EA036278B1 - Фармацевтическая композиция - Google Patents
Фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- EA036278B1 EA036278B1 EA201691924A EA201691924A EA036278B1 EA 036278 B1 EA036278 B1 EA 036278B1 EA 201691924 A EA201691924 A EA 201691924A EA 201691924 A EA201691924 A EA 201691924A EA 036278 B1 EA036278 B1 EA 036278B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- pharmaceutical composition
- water
- cyclodextrin
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 150
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 195
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 120
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 120
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 120
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 120
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 120
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- PGLIUCLTXOYQMV-GHVWMZMZSA-N 2-[2-[4-[(r)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine-1,4-diium-1-yl]ethoxy]acetic acid;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-GHVWMZMZSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 229960003308 levocetirizine dihydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 70
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 62
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 376
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 122
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 111
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 111
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 70
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 65
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 57
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 57
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 57
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 41
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 23
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 21
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 7
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 claims description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 abstract description 6
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 91
- 239000000463 material Substances 0.000 description 68
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 59
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 48
- VZORGPCQYCYZLZ-UHFFFAOYSA-E nonasodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O VZORGPCQYCYZLZ-UHFFFAOYSA-E 0.000 description 42
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 41
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 41
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 39
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 37
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 37
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 37
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 32
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 27
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 27
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 27
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 27
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 26
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 24
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 22
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 22
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 21
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 21
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 21
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 19
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 19
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 18
- 206010049713 Tongue dry Diseases 0.000 description 17
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 7
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 7
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 5
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical class O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 3
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 3
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 2
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 2
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 2
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 2
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 101000939517 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000503 Na-aluminosilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100029643 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2 Human genes 0.000 description 1
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- HJUMJIAOFPXMRH-UHFFFAOYSA-N [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O HJUMJIAOFPXMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXQXMCWCWVCFPC-UHFFFAOYSA-N aluminum;potassium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[K+].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O SXQXMCWCWVCFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019347 bone phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000404 calcium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012215 calcium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N calcium aluminosilicate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078583 calcium aluminosilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- 235000012249 potassium ferrocyanide Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000429 sodium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019351 sodium silicates Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
В изобретении описана фармацевтическая композиция в твердой форме для перорального введения левоцетиризина дигидрохлорида в качестве активного ингредиента в разовой дозе от 0,50 до 25 мг, включающая активные гранулы, содержащие активный ингредиент, полиольную фракцию, содержащую один или большее количество твердых растворимых в воде полиолов с молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, при отношении количества молей полиольной фракции к количеству молей активного ингредиента, составляющем более 50, по меньшей мере один твердый растворимый в воде полиол представляет собой маннит и буферную систему для поддержания pH фармацевтической композиции в диапазоне от 4,0 до 7,0 при растворении фармацевтической композиции, содержащей 5 мг активного ингредиента, в 100 мл воды.
Description
Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей в качестве активного ингредиента левоцетиризин, а также его фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
Этот активный ингредиент при пероральном введении является активным и селективным антагонистом гистаминового рецептора H1. Он описан в EP 0058146, содержание которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Примеры этого соединения включают левоцетиризин, (Л)-энантиомер цетиризина, в форме его дигидрохлорида выпускающийся под торговым названием ксизал®.
В международной заявке на патент WO 03/059328 описана так называемая композиция, представляющая собой сухой сироп (сухая порошкообразная смесь, которую перед использованием разбавляют водой (восстанавливают)), полученная из смеси двух компонентов, приготовленная в виде гранул, один компонент содержит в качестве активного ингредиента цетиризин или левоцетиризин и содержит в качестве инертных наполнителей бета-циклодекстрин, ацесульфам K, моногидрат лактозы и цитрат натрия (в качестве подщелачивающего вещества), и другой компонент содержит маннит и вкусовое вещество. Сначала компоненты уплотняли (сухое гранулирование), размалывали и просеивали так, что получали гранулы двух типов, одни гранулы содержали цетиризин или левоцетиризин, и другие содержали маннит, использующийся в качестве полиола. Конечную композицию, представляющую собой сухой сироп, получали путем смешивания гранул двух типов.
Кроме того, в заявке WO 03/059328 показано, что полиолы могут вступать в реакцию с левоцетиризином или цетиризином и что их можно классифицировать как очень реакционноспособные полиолы (а именно, полиолы, обладающие молекулярной массой, равной менее 300 г/моль) или реакционноспособные полиолы (а именно, полиолы, обладающие молекулярной массой, равной от 300 до 950 г/моль, за исключением лактозы). Во избежание разложения необходимо, чтобы отношение количества молей очень реакционноспособного полиола, находящегося в непосредственном соприкосновении с активным ингредиентом, к количеству молей активного ингредиента не превышало 10, предпочтительно, чтобы оно не превышало 5. Поэтому во избежание непосредственного соприкосновения с активным ингредиентом очень реакционноспособных полиолов, содержащихся в избытке, превышающем 10-кратный, препарат необходимо разделять на два компонента.
В заявке на патент US 2002/032217 описана включающая цетиризин композиция, содержащая в качестве агента, маскирующего вкус, циклодекстрин.
Задачей настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций для перорального введения, находящихся в твердой форме и предназначенных для применения для детей в возрасте от 6 месяцев и для взрослых. Поскольку при упаковке необходимо избегать колебания величины дозы, концентрацию активного ингредиента в препарате необходимо уменьшить до концентрации, меньшей, чем концентрация, указанная в качестве примера в WO 03/059328, чтобы обеспечить получение наименьших доз и достаточной массы содержимого. Кроме обеспечения этой низкой концентрации необходимо, чтобы композиция, включающая гранулы, являлась стабильной и однородной.
Кроме того, задачей настоящего изобретения также является получение композиций для перорального введения, обладающих приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью при их диспергировании в воде или непосредственном проглатывании, при сохранении оптимальной кинетики немедленного высвобождения активного ингредиента.
Кроме того, задачей настоящего изобретения также является получение твердой разовой дозы фармацевтической композиции, которая образует прозрачный раствор или, альтернативно, однородную полупрозрачную суспензию, при ее диспергировании в стакане воды.
Одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которую можно вводить перорально и обеспечить немедленное высвобождение фармацевтически активных ингредиентов. При использовании в настоящем изобретении термин композиция немедленного высвобождения означает композицию, обеспечивающую такое высвобождение при растворении in vitro, как описанное в руководстве FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) (Guidance for industry dissolution testing for oral dosage form FDA 1997). По данным исследования по методике растворения USP2 композиция обычно обеспечивает высвобождение при растворении in vitro, составляющее не менее 80% за 30 мин и предпочтительно составляющее не менее 85% за 15 мин.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что указанные выше затруднения можно преодолеть путем использования препарата, содержащего активные гранулы одного типа, приготовленные в рамках способа получения фармацевтической композиции, несмотря на содержание обладающего низкой молекулярной массой полиола. Это можно осуществить только путем забуферивания водного раствора активного ингредиента во время проведения способа получения активных гранул. Таким образом получают однородную дисперсию активного ингредиента, обеспечивая при этом хорошую стабильность активного ингредиента в грануле и в конечной фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, находящимся в твердой форме, обеспечивающим пероральное введение разовой дозы использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида, находящейся в диапазоне, составляющем от 0,50 до 25,00 мг, и включающим активные гранулы, содержащие
- 1 036278 активный ингредиент;
полиольную фракцию, содержащую один или большее количество твердых растворимых в воде полиолов, обладающих молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, и при отношении количества молей полиольной фракции к количеству молей активного ингредиента, составляющем более 50; и буферную систему.
Активная гранула, приготовленная в рамках способа получения фармацевтической композиции, обычно содержит только один активный ингредиент, она не содержит никакого другого лекарственного средства.
Фармацевтические композиции, включающие активные гранулы, обычно содержат только один активный ингредиент, они не содержит никакого другого лекарственного средства.
Левоцетиризиндигидрохлорид является единственным активным фармацевтическим ингредиентом, содержащимся в композиции.
Предпочтительно, если композиция включает активные гранулы одного типа. Предпочтительно, если все активные гранулы, включенные в композицию, содержат активный ингредиент.
Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, обеспечивает пероральное введение разовой дозы активного ингредиента, находящейся в диапазоне, составляющем от 1,00 до 10,00 мг.
Все выраженные в процентах (%) количества являются массовыми (мас.%), если не указано иное.
Термин растворимый в воде полиол, означает полиол, по меньшей мере умеренно растворимый в воде при комнатной температуре и при атмосферном давлении в соответствии с определением, приведенным в Европейской фармакопее, издание 7.
Твердый полиол определен как полиол, который не является жидким при комнатной температуре и при атмосферном давлении.
Термин разовая доза означает количество фармацевтической композиции, подходящее для введения необходимой дозы активного ингредиента и при этом подходящее для соблюдения пациентом режима лечения и для обработки.
При использовании в настоящем изобретении термин активные гранулы означает отдельные частицы, которые содержат активный ингредиент. Активные гранулы получены фармацевтически приемлемым способом, и они состоят из небольших частиц разной или одинаковой природы, объединенных в более крупную частицу, или из отдельных частиц, образованных из ингредиентов разной природы, или на которые нанесено покрытие из разных ингредиентов. Отдельные твердые исходные вещества, входящие в состав фармацевтической композиции, не рассматриваются как активные гранулы.
Обычно средний размер частиц активных гранул, полученных в рамках способа получения фармацевтической композиции, находится в диапазоне, составляющем от 50 до 1000 мкм. Предпочтительно, если средний размер частиц этих активных гранул находится в диапазоне, составляющем от 100 до 800 мкм. Наилучшие результаты получены при использовании активных гранул, обладающих средним размером частиц, находящимся в диапазоне, составляющем от 150 до 600 мкм.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно содержит от 0,1 до 4,0 мас.% активного соединения в пересчете на полную массу композиции. Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит от 0,1 до 2,0 мас.% активного соединения в пересчете на полную массу композиции. Более предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит от 0,1 до 1,5 мас.% активного соединения в пересчете на полную массу композиции. Более предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит от 0,1 до 1,0 мас.% активного соединения в пересчете на полную массу композиции.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 25 до 100%, предпочтительно от 50 до 100% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции; если содержание активных гранул в фармацевтической композиции составляет менее 100%, то композиция дополнена внегранулярными инертными наполнителями.
Активная гранула обычно содержит полиольную фракцию при отношении количества молей полиола к количеству молей активного ингредиента, превышающем 50, предпочтительно превышающем 75 и более предпочтительно превышающем 100.
В предпочтительном варианте осуществления, в котором фармацевтическая композиция представляет собой сухой сироп, активная гранула содержит полиольную фракцию при отношении количества молей полиола к количеству молей активного ингредиента, превышающем 100, предпочтительно превышающем 150 и более предпочтительно превышающем 200.
Активная гранула обычно содержит по меньшей мере твердый растворимый в воде полиол, обладающий молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, предпочтительно равной менее 350 г/моль.
Примерами полиолов являются сорбит, ксилит, мальтит, декстроза, сахароза, маннит, мальтоза, изомальт, лактоза и их смесь. Наиболее предпочтительно, если полиольная фракция не содержит лактозу.
- 2 036278
Предпочтительно, если полиолами являются мальтит, декстроза, маннит, изомальт и их смесь. Наилучшие результаты получены при использовании маннита.
Активная гранула содержит не менее 50% полиольной фракции, обычно не менее 60% полиольной фракции и предпочтительно не менее 70% полиольной фракции в пересчете на полную массу гранулы.
Лактозу можно использовать в качестве наполнителя в фармацевтической композиции или в активной грануле, но она не рассматривается, как компонент полиольной фракции.
Активная гранула содержит буферную систему, которая способствует поддержанию значения pH всей фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем от 3,5 до 7,5, предпочтительно в диапазоне, составляющем от 4,0 до 7,0, и более предпочтительно в диапазоне, составляющем от 4,5 до 6,5, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды. Наилучшие результаты получены при использовании буферной системы, обладающей значением pH, находящимся в диапазоне, составляющем 5,5±0,5.
Значение pH измеряют при комнатной температуре.
Термин буферная система означает соединение, использующееся для обеспечения устойчивости к изменению значения pH, происходящему при разбавлении или добавлении кислоты или щелочи. Примерами буферных систем являются полученные из фармацевтически приемлемых солей, например, фосфата, цитрата, тартрата, ацетата, фумарата, глюконата, или полученные с использованием соответствующих родственных им кислот и использующиеся без обработки или в комбинации с соответствующей родственной им кислотой/солью, или их смеси. Наилучшие результаты получены при использовании буферов, содержащих цитрат натрия, или при использовании буферов, содержащих цитрат натрия в комбинации с родственными ему кислотами. Если соли или кислоты используют без обработки, то значение pH можно отрегулировать до обеспечения целевого значения с использованием соответствующих фармацевтически приемлемых кислот или оснований, т. е. получить буферную систему.
Активные гранулы, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно содержат буферную систему при концентрации, составляющей от 1 х 10-4 до 1х 10-2 моль/л, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды. Эта концентрация соответствует сумме концентраций разных веществ, входящих в состав буферной системы.
Предпочтительно, если активные гранулы, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат буферную систему при концентрации, составляющей от 1х10-4 до 8х10-3 моль/л, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды.
Более предпочтительно, если активные гранулы, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат буферную систему при концентрации, составляющей от 2х10-4 до 5х10-3 моль/л, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды.
В предпочтительном варианте осуществления активные гранулы содержат по меньшей мере дополнительный растворимый в воде инертный наполнитель.
Он обычно выбран из группы, включающей использующийся в качестве связующего растворимый в воде полимер, использующийся в качестве маскирующего вкус агента и/или в качестве связующего циклодекстрин, или их смеси.
Термин растворимый в воде инертный наполнитель означает инертный наполнитель, по меньшей мере умеренно растворимый в воде при комнатной температуре и при атмосферном давлении в соответствии с определением, приведенным в Европейской фармакопее, издание 7.
При использовании в настоящем изобретении растворимый в воде полимер означает полимер, обладающей растворимостью при комнатной температуре и при атмосферном давлении, превышающей 5 мг/мл.
Растворимый в воде полимер выбран из числа фармацевтически приемлемых полимерных связующих.
При использовании в настоящем изобретении термин связующее определен как средство, способное связывать вместе отдельные частицы во время процедуры гранулирования и обеспечивающее слипание частиц после сушки. Связующее может представлять собой одно соединение или смесь соединений.
Растворимый в воде полимер обычно выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидинон, сополимер поливинилпирролидинона с винилацетатом; поливинилацетат, поливиниловый спирт и их смесь.
Предпочтительно, если им является гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.
Отношение массы растворимого в воде полимера к массе активной гранулы обычно находится в диапазоне, составляющем от 0 до 10%. Предпочтительно, если отношение массы растворимого в воде полимера к массе активной гранулы находится в диапазоне, составляющем от 0 до 5%. Более предпочтительно, если отношение массы растворимого в воде полимера к массе активной гранулы находится в диапазоне, составляющем от 0 до 2%.
В качестве агента, маскирующего вкус, обычно используют циклодекстрин. Он выбран из группы, включающей альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гидроксипропил-бета-циклодекстрин, метилбета-циклодекстрин, простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, гамма-циклодекстрин или их
- 3 036278 смесь.
Предпочтительно, если им является бета-циклодекстрин, метил-бета-циклодекстрин и гидроксипропил-бета-циклодекстрин.
Отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента обычно находится в диапазоне, составляющем от 0 до 6.
Предпочтительно, если отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента находится в диапазоне, составляющем от 0 до 5. Более предпочтительно, если отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента находится в диапазоне, составляющем от 0 до 4.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает активные гранулы, обычно активные гранулы, обладающие особым составом.
Предпочтительно, если композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, не включает никаких гранул, полученных в рамках способа получения композиции, которые не содержат активный ингредиент. Все активные гранулы, полученные в рамках способа получения фармацевтической композиции, обязательно содержат полиольную фракцию, содержащую один или большее количество твердых растворимых в воде полиолов, которые, за исключением лактозы, обладают молекулярной массой, равной менее 950 г/моль. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, не включает никаких активных гранул, полученных в рамках способа получения фармацевтической композиции, которые не содержат буферную систему. Предпочтительно, если все активные гранулы, полученные в рамках способа получения фармацевтической композиции, содержат активный ингредиент, полиольную фракцию, содержащую один или большее количество твердых растворимых в воде полиолов, обладающих молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, и буферную систему.
Активная гранула и/или композиция в качестве инертного наполнителя обычно содержит фармацевтически приемлемый подсластитель и вкусовые вещества. Предпочтительно, если эти инертные наполнители выбраны из числа растворимых в воде инертных наполнителей.
Подсластители обычно выбраны из группы, включающей аспартам, ацесульфам калия, цикламаты, декстрозу, фруктозу, ацесульфам, сукралозу, производные стевиозида, сахарин, сахаринат натрия или их смесь.
Предпочтительно, если подсластители выбраны из группы, включающей аспартам, ацесульфам калия, сукралозу или производные стевиозида.
Предпочтительно, если подсластителем является ацесульфам калия и сукралоза.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно содержит от 0,0 до 3,0 мас.% подсластителя в пересчете на полную массу композиции.
Предпочтительно, если фармацевтическая композиция содержит от 0,0 до 2,0 мас.% подсластителя. Более предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит от 0,0 до 1,0 мас.% подсластителя в пересчете на полную массу композиции.
Вкусовые вещества, подходящие для применения для задач настоящего изобретения, обычно включают эфирные масла и синтетические вкусовые вещества, такие как цитрусовые масла, фруктовые эссенции, масло мяты перечной, масло мяты кудрявой, гвоздичное масло, винтергреновое масло, анисовое масло, эвкалиптовое масло и т.п. В объем настоящего изобретения также входят другие искусственные вкусовые вещества, известные специалистам в данной области техники.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно содержит от 0,0 до 1,0 мас.% вкусового вещества. Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит от 0,0 до 0,5 мас.% вкусового вещества. Более предпочтительно, если она содержит от 0,0 до 0,25 мас.% вкусового вещества.
В предпочтительном варианте осуществления активная гранула и/или композиция содержит технологическую добавку.
Технологическая добавка обычно выбрана из группы, включающей агент, улучшающий сыпучесть, агент, уменьшающий липкость, противовспениватель, пластификаторы, эмульгатор, стабилизатор или их смесь. Предпочтительно, если агент, уменьшающий липкость выбран из группы, включающей тальк, коллоидный диоксид кремния, алюмометасиликат магния (неусилин), трисиликат магния, крахмал, трикальцийфосфат, стеарилфумарат натрия, трикальцийфосфат, порошкообразную целлюлозу, бикарбонат натрия, ферроцианид натрия, ферроцианид калия, ферроцианид кальция, костяной фосфат, силикаты натрия, силикат кальция, алюмосиликат натрия, алюмосиликат калия, алюмосиликат кальция, бентонит, силикат алюминия, стеариновую кислоту, полидиметилсилоксан, маннит или их смесь. Агент, уменьшающий липкость, также может выступать в роли агента, улучшающего сыпучесть.
Предпочтительно, если противовспенивающий агент получен из силикона или производного силикона.
Предпочтительно, если пластификатор выбран из группы, включающей глицерин, жирные кислоты, фталат, обладающий низкой молекулярной массой полиэтиленгликоль, цитрат или их смесь.
Предпочтительно, если эмульгатор выбран из группы, включающей лецитин, лейцин, сульфосукцинат натрия, пропиленгикольальгинат, цетилпальмитат, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, по- 4 036278 локсамер, простой полиоксилцетостеариловый эфир, полисорбаты, лаурилсульфат натрия, витамин Е, полиэтиленгликольсукцинат, глицерилмоностеарат, стеариновую кислоту, полиоксиэтиленстеарат, пропиленгикольмонолаурат, стеарат кальция, глицерилмоноолеат, поливиниловый спирт, полиоксиглицериды, пальмитат сахарозы, простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена или их смесь.
Предпочтительно, если стабилизатор выбран из группы, включающей геллановую камедь, желатин, пропиленгикольальгинат, кросповидон, пропиленгликоль, стеарат алюминия, альгинат натрия, инулин, пектин, альбумин, стеарат сахарозы, аргинин, пролин, аскорбилпальмитат, триэтаноламин, миристиловый спирт, глицерилмоноолеат, бутилированный гидроксианизол, трегалозу или их смесь.
Композиция необязательно содержит окрашивающие агенты.
В предпочтительном варианте осуществления в дополнение к растворимому в воде полиолу активная гранула и/или композиция содержит другой разбавитель.
Разбавитель определен как фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, который придает объем и обеспечивает точное дозирование содержащих низкую дозу фармацевтических композиций.
Предпочтительно, если разбавитель выбран из группы, включающей фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, сорбит, ксилит, мальтит, декстрозу, сахарозу, маннит, мальтозу, изомальт, лактозу, мальтодекстрин, крахмал, карбонат кальция или их смесь.
Активная гранула и/или композиция обычно содержит разбавитель в количестве, составляющем от 0 до 75%, предпочтительно от 0 до 50% в пересчете на полную массу гранулы или композиции.
В предпочтительном варианте осуществления активная гранула и/или композиция может содержать разрыхлитель.
Разрыхлитель определен, как фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, который набухает при соприкосновении с водой и способствует диспергированию или растворению препарата.
Предпочтительно, если разрыхлитель выбран из группы, включающей, но не ограничиваясь только ими, натриевую соль гликолята крахмала, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, сшитый поливинилпирролидинон, натриевую соль кроскармеллозы, микрокристаллическую целлюлозу или их смесь.
Активная гранула и/или композиция обычно содержит разрыхлитель в количестве, составляющем от 0 до 15%, предпочтительно от 0 до 10% в пересчете на полную массу гранулы или композиции.
Кроме того, к фармацевтической композиции можно добавить дополнительные внутри- и внегранулярные фармацевтически приемлемые инертные наполнители.
В предпочтительном варианте осуществления композиция и/или активная гранула, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать одно или большее количество наружных покрытий, т.е. последний растворимый в воде слой покрытия, который можно нанести на активную гранулу или на всю конечную композицию. Композиции покрытий известны специалисту.
Количество наружного покрытия обычно находится в диапазоне, составляющем от 0 до 25% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции или активной гранулы.
Предпочтительно, если количество наружного покрытия находится в диапазоне, составляющем от 0 до 20% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции или активной гранулы.
В предпочтительном варианте осуществления наружное покрытие содержит фармацевтически приемлемые полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидинон, сополимер поливинилпирролидинона с винилацетатом, поливинилацетат, поливиниловый спирт или их смесь. Предпочтительно, если полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 25 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти указанные активные гранулы содержат от 0,1 до 2,0% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;
не менее 50% твердого растворимого в воде полиола, обладающего молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, в пересчете на полную массу композиции; и буферную систему при концентрации буферной системы, находящейся в диапазоне, составляющем от 1 х 10-4 до 1х 10-2 моль/л, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды, которая способствует поддержанию значения pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем от 4,0 до 7,0.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 25 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 1,5% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;
не менее 50% твердого растворимого в воде полиола, обладающего молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, в пересчете на полную массу композиции;
- 5 036278 буферную систему при концентрации буферной системы, составляющей от 1х 10-4 до 1х 10-2 моль/л, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды, которая способствует поддержанию значения pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем от 4,0 до 7,0; и растворимый в воде инертный наполнитель, выбранный из группы, включающей циклодекстрин, где отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента составляет от 0 до 6; растворимый в воде полимер, где отношение массы полимера к массе гранулы составляет от 0 до 10%; или их смесь.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 50 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 1,0% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризина в пересчете на полную массу композиции;
не менее 70% твердого растворимого в воде полиола, обладающего молекулярной массой, равной менее 350 г/моль, в пересчете на полную массу композиции;
буферную систему при концентрации буферной системы, находящейся в диапазоне, составляющем от 2х10-4 до 5х10-3, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды, которая способствует поддержанию значения pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем 5,5±0,5;
растворимый в воде инертный наполнитель, выбранный из группы, включающей циклодекстрин, где отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента составляет от 0 до 4; растворимый в воде полимер, где отношение массы полимера к массе гранулы составляет от 0 до 2%; или их смесь.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 25 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 1,0% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;
не менее 50% твердого растворимого в воде полиола, обладающего молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, в пересчете на полную массу композиции;
буферную систему при концентрации буферной системы, находящейся в диапазоне, составляющем от 1 х 10-4 до 1х10-2 моль/л, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды, которая способствует поддержанию значения pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем от 4,0 до 7,0; и растворимый в воде инертный наполнитель, выбранный из группы, включающей циклодекстрин, где отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента составляет от 0 до 6; растворимый в воде полимер, где отношение массы полимера к массе гранулы составляет от 0 до 10%; или их смесь.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 50 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 2,0% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;
не менее 60% твердого растворимого в воде полиола, обладающего молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, в пересчете на полную массу композиции;
буферную систему при концентрации буферной системы, находящейся в диапазоне, составляющем от 1 х 10-4 до 8х10-3 моль/л, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды, которая способствует поддержанию значения pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем от 4,5 до 6,5;
растворимый в воде инертный наполнитель, выбранный из группы, включающей циклодекстрин, где отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента составляет от 0 до 5; растворимый в воде полимер, где отношение массы полимера к массе гранулы составляет от 0 до 5%; или их смесь.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 50 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 1,5% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;
не менее 70% твердого растворимого в воде полиола, обладающего молекулярной массой, равной менее 350 г/моль, в пересчете на полную массу композиции;
- 6 036278 буферную систему при концентрации буферной системы, составляющей от 2х10-4 до 5х10-3, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды, которая способствует поддержанию значения pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем от 4,5 до 6,5;
растворимый в воде инертный наполнитель, выбранный из группы, включающей циклодекстрин, где отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента составляет от 0 до 4; растворимый в воде полимер, где отношение массы полимера к массе гранулы составляет от 0 до 2%; или их смесь.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 50 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 1,0% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;
не менее 70% твердого растворимого в воде полиола, обладающего молекулярной массой, равной менее 350 г/моль, в пересчете на полную массу композиции;
буферную систему при концентрации буферной системы, находящейся в диапазоне, составляющем от 2х10-4 до 5х10-3, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды, которая способствует поддержанию значения pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем 5,5±0,5;
растворимый в воде инертный наполнитель, выбранный из группы, включающей циклодекстрин, где отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента составляет от 0 до 4; растворимый в воде полимер, где отношение массы полимера к массе гранулы составляет от 0 до 2%; или их смесь.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 50 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 1,0% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;
не менее 70% маннита в пересчете на полную массу композиции;
буферную систему при концентрации буферной системы, составляющей от 2х10-4 до 5х10-3, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды, которая способствует поддержанию значения pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем 5,5±0,5;
растворимый в воде инертный наполнитель, выбранный из группы, включающей циклодекстрин, где отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента составляет от 0 до 4; растворимый в воде полимер, где отношение массы полимера к массе гранулы составляет от 0 до 2%; или их смесь;
подсластитель и вкусовое вещество.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 50 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 1,0% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;
не менее 70% маннита в пересчете на полную массу композиции;
использующиеся в качестве буферной системы цитрат натрия, лимонную кислоту или их смесь при концентрации буферной системы, составляющей от 2х10-4 до 5х10-3, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды, которая способствует поддержанию значения pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем 5,5±0,5;
использующийся в качестве растворимого в воде инертного наполнителя бета-циклодекстрин, где отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента составляет от 0 до 4;
подсластитель и вкусовое вещество.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 25 до 100% в пересчете на полную массу композиции, и внегранулярный компонент, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 1,0% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;
не менее 50% твердого растворимого в воде полиола, обладающего молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, в пересчете на полную массу композиции; и
- 7 036278 буферную систему при концентрации буферной системы, составляющей от 1х 10-4 до 1х 10-2 моль/л, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды, которая способствует поддержанию значения pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем от 4,0 до 7,0;
подсластитель; и внегранулярный компонент содержит вкусовое вещество.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 25 до 100% в пересчете на полную массу композиции, и внегранулярный компонент, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 1,0% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;
не менее 50% твердого растворимого в воде полиола, обладающего молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, в пересчете на полную массу композиции; и буферную систему при концентрации буферной системы, составляющей от 1х 10-4 до 1х 10-2 моль/л, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды, которая способствует поддержанию значения pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем от 4,0 до 7,0;
внегранулярный компонент содержит разбавитель, подсластитель и вкусовое вещество.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 50 до 100% в пересчете на полную массу композиции, и внегранулярный компонент, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 1,0% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;
не менее 70% твердого растворимого в воде полиола, обладающего молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, в пересчете на полную массу композиции; и буферную систему при концентрации буферной системы, составляющей от 2х10-4 до 5х10-3, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды, которая способствует поддержанию значения pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем 5,5±0,5;
использующийся в качестве растворимого в воде инертного наполнителя бета-циклодекстрин, где отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента составляет от 0 до 4;
растворимый в воде полимер, где отношение массы полимера к массе гранулы составляет от 0 до 2%;
подсластитель;
внегранулярный компонент содержит агент, улучшающий сыпучесть, вкусовое вещество и разбавитель.
В одном варианте осуществления активная гранула состоит из ядра, на которое нанесено по меньшей мере два покрытия, первое покрытие используют для того, чтобы изолировать ядро от активного ингредиента, который является вторым покрытием.
В предпочтительном варианте осуществления полиольная фракция включена в ядро с покрытием.
В этом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, находящейся в твердой форме, обеспечивающей пероральное введение разовой дозы использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида, находящейся в диапазоне, составляющем от 0,50 до 25,00 мг, и включающей активные гранулы, указанные активные гранулы содержат ядро, которое содержит по меньшей мере твердую растворимую в воде полиольную фракцию, обладающую молекулярной массой, равной менее 950 г/моль;
первое покрытие, нанесенное на ядро и содержащее по меньшей мере инертный наполнитель; и второе покрытие, нанесенное на первое покрытие и содержащее активный ингредиент и буферную систему.
Предпочтительно, если активные гранулы получают в рамках способа получения фармацевтической композиции.
Ядро содержит не менее 50% полиольной фракции; обычно не менее 60% полиольной фракции и предпочтительно не менее 70% полиольной фракции в пересчете на полную массу ядра.
В предпочтительном варианте осуществления ядро содержит другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как разбавитель, подсластитель, вкусовое вещество или другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители, известные специалисту в данной области техники, или их смесь. Предпочтительно, если эти инертные наполнители выбраны из числа растворимых в воде инертных наполнителей.
- 8 036278
Обычно масса ядра составляет от 50 до 99 мас.% в пересчете на полную массу гранулы. Предпочтительно, если масса ядра составляет от 60 до 98 мас.% в пересчете на полную массу гранулы. Более предпочтительно, если масса ядра составляет от 70 до 97 мас.% в пересчете на полную массу гранулы.
Предпочтительно, если ядро не содержит никакого активного ингредиента. Предпочтительно, если ядро не содержит никакого другого лекарственного средства.
Первое покрытие предназначено для того, чтобы изолировать ядро от второго покрытия. Первое покрытие содержит по меньшей мере инертный наполнитель.
Инертный наполнитель, содержащийся в первом покрытии, выбран из группы, включающей растворимый в воде полимер, дисперсию полимера, циклодекстрин и их смеси. Предпочтительно, если инертным наполнителем является циклодекстрин или растворимый в воде полимер.
При использовании в настоящем изобретении растворимый в воде полимер означает полимер, обладающей растворимостью при комнатной температуре и при атмосферном давлении, превышающей 5 мг/мл.
Растворимый в воде полимер обычно выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидинон, сополимер поливинилпирролидинона с винилацетатом; поливинилацетат, поливиниловый спирт и их смесь. Предпочтительно, если им является гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.
При использовании в настоящем изобретении дисперсия полимера означает материал, содержащий более, чем одну фазу, где по меньшей мере одна из фаз содержит тонкоизмельченные полимеры, диспергированные в непрерывной фазе в виде жидкости.
Дисперсия полимера обычно выбрана из группы, включающей дисперсии полиакрилата, сополимеров полиметакрилата и их смеси.
В качестве агента, маскирующего вкус, обычно используют циклодекстрин. Он выбран из группы, включающей альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гидроксипропил-бета-циклодекстрин, метилбета-циклодекстрин, простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, гамма-циклодекстрин или их смесь.
Предпочтительно, если им является бета-циклодекстрин, метил-бета-циклодекстрин и гидроксипропил-бета-циклодекстрин.
Отношение количества молей циклодекстрина, содержащегося в первом покрытии, к количеству молей активного ингредиента обычно находится в диапазоне, составляющем от 0 до 6. Предпочтительно, если отношение количества молей циклодекстрина, содержащегося в первом покрытии, к количеству молей активного ингредиента находится в диапазоне, составляющем от 0 до 5. Более предпочтительно, если отношение количества молей циклодекстрина, содержащегося в первом покрытии, к количеству молей активного ингредиента находится в диапазоне, составляющем от 0 до 4.
Отношение массы полимера, содержащегося в первом покрытии, к массе ядра обычно находится в диапазоне, составляющем от 0 до 25. Предпочтительно, если отношение массы полимера, содержащегося в первом покрытии, к массе ядра находится в диапазоне, составляющем от 0 до 23. Более предпочтительно, если отношение массы полимера, содержащегося в первом покрытии, к массе ядра находится в диапазоне, составляющем от 0 до 20.
В предпочтительном варианте осуществления первое покрытие содержит буферную систему, которая способствует поддержанию значения pH первого покрытия и всей фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем от 3,5 до 7,5, обычно в диапазоне, составляющем от 4,0 до 7,0, предпочтительно в диапазоне, составляющем от 4,5 до 6,5. Наилучшие результаты получены при использовании буферной системы, обладающей значением pH, находящимся в диапазоне, составляющем 5,5±0,5.
Первое покрытие обычно содержит буферную систему при концентрации, составляющей от 1 х 10-4 до 1х 10-2 моль/л, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды. Эта концентрация соответствует сумме концентраций разных веществ, входящих в состав буферной системы.
Предпочтительно, если первое покрытие содержит буферную систему при концентрации, , составляющей от 1х10-4 до 8х10-3 моль/л, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды.
Более предпочтительно, если первое покрытие содержит буферную систему при концентрации, составляющей от 2х10-4 до 5х10-3 моль/л, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды
В предпочтительном варианте осуществления первое покрытие и/или второе покрытие и/или композиция содержит технологическую добавку.
Технологическая добавка обычно выбрана из группы, содержащей агенты, улучшающие сыпучесть, агент, уменьшающий липкость, противовспениватель, пластификаторы, эмульгатор, стабилизатор или их смесь.
Масса первого покрытия обычно составляет от 0 до 40 мас.% в пересчете на полную массу гранулы. Предпочтительно, если масса первого покрытия составляет от 0 до 30 мас.% в пересчете на полную мас- 9 036278 су гранулы. Более предпочтительно, если масса первого покрытия составляет от 0 до 25 мас.% в пересчете на полную массу гранулы.
Первое покрытие необязательно содержит дополнительные инертные наполнители, такие как, вкусовое вещество, окрашивающий агент.
Предпочтительно, если первое покрытие не содержит никакого активного ингредиента.
Предпочтительно, если первое покрытие не содержит никакого другого лекарственного средства.
Второе покрытие содержит активный ингредиент.
Масса второго покрытия, предлагаемого в настоящем изобретении, обычно составляет от 0,5 до 40 мас.% в пересчете на полную массу гранулы. Предпочтительно, если масса второго покрытия, предлагаемого в настоящем изобретении, составляет от 1 до 30 мас.% в пересчете на полную массу гранулы. Более предпочтительно, если масса второго покрытия, предлагаемого в настоящем изобретении, составляет от 1,0 до 20 мас.% в пересчете на полную массу гранулы.
Второе покрытие содержит буферную систему, которая способствует поддержанию значения pH второго покрытия и всей фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем от 3,5 до 7,5, обычно в диапазоне, составляющем от 4,0 до 7,0, предпочтительно в диапазоне, составляющем от 4,5 до 6,5. Наилучшие результаты получены при использовании буфера, обладающего значением pH, находящимся в диапазоне, составляющем 5,5±0,5.
Второе покрытие, предлагаемое в настоящем изобретении, обычно содержит буферную систему при концентрации, составляющей от 1х 10-4 до 1х10-2 моль/л, если композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды. Предпочтительно, если второе покрытие содержит буферную систему при концентрации, составляющей от 1 х 10-4 до 8х10-3 моль/л, если композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды. Более предпочтительно, если второе покрытие содержит буферную систему при концентрации, составляющей от 2х10-4 до 5х10-3 моль/л, если композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды.
Второе покрытие обычно содержит от 0,1 до 4 мас.% активного ингредиента в пересчете на полную массу фармацевтической композиции.
Второе покрытие обычно содержит по меньшей мере фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
Фармацевтически приемлемым инертным наполнителем обычно является циклодекстрин, растворимый в воде полимер, использующийся в качестве связующего, и необязательно другой фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, известный специалисту в данной области техники, или их смесь.
В качестве агента, маскирующего вкус, обычно используют циклодекстрин. Он выбран из группы, включающей альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гидроксипропил-бета-циклодекстрин, метилбета-циклодекстрин, простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, гамма-циклодекстрин или их смесь.
Предпочтительно, если им является бета-циклодекстрин, метил-бета-циклодекстрин и гидроксипропил-бета-циклодекстрин.
Отношение количества молей циклодекстрина, содержащегося во втором покрытии, к количеству молей активного ингредиента обычно находится в диапазоне, составляющем от 0 до 6. Предпочтительно, если отношение количества молей циклодекстрина, содержащегося во втором покрытии, к количеству молей активного ингредиента находится в диапазоне, составляющем от 0 до 5. Более предпочтительно, если отношение количества молей циклодекстрина, содержащегося во втором покрытии, к количеству молей активного ингредиента находится в диапазоне, составляющем от 0 до 4.
Растворимый в воде полимер обычно выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидинон, сополимер поливинилпирролидинона с винилацетатом, поливинилацетат, поливиниловый спирт и их смесь.
Предпочтительно, если им является гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.
Отношение массы растворимого в воде полимера к массе гранулы обычно находится в диапазоне, составляющем от 0 до 10%. Предпочтительно, если отношение массы полимера к массе гранулы находится в диапазоне, составляющем от 0 до 5%. Более предпочтительно, если отношение массы полимера к массе гранулы находится в диапазоне, составляющем от 0 до 2%.
Второе покрытие необязательно содержит технологическую добавку, подсластитель, вкусовое вещество, окрашивающий агент или их смеси. Примеры технологических добавок приведены выше.
Второе покрытие необязательно содержит подсластители.
Подсластители обычно выбраны из группы, включающей аспартам, ацесульфам калия, цикламаты, сукралозу, производные стевиозида, сахарин, сахаринат натрия или их смесь.
Предпочтительно, если подсластители выбраны из группы, включающей аспартам, ацесульфам калия, сукралозу или производные стевиозида.
Более предпочтительно, если подсластителем является ацесульфам калия и сукралоза.
- 10 036278
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно содержит от 0,0 до
3,0 мас.% подсластителя в пересчете на полную массу композиции.
Предпочтительно, если фармацевтическая композиция содержит от 0,0 до 2,0 мас.% подсластителя.
Более предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит от 0,0 до 1,0 мас.% подсластителя в пересчете на полную массу композиции.
Вкусовые вещества, подходящие для применения для задач настоящего изобретения, обычно включают эфирные масла и синтетические вкусовые вещества, такие как цитрусовые масла, фруктовые эссенции, масло мяты перечной, масло мяты кудрявой, гвоздичное масло, винтергреновое масло, анисовое масло, эвкалиптовое масло и т. п. В объем настоящего изобретения также входят другие искусственные вкусовые вещества, известные специалистам в данной области техники.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно содержит от 0,0 до 1,0 мас.% вкусового вещества. Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит от 0,0 до 0,5 мас.% вкусового вещества. Более предпочтительно, если она содержит от 0,0 до 0,25 мас.% вкусового вещества.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция, обеспечивающая пероральное введение разовой дозы использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида, находящейся в диапазоне, составляющем от 1,00 до 10,00 мг, включает ядро, которое содержит по меньшей мере маннит;
первое покрытие, нанесенное на ядро и содержащее по меньшей мере бета-циклодекстрин, где отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей левоцетиризина находится в диапазоне, составляющем от 0 до 3, и также содержащее буферную систему, которая способствует поддержанию значения pH в диапазоне, составляющем от 4,5 до 6,5, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды;
второе покрытие, нанесенное на первое покрытие и содержащее левоцетиризин, по меньшей мере растворимый в воде инертный наполнитель и буферную систему, которая способствует поддержанию значения pH в диапазоне, составляющем от 4,5 до 6,5, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды; и необязательно растворимое в воде конечное покрытие, нанесенное на второе покрытие.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция содержит ядро, которое содержит по меньшей мере маннит;
первое покрытие, нанесенное на ядро и содержащее по меньшей мере гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу; и второе покрытие, нанесенное на первое покрытие и содержащее левоцетиризин и по меньшей мере циклодекстрин, и также содержащее буферную систему, которая способствует поддержанию значения pH в диапазоне, составляющем от 4,5 до 6,5, если фармацевтическая композиция, содержащая 5 мг активного ингредиента, растворена в 100 мл воды.
В предпочтительном варианте осуществления композиция и/или гранула, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать один или большее количество наружных покрытий, т.е. растворимый в воде конечный слой покрытия. Композиции покрытий известны специалисту в данной области техники.
Масса наружного покрытия обычно составляет от 0 до 25% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции или гранулы. Предпочтительно, если масса наружного покрытия составляет от 0 до 20% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции или гранулы.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция обеспечивает пероральное введение разовой дозы использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризина, находящейся в диапазоне, составляющем от 0,5 до 25 мг, и включает активные гранулы в количестве, составляющем от 25 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат ядро, которое содержит по меньшей мере твердый растворимый в воде полиол, обладающий молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, масса указанного ядра составляет от 60 до 99 мас.% в пересчете на полную массу гранулы, первое покрытие, нанесенное на ядро и содержащее по меньшей мере основной инертный наполнитель, масса указанного первого покрытия составляет от 1 до 40 мас.% в пересчете на полную массу активной гранулы, второе покрытие, нанесенное на первое покрытие и содержащее левоцетиризиндигидрохлорид и буферную систему; масса указанного второго покрытия составляет от 0,5 до 40 мас.% в пересчете на полную массу активной гранулы, и масса левоцетиризиндигидрохлорида составляет от 0,1 до 2% в пересчете на полную массу композиции; и необязательно растворимое в воде конечное покрытие, нанесенное на второе покрытие.
- 11 036278
Предпочтительно, если фармацевтическая композиция обеспечивает пероральное введение разовой дозы использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида, находящейся в диапазоне, составляющем от 1 до 10 мг, и включает активные гранулы в количестве, составляющем от 25 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат ядро, которое содержит по меньшей мере маннит, масса этого ядра составляет от 50 до 99 мас.% в пересчете на полную массу активной гранулы;
первое покрытие, нанесенное на ядро и содержащее в качестве основного инертного наполнителя циклодекстрин, отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей левоцетиризиндигидрохлорида находится в диапазоне, составляющем от 0 до 6, или растворимый в воде полимер; отношение массы полимера, содержащегося в первом покрытии, к массе ядра, находится в диапазоне, составляющем от 0 до 15, и необязательно содержащее буферную систему, которая способствует поддержанию значения pH в диапазоне, составляющем от 4,0 до 7,0; масса указанного первого покрытия составляет от 1 до 40 мас.% в пересчете на полную массу активной гранулы;
второе покрытие, нанесенное на первое покрытие и содержащее левоцетиризиндигидрохлорид и буферную систему которая способствует поддержанию значения pH в диапазоне, составляющем от 4,0 до 7,0; масса указанного второго покрытия составляет от 0,5 до 40 мас.% в пересчете на полную массу гранулы, и масса левоцетиризиндигидрохлорида составляет от 0,1 до 1% в пересчете на полную массу композиции; и необязательно растворимое в воде конечное покрытие, нанесенное на второе покрытие.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция обеспечивает пероральное введение разовой дозы использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризиндигидрохлорида, находящейся в диапазоне, составляющем от 1 до 10 мг, и включает активные гранулы в количестве, составляющем от 50 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат ядро, которое содержит по меньшей мере маннит, и масса ядра составляет от 70 до 97 мас.% в пересчете на полную массу гранулы;
первое покрытие, нанесенное на ядро и содержащее в качестве основного инертного наполнителя циклодекстрин, при отношении количества молей циклодекстрина к количеству молей левоцетиризиндигидрохлорида, находящемся в диапазоне, составляющем от 0 до 4, или растворимый в воде полимер; отношение массы полимера, содержащегося в первом покрытии, к массе ядра, находится в диапазоне, составляющем от 0 до 10, и необязательно также содержащее буферную систему, которая способствует поддержанию значения pH в диапазоне, составляющем от 5,0 до 6,0; масса указанного первого покрытия составляет от 1 до 25 мас.% в пересчете на полную массу активной гранулы;
второе покрытие, нанесенное на первое покрытие и содержащее левоцетиризиндигидрохлорид и буферную систему которая способствует поддержанию значения pH в диапазоне, составляющем от 5,0 до 6,0; масса указанного второго покрытия составляет от 1 до 20 мас.% в пересчете на полную массу активной гранулы, и масса левоцетиризиндигидрохлорида составляет от 0,1 до 1% в пересчете на полную массу композиции; и необязательно подсластитель.
На второе покрытие необязательно наносят растворимое в воде конечное покрытие.
Внегранулярный компонент необязательно содержит агент, улучшающий сыпучесть, разбавитель и/или вкусовое вещество.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции. Для получения подходящей буферной системы можно использовать кислоту, такую как HCl, или основание, такое как NaOH.
Затем композицию можно обработать и приготовить различные формы для перорального введения, включая таблетки, таблетки, распадающиеся при пероральном введении, и капсулы.
Композицию не обрабатывают для получения шипучих таблеток. Предпочтительно, если она не содержит никаких агентов, которые приводят к выделению газа, таких как комбинация безводной лимонной кислоты/винной кислоты и бикарбоната натрия, которая при взаимодействии с водой дает диоксид углерода и при этом происходит выделение газа. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, является нешипучей формой.
Таблетки могут представлять собой жевательные таблетки или они могут быть предназначены для разгрызания или сосания.
Композиции также можно использовать без обработки, и они могут называться сухим сиропом или гранулятом.
Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, представляет собой распадающуюся при пероральном введении таблетку или гранулят, помещенный в соответствующую упаковку, такую как капсула, пакет-саше или бутылка.
Сухой сироп или гранулят определен как твердая композиция, такая как, например, гранулы, предназначенная для перорального введения в этой форме или после добавления к жидкости. Препарат этого типа обеспечивает некоторые преимущества для пациентов, для которых затруднительно проглатывание
- 12 036278 цельных дозированных форм, таких как таблетки, и при его использовании можно менять в широких пределах дозу и режим введения.
Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что после того, как фармацевтическую композицию, находящуюся в форме гранул, помещают на язык, она практически немедленно диспергируется и не остается зернистого или другого ощутимого остатка.
Диспергирующаяся во рту таблетка определена как таблетка, которую помещают в рот, где она быстро диспергируется до проглатывания. Диспергирующиеся во рту таблетки являются твердыми разовыми дозированными формами, которые распадаются во рту в присутствии слюны в течение очень небольшого промежутка времени.
По данным исследования по описанной в фармакопее методике изучения распада таблеток и капсул диспергирующиеся во рту таблетки распадаются в течение 3 мин.
Таблетки и капсулы можно приготовить из гранул и необязательно с добавлением дополнительных фармацевтических приемлемых инертных наполнителей, таких как технологические добавки, разбавитель, подсластитель, вкусовое вещество. На таблетки необязательно можно нанести покрытие.
Гранулы получают с использованием обычных технологий, таких как гранулирование в псевдоожиженном слое, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, гранулирование при большом сдвиговом усилии, нанесение покрытия при большом сдвиговом усилии, распылительная сушка, гранулирование расплава, мокрое гранулирование и экструзия. Таблетки, приготовленные из гранул, можно получить путем прямого таблетирования. Технологии известны специалисту в данной области техники.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к грануле, полученной путем нанесения влажного слоя первого покрытия на ядро. Вещество, входящее в состав первого слоя покрытия, растворяют или суспендируют в подходящем растворителе покрытия, распыляют на твердый материал ядра и затем сушат и получают промежуточную гранулу, затем проводят нанесение второго слоя покрытия на промежуточную гранулу. До нанесения покрытия вещество, входящее в состав второго покрытия, забуференный раствор, содержащий активный ингредиент, растворяют или суспендируют в подходящем растворителе покрытия.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к активной грануле, полученной путем гранулирования в псевдоожиженном слое или путем нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. Активный ингредиент растворяют в соответствующем забуференном растворителе, распыляют на твердый полиол и затем сушат и получают гранулы.
Подходящими растворителями обычно являются вода, этанол, изопропанол, дихлорметан, ацетон или их смесь. Предпочтительно, если растворителем является вода.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к грануле, полученной способом распылительной сушки. Активный ингредиент и полиол растворяют в соответствующем забуференном растворителе, сушат распылением и получают гранулы.
Подходящими растворителями обычно являются вода, этанол, изопропанол, дихлорметан, ацетон или их смесь. Предпочтительно, если растворителем является вода.
В предпочтительном варианте осуществления гранулы затем уплотняют путем сухого прессования или по любой методике, известной специалисту в данной области техники.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к разовой дозе фармацевтической композиции, полностью растворимой в течение менее 2 мин при комнатной температуре примерно в 50 мл воды, помещенной в емкость, или обеспечивающей получение однородной полупрозрачной суспензии.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, находится в форме однородных гранул или таблетки, содержащей эти гранулы, или капсулы, содержащей эти гранулы.
Одним преимуществом настоящего изобретения является то, что активный ингредиент равномерно распределен внутри гранулы, поскольку фармацевтическая композиция содержит гранулы только одного типа.
Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что фармацевтическая композиция обладает приемлемым вкусом.
Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что фармацевтическая композиция обладает соответствующей стабильностью, т.е. активный ингредиент не разлагается. Одним преимуществом настоящего изобретения является то, что разовая доза, количество фармацевтической композиции, подходящее для введения необходимой дозы активного ингредиента, соответствует количеству фармацевтической композиции, составляющему не менее 50 мг и предпочтительно составляющему 100 мг.
Одним преимуществом настоящего изобретения является то, что разовая доза фармацевтической композиции полностью растворяется или диспергируется в течение менее 2 мин при комнатной температуре примерно в 50 мл воды, помещенной в стакан.
Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что одновременно с этим фармацевтическая композиция обеспечивает быстрое растворение активного ингредиента в воде.
Композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно поместить непосредственно в рот, диспергировать в пище или водной жидкости и проглотить без ощущения горького вкуса.
- 13 036278
Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что после того, как фармацевтическую композицию помещают на язык, она практически немедленно диспергируется и не остается зернистого или другого ощутимого остатка.
Приведенные ниже примеры представлены только для иллюстративных целей, и они не предназначены для какого-либо ограничения настоящего изобретения, и их не следует считать ограничивающими настоящее изобретение. Специалисты в данной области техники должны понимать, что без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения в него можно внести обычные изменения и модификации.
В приведенных ниже примерах термин внутригранулярная фаза означает фракцию фармацевтической композиции, включающую активные гранулы. Термин внегранулярная фаза означает фракцию фармацевтической композиции, которая не включает активные гранулы.
Пример 1.
Водный раствор левоцетиризиндигидрохлорида, бета-циклодекстрина, ацесульфама K, цитрата Na, маннита и вкусового вещества получали так, как указано в табл. 1. Значение pH раствора доводили до 5,5 с помощью HCl. Затем путем распылительной сушки водного раствора получали композицию. Затем полученные гранулы уплотняли путем сухого прессования. Содержание активного вещества и стабильность исследовали при разных условиях.
Результаты представлены в табл. 2.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Растворение терапевтической дозы, равной 5 мг левоцетиризиндигидрохлорида, в 50 мл воды происходило в течение менее 2 мин.
Таблица 1
Состав композиции примера 1
Материал Соль левоцетиризина с НС1 β-Циклодекстрин Ацесульфам К | Количество, % 0,326 2,561 0,094 |
Материал | Количество, % |
Трицитрат натриях2Н2О | 0,796 |
Mannitol DC400 | 96,141 |
Добавка со вкусом клубники | 0,082 |
Всего | 100,0 |
Маннит (Mannitol DC400) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 300-400 мкм, в качестве буферного реагента использовали цитрат Na (трицитрат натрия) и HCl, в качестве подсластителя использовали ацесульфам K (ацесульфам калия), в качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин, в качестве вкусового вещества использовали добавку со вкусом клубники.
Таблица 2
Результаты исследования стабильности композиции примера 1
Время | Содержание активного лекарственного вещества (%) | |
40°С/ОВ = 75% | 25°С/ОВ =60% | |
0 | 101,45 ± 2,95 | 98,14 ± 2,86 |
2 недели | 101,05 ± 0,33 | 108,30 ± 1,47 |
8 недель | 104,59 ± 2,05 | 104,2 ± 1,77 |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 2, полученная композиция являлась стабильной и однородной.
Полученная композиция не обладала горьким вкусом.
Пример 2.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали способом гранулирования в псевдоожиженном слое.
Все материалы, за исключением маннита и добавки со вкусом клубники, растворяли в воде и гранулировали с маннитом и затем сушили. Значение pH раствора равнялось примерно 6,0. После сушки гранулы смешивали с добавкой со вкусом клубники.
- 14 036278
Таблица 3
Состав композиции примера 2
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,31 |
Трицитрат натрияхЗЩО | 3,2 |
Mannitol DC300 | сколько требуется |
Ацесульфам К | 0,37 |
Добавка со вкусом клубники | ОД |
β-Циклодекстрин | 2,5 |
Материал | Количество, % |
Всего | 100 |
Маннит (Mannitol DC300) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 250-350 мкм. Для обеспечения значения pH, равного 6,0, в качестве буферного реагента использовали трицитрат натрия.
Выражение сколько требуется означает, что добавляли количество маннита, достаточное для обеспечения полной массы.
В качестве подсластителя использовали ацесульфам K (ацесульфам калия). В качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин. В качестве вкусового вещества использовали добавку со вкусом клубники.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при разных условиях. Полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью. Полученная композиция не обладала горьким вкусом.
Полученная композиция представляла собой композицию немедленного высвобождения.
Пример 3
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали способом гранулирования в псевдоожиженном слое.
Все материалы, за исключением маннита и добавки со вкусом клубники, растворяли в воде и гранулировали с маннитом и затем сушили. Значение pH раствора равнялось 5,5.
После сушки гранулы смешивали с добавкой со вкусом клубники.
Таблица 4
Состав композиции примера 3
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,31 |
Трицитрат натриях2Н2О | 1,5 |
Лимонная кислота (моногидрат) | о,з |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Сукралоза | 0,1 |
Добавка со вкусом клубники | 0,1 |
Бета-циклодекстрин | 1,25 |
Всего | 100 |
Маннит (Mannitol DC400) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 300-400 мкм, в качестве буферного реагента использовали трицитрат натрия и лимонную кислоту, в качестве подсластителя использовали сукралозу; в качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин. В качестве вкусового вещества использовали добавку со вкусом клубники.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при разных условиях. Полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью. Полученная композиция не обладала горьким вкусом.
Полученная композиция представляла собой композицию немедленного высвобождения.
Пример 4.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали способом гранулирования в псевдоожиженном слое.
Все материалы, за исключением маннита и добавки со вкусом клубники, растворяли в воде и гранулировали с маннитом и затем сушили. После сушки гранулы смешивали с добавкой со вкусом клубники.
- 15 036278
Таблица 5
Состав композиции примера 4
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,31 |
Трицитрат натриях2Н2О | з,о |
Лимонная кислота (моногидрат) | 0,6 |
Г идроксипропилметилцеллюлоза | 3 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Сукралоза | 0,1 |
Добавка со вкусом клубники | 0,1 |
Бета-циклодекстрин | 1,25 |
Всего | 100 |
Маннит (Mannitol DC400) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 300-400 мкм.
В качестве буферного реагента использовали трицитрат натрия и лимонную кислоту. Растворимым связующим являлась гидроксипропилметилцеллюлоза (Pharmacoat® 603). В качестве подсластителя использовали сукралозу. В качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин. В качестве вкусового вещества использовали добавку со вкусом клубники.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при разных условиях. Полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью. Полученная композиция представляла собой композицию немедленного высвобождения.
г сухого сиропа, полученного в примере 4, помещали непосредственно в рот субъекта и вкус оценивали по 3-балльной шкале. Присутствия горечи не обнаружено.
Пример 5.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали способом гранулирования в псевдоожиженном слое.
Все материалы, за исключением маннита, безводного диоксида кремния и добавки со вкусом клубники, растворяли в воде при значении pH, равном 5,5, гранулировали с маннитом и сушили. После сушки гранулы смешивали с добавкой со вкусом клубники и безводным диоксидом кремния.
Таблица 6
Состав композиции примера 5
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,30 |
Трицитрат натриях2Н2О | 2,33 |
Лимонная кислота (моногидрат) | 0,35 |
Г идроксипропилцеллюлоза | 0,03 |
Mannitol DC300 | сколько требуется |
Сукралоза | 0,19 |
Добавка со вкусом клубники | 0,1 |
Бета-циклодекстрин | 1,13 |
Безводный диоксид кремния | 0,5 |
Всего | 100 |
Маннит (Pearlitol® DC300) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 250-350 мкм.
В качестве буферного реагента использовали трицитрат натрия (гидратированный) и лимонную кислоту (гидратированная). Растворимым связующим являлась гидроксипропилцеллюлоза (Klucel® EF). В качестве подсластителя использовали сукралозу. В качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин (Kleptose® 4PC). В качестве вкусового вещества использовали добавку со вкусом клубники, в качестве агента, препятствующего слеживанию, использовали безводный диоксид кремния (Aerosil® 200).
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при разных условиях. Полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью. Полученная композиция представляла собой композицию немедленного высвобождения.
Пример 6.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 5,5 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в табл. 7.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB (относительная влажность), равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП (полиэтилен высокой плотности).
Результаты представлены в табл. 8.
- 16 036278
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде.
Таблица 7
Состав композиции примера 6
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,33 |
Трицитрат натриях2Н2О | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Ацесульфам К | 0,1 |
Добавка со вкусом клубники | 0,1 |
Бета-циклодекстрин | 2,57 |
Всего | 100 |
Маннит (Mannitol DC400) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 300-400 мкм. В качестве буферного реагента использовали трицитрат натрия и HCl. В качестве подсластителя использовали ацесульфам K (ацесульфам калия). В качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин. В качестве вкусового вещества использовали добавку со вкусом клубники.
Таблица 8
Результаты исследования стабильности композиции примера 6
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
97,9 ± 0,8% | 99,0 ± 2,7% | 98,9 ± 0,7% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 8, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
Пример 7.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 5,5 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в табл. 9.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 10.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде.
Растворение терапевтической дозы, равной 5 мг левоцетиризиндигидрохлорида, в 50 мл воды происходило в течение менее 2 мин.
Таблица 9
Состав композиции примера 7
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,16 |
Трицитрат натрияхЗНгО | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Ацесульфам К | 0,1 |
Добавка со вкусом клубники | 0,1 |
Бета-циклодекстрин | 1,28 |
Всего | 100 |
Маннит (Mannitol DC400) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 300-400 мкм. В качестве буферного реагента использовали трицитрат натрия и HCl. В качестве подсластителя использовали ацесульфам K (ацесульфам калия). В качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин. В качестве вкусового вещества использовали добавку со вкусом клубники.
Таблица 10
Результаты исследования стабильности композиции примера 7
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
100,0 ± 0,3% | 97,3 ± 0,4% | 97,7 ± 0,3% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 10, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
- 17 036278
Полученная композиция не обладала горьким вкусом.
Пример 8.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 5,5 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в табл. 11.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 12.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде.
Композиция удовлетворяла требованиям.
Таблица 11
Состав композиции примера 8
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,16 |
Трицитрат натриях2Н2О | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Материал | Количество, % |
Ацесульфам К | 0,1 |
Добавка со вкусом клубники | 0,1 |
Бета-циклодекстрин | 1,28 |
Всего | 100 |
Таблица 12
Результаты исследования стабильности композиции примера 8
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
97,9 ± 0,3% | 96,8 ± 0,3% | 98,4 ± 1,0% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 12, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью. Полученная композиция не обладала горьким вкусом.
Пример 9.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 5,5 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в табл. 13.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 14.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде.
Композиция удовлетворяла требованиям.
Таблица 13
Состав композиции примера 9
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,32 |
Трицитрат натриях2Н2О | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Ацесульфам К | ОД |
Добавка со вкусом клубники | ОД |
Г идроксипропил-З-циклодекстрин | 3,15 |
Всего | 100 |
Таблица 14
Состав композиции примера 9
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
100,0 ± 0,6% | 95,8 ± 0,4% | 99,9 ± 0,6% |
- 18 036278
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 14, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
Пример 10.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 5,5 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в табл. 15.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 16.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде.
Растворение терапевтической дозы, равной 5 мг левоцетиризиндигидрохлорида, в 50 мл воды происходило в течение менее 2 мин.
Таблица 15
Состав композиции примера 10
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,33 |
Трицитрат натрияхЗЩО | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Ацесульфам К | ОД |
Добавка со вкусом клубники | ОД |
Метил-р-циклодекстрин | 3,3 |
Всего | 100 |
Таблица 16
Результаты исследования стабильности композиции примера 10______
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
102,3 ± 0,3% | 97,8 ± 0,5% | 98,8 ± 0,6% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 16, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
Пример 11.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 5,5 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в табл. 17.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 18.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Растворение терапевтической дозы, равной 5 мг левоцетиризиндигидрохлорида, в 50 мл воды происходило в течение менее 2 мин.
Таблица 17
Состав композиции примера 11____________
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,33 |
Трицитрат натриях2Н2О | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Ацесульфам К | од |
Добавка со вкусом клубники | од |
а-Циклодекстрин | 2,1 |
Всего | 100 |
Таблица 18
Результаты исследования стабильности композиции примера 11
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
94,5 ± 0,6% | 95,5 ± 0,7% | 99,0 ± 0,6% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл.18, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
- 19 036278
Пример 12.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 5,5 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в табл. 19.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 20.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде.
Таблица 19
Состав композиции примера 12
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,33 |
Трицитрат натриях2Н2О | 0,8 |
Лактоза | сколько требуется |
Ацесульфам К | ОД |
Добавка со вкусом клубники | 0,1 |
β-Циклодекстрин | 2,56 |
Всего | 100 |
В качестве разбавителя использовали лактозу. В качестве буферного реагента использовали цитрат натрия и HCl. В качестве подсластителя использовали ацесульфам K (ацесульфам калия). В качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин. В качестве вкусового вещества использовали добавку со вкусом клубники.
Таблица 20
Результаты исследования стабильности композиции примера 12
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
100,1 ± 0,9% | 98,3 ± 3,0% | 108,4 ± 0,5% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 20, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
Пример 13.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 5,5 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в таб. 21.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 22.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде.
Растворение терапевтической дозы, равной 5 мг левоцетиризиндигидрохлорида, в 50 мл воды происходило в течение менее 2 мин.
Таблица 21
Состав композиции примера 13
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,33 |
Трицитрат натриях2Н2О | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Ацесульфам К | ОД |
Добавка со вкусом клубники | ОД |
β-Циклодекстрин | 0,86 |
Всего | 100 |
Таблица 22
Результаты исследования стабильности композиции примера 13
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | |
Т = 0 | Т = 1 месяц |
99,9 ± 0,5% | 99,4 ± 0,6% |
- 20 036278
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 22, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
Пример 14.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 5,5 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в табл. 23.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 24.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде.
Растворение терапевтической дозы, равной 5 мг левоцетиризиндигидрохлорида, в 50 мл воды происходило в течение менее 2 мин.
Таблица 23
Состав композиции примера 14
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,33 |
Трицитрат натрия Х2Н2О | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Ацесульфам К | 0,1 |
Добавка со вкусом клубники | 0,1 |
β-Циклодекстрин | 1,7 |
Всего | 100 |
Таблица 24
Результаты исследования стабильности композиции примера 14______
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | |
Т = 0 | Т = 1 месяц |
99,3 ± 2,2% | 97,5 ± 0,6% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 24, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
Пример 15.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали способом гранулирования в псевдоожиженном слое.
Все материалы, за исключением маннита, безводного диоксида кремния и добавки со вкусом клубники, растворяли в воде при значении pH, равном 5,5, гранулировали с маннитом и затем сушили. После сушки гранулы смешивали с добавкой со вкусом клубники, частью маннита и безводным диоксидом кремния.
Таблица 25
Состав композиции примера 15
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | о,з |
Трицитрат натриях2Н2О | 2,3 |
Лимонная кислота (моногидрат) | 0,3 |
Г идроксипропилцеллюлоза | 0,03 |
Mannitol DC300 (внутригранулярный) | сколько требуется |
Mannitol DC300 (внегранулярный) | 5,0 |
Сукралоза | 0,2 |
Добавка со вкусом клубники (внегранулярный) | 0,1 |
Бета-циклодекстрин | 1,1 |
Безводный диоксид кремния (внегранулярный) | 0,5 |
Маннит (Pearlitol® DC300) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 250-350 мкм.
В качестве буферного реагента использовали трицитрат натрия (гидратированный) и лимонную кислоту (гидратированная). Растворимым связующим являлась гидроксипропилцеллюлоза (Klucel® EF). В качестве подсластителя использовали сукралозу. В качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин (Kleptose® 4PC). В качестве вкусового вещества использовали добавку со вкусом клубники, в качестве агента, препятствующего слеживанию, использовали безводный диоксид кремния (Aerosil® 200). Полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью. Полученная композиция представляла собой композицию не- 21 036278 медленного высвобождения.
Пример 16.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 5,5 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в табл. 26.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 27.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде.
Растворение терапевтической дозы, равной 5 мг левоцетиризиндигидрохлорида, в 50 мл воды происходило в течение менее 2 мин.
Таблица 26
Состав композиции примера 16
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НО | 0,33 |
Трицитрат натрия х2Н2О | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Ацесульфам К | ОД |
Добавка со вкусом клубники | 0,1 |
β-Циклодекстрин | 3,43 |
Всего | 100 |
щьтаты исследования стабильности композиции
Таблица 27 ера 16
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
99,7 ± 0,7% | 98,2 ± 0,6% | 98,7 ± 0,2% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 28, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
Пример 17 (сравнительный пример).
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 4,0 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в табл. 28.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 29.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью, однако можно было наблюдать тенденцию к уменьшению количества активного лекарственного вещества. Это указывало на разложение левоцетиризина.
Растворение терапевтической дозы, равной 5 мг левоцетиризиндигидрохлорида, в 50 мл воды происходило в течение менее 2 мин.
Состав композиции
Таблица 28
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,33 |
Трицитрат натриях2Н2О | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Ацесульфам К | ОД |
Добавка со вкусом клубники | ОД |
β-Циклодекстрин | 2,57 |
Всего | 100 |
Таблица 29
Результаты исследования стабильности композиции примера 17
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
100,2 ± 0,7% | 95,5 ± 0,4% | 92,8 ± 1,2% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 29, полученная композиция являлась нестабильной.
- 22 036278
Пример 18.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 4,5 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в табл. 30.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 31.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде.
Композиция удовлетворяла требованиям.
Таблица 30
Состав композиции примера 18
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,33 |
Трицитрат натриях2Н2О | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Ацесульфам К | ОД |
Добавка со вкусом клубники | 0,1 |
β-Циклодекстрин | 3,43 |
Всего | 100 |
Таблица 31
Результаты исследования стабильности композиции примера 18
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
99,8 ± 0,8% | 100,3 ± 0,8% | 97,5 ± 1,2% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 31, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
Пример 19.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 7,0 с помощью NaOH.
Состав соответствовал приведенному в табл. 32.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 33.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде.
Композиция удовлетворяла требованиям.
Таблица 32
Состав композиции примера 19
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,33 |
Трицитрат натрия Х2Н2О | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Ацесульфам К | 0,1 |
Добавка со вкусом клубники | ОД |
β-Циклодекстрин | 3,43 |
Всего | 100 |
Таблица 33
Результаты исследования стабильности композиции примера 19______
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
101,1 ± 0,9% | 100,7 ± 0,3% | 97,8 ± 0,3% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 33, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
- 23 036278
Пример 20.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали путем распылительной сушки водного раствора, содержащего все материалы. До проведения распылительной сушки значение pH раствора доводили до 6,0 с помощью HCl.
Состав соответствовал приведенному в табл. 34.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 35.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде.
Композиция удовлетворяла требованиям.
Таблица 34
Состав композиции примера 20
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,33 |
Трицитрат натриях2Н2О | 0,8 |
Mannitol DC400 | сколько требуется |
Ацесульфам К | ОД |
Добавка со вкусом клубники | ОД |
β-Циклодекстрин | 3,43 |
Всего | 100 |
Таблица 35
Результаты исследования стабильности композиции примера 20
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=5) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
99,2 ± 1,6% | 100,4 ± 0,3% | 99,5 ± 0,5% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 35, полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
Пример 21.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали способом гранулирования в псевдоожиженном слое.
Все материалы, за исключением маннита и добавки со вкусом клубники, растворяли в воде и гранулировали с маннитом и затем сушили. Значение pH раствора равнялось 5,5.
После сушки гранулы смешивали с добавкой со вкусом клубники.
Состав соответствовал приведенному в табл. 36.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в закрытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 37.
Можно было видеть, что гранулы обладали хорошей однородностью и не наблюдалось разложение левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде. 1 г сухого сиропа, полученного в примере 21, растворяли в 10 мл воды и вкус оценивали по 3-балльной шкале. Присутствия горечи не обнаружено. 1 г сухого сиропа, полученного в примере 21, помещали непосредственно в рот субъекта и вкус оценивали по 3-балльной шкале. Присутствия горечи не обнаружено.
Композиция удовлетворяла требованиям.
Таблица 36
Состав композиции примера 21
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,31 |
Сукралоза | 0,20 |
Mannitol DC300 | 95,29 |
Трицитрат натриях2Н2О | 2,47 |
Лимонная кислота (безводная) | 0,33 |
β-Циклодекстрин (стандартная Kleptose) | 1,26 |
Добавка со вкусом клубники | 0,10 |
Г идроксипропилцеллюлоза | 0,03 |
Всего | 100,00 |
- 24 036278
Таблица 37
Результаты исследования стабильности композиции примера 20
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% | |||
Т = 0 (п =10) | Т = 1 месяц (п=2) | Т = 3 месяца | |
Результат анализа | 98,0± 2,2% | 94,9 | 98,9% |
Примеси | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b* | в пределах допустимых значений, соответствую щих ICH Q3b | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b |
* В соответствии с ICH Q3b (ICH - Международная конференция по гармонизации) предельно допустимые содержания составляют 0,5% в случае отдельных обнаруженных входящих в перечень примесей и 0,2% в случае отдельных не входящих в перечень примесей.
Сумма количеств продуктов разложения - 40°С/ОВ = 75% (п=2) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
0,0% | 0,0% | 0,1% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 37, разложения не наблюдалось. Композиция являлась стабильной.
Пример 22.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали способом мокрого гранулирования.
Все материалы, за исключением маннита, растворяли в воде и гранулировали с маннитом и сушили. Значение pH раствора равнялось 5,0.
Состав соответствовал приведенному в табл. 38.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в открытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 39.
Можно было видеть, что результаты анализа гранул являлись удовлетворительными и не наблюдалось существенного разложения левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде. 1 г сухого сиропа, полученного в примере 22, растворяли в 10 мл воды и вкус оценивали по 3-балльной шкале. Присутствия горечи не обнаружено.
Композиция удовлетворяла требованиям.
Таблица 38
Состав композиции примера 22
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,31 |
Сукралоза | 0,10 |
Mannitol DC300 | сколько требуется |
Трицитрат натриях2Н2О | 2,17 |
Лимонная кислота (безводная) | 0,53 |
β-Циклодекстрин (стандартная Kleptose) | 1,26 |
Всего | 100,00 |
Таблица 39
Результаты исследования стабильности композиции примера 22
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=2) | |||
Т = 0 | Т = 1 месяц* | Т = 3 месяца* | |
Результат анализа | 100% | 98,8% | 97,4% |
Примеси | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** |
** В соответствии с ICH Q3b (международное руководство) предельно допустимые содержания составляют 0,5% в случае отдельных обнаруженных входящих в перечень примесей и 0,2% в случае отдельных не входящих в перечень примесей * в пересчете на значение, соответствующее T=0.
- 25 036278
Сумма количеств продуктов разложения - 40°С/ОВ = 75% (п=2) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
0,0% | 0,31% | 0,49% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 39, полученная композиция являлась стабильной и однородной.
Пример 23.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали способом мокрого гранулирования.
Все материалы, за исключением маннита, растворяли в воде и гранулировали с маннитом и сушили. Значение pH раствора равнялось 6,0.
Состав соответствовал приведенному в табл. 40.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в открытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 41.
Можно было видеть, что результаты анализа гранул являлись удовлетворительными и не наблюдалось существенного разложения левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде. Композиция удовлетворяла требованиям.
Таблица 40
Состав композиции примера 23
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,31 |
Сукралоза | 0,10 |
Mannitol DC300 | сколько требуется |
Трицитрат натриях2Н2О | 2,73 |
Лимонная кислота (безводная) | 0,17 |
β-Циклодекстрин (стандартная Kleptose) | 1,26 |
Всего | 100,00 |
Таблица 41
Результаты исследования стабильности композиции примера 23
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=2) | |||
Т = 0 | Т = 1 месяц* | Т = 3 месяца* | |
Результат анализа | 100,0% | 101,1% | 100,8% |
Примеси | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** |
** В соответствии с ICH Q3b предельно допустимые содержания составляют 0,5% в случае отдельных обнаруженных входящих в перечень примесей и 0,2% в случае отдельных не входящих в перечень примесей.
Сумма количеств продуктов разложения - 40°С/ОВ = 75% (п=2) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
0,0% | 0,14% | 0,46% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 41, полученная композиция являлась стабильной и однородной.
Пример 24.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали способом мокрого гранулирования.
Все материалы, за исключением маннита, растворяли в воде и гранулировали с маннитом и сушили. Значение pH раствора равнялось 5,5.
Состав соответствовал приведенному в табл. 42.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в открытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 43.
Можно было видеть, что результаты анализа гранул являлись удовлетворительными и не наблюдалось существенного разложения левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде. 1 г сухого сиропа, полученного в примере 25, растворяли в 10 мл воды и вкус оценивали по 3-балльной шкале. Присутствия горечи не обнаружено.
Композиция удовлетворяла требованиям.
- 26 036278
Таблица 42
Состав композиции примера 24
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,31 |
Сукралоза | 0,10 |
Mannitol DC300 | сколько требуется |
Трицитрат натриях2Н2О | 2,47 |
Лимонная кислота (безводная) | 0,33 |
β-Циклодекстрин (стандартная Kleptose) | 1,26 |
Всего | 100,00 |
Таблица 43
Результаты исследования стабильности композиции примера 24
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=2) | |||
Т = 0 | Т = 1 месяц* | Т = 3 месяца* | |
Результат анализа | 100,0% | 99,2% | 98,8% |
Примеси | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** |
** В соответствии с ICH Q3b предельно допустимые содержания составляют 0,5% в случае отдельных обнаруженных входящих в перечень примесей и 0,2% в случае отдельных не входящих в перечень примесей.
Сумма количеств продуктов разложения - 40°С/ОВ = 75% (п=2) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
0% | 0,37% | 0,50% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 43, полученная композиция являлась стабильной и однородной.
Пример 25 (сравнительный пример).
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали способом мокрого гранулирования.
Все материалы, за исключением маннита, растворяли в воде и гранулировали с маннитом и сушили. Значение pH раствора не регулировали с помощью буфера.
Состав соответствовал приведенному в табл. 44.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в открытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 45.
Можно было видеть, что в гранулах происходило существенное разложение левоцетиризина.
Таблица 44
Состав композиции примера 25
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,31 |
Сукралоза | 0,10 |
Mannitol DC300 | сколько требуется |
β-Циклодекстрин (стандартная Kleptose) | 1,26 |
Всего | 100,00 |
Таблица 45
Результаты исследования стабильности композиции примера 25
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=2) | |||
Т = 0 | Т = 1 месяц* | Т = 3 месяца* | |
Результат анализа | 100,0% | 74,4% | 74,3% |
Примеси | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** | за пределами допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** | за пределами допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** |
** В соответствии с ICH Q3b предельно допустимые содержания составляют 0,5% в случае отдельных обнаруженных входящих в перечень примесей и 0,2% в случае отдельных не входящих в перечень примесей.
- 27 036278
Сумма количеств продуктов разложения - 40°С/ОВ = 75% (п=2) | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
0% | 25,6% | 23,8% |
В этом сравнительном примере показано, что для обеспечения соответствующей стабильности композиции необходима буферная система.
Пример 26.
Композицию, содержащую левоцетиризиндигидрохлорид, получали способом мокрого гранулирования.
Все материалы, за исключением маннита, растворяли в воде и гранулировали с маннитом и сушили. Значение pH раствора равнялось 5,5.
Состав соответствовал приведенному в табл. 46.
Содержание активного вещества и стабильность исследовали при 40°C и при OB, равной 75%, в открытой бутылке, изготовленной из ПЭВП.
Результаты представлены в табл. 47.
Можно было видеть, что результаты анализа гранул являлись удовлетворительными и не наблюдалось существенного разложения левоцетиризина.
Кроме того, композиция в основном не обладала вкусом левоцетиризина, если ее помещали на язык человека в сухом виде или в виде дисперсии в воде. 1 г сухого сиропа, полученного в примере 26, растворяли в 10 мл воды и вкус оценивали по 3-балльной шкале. Присутствия горечи не обнаружено.
Композиция удовлетворяла требованиям.
Таблица 46
Состав композиции примера 26
Материал | Количество, % |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,31 |
Сукралоза | 0,10 |
Mannitol DC300 | сколько требуется |
Трицитрат натриях2Н2О | 4,12 |
Лимонная кислота (безводная) | 0,56 |
β-Циклодекстрин (стандартная Kleptose) | 1,26 |
Всего | 100,00 |
Таблица 47
Результаты исследования стабильности композиции примера 26
Содержание активного лекарственного вещества (%) - 40°С/ОВ = 75% (п=2) | |||
Т = 0 | Т = 1 месяц* | Т = 3 месяца* | |
Результат анализа | 100,0% | 99,2% | 98,6% |
Примеси | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** | в пределах допустимых значений, соответствующих ICH Q3b** |
** В соответствии с ICH Q3b предельно допустимые содержания составляют 0,5% в случае отдельных обнаруженных входящих в перечень примесей и 0,2% в случае отдельных не входящих в перечень примесей.
Сумма количеств продуктов разложения - 40°С/ОВ = 75% (п=2), открытый сосуд | ||
Т = 0 | Т = 1 месяц | Т = 3 месяца |
0% | 0,24% | 0,51% |
Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 47, полученная композиция являлась стабильной и однородной.
Пример 27. Представляющая собой сухой сироп композиция, содержащая левоцетиризин.
Сухой сироп получали способом мокрого гранулирования, предлагаемым в настоящем изобретении, с использованием приведенного ниже состава (табл. 48).
- 28 036278
Таблица 48
Состав композиции примера 27
Материал | % | Компонент |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,325 | Покрытие 2 |
Бета-циклодекстрин | 2,667 | Покрытие 2 |
Ацесульфам К | 0,090 | Покрытие 2 |
Трицитрат натриях2Н2О | 0,415 | Покрытие 1 |
Трицитрат натриях2Н2О | 0,415 | Покрытие 2 |
Гидроксипропилметилцеллюлоза, ГПМЦ, 5 сП | 5,767 | Покрытие 1 |
Mannitol DC400 | 90,098 | Ядро |
Добавка со вкусом клубники | 0,224 | Покрытие 2 |
Всего | 100,0 |
Маннит (Mannitol DC400) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 300-400 мкм. В качестве буферного реагента использовали трицитрат натрия и HCl. Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ, 5 сП) использовали в качестве полимера, предназначенного для изолирования второго покрытия от ядра. В качестве подсластителя использовали ацесульфам K (ацесульфам калия). В качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин (Kleptose® DC).
В качестве вкусового вещества использовали добавку со вкусом клубники.
Гранулы получали путем распыления водного раствора материалов (гидроксипропилметилцеллюлоза и цитрат натрия), входящих в состав первого покрытия, на частицы-ядра, содержащие маннит.
После сушки водный раствор, содержащий материалы (левоцетиризин, бета-циклодекстрин, вкусовое вещество, цитрат Na, ацесульфам K), входящие в состав второго покрытия, распыляли на промежуточные гранулы.
Значение pH обоих растворов доводили до 5,5 с использованием HCl для регулирования значения pH.
В эксперименте использовали устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.
Композиции выдерживали при 40°C и при относительной влажности (OB), равной 75%, в течение 2 недель. В табл. 49 приведены результаты исследования стабильности.
Таблица 49
Результаты исследования стабильности композиции примера 27
Время, недели | Содержание левоцетиризина (40°С/ОВ = 75%) |
0 | 98,22 ± 0,98 |
1 | 98,81 ± 0,35 |
2 | 95,22 ± 1,41 |
Из данных видно, что композиция являлась однородной и стабильной. Фармацевтическая композиция полностью растворялась в течение менее 2 мин при комнатной температуре примерно в 50 мл воды, помещенной в стакан.
Композиция удовлетворяла требованиям.
г сухого сиропа, полученного в примере 27, помещали непосредственно в рот субъекта и вкус оценивали по 3-балльной шкале. Присутствия горечи не обнаружено.
Пример 28. Представляющая собой сухой сироп композиция, содержащая левоцетиризин.
Сухой сироп получали способом мокрого гранулирования с использованием приведенного ниже состава (табл. 50).
Таблица 50
Состав композиции приме | ра 28 | |
Материал Соль левоцетиризина с НС1 | % 0,484 | Компонент Покрытие 2 |
Бета-циклодекстрин | 3,968 | Покрытие 1 |
Ацесульфам К | 0,133 | Покрытие 2 |
Трицитрат натрия | 0,616 | Покрытие 1 |
Трицитрат натрия | 0,616 | Покрытие 2 |
Mannitol DC400 | 93,846 | Ядро |
Добавка со вкусом клубники | 0,336 | Внегранулярная фаза |
Всего | 100,0 |
Маннит (Mannitol DC400) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 300-400 мкм. В качестве буферного реагента использовали цитрат натрия и HCl. В качестве подсластителя использовали ацесульфам K (ацесульфам калия). В качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин (Kleptose® DC). В качестве вкусового вещества использовали добавку со вкусом клубники.
Гранулы получали путем распыления водного раствора материалов, входящих в состав первого покрытия, на частицы-ядра, содержащие маннит.
- 29 036278
После сушки раствор, содержащий материалы, входящие в состав второго покрытия, распыляли на промежуточные гранулы.
Значение pH обоих растворов доводили до 5,5 с использованием HCl для регулирования значения pH.
В эксперименте использовали устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.
К гранулам путем механического перемешивания добавляли добавку со вкусом клубники.
Композиции выдерживали при 40°C и при относительной влажности (OB), равной 75%, в течение 4 недель. В табл. 51 приведены результаты исследования стабильности.
Таблица 51
Результаты исследования стабильности композиции примера 28
Время, недели | Содержание левоцетиризина |
0 | 99,04 ± 3,28 |
2 | 98,38 ± 1,23 |
4 | 104,55 ± 2,29 |
Из данных видно, что композиция являлась однородной и стабильной.
Композиция удовлетворяла требованиям.
г сухого сиропа, полученного в примере 28, помещали непосредственно в рот субъекта и вкус оценивали по 3-балльной шкале. Присутствия горечи не обнаружено.
Пример 29. Представляющая собой сухой сироп композиция, содержащая левоцетиризин.
Сухой сироп получали способом мокрого гранулирования с использованием приведенного ниже состава.
Таблица 52
Состав композиции примера 29
Материал | % | Компонент |
Соль левоцетиризина с НС1 | о,з | Покрытие 2 |
Бета-циклодекстрин | 1,1 | Покрытие 2 |
Сукралоза | 0,090 | Покрытие 2 |
Трицитрат натриях2Н2О | 2,2 | Покрытие 2 |
Лимонная кислота (моногидрат) | о,з | Покрытие 2 |
Г идроксипропилцеллюлоза | 0,03 | Покрытие 2 |
Г идроксипропилметилцеллюлоза | 5 | Покрытие 1 |
Mannitol DC300 | сколько требуется | Ядро |
Добавка со вкусом клубники | 0,224 | Внегранулярная фаза |
Mannitol DC300 | 2,5 | Внегранулярная фаза |
Коллоидный безводный диоксид кремния | 0,5 | Внегранулярная фаза |
Маннит (Mannitol DC300) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 250-350 мкм. В качестве буферного реагента использовали трицитрат натрия и лимонную кислоту. Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ, 5 сП) использовали в качестве полимера для изолирования второго покрытия от ядра. В качестве подсластителя использовали сукралозу. В качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин (Kleptose® 4PC). В качестве вкусового вещества использовали добавку со вкусом клубники. В качестве агента, улучшающего сыпучесть/агента, уменьшающего липкость, использовали коллоидный безводный диоксид кремния (Aerosil 200). В качестве связующего использовали гидроксипропилцеллюлозу (Klucel EF).
Гранулы получали путем распыления водного раствора материалов (гидроксипропилметилцеллюлоза), входящих в состав первого покрытия, на частицы-ядра, содержащие маннит.
После сушки водный раствор, содержащий материалы (левоцетиризин, бета-циклодекстрин, цитрат Na, лимонная кислота и сукралоза), входящие в состав второго покрытия, распыляли на промежуточные гранулы.
В эксперименте использовали устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.
Затем полученные гранулы смешивали с внегранулярными материалами.
Полученная композиция являлась однородной и стабильной. Не наблюдалось существенного разложения левоцетиризина. 1 г сухого сиропа, полученного в примере 29, помещали непосредственно в рот субъекта и вкус оценивали по 3-балльной шкале Присутствия горечи не обнаружено.
Композиция удовлетворяла требованиям.
Пример 30. Диспергирующаяся во рту композиция, содержащая левоцетиризин.
Гранулы, содержащие левоцетиризиндигидрохлорид, получали способом гранулирования в псевдоожиженном слое.
Все материалы, за исключением маннита, растворяли в воде, гранулировали с маннитом и сушили. После сушки гранулы смешивали с внегранулярными инертными наполнителями: маннитом, натриевой солью гликолята крахмала, стеаратом магния и безводным диоксидом кремния, и затем прессовали с по- 30 036278 мощью таблетирующего пресса и получали диспергирующуюся во рту таблетку.
Таблица 53
Состав композиции примера 30
Материал | Количество, % |
Внутригранулярная фаза | |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,15 |
Трицитрат натриях2Н2О | 1,25 |
Лимонная кислота (моногидрат) | 0,2 |
Г идроксипропилцеллюлоза | 0,02 |
Mannitol DC300 | 48,87 |
Сукралоза | 0,05 |
Бета-циклодекстрин | 0,6 |
В негранулярная фаза | |
Mannitol DC300 | 45 |
Натриевая соль гликолята крахмала | 3 |
Стеарат магния | 1 |
Безводный диоксид кремния | 1,0 |
Всего | 100 |
Маннит (Pearlitol® DC300) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 250-350 мкм. Его использовали в гранулах в качестве носителя и разбавителя.
В качестве буферного реагента использовали цитрат натрия (гидратированный) и лимонную кислоту (гидратированная). Растворимым связующим являлась гидроксипропилцеллюлоза (Klucel® EF). В качестве подсластителя использовали сукралозу. В качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин (Kleptose® 4PC). В качестве агента, препятствующего слеживанию, использовали безводный диоксид кремния (Aerosil® 200). В качестве смазывающего вещества использовали стеарат магния. В качестве разрыхлителя использовали натриевую соль гликолята крахмала.
Полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью. По данным исследования по описанной в фармакопее методике изучения распада таблеток и капсул полученная композиция растворялась в течение менее 3 мин.
г диспергирующейся во рту композиции, полученной в примере 30, растворяли в 10 мл воды и вкус оценивали по 3-балльной шкале. Присутствия горечи не обнаружено. Композиция представляла собой диспергирующуюся во рту таблетку.
Пример 31. Диспергирующаяся во рту таблетка, содержащая левоцетиризин..
Гранулы, содержащие левоцетиризин, получали способом гранулирования в псевдоожиженном слое.
Все материалы, за исключением маннита, растворяли в воде, гранулировали с маннитом и сушили. После сушки гранулы смешивали с внегранулярными инертными наполнителями: Pearlitol Flash® (комбинированный инертный наполнитель, содержащий маннит и крахмал), натриевой солью гликолята крахмала, стеаратом магния и безводным диоксидом кремния, затем прессовали с помощью таблетирующего пресса и получали диспергирующуюся во рту таблетку.
Таблица 54
Состав композиции примера 31
Материал | Количество, % |
Внутригранулярная фаза | |
Соль левоцетиризина с НС1 | 0,22 |
Трицитрат натриях2Н2О | 1,9 |
Лимонная кислота (моногидрат) | о,з |
Г идроксипропилцеллюлоза | 0,03 |
Mannitol DC300 | 73,3 |
Сукралоза | 0,08 |
Бета-циклодекстрин | 0,9 |
Внегранулярная фаза | |
Pearlitol Flash® | 18,27 |
Натриевая соль гликолята крахмала | 3 |
Стеарат магния | 1 |
Безводный диоксид кремния | 1,0 |
Всего | 100 |
Маннит (Pearlitol® DC300) представлял собой гранулированный порошкообразный маннит, обладающий средним размером частиц, равным примерно 250-350 мкм. Его использовали в гранулах в качестве носителя и разбавителя.
- 31 036278
В качестве буферного реагента использовали цитрат натрия (гидратированный) и лимонную кислоту (гидратированная). Растворимым связующим являлась гидроксипропилцеллюлоза (Klucel® EF). В качестве подсластителя использовали сукралозу. В качестве агента, маскирующего вкус, использовали бета-циклодекстрин (Kleptose® 4PC). В качестве агента, препятствующего слеживанию, использовали безводный диоксид кремния (Aerosil® 200). В качестве смазывающего вещества использовали стеарат магния. В качестве разрыхлителя использовали натриевую соль гликолята крахмала.
Полученная композиция являлась стабильной и однородной. Она обладала приемлемым вкусом и вкусовой привлекательностью.
г диспергирующейся во рту композиции, полученной в примере 31, растворяли в 10 мл воды и вкус оценивали по 3-балльной шкале. Присутствия горечи не обнаружено.
По данным исследования по описанной в фармакопее методике изучения распада таблеток и капсул полученная композиция растворялась в течение менее 3 мин. Композиция представляла собой диспергирующуюся во рту таблетку.
Во всех примерах левоцетиризиндигидрохлорид можно заменить на любую другую соль левоцетиризина или на свободное основание, поскольку это активное вещество до проведения гранулирования растворяли в растворе для распыления. Необходимо лишь соответствующим образом изменить массовые отношения.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция в твердой форме для перорального введения левоцетиризина дигидрохлорида в качестве активного ингредиента в разовой дозе от 0,50 до 25 мг, включающая активные гранулы, содержащие активный ингредиент;полиольную фракцию, содержащую один или большее количество твердых растворимых в воде полиолов с молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, при отношении количества молей полиольной фракции к количеству молей активного ингредиента, составляющем более 50, по меньшей мере один твердый растворимый в воде полиол представляет собой маннит; и буферную систему для поддержания pH фармацевтической композиции в диапазоне от 4,0 до 7,0 при растворении фармацевтической композиции, содержащей 5 мг активного ингредиента, в 100 мл воды.
- 2. Композиция по п.1, где композиция содержит от 0,1 до 2,0 мас.% активного соединения в пересчете на полную массу композиции.
- 3. Композиция по п.1 или 2, где композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 25 до 100% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции.
- 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой активная гранула содержит буферную систему для поддержания pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем 5,5±0,5, при растворении фармацевтической композиции, содержащей 5 мг активного ингредиента, в 100 мл воды.
- 5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой активная гранула буферизуется при концентрации буферной системы в диапазоне, составляющем от 1х 10-4 до 1х 10-2 моль/л, при растворении фармацевтической композиции, содержащей 5 мг активного ингредиента, в 100 мл воды.
- 6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой буферная система выбрана из группы, включающей фармацевтически приемлемые соли фосфата, цитрата, тартрата, ацетата, фумарата, глюконата, использующиеся как таковые или в комбинации с соответствующей родственной им кислотой, или их смеси.
- 7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой активные гранулы содержат по меньшей мере растворимый в воде инертный наполнитель, выбранный из группы, включающей растворимый в воде полимер, циклодекстрин или их смеси.
- 8. Композиция по п.7, в которой циклодекстрин выбран из группы, включающей альфациклодекстрин, бета-циклодекстрин, гидроксипропил-бета-циклодекстрин, метил- бета-циклодекстрин, простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, гамма-циклодекстрин или их смесь.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция включает активные гранулы в количестве, составляющем от 25 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 2% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризина дигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;не менее 50% твердого растворимого в воде полиола с молекулярной массой, равной менее 950 г/моль, в пересчете на полную массу композиции;буферную систему при концентрации буферной системы, находящейся в диапазоне, составляющем от 1 х 10-4 до 1х10-2 моль/л, при растворении фармацевтической композиции, содержащей 5 мг активного ингредиента, в 100 мл воды, для поддержания pH фармацевтической композиции в диапазоне от 4,0 до 7,0.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция включает активные гранулы в количест-- 32 036278 ве, составляющем от 50 до 100% в пересчете на полную массу композиции, эти активные гранулы содержат от 0,1 до 1,0% использующегося в качестве активного ингредиента левоцетиризина дигидрохлорида в пересчете на полную массу композиции;не менее 70% твердого растворимого в воде полиола с молекулярной массой, равной менее 350 г/моль, в пересчете на полную массу композиции;буферную систему при концентрации буферной системы, находящейся в диапазоне, составляющем от 2х10-4 до 5х10-3 моль/л, при растворении фармацевтической композиции, содержащей 5 мг активного ингредиента, в 100 мл воды, для поддержания pH фармацевтической композиции в диапазоне, составляющем 5,5±0,5;растворимый в воде инертный наполнитель, выбранный из группы, включающей циклодекстрин, где отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей активного ингредиента составляет от 0 до 4; растворимый в воде полимер, где отношение массы полимера к массе гранулы составляет от 0 до 2%; или их смесь.
- 11. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой активные гранулы содержат ядро, которое содержит по меньшей мере твердый растворимый в воде полиол с молекулярной массой, равной менее 950 г/моль;первое покрытие, нанесенное на ядро и содержащее по меньшей мере инертный наполнитель;второе покрытие, нанесенное на первое покрытие и содержащее активный ингредиент и буферную систему.
- 12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой инертный наполнитель, содержащийся в первом покрытии, представляет собой растворимый в воде инертный наполнитель, выбранный из группы, включающей растворимый в воде полимер, дисперсию полимера, циклодекстрин и их смеси.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.11 или 12, в которой второе покрытие содержит от 0,1 до 4 мас.% активного ингредиента в пересчете на полную массу фармацевтической композиции.
- 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-13, в которой второе покрытие содержит буферную систему для поддержания pH второго покрытия и всей фармацевтической композиции в диапазоне от 4,0 до 7,0, при растворении фармацевтической композиции, содержащей 5 мг активного ингредиента, в 100 мл воды.
- 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-14, в которой второе покрытие содержит циклодекстрин.
- 16. Фармацевтическая композиция по п.11, где композиция включает ядро, которое содержит по меньшей мере маннит;первое покрытие, нанесенное на ядро и содержащее по меньшей мере циклодекстрин; и второе покрытие, нанесенное на первое покрытие и содержащее левоцетиризин дигидрохлорид, буферную систему и по меньшей мере растворимый в воде инертный наполнитель.
- 17. Фармацевтическая композиция по п.16 для перорального введения левоцетиризина дигидрохлорида в качестве активного ингредиента в разовой дозе от 1,00 до 10,00 мг, включающая ядро, которое содержит по меньшей мере маннит;первое покрытие, нанесенное на ядро и содержащее по меньшей мере бета-циклодекстрин, где отношение количества молей циклодекстрина к количеству молей левоцетиризина дигидрохлорида находится в диапазоне, составляющем от 0 до 3, и также содержащее буферную систему для поддержания pH в диапазоне от 4,5 до 6,5, при растворении фармацевтической композиции, содержащей 5 мг активного ингредиента, в 100 мл воды;второе покрытие, нанесенное на первое покрытие и содержащее левоцетиризин дигидрохлорид, по меньшей мере растворимый в воде инертный наполнитель и буферную систему для поддержания pH в диапазоне от 4,5 до 6,5, при растворении фармацевтической композиции, содержащей 5 мг активного ингредиента, в 100 мл воды; и необязательно растворимое в воде конечное покрытие, нанесенное на второе покрытие.
- 18. Фармацевтическая композиция по п.11, где композиция включает ядро, которое содержит по меньшей мере маннит;первое покрытие, нанесенное на ядро и содержащее по меньшей мере гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу; и второе покрытие, нанесенное на первое покрытие и содержащее левоцетиризин дигидрохлорид, по меньшей мере циклодекстрин и также содержащее буферную систему для поддержания pH в диапазоне от 4,5 до 6,5, при растворении фармацевтической композиции, содержащей 5 мг активного ингредиента, в 100 мл воды.
- 19. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где композиция находится в форме таблетки, таблетки, распадающейся при пероральном введении, или капсулы.
- 20. Фармацевтическая композиция по пп.1-18, где композиция находится в форме сухого сиропа- 33 036278 или гранулята, который можно поместить в пакеты-саше или в любое другое подходящее дозирующее устройство.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14162001 | 2014-03-27 | ||
EP14161997 | 2014-03-27 | ||
PCT/EP2015/056593 WO2015144830A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-03-26 | Pharmaceutical compositions comprising levocetirizine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201691924A1 EA201691924A1 (ru) | 2017-02-28 |
EA036278B1 true EA036278B1 (ru) | 2020-10-21 |
Family
ID=52774233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201691924A EA036278B1 (ru) | 2014-03-27 | 2015-03-26 | Фармацевтическая композиция |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20170105988A1 (ru) |
EP (1) | EP3122330B1 (ru) |
JP (2) | JP6506301B2 (ru) |
KR (1) | KR102445606B1 (ru) |
CN (2) | CN111632023A (ru) |
BR (1) | BR112016022126B1 (ru) |
CA (1) | CA2940920C (ru) |
DK (1) | DK3122330T3 (ru) |
EA (1) | EA036278B1 (ru) |
ES (1) | ES2691920T3 (ru) |
HU (1) | HUE039791T2 (ru) |
MX (1) | MX371443B (ru) |
PL (1) | PL3122330T3 (ru) |
PT (1) | PT3122330T (ru) |
WO (1) | WO2015144830A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102110304B1 (ko) * | 2017-06-30 | 2020-05-14 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 복약순응도가 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법 |
JP6986244B2 (ja) * | 2017-09-27 | 2021-12-22 | 高田製薬株式会社 | レボセチリジン固形製剤 |
MX2023003432A (es) * | 2020-09-29 | 2023-08-04 | Millicent Pharma Ltd | Formulaciones orodispersables. |
WO2022106923A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020032217A1 (en) * | 1997-07-03 | 2002-03-14 | Domenico Fanara | Pharmaceutical compositions for oral administration, comprising an active substance and a cyclodextrin |
US20060083786A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-04-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Taste masking pharmaceutical composition containing levocetirizine |
JP2009114069A (ja) * | 2007-11-01 | 2009-05-28 | Sawai Pharmaceutical Co Ltd | 口腔内崩壊錠 |
WO2011110939A2 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines |
US20120010218A1 (en) * | 2002-01-15 | 2012-01-12 | Domenico Fanara | Formulations |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008119033A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Eurand, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an active substance from the substituted benzhydrylpiperazine family |
EP2161036B1 (en) * | 2007-06-06 | 2014-12-10 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Cellulose fine core particle, and method for production thereof |
JP2013159587A (ja) * | 2012-02-07 | 2013-08-19 | Riken Vitamin Co Ltd | レイヤリング用核粒子の製造方法 |
JP6176840B2 (ja) * | 2012-06-29 | 2017-08-09 | 高田製薬株式会社 | フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法 |
CN102860986A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-01-09 | 天津市聚星康华医药科技有限公司 | 一种稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物及其制备方法 |
-
2015
- 2015-03-26 CN CN202010619821.9A patent/CN111632023A/zh active Pending
- 2015-03-26 BR BR112016022126-5A patent/BR112016022126B1/pt active IP Right Grant
- 2015-03-26 HU HUE15712898A patent/HUE039791T2/hu unknown
- 2015-03-26 PT PT15712898T patent/PT3122330T/pt unknown
- 2015-03-26 JP JP2016557610A patent/JP6506301B2/ja active Active
- 2015-03-26 ES ES15712898.4T patent/ES2691920T3/es active Active
- 2015-03-26 EP EP15712898.4A patent/EP3122330B1/en active Active
- 2015-03-26 WO PCT/EP2015/056593 patent/WO2015144830A1/en active Application Filing
- 2015-03-26 EA EA201691924A patent/EA036278B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-03-26 CN CN201580015287.8A patent/CN106102715A/zh active Pending
- 2015-03-26 KR KR1020167023021A patent/KR102445606B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-26 CA CA2940920A patent/CA2940920C/en active Active
- 2015-03-26 PL PL15712898T patent/PL3122330T3/pl unknown
- 2015-03-26 US US15/129,365 patent/US20170105988A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-26 MX MX2016011401A patent/MX371443B/es active IP Right Grant
- 2015-03-26 DK DK15712898.4T patent/DK3122330T3/en active
-
2018
- 2018-07-19 JP JP2018135483A patent/JP6820116B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-23 US US16/750,702 patent/US20200297718A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-03-03 US US17/191,365 patent/US20210251984A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020032217A1 (en) * | 1997-07-03 | 2002-03-14 | Domenico Fanara | Pharmaceutical compositions for oral administration, comprising an active substance and a cyclodextrin |
US20120010218A1 (en) * | 2002-01-15 | 2012-01-12 | Domenico Fanara | Formulations |
US20060083786A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-04-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Taste masking pharmaceutical composition containing levocetirizine |
JP2009114069A (ja) * | 2007-11-01 | 2009-05-28 | Sawai Pharmaceutical Co Ltd | 口腔内崩壊錠 |
WO2011110939A2 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210251984A1 (en) | 2021-08-19 |
CA2940920A1 (en) | 2015-10-01 |
KR20160137521A (ko) | 2016-11-30 |
EP3122330A1 (en) | 2017-02-01 |
DK3122330T3 (en) | 2018-10-22 |
MX2016011401A (es) | 2017-04-06 |
HUE039791T2 (hu) | 2019-02-28 |
JP6820116B2 (ja) | 2021-01-27 |
PL3122330T3 (pl) | 2019-01-31 |
BR112016022126A2 (pt) | 2021-08-03 |
EP3122330B1 (en) | 2018-07-25 |
CN111632023A (zh) | 2020-09-08 |
JP2018184436A (ja) | 2018-11-22 |
CA2940920C (en) | 2023-08-29 |
JP6506301B2 (ja) | 2019-04-24 |
ES2691920T3 (es) | 2018-11-29 |
KR102445606B1 (ko) | 2022-09-20 |
EA201691924A1 (ru) | 2017-02-28 |
PT3122330T (pt) | 2018-11-13 |
JP2017508761A (ja) | 2017-03-30 |
WO2015144830A1 (en) | 2015-10-01 |
CN106102715A (zh) | 2016-11-09 |
MX371443B (es) | 2020-01-30 |
US20200297718A1 (en) | 2020-09-24 |
US20170105988A1 (en) | 2017-04-20 |
BR112016022126B1 (pt) | 2023-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2646003B1 (en) | Rapidly dispersing granules, orally disintegrating tablets and methods | |
RU2527766C2 (ru) | Таблетки и гранулированные порошки, содержащие 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид | |
JP4740740B2 (ja) | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 | |
US20030175355A1 (en) | Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery | |
US20210251984A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Comprising Levocetirizine | |
EA021645B1 (ru) | Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ её приготовления | |
US20100183730A1 (en) | High dose composition of ursodeoxycholic acid | |
JP2018118966A (ja) | 3位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。 | |
JP2005139085A (ja) | 顆粒 | |
WO2007144902A1 (en) | Chewable bilayer tablet formulation | |
KR102090135B1 (ko) | 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강 붕해정 및 이의 제조방법 | |
JP6176840B2 (ja) | フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法 | |
CN114272233A (zh) | 一种奥司他韦组合物及其制备方法 | |
JP2005139086A (ja) | 速崩壊製剤 | |
JP6853828B2 (ja) | メマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物 | |
JP2023502209A (ja) | アピキサバンの口腔内崩壊性医薬組成物 | |
WO2021100728A1 (ja) | 6,7-不飽和-7-カルバモイルモルヒナン誘導体含有固形製剤 | |
US20240091367A1 (en) | Orally disintegrating palatable formulations of drotaverine and method of preparation thereof | |
JP5690972B2 (ja) | 酸化チタンの変色が抑制された組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |