０ｍＬを正確に量り取り、水を加えて正確に５０ｍＬとした液を、標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液をそれぞれ２０μＬずつ正確に量り取り、次の測定条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行った。その測定結果から、試料溶液及び標準溶液のフェキソフェナジンのピーク面積ＡＴ及びＡＳをそれぞれ算出した。
ＡＴ及びＡＳの測定値より、各ドライシロップ剤の溶出液におけるフェキソフェナジン塩酸塩（Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ４・ＨＣｌ）の含有量に対する溶出率を、下記の計算式で計算した。
溶出率（％）＝（ＷＳ／ＷＴ）×（ＡＴ／ＡＳ）×（１／Ｃ）×１８０
ＷＳ：脱水物に換算した定量用フェキソフェナジン塩酸塩の秤取量（ｍｇ）
ＷＴ：各ドライシロップ剤の秤取量（ｇ）
Ｃ：各ドライシロップ剤１ｇ中のフェキソフェナジン塩酸塩の含有量（ｍｇ）
溶出率（％）＝（ＷＳ／ＷＴ）×（ＡＴ／ＡＳ）×（１／Ｃ）×１８０
ＷＳ：脱水物に換算した定量用フェキソフェナジン塩酸塩の秤取量（ｍｇ）
ＷＴ：各ドライシロップ剤の秤取量（ｇ）
Ｃ：各ドライシロップ剤１ｇ中のフェキソフェナジン塩酸塩の含有量（ｍｇ）
＜液体クロマトグラフィー測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に粒子径５μｍの液体クロマトグラフィー用フェニル化シリカゲルを充てんしたカラム。
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：薄めた酢酸（１００）（１７→１００００）溶液１０００ｍＬに、トリエチルアミン／アセトニトリル混液（１：１）１５ｍＬを加え、さらにリン酸を加えてｐＨを５．２５に調整した。得られた混液とアセトニトリルを容量比１６：９で混合し、移動相を調製した。
流量：フェキソフェナジンの保持時間が約６分になるように調整した。
面積測定範囲：フェキソフェナジンの保持時間の約１．２倍の範囲。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に粒子径５μｍの液体クロマトグラフィー用フェニル化シリカゲルを充てんしたカラム。
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：薄めた酢酸（１００）（１７→１００００）溶液１０００ｍＬに、トリエチルアミン／アセトニトリル混液（１：１）１５ｍＬを加え、さらにリン酸を加えてｐＨを５．２５に調整した。得られた混液とアセトニトリルを容量比１６：９で混合し、移動相を調製した。
流量：フェキソフェナジンの保持時間が約６分になるように調整した。
面積測定範囲：フェキソフェナジンの保持時間の約１．２倍の範囲。
試験例６の保存試験後の溶出試験及び純度試験の結果を下記表７に示す。
表７において、「溶出率（％）」の項目の数値はフェキソフェナジン塩酸塩の含有量に対する溶出率を表し、「類縁物質（％）」の項目の数値は、前記表６と同じ意味を表す。「ｉｎｉｔｉａｌ」は、製造後、保存試験前の製剤のそれぞれの値である。
表７の結果から明らかな通り、本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤は、２５℃ＲＨ６０％の条件下、１ヵ月保存した後であっても類縁物質の生成量が少なく純度安定性が良好であり、且つ、保存試験前と変わらない良好な溶出性を有していた。
表７の結果から明らかな通り、本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤は、２５℃ＲＨ６０％の条件下、１ヵ月保存した後であっても類縁物質の生成量が少なく純度安定性が良好であり、且つ、保存試験前と変わらない良好な溶出性を有していた。
試験例７（ドライシロップ剤のボトル中での保存安定性）
実施例６で得られた本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤１００ｇをプラスチック製ボトル（伸晃化学株式会社製、製品名ＳＫ−２００）に入れ、キャップを閉めた後、該ボトルを４０℃ＲＨ７５％の環境下に保存した。試験開始から１ヵ月、３ヵ月及び６ヵ月保存した後、該ボトルから取り出したそれぞれのドライシロップ剤について、純度試験及び溶出試験を行った。純度試験におけるフェキソフェナジン及びその類縁物質の含量の測定方法及び測定条件は試験例５と同様に設定し、溶出試験の試験条件は試験例６と同様に設定した。その結果を表８に示した。表８において、「溶出率（％）」及び「類縁物質（％）」の項目における数値、及び「ｉｎｉｔｉａｌ」は、前記表７と同じ意味を表す。表８から明らかなように、本発明の製剤は１ヵ月後では類縁物質の増加は見られず、６か月後においても、その含量は０．１６％に過ぎなかった。
実施例６で得られた本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤１００ｇをプラスチック製ボトル（伸晃化学株式会社製、製品名ＳＫ−２００）に入れ、キャップを閉めた後、該ボトルを４０℃ＲＨ７５％の環境下に保存した。試験開始から１ヵ月、３ヵ月及び６ヵ月保存した後、該ボトルから取り出したそれぞれのドライシロップ剤について、純度試験及び溶出試験を行った。純度試験におけるフェキソフェナジン及びその類縁物質の含量の測定方法及び測定条件は試験例５と同様に設定し、溶出試験の試験条件は試験例６と同様に設定した。その結果を表８に示した。表８において、「溶出率（％）」及び「類縁物質（％）」の項目における数値、及び「ｉｎｉｔｉａｌ」は、前記表７と同じ意味を表す。表８から明らかなように、本発明の製剤は１ヵ月後では類縁物質の増加は見られず、６か月後においても、その含量は０．１６％に過ぎなかった。
比較対象として、市販されているフェキソフェナジン塩酸塩の経口用錠剤（サノフィ・アベンティス株式会社製、商品名アレグラ錠６０ｍｇ、フェキソフェナジン塩酸塩６０ｍｇ含有）（以下「通常錠」とも言う。）についても同様に、保存試験前の製剤、及び、４０℃ＲＨ７５％の環境下、ＰＴＰ包装された形態で１ヵ月保存した後の製剤のそれぞれについて、純度試験を行った。その結果、類縁物質の含量はｉｎｉｔｉａｌが０．２７％であり、１ヵ月保存後には０．３４％まで上昇した。
また、口腔内崩壊錠（サノフィ・アベンティス株式会社製、商品名アレグラＯＤ錠６０ｍｇ、フェキソフェナジン塩酸塩６０ｍｇ含有）（以下「ＯＤ錠」とも言う。）についても同様に、保存試験前の製剤、及び、４０℃ＲＨ７５％の環境下、ＰＴＰ包装され、さらにアルミピロー包装され、紙箱に入れられた状態で６ヵ月保存した後の製剤のそれぞれについて、純度試験を行った。その結果、類縁物質の含量はｉｎｉｔｉａｌが０．３８％であり、６ヵ月保存後は０．４５％であった。
また、口腔内崩壊錠（サノフィ・アベンティス株式会社製、商品名アレグラＯＤ錠６０ｍｇ、フェキソフェナジン塩酸塩６０ｍｇ含有）（以下「ＯＤ錠」とも言う。）についても同様に、保存試験前の製剤、及び、４０℃ＲＨ７５％の環境下、ＰＴＰ包装され、さらにアルミピロー包装され、紙箱に入れられた状態で６ヵ月保存した後の製剤のそれぞれについて、純度試験を行った。その結果、類縁物質の含量はｉｎｉｔｉａｌが０．３８％であり、６ヵ月保存後は０．４５％であった。
試験例８（ドライシロップ剤の光安定性）
実施例６で得られた本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤をガラスシャーレ上に広げた。ガラスシャーレの蓋をせず、蛍光灯を用いて、ガラスシャーレの上方から３０００ｌｘの光を連続照射した。照射開始から２００時間（積算照射量６０万ｌｘ・ｈｒ）及び４００時間（積算照射量１２０万ｌｘ・ｈｒ）経過後、ガラスシャーレから取り出したドライシロップ剤について、純度試験及び溶出試験を行った。
比較対象として、市販されているフェキソフェナジン塩酸塩の経口用錠剤（サノフィ・アベンティス株式会社製、商品名アレグラ錠６０ｍｇ、フェキソフェナジン塩酸塩６０ｍｇ含有）（以下「通常錠」とも言う。）を用いて、上記と同様に光の照射を行い、該照射後の錠剤について、純度試験を行った。なお比較対象の該通常錠は包装されていないものを使用した。
純度試験におけるフェキソフェナジン及びその類縁物質の含量の測定方法及び試験条件は試験例５と同様に設定し、溶出試験の試験条件等は試験例６と同様に設定した。
実施例６で得られた本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤をガラスシャーレ上に広げた。ガラスシャーレの蓋をせず、蛍光灯を用いて、ガラスシャーレの上方から３０００ｌｘの光を連続照射した。照射開始から２００時間（積算照射量６０万ｌｘ・ｈｒ）及び４００時間（積算照射量１２０万ｌｘ・ｈｒ）経過後、ガラスシャーレから取り出したドライシロップ剤について、純度試験及び溶出試験を行った。
比較対象として、市販されているフェキソフェナジン塩酸塩の経口用錠剤（サノフィ・アベンティス株式会社製、商品名アレグラ錠６０ｍｇ、フェキソフェナジン塩酸塩６０ｍｇ含有）（以下「通常錠」とも言う。）を用いて、上記と同様に光の照射を行い、該照射後の錠剤について、純度試験を行った。なお比較対象の該通常錠は包装されていないものを使用した。
純度試験におけるフェキソフェナジン及びその類縁物質の含量の測定方法及び試験条件は試験例５と同様に設定し、溶出試験の試験条件等は試験例６と同様に設定した。
試験例８の結果を下記表９に示す。
上記表９において、「溶出率（％）」及び「類縁物質（％）」の項目における数値、及び「ｉｎｉｔｉａｌ」は、前記表７と同じ意味を表す。
表９の結果から明らかな通り、本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤は、光の照射後においても、類縁物質の生成量の増加は少なく、良好な溶出性を有していた。
表９の結果から明らかな通り、本発明のフェキソフェナジン塩酸塩ドライシロップ剤は、光の照射後においても、類縁物質の生成量の増加は少なく、良好な溶出性を有していた。
本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤は、小児や高齢者であっても服用し易く、且つ、服用時、初期の溶出が抑えられ、フェキソフェナジン原薬特有の苦味を抑えることができると共に、その後の製剤からの有効成分の放出性が良好であり、製剤の経時的安定性に優れ、保存中に分解物を生じることなく、配合変化の少ない顆粒製剤である。例えば、本発明のフェキソフェナジン顆粒製剤は、高温、高温高湿、及び、光の照射下での保存においても保存安定性に優れる。
したがって本発明は、患者にとってＱＯＬ（Quality of Life）の点で優れた医薬品を提供できるという利点を有する。
したがって本発明は、患者にとってＱＯＬ（Quality of Life）の点で優れた医薬品を提供できるという利点を有する。
Claims (18)
- 薬学的に不活性な核粒子上に、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤層を有し、さらに該薬剤層上に、投与後に薬剤の放出が可能なコーティング基剤含有コーティング層を有するコーティング顆粒を含有するフェキソフェナジン顆粒製剤。
- コーティング基剤含有コーティング層が、エチルセルロースを含有するコーティング層である請求項１に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- コーティング基剤含有コーティング層がさらに水溶性高分子を含有する請求項２に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- 水溶性高分子としてヒプロメロースを含有することを特徴とする請求項３に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- コーティング層中の水溶性高分子の含有割合がエチルセルロースに対して１〜４０％である請求項３又は４に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- 薬剤層がフェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩単独で形成された層である請求項１乃至５の何れか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- 薬剤層が結合剤を含まないレイヤリング液で形成されたレイヤリング層である請求項１乃至６の何れか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- 核粒子がＤ−マンニトールである請求項１乃至７のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- 核粒子の平均粒子径が５０〜１０００μｍである請求項１乃至８のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- コーティング顆粒が、更に、糖アルコール、高甘味度甘味剤及び水溶性高分子を含有するオーバーコート層を有するオーバーコート顆粒である請求項１乃至９のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- ドライシロップ剤である請求項１乃至１０のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩がフェキソフェナジン塩酸塩である請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- コーティング基剤含有コーティング層が、更に、可塑剤及びタルクを含むものである請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- コーティング基剤含有コーティング層における、エチルセルロース、水溶性高分子、タルク及び可塑剤の含有割合が、エチルセルロース１００質量部に対して、水溶性高分子が５〜４０質量部、タルクが３０〜８０質量部、可塑剤が０．５〜５質量部である請求項１３に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤。
- 薬学的に不活性な核粒子に、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩を含有する薬剤液から薬剤層を形成する工程、及び、形成された薬剤層の外側にコーティング基剤含有コーティング液を用いて、投与後に薬剤の放出が可能なコーティング基剤含有コーティング層を形成する工程を有する、該核粒子上に薬剤層及びコーティング基剤含有コーティング層を有するフェキソフェナジン顆粒製剤の製造方法。
- 不活性な核粒子が糖アルコールであり、薬剤層を形成する工程が、フェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩をエタノールに溶解したレイヤリング液の、核粒子への噴霧により形成するレイヤリング法であり、コーティング基剤含有コーティング液がエチルセルロース及びヒプロメロースの両者を含有するコーティング液である請求項１５に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤の製造方法。
- レイヤリング液中のフェキソフェナジン又はその薬学的に許容される塩の含有量がレイヤリング液の総量に対して０．１〜２０重量％である請求項１５に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤の製造方法。
- コーティング層形成後、更に、糖アルコール、高甘味度甘味剤及び水溶性高分子を含有するオーバーコート液で、オーバーコート層を形成する工程を含む請求項１５〜１７の何れか一項に記載のフェキソフェナジン顆粒製剤の製造方法。
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