JP6820116B2 - レボセチリジンを含む医薬組成物 - Google Patents

レボセチリジンを含む医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP6820116B2
JP6820116B2 JP2018135483A JP2018135483A JP6820116B2 JP 6820116 B2 JP6820116 B2 JP 6820116B2 JP 2018135483 A JP2018135483 A JP 2018135483A JP 2018135483 A JP2018135483 A JP 2018135483A JP 6820116 B2 JP6820116 B2 JP 6820116B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
water
coating
composition
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2018135483A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018184436A (ja
Inventor
ファナラ、ドメニコ
グール、ジョナサン
デレール、ミシェル
Original Assignee
ユセベ ファルシム ソシエテ アノニム
ユセベ ファルシム ソシエテ アノニム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユセベ ファルシム ソシエテ アノニム, ユセベ ファルシム ソシエテ アノニム filed Critical ユセベ ファルシム ソシエテ アノニム
Publication of JP2018184436A publication Critical patent/JP2018184436A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6820116B2 publication Critical patent/JP6820116B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

本発明は、有効成分としてレボセチリジン、並びにそれらの薬学的に許容される塩及びそれらの混合物を含む固形経口医薬組成物に関する。
この有効成分は、経口活性及び選択性を有するヒスタミンH−受容体アンタゴニストである。それは、EP0058146号に記述されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。この化合物の例としては、商品名Xyzal(登録商標)の下に市販されるその二塩酸塩形態の、セチリジンの(S)鏡像異性体であるレボセチリジンが挙げられる。
国際特許出願WO03/059328には、顆粒の形態で調製される2つの部分の混合物から作製されるドライシロップ組成物が記載されており、一方の部分は、有効成分として、セチリジン又はレボセチリジンを、賦形剤として、βシクロデキストリン、アセスルファムK、ラクトース一水和物及びクエン酸ナトリウム(アルカリ化剤として)を含み、もう一方の部分は、マンニトール及びフレーバーを含む。最初に、圧縮(乾式造粒法)し、粉砕し、篩にかけ、それにより、セチリジン又はレボセチリジンを含む顆粒と、ポリオールとしてマンニトールを含む顆粒との2種類の顆粒が得られた。この2種類の顆粒を混合することにより、ドライシロップの最終組成物が得られた。
さらに、出願WO03/059328では、ポリオールが、レボセチリジン又はセチリジンと反応しうること、及びそれらのポリオールが、非常に反応性のあるポリオール(すなわち、300g/mol未満の分子量を有するポリオール)又は反応性ポリオール(すなわち、ラクトースを除いて、300から950の間の分子量を有するポリオール)として分類されうることが説明されている。分解を制御するために、有効成分と密接な接触の状態にある非常に反応性のあるポリオールとその有効成分との間のモル比が、10より高くあるべきでなく、好ましくは5より高くあるべきではない。したがって、10より高く過剰に存在する非常に反応性のあるポリオールと有効成分との間の密接な接触を避けるために、製剤は2つの部分に分割されるべきであった。
米国特許出願US2002/032217には、シクロデキストリンを味覚マスキング剤として含有するセチリジン組成物が記載されている。
本発明の目的は、固形形態であり、6ヶ月からの年齢の子供用及び大人用に使用することを目指す経口医薬組成物を提供することである。包装時に、投薬量変動(dosage variability)は避けるべきであるので、製剤中の有効成分の濃度は、最低用量のものを製造し、十分な充填重量を有することができるように、WO03/059328で例示される濃度よりも低く低減されるべきである。これは低濃度であるにもかかわらず、顆粒形態に基づく組成物は、安定性があり、均質であるべきである。
さらに、本発明が解決しようとする課題は、有効成分について至適な即時放出動態を維持しつつ、水に分散させるか、又は直接飲み込むと、許容される味覚及び嗜好性を有する経口組成物を得ることでもあった。
さらに、グラス1杯の水に分散させると、透明な溶液、又は代わりに均質な半透明の懸濁液を作り出す固形単位用量医薬組成物を提供することも、本発明の目的である。
本発明の目的の1つは、医薬品有効成分の即時放出を得るために経口で投与することができる医薬組成物である。「即時放出」組成物の用語は、FDAガイダンス(Guidance for industry dissolution testing for oral dosage form FDA 1997)で記載されるインビトロ溶出放出を示す組成物として本明細書では理解される。通常、組成物は、USP2溶出方法を使用しつつ、30分で少なくとも80%の、好ましくは、15分で少なくとも85%のインビトロ溶出放出を示す。
驚くべきことに、上記問題は、低分子量ポリオールの存在下にもかかわらず、医薬組成物の製造方法の一部として生成される単一種類の活性顆粒を含有する製剤を使用することにより解決されうることが見出された。これは、活性顆粒の調製方法の間に有効成分の水溶液を緩衝化することによってのみ達成されうる。このようにして、顆粒中で、及び最終医薬組成物中での有効成分の優れた安定性を保証しつつ、有効成分の均質な分散物が得られる。
本発明は、有効成分として0.50mgから25.00mgの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、
・有効成分、
・950g/mol未満の分子量を有する1種又は複数の固形水溶性ポリオールを含むポリオール画分であって、ポリオール画分と有効成分の間のモル比が50より高い上記ポリオール画分、及び
・緩衝系
を含む活性顆粒を含有する、固形形態の医薬組成物を提供する。
通常、医薬組成物の製造方法の一部として生成される活性顆粒は、1種のみの有効成分を含み、その活性顆粒は他の薬物を含まない。
通常、活性顆粒を含有する医薬組成物は、1種のみの有効成分を含み、その医薬組成物は他の薬物を含まない。
レボセチリジン二塩酸塩は、本組成物中の唯一の医薬品有効成分である。
好ましくは、本組成物は、1種類の活性顆粒を含有する。好ましくは、本組成物に含有される全ての活性顆粒は、有効成分を含む。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、1.00mgから10.00mgの範囲の単位用量の有効成分の経口投与を可能にする。
全ての百分率(%)は、特に指示される場合を除き、本明細書では重量%で表される。
用語「水溶性」ポリオールは、欧州薬局方第7版定義により、大気圧下、室温で水に少なくともやや溶けにくいポリオールを意味する。
固形ポリオールは、大気圧下、室温で液体ではないポリオールとして定義される。
用語「単位用量」は、患者のコンプライアンス及びプロセシングに適しつつ、必要とされる用量の有効成分の投与に適した医薬組成物の量を意味する。
用語「活性顆粒」は、有効成分を含有する個々の粒子として本明細書では理解される。活性顆粒は、薬学的に許容される方法により得られ、異なる又は同じ特性の小型粒子で、大型のものに集められて存在するか、異なる特性からなる成分から構築されるか、又は異なる成分によりコーティングされる個々の粒子で存在する。医薬組成物の製剤に入る個々の固形出発材料は、活性顆粒と見なされない。
通常、医薬組成物の製造方法の一部として生成される活性顆粒の平均粒子サイズは50μmから1000μmの間に含まれる。好ましくは、これらの活性顆粒の平均粒子サイズは100μmから800μmの間に含まれる。150μmから600μmの範囲の平均粒子サイズを有する活性顆粒で最高の結果が得られた。
通常、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して0.1重量%から4.0重量%の活性化合物を含む。特に、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して0.1重量%から2.0重量%の活性化合物を含む。好ましくは、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して0.1重量%から1.5重量%の活性化合物を含む。さらに好ましくは、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して0.1重量%から1.0重量%の活性化合物を含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して25%から100%、好ましくは、50%から100%の量の活性顆粒を含む。医薬組成物中の活性顆粒の含量が100%未満である場合、組成物は、顆粒外賦形剤で完成される。
通常、活性顆粒は50より高い、好ましくは、75より高い、さらに好ましくは、100より高い、ポリオールと有効成分の間のモル比を有するポリオール画分を含む。
特定の実施形態では、医薬組成物がドライシロップ組成物である場合、活性顆粒は、100より高い、好ましくは、150より高い、さらに好ましくは、200より高いポリオールと有効成分との間のモル比を有するポリオール画分を含む。
通常、活性顆粒は、950g/mol未満、好ましくは、350g/mol未満の分子量を有する少なくとも固形水溶性ポリオールを含む。
ポリオールの例は、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、マルトース、イソマルト、ラクトース及びそれらの混合物である。最も好ましくは、ポリオール画分はラクトースを含まない。
好ましくは、ポリオールはマルチトール、デキストロース、マンニトール、イソマルト及びそれらの混合物である。マンニトールの場合に最高の結果が得られた。
活性顆粒は、顆粒の総重量に対して少なくとも50%のポリオール画分、通常少なくとも60%のポリオール画分及び好ましくは、少なくとも70%のポリオール画分を含有する。
ラクトースは、医薬組成物中又は活性顆粒中のフィラーとして使用されうるが、ポリオール画分の一部であると見なされない。
5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、活性顆粒は、3.5.から7.5の間、好ましくは、4.0から7.0の間、さらに好ましくは、4.5から6.5の間の全医薬組成物のpHを維持することに寄与する緩衝系(buffering system)を含む。pH5.5±0.5の範囲を示す緩衝系(buffer system)で最高の結果が得られた。
pH値は、室温で測定される。
用語「緩衝系」は、酸又はアルカリの希釈又は添加によるpHの変化に耐えるために使用される化合物を意味することが意図される。緩衝系の例は、リン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、フマル酸、グルコン酸の薬学的に許容される塩から作製されるか、又はそれらのそれぞれの関連の酸から作製され、それ自体、又はそれらのそれぞれの関連の酸/塩若しくはそれらの混合物と組み合せて使用される。クエン酸ナトリウムの緩衝剤で、及びクエン酸ナトリウムをその関連の酸と組み合せた緩衝剤で最高の結果が得られた。塩又は酸それ自体が使用される場合、pHを適切で薬学的に許容される酸又は塩基で標的値に調整して、その結果緩衝系を作り出すことができる。
通常、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、本発明による活性顆粒は、1×10−4mol/lから1×10−2mol/lの範囲の濃度で緩衝化される。この濃度は、緩衝系を構成する様々な実体の濃度の合計に対応する。
特に、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、活性顆粒は、1×10−4mol/lから8×10−3mol/lの範囲の濃度で緩衝化される。
好ましくは、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、活性顆粒は、2×10−4mol/lから5×10−3mol/lの範囲の濃度で緩衝化される。
特定の実施形態では、活性顆粒は、少なくとも追加の水溶性賦形剤を含有する。それは、結合剤として使用される水溶性高分子から、味覚マスキング剤として及び/若しくは結合剤として使用されるシクロデキストリン又はそれらの混合物から通常選択される。
用語「水溶性賦形剤」は、欧州薬局方第7版定義により、大気圧下、室温で水に少なくともやや溶けにくい賦形剤を意味する。
水溶性高分子は、大気圧下、室温で5mg/mlより優れた溶解性を示す高分子として本明細書では理解される。
水溶性高分子は、薬学的に許容される高分子結合剤の中から選択される。
本明細書で使用される用語「結合剤」は、造粒方法の間に一緒に個々の粒子を結合することができ、乾燥後に粒子の凝集力を維持することができる剤として定義される。結合剤は単独の化合物の形態で、又は化合物の混合物の形態で存在しうる。
通常、水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリジノンと酢酸ビニルの共重合体;ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール又はそれらの混合物の中から選択される。
好ましくは、それは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースである。
通常、水溶性高分子と活性顆粒の間の重量比は、0%から10%の間に含まれる。特に、高分子と活性顆粒の間の重量比は、0%から5%の間に含まれる。好ましくは、高分子と活性顆粒の間の重量比は、0%から2%の間に含まれる。
通常、シクロデキストリンは、味覚マスキング剤として使用される。それは、アルファシクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン又はそれらの混合物の中から選択される。
好ましくは、それは、β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
通常、シクロデキストリンと有効成分の間のモル比は、0から6の間に含まれる。
特に、シクロデキストリンと有効成分の間のモル比は、0から5の間に含まれる。好ましくは、シクロデキストリンと有効成分の間のモル比は、0から4の間に含まれる。
本発明の医薬組成物は、活性顆粒、通常活性顆粒の特徴的な製剤を含有する。
好ましくは、本発明の組成物は、有効成分を含まない組成物の製造方法の一部として生成される顆粒を含有しない。医薬組成物の製造方法の一部として生成される全ての活性顆粒は、ラクトースを除いて、950g/mol未満の分子量を有する1種又は複数の固形水溶性ポリオールを含むポリオール画分を含む。本発明の医薬組成物は、緩衝系を含まない医薬組成物の製造方法の一部として生成される活性顆粒も含有しない。好ましくは、医薬組成物の製造方法の一部として生成される全ての活性顆粒は、有効成分である、950g/mol未満の分子量を有する1種又は複数の固形水溶性ポリオールを含むポリオール画分及び緩衝系を含む。
通常、活性顆粒及び/又は組成物は、賦形剤として薬学的に許容される甘味剤及び矯味剤を含む。好ましくは、これらの賦形剤は、水溶性賦形剤の中から選択される。
甘味剤は、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラメート、デキストロース、フルクトース、アセスルファム、スクラロース、ステビア誘導体、サッカリン、サッカリンナトリウム又はそれらの混合物の中から通常選択される。
好ましくは、甘味剤は、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース又はステビア誘導体の中から選択される。
さらに好ましい甘味剤はアセスルファムカリウム及びスクラロースである。
通常、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して0.0重量%から3.0重量%の甘味剤を含む。
好ましくは、医薬組成物は0.0重量%から2.0重量%の甘味剤を含む。さらに好ましくは、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して0.0重量%から1.0重量%の甘味剤を含む。
通常、本発明に使用するのに適した矯味剤としては、柑橘油、果実エキス、ハッカ油、スペアミント油、チョウジ油、冬緑油、アニス、ユーカリなどのエッセンシャル油及び合成フレーバーが挙げられる。当業者に知られている他の人工フレーバーも本発明の範囲内にある。
通常、本発明による医薬組成物は、0.0重量%から1.0重量%の矯味剤を含む。好ましくは、本発明による医薬組成物は、0.0重量%から0.5重量%の矯味剤を含む。さらに好ましくは、0.0重量%から0.25重量%の矯味剤を含む。
特定の実施形態では、活性顆粒及び/又は組成物は加工助剤を含有する。
通常、加工助剤はフロー賦活剤(flow enhancer)、非粘着剤、消泡剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤又はそれらの混合物の中から選択される。特に、非粘着剤は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリン)、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、リン酸三カルシウム、粉末セルロース、重炭酸ナトリウム、フェロシアン化ナトリウム、フェロシアン化カリウム、フェロシアン化カルシウム、骨質リン酸塩、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムカリウム、アルミノケイ酸カルシウム、ベンドナイト、ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、ポリジメチルシロキサン、マンニトール又はそれらの混合物の中から選択される。非粘着剤は、フロー賦活剤の役割も果たすことができる。
特に、消泡剤は、ケイ素又はケイ素誘導体から作製される。
特に、可塑剤はグリセロール、脂肪酸、フタレート、低分子量ポリエチレングリコール、クエン酸又はそれらの混合物の中から選択される。
特に、乳化剤は、レシチン、ロイシン、スルホコハク酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、パルミチン酸セチル、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ポロキサマー、ポリオキシセトステアリルエーテル、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ビタミンEポリエチレングリコールスクシナート、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシエチレン、プロピレングリコールモノラウラート、ステアリン酸カルシウム、モノオレイン酸グリセリル、ポリビニルアルコール、ポリオキシグリセリド、パルミチン酸スクロース、ポリオキシエチレンアルキルエーテル又はそれらの混合物の中から選択される。
特に、安定化剤はゲランガム、ゼラチン、アルギン酸プロピレングリコール、クロスポビドン、プロピレングリコール、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、イヌリン、ペクチン、アルブミン、ステアリン酸スクロース、アルギニン、プロリン、アスコルビルパルミタート、トリエタノールアミン、ミリスチルアルコール、モノオレイン酸グリセリル、ブチル化ヒドロキシアニソール、トレハロース又はそれらの混合物の中から選択される。
任意選択で、組成物は着色剤を含む。
特定の実施形態では、水溶性ポリオールに加えて、活性顆粒及び/又は組成物は別の希釈剤を含有する。
希釈剤は原体を提供し、低用量の医薬組成物のための正確な投与を可能にする薬学的に許容される賦形剤として定義される。
特に、希釈剤は、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、マルトース、イソマルト、ラクトース、マルトデキストリン、デンプン、炭酸カルシウム又はそれらの混合物の中から選択される。
通常、活性顆粒及び/又は組成物は、顆粒又は組成物の総重量に対して0%から75%、好ましくは、0%から50%の量の希釈剤を含有する。
特定の実施形態では、活性顆粒及び/又は組成物は、崩壊剤(desintegrant)を含有しうる。
崩壊剤は、水と接触して膨張し、製剤の分散及び可溶化の助けになる薬学的に許容される賦形剤として定義される。
特に、崩壊剤は、それらに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリジノン、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース又はそれらの混合物の中から選択される。
通常、活性顆粒及び/又は組成物は、顆粒又は組成物の総重量に対して0%から15%、好ましくは、0%から10%の量の崩壊剤を含有する。
さらに、追加の顆粒内及び顆粒外の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添加しうる。
特定の実施形態では、本発明による組成物及び/又は活性顆粒は、1種又は複数の外側コーティング、すなわち活性顆粒に又は総最終組成物に塗布されうる最終水溶性コーティング層を含有しうる。コーティング組成物は当業者に知られている。
通常、外側コーティングの量は、医薬組成物の又は活性顆粒の総重量の0%から25%の間を構成する。
好ましくは、外側コーティングの量は、医薬組成物の又は活性顆粒の総重量の0%から20%の間を構成する。
特定の実施形態では、外側コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリジノンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール又はそれらの混合物などの薬学的に許容される高分子を含有する。好ましくは、それは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースである。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して25%から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの前記活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から2.0%のレボセチリジン二塩酸塩、
・950g/mol未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも50%の固形水溶性ポリオール、及び
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、1×10−4mol/lから1×10−2mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHを4.0から7.0の間に維持することに寄与する緩衝系
を含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して25%から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から1.5%のレボセチリジン二塩酸塩;
・950g/mol未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも50%の固形水溶性ポリオール;
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、1×10−4mol/lから1×10−2mol/lの緩衝系の範囲の濃度にあり、医薬組成物のpHを4.0から7.0の間に維持することに寄与する緩衝系;及び
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が0から6の間であるシクロデキストリン;水溶性高分子と顆粒の間の重量比が0%から10%の間である水溶性高分子;又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して50%から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から1.0%のレボセチリジン、
・350g/mol未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも70%の固形水溶性ポリオール、
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、2×10−4mol/lから5×10−3mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHを5.5±0.5の範囲に維持することに寄与する緩衝系、
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が0から4の間にあるシクロデキストリン;水溶性高分子と顆粒の間の重量比が0%から2%の間にある水溶性高分子;又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、活性顆粒を組成物の総重量に対して25%から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から1.0%のレボセチリジン二塩酸塩;
・950g/mol未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも50%の固形水溶性ポリオール;
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、1×10−4mol/lから1×10−2mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHを4.0から7.0の間に維持することに寄与する緩衝系;及び
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が0から6の間にあるシクロデキストリン;水溶性高分子と顆粒の間の重量比が0%から10%の間にある水溶性高分子;又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して50から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から2.0%のレボセチリジン二塩酸塩;
・950g/mol未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも60%の固形水溶性ポリオール;
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、1×10−4mol/lから8×10−3mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHを4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系;
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が0から5の間であるシクロデキストリン;水溶性高分子と顆粒の間の重量比が0%から5%の間である水性高分子;又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して50%から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から1.5%のレボセチリジン二塩酸塩;
・350g/mol未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも70%の固形水溶性ポリオール;
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、2×10−4mol/lから5×10−3mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHを4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系;
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が0から4の間であるシクロデキストリン;水溶性高分子と顆粒の間の重量比が0%から2%の間である水溶性高分子;又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して50%から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から1.0%のレボセチリジン二塩酸塩;
・350g/mol未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも70%の固形水溶性ポリオール;
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、2×10−4mol/lから5×10−3mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHをpH5.5±0.5の範囲に維持することに寄与する緩衝系;
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が0から4の間であるシクロデキストリン;水溶性高分子と顆粒の間の重量比が0%から2%の間である水溶性高分子;又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して50%から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から1.0%のレボセチリジン二塩酸塩、
・組成物の総重量に対して少なくとも70%のマンニトール、
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、2×10−4mol/lから5×10−3mol/lの緩衝系の範囲にある濃度であり、医薬組成物のpHをpH5.5±0.5の範囲に維持することに寄与する緩衝系、
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が0から4の間であるシクロデキストリン;水溶性高分子と顆粒の間の重量比が0%から2%の間である水溶性高分子;又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤;
・甘味剤;及び
・矯味剤
を含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して50%から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から1.0%のレボセチリジン二塩酸塩;
・組成物の総重量に対して少なくとも70%のマンニトール;
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、2×10−4mol/lから5×10−3mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHをpH5.5±0.5の範囲で維持することに寄与する緩衝系として、クエン酸ナトリウム、クエン酸又はそれらの混合物;
・水溶性賦形剤として、β−シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が0から4の間であるβ−シクロデキストリン;
・甘味剤;及び
・矯味剤
を含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して25%から100%の量の活性顆粒、及び顆粒外部分を含有し、
これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から1.0%のレボセチリジン二塩酸塩;
・950g/mol未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも50%の固形水溶性ポリオール;及び
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、1×10−4mol/lから1×10−2mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHを4.0から7.0の間に維持することに寄与する緩衝系;
・甘味剤
を含み、
顆粒外部分は矯味剤を含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して25%から100%の量の活性顆粒、及び顆粒外部分を含有し、
これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から1.0%のレボセチリジン二塩酸塩、
・950g/mol未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも50%の固形水溶性ポリオール、及び
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、1×10−4mol/lから1×10−2mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHを4.0から7.0の間で維持することに寄与する緩衝系
を含み、
顆粒外部分は、
・希釈剤、
・甘味剤、及び
・矯味剤
を含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して50%から100%の量の活性顆粒、及び顆粒外部分を含有し、
これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から1.0%のレボセチリジン二塩酸塩、
・950g/mol未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも70%の固形水溶性ポリオール、及び
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、2×10−4mol/lから5×10−3mol/lの緩衝系の範囲の濃度にあり、医薬組成物のpHをpH5.5±0.5の範囲に維持することに寄与する緩衝系、
・水溶性賦形剤として、β−シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が0から4の間であるβ−シクロデキストリン、
・高分子と顆粒の間の重量比が0%から2%である水溶性高分子、
・甘味剤
を含み、
顆粒外部分は
・フロー賦活剤、
・矯味剤、及び
・希釈剤
を含む。
一実施形態では、活性顆粒は、少なくとも2つのコーティングにより被覆されるコアにより構成され、第1コーティングは、コアを、第2コーティングである有効成分から分離するために使用される。
特定の実施形態では、ポリオール画分は、被覆されたコアに含まれる。
この特定の実施形態では、本発明は、有効成分として、0.50mgから25.00mgの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、活性顆粒を含有する、固形形態の医薬組成物であって、前記活性顆粒は、
・950g/mol未満の分子量を有する少なくとも固形水溶性ポリオール画分を含むコア;
・コアに塗布され、少なくとも賦形剤を含む第1コーティング;及び
・第1コーティングに塗布され、有効成分及び緩衝系を含む第2コーティング
を含む上記医薬組成物を提供する。
好ましくは、活性顆粒は、医薬組成物の製造方法の一部として生成される。
コアは、コアの総重量に対して少なくとも50%のポリオール画分、通常、少なくとも60%のポリオール画分、好ましくは、少なくとも70%のポリオール画分を含有する。
特定の実施形態では、コアは、希釈剤、甘味剤、芳香剤又は当業者に知られている他の薬学的に許容される賦形剤などの他の薬学的に許容される賦形剤、又はそれらの混合物を含む。好ましくは、これらの賦形剤は水溶性賦形剤の中から選択される。
通常、コアは、顆粒の総重量に対して50重量%から99重量%をもたらす。特に、コアは顆粒の総重量に対して60重量%から98重量%をもたらす。好ましくは、コアは顆粒の総重量に対して70重量%から97重量%をもたらす。
好ましくは、コアは有効成分も含まない。好ましくは、コアは、他の薬物も含まない。
第1コーティングは、第2コーティングからコアを分離するように設計される。第1コーティングは少なくとも賦形剤を含む。
第1コーティングの賦形剤は、水溶性高分子、高分子分散物、シクロデキストリン及びそれらの混合物から選択される。好ましくは、賦形剤はシクロデキストリン又は水溶性高分子である。
水溶性高分子は、大気圧下で室温で5mg/mlより優れた溶解性を示す高分子として本明細書で理解される。
通常、水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリジノンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール又はそれらの混合物の中から選択される。好ましくは、これはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースである。
高分子分散物は、その相の少なくとも1つが液体のような連続相を通して分散される微細に分割された高分子からなる1超の相を含む材料として本明細書で理解される。
通常、高分子分散物は、ポリアクリラート、ポリメタクリラート共重合体及びそれらの混合物の中から選択される。
通常、シクロデキストリンは味覚マスキング剤として使用される。これはアルファシクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、メチル−ベータ−シクロデキストリンスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン又はそれらの混合物の中から選択される。
好ましくは、これはベータ−シクロデキストリン、メチル−ベータ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンである。
通常、第1コーティングから得られるシクロデキストリンと有効成分の間のモル比は0から6の間に含まれる。特に第1コーティングから得られるシクロデキストリンと有効成分の間のモル比は0から5の間に含まれる。好ましくは、第1コーティングから得られるシクロデキストリンと有効成分の間のモル比は0から4の間に含まれる。
通常、第1コーティングから得られる高分子とコアの間の重量比は0から25の間に含まれる。特に、第1コーティングから得られる高分子とコアの間の重量比は0から23の間に含まれる。好ましくは、第1コーティングから得られる高分子とコアの重量比は0から20の間に含まれる。
特定の実施形態では、第1コーティングは、第1コーティングのpH及び全医薬組成物のpHを3.5から7.5の間、通常4.0から7.0の間、好ましくは、4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系を含む。pH5.5±0.5の範囲を示す緩衝系で最高の結果が得られた。
通常、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水で溶解される場合、第1コーティングは、1×10−4mol/lから1×10−2mol/lの範囲の濃度で緩衝化される。この濃度は、緩衝系を構成する様々な実体の濃度の合計に対応する。
特に、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水で溶解されると、第1コーティングは1×10−4mol/lから8×10−3mol/lの範囲の濃度で緩衝化される。
好ましくは、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、第1コーティングは2×10−4mol/lから5×10−3mol/lの範囲の濃度で緩衝化される。
特定の実施形態では、第1コーティング及び/又は第2コーティング及び/又は組成物は加工助剤を含有する。
通常、加工助剤はフロー賦活剤、非粘着剤、消泡剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤及びそれらの混合物の中から選択される。
通常、第1コーティングは顆粒の総重量に対して0重量%から40重量%を表す。特に、第1コーティングは顆粒の総重量に対して0重量%から30重量%を表す。第1コーティングは好ましくは、顆粒の総重量に対して0重量%から25重量%を表す。
任意選択で、第1コーティングは甘味剤、芳香剤、着色剤などの追加の賦形剤を含む。
好ましくは、第1コーティングは有効成分も含まない。
好ましくは、第1コーティングは他の薬物も含まない。
第2コーティングは有効成分を含む。
通常、本発明による第2コーティングは、顆粒の総重量に対して0.5重量%から40重量%を表す。特に、本発明による第2コーティングは、顆粒の総重量に対して1重量%から30重量%を表す。本発明による第2コーティングは、好ましくは、顆粒の総重量に対して1.0重量%から20重量%を表す。
第2コーティングは、第2コーティングのpH及び全医薬組成物のpHを3.5から7.5の間、通常4.0から7.0の間、好ましくは4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系を含む。pH5.5±0.5の範囲を示す緩衝剤で最高の結果が得られた。
通常、5mgの有効成分を含有する組成物が100mlの水に溶解されると、本発明による第2コーティングは1×10−4mol/lから1×10−2mol/lの範囲の濃度で緩衝化される。特に、5mgの有効成分を含有する組成物が100mlの水に溶解されると、第2コーティングは1×10−4mol/lから8×10−3mol/lの範囲の濃度で緩衝化される。好ましくは、5mgの有効成分を含有する組成物が100mlの水に溶解されると、第2コーティングは2×10−4mol/lから5×10−3mol/lの範囲の濃度で緩衝化される。
通常、第2コーティングは、医薬組成物の総重量に対して0.1重量%から4重量%の有効成分を含む。
通常、第2コーティングは少なくとも水溶性の薬学的に許容される賦形剤を含む。
通常、薬学的に許容される賦形剤は、結合剤として使用されるシクロデキストリン、水溶性高分子、及び任意選択で、当業者に知られている別の薬学的に許容される賦形剤又はそれらの混合物である。
通常、シクロデキストリンが、味覚マスキング剤として使用される。これは、アルファシクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、メチル−ベータ−シクロデキストリンスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン又はそれらの混合物の中から選択される。
好ましくは、これは、ベータ−シクロデキストリン、メチル−ベータ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンである。
通常、第2コーティングから得られるシクロデキストリンと有効成分の間のモル比は、0から6の間に含まれる。特に、第2コーティングから得られるシクロデキストリンと有効成分の間のモル比は、0から5の間に含まれる。好ましくは、第2コーティングから得られるシクロデキストリンと有効成分の間のモル比は、0から4の間に含まれる。
通常、水溶性高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリジノンと酢酸ビニルの共重合体;ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール又はそれらの混合物の中から選択される。
好ましくは、それはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースである。
通常、水溶性高分子と顆粒の間の重量比は、0%から10%の間に含まれる。特に、高分子と顆粒の間の重量比は0%から5%の間に含まれる。好ましくは、高分子と顆粒の間の重量比は0%から2%の間に含まれる。
任意選択で、第2コーティングは、加工助剤、甘味剤、フレーバー、着色剤又はそれらの混合物を含む。加工助剤の例は上に記載される。
任意選択で、第2コーティングは甘味剤を含む。
甘味剤は、通常、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラメート、スクラロース、ステビア誘導体、サッカリン、サッカリンナトリウム又はそれらの混合物の中から選択される。
好ましくは、甘味剤はアスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース又はステビア誘導体の中から選択される。
さらに好ましい甘味剤はアセスルファムカリウム及びスクラロースである。
通常、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して、0.0重量%から3.0重量%の甘味剤を含む。
好ましくは、医薬組成物は0.0重量%から2.0重量%の甘味剤を含む。さらに好ましくは、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して0.0重量%から1.0重量%の甘味剤を含む。
通常、本発明に使用するのに適した矯味剤としては、柑橘油、果実エキス、ハッカ油、スペアミント油、チョウジ油、冬緑油、アニス、ユーカリなどのエッセンシャル油及び合成フレーバーが挙げられる。当業者に知られている他の人工フレーバーも本発明の範囲内にある。
通常、本発明による医薬組成物は、0.0重量%から1.0重量%の矯味剤を含む。好ましくは、本発明による医薬組成物は、0.0重量%から0.5重量%の矯味剤を含む。さらに好ましくは、0.0重量%から0.25重量%の矯味剤である。
本発明の特定の実施形態では、有効成分として、1.00mgから10.00mgの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にする医薬組成物は、
・少なくともマンニトールを含むコア;
・コアに塗布される第1コーティングであって、ベータ−シクロデキストリンとレボセチリジンの間のモル比が0から3の間に含まれる少なくともベータ−シクロデキストリンを含み、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、pHを4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系も含む上記第1コーティング;
・第1コーティングに塗布される第2コーティングであって、レボセチリジン、少なくとも水溶性賦形剤、及び5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、pHを4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系を含む上記第2コーティング;並びに
・任意選択で、第2コーティングに塗布される最終水溶性コーティング
を含む。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、
・少なくともマンニトールを含むコア;
・コアに塗布され、少なくともヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含む第1コーティング;及び
・第1コーティングに塗布される第2コーティングであって、レボセチリジン及び少なくともシクロデキストリンを含み、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、pHを4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系も含む上記第2コーティング
を含む。
特定の実施形態では、本発明による組成物及び/又は顆粒は、1種又は複数の外側コーティング、すなわち、最終水溶性コーティング層を含有しうる。コーティング組成物は、当業者に知られている。
通常、外側コーティングの量は、医薬組成物の総重量又は顆粒の総重量の0%から25%の間を含む。好ましくは、外側コーティングの量は、医薬組成物の総重量又は顆粒の総重量の0%から20%の間を含む。
本発明の1つの特定の実施形態では、医薬組成物は、有効成分として0.5mgから25mgの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、組成物の総重量に対して25%から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・950g/mol未満の分子量を有する少なくとも固形水溶性ポリオールを含むコアであって、顆粒の総重量に対して60重量%から99重量%をもたらす上記コア、
・コアに塗布される第1コーティングであって、少なくとも主要な賦形剤を含み、活性顆粒の総重量に対して1重量%から40重量%を示す上記第1コーティング、
・第1コーティングに塗布される第2コーティングであって、レボセチリジン二塩酸塩及び緩衝系を含み;活性顆粒の総重量に対して0.5重量%から40重量%を表し、レボセチリジン二塩酸塩が組成物の総重量に対して0.1%から2%を表す上記第2コーティング;並びに
・任意選択で、第2コーティングに塗布される最終水溶性コーティング
を含む。
特に、医薬組成物は、有効成分として1mgから10mgの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、組成物の総重量に対して25%から100%の量の活性顆粒を含み、これらの活性顆粒は、
・少なくともマンニトールを含むコアであって、活性顆粒の総重量に対して50重量%から99重量%をもたらす上記コア、
・コアに塗布される第1コーティングであって、主要賦形剤として、シクロデキストリンとレボセチリジン二塩酸塩のモル比が0から6の間に含まれるシクロデキストリン、又は第1コーティングから得られる高分子とコアの間の重量比が0から15の間に含まれる水溶性高分子を含み、任意選択で、pHを4.0から7.0の間で維持することに寄与する緩衝系を含み;活性顆粒の総重量に対して1重量%から40重量%を表す上記第1コーティング、
・第1コーティングに塗布される第2コーティングであって、レボセチリジン二塩酸塩及びpHを4.0から7.0の間に維持することに寄与する緩衝系を含み;顆粒の総重量に対して0.5重量%から40重量%を表し、レボセチリジン二塩酸塩は組成物の総重量に対して0.1%から1%を表す上記第2コーティング、及び
・任意選択で、第2コーティングに塗布される最終水溶性コーティング
を含む。
本発明の好ましい実施形態では、医薬組成物は、有効成分として1mgから10mgの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、組成物の総重量に対して50%から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・少なくともマンニトールを含むコアであって、顆粒の総重量に対して70重量%から97重量%を表す上記コア、
・コアに塗布される第1コーティングであって、主要な賦形剤としてシクロデキストリンとレボセチリジン二塩酸塩の間のモル比が、0から4の間に含まれるシクロデキストリン、又は第1コーティングから得られる高分子とコアの間の重量比が0から10の間に含まれる水溶性高分子を含み、任意選択で、pHを5.0から6.0の間に維持することに寄与する緩衝系をさらに含み;活性顆粒の総重量に対して1重量%から25重量%を表す上記第1コーティング、
・第1コーティングに塗布される第2コーティングであって、レボセチリジン二塩酸塩、及びpHを5.0から6.0の間に維持することに寄与する緩衝系を含み;活性顆粒の総重量に対して1重量%から20重量%を表し、レボセチリジン二塩酸塩は組成物の総重量に対して0.1%から1%を表す上記第2コーティング;及び
・任意選択で、甘味剤
を含む。
任意選択で、最終水溶性コーティングは、第2コーティングに塗布される。
任意選択で、顆粒外部分は、フロー賦活剤、希釈剤及び/又は矯味剤を含む。
本発明は、医薬組成物を調製する方法にも関する。HClなどの酸、又はNaOHなどの塩基を使用して、適切な緩衝系を得ることができる。
錠剤、口腔崩壊錠剤及びカプセル剤を含めた種々の経口形態を得るために、組成物をさらに加工しうる。
組成物は、発泡錠剤を得るように加工されない。好ましくは、それは、水と接触して、二酸化炭素を作り出し、泡を生じる、無水クエン酸/酒石酸及び重炭酸ナトリウムの組み合わせのような、泡を生じるいかなる剤も含まない。本発明の医薬組成物は非発泡形態である。
錠剤はチュワブルであってもよく、又は粉砕されるか又は吸い込みされるものと定められうる。
組成物は、それ自体で使用することもでき、ドライシロップとして又は顆粒剤としてのいずれかで名付けられうる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、口腔崩壊錠剤、又はカプセル、サッシェ若しくはボトルなどの適切な包装系に入れる顆粒剤である。
ドライシロップ又は顆粒剤は、この形態で、又は液体に添加した後に投与されるように設計された例えば顆粒剤などの固形組成物として定義される。この種類の製剤は、錠剤などの一体化剤形を飲み込むことに困難がある患者にある種の利点を供し、高投与及び投与柔軟性を供する。
本発明の別の利点は、粗粉又は他の顕著な残留物を有することなく、いったん舌の上に載せると顆粒形態で医薬組成物はほとんどすぐに分散することである。
口腔分散性錠剤は、錠剤が嚥下前に迅速に分散する口に載せられる錠剤として定義される。口腔分散性錠剤は、唾液の存在下で非常に短い期間内に口腔で崩壊する固形単位剤形である。
口腔分散性錠剤は、錠剤及びカプセル剤の崩壊についての薬局方試験により試験されると、3分以内に崩壊する。
錠剤及びカプセル剤は、顆粒から、及び任意選択で、加工助剤、希釈剤、甘味剤、矯味剤などのいくつかの追加の薬学的に許容される賦形剤と共に作製されうる。錠剤は任意選択で被覆することができる。
顆粒剤は、流動床造粒、流動床コーティング、高剪断造粒、高剪断コーティング、噴霧乾燥、溶融造粒、押出による湿式造粒などの通常の技術により得られる。顆粒から作製される錠剤は、直接錠剤化により得ることができる。技術は当業者に知られている。
特定の実施形態では、本発明は、コアの上に第1コーティング層を湿式コーティング方法により得られる顆粒に関する。第1コーティング層から得られる材料は、適切なコーティング溶媒に溶解又は懸濁され、固形コア材料に噴霧され、続いて乾燥されて、中間体顆粒を形成し、中間体顆粒への第2コーティング層の連続コーティングのものである。有効成分を含有する緩衝溶液である第2コーティングから得られた材料は、コーティングの前に適切なコーティング溶媒に溶解又は懸濁される。
特定の実施形態では、本発明は、流動床造粒又は流動床コーティングにより得られる活性顆粒に関する。有効成分は、適切な緩衝溶媒に溶解し、固形ポリオールに噴霧し、続いて乾燥させて、顆粒を形成する。
通常、適切な溶媒は水、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、アセトン又はそれらの混合物である。好ましくは、溶媒は水である。
別の特定の実施形態では、本発明は、噴霧乾燥方法により得られる顆粒に関する。有効成分及びポリオールは、適切な緩衝溶媒に溶解され、噴霧乾燥して、顆粒を形成する。
通常、適切な溶媒は、水、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、アセトン又はそれらの混合物である。好ましくは、溶媒は水である。
特定の実施形態では、顆粒は、乾燥圧縮又は当業者に知られている任意の技術により続いて集密化される。
特定の実施形態では、本発明は、室温で、約50mlの水を含有するレシピエントで2分未満内に完全に溶解する単位用量医薬組成物を提供するか、半透明の均一な懸濁物になる。
本発明の医薬組成物は、均一な顆粒の形態であるか、それらの顆粒を含有する錠剤の形であるか、又はそれらの顆粒を含有するカプセル剤の形である。
本発明の1つの利点は、医薬組成物中に1種類の顆粒が存在するので、有効成分が顆粒内に均一に分散されていることである。
本発明の別の利点は、医薬組成物が許容される味覚を有することである。
本発明の別の利点は、医薬組成物が適切な安定性を有すること、すなわち有効成分が分解されないことである。本発明の1つの利点は、必要用量の有効成分の投与に適した医薬組成物の量である単位用量が、50mgの医薬組成物の最小量、好ましくは100mgに対応することである。
本発明の1つの利点は、単位用量医薬組成物が、室温で、約50mlの水を含有するグラスで2分未満内に完全に可溶化又は分散されることである。
本発明の別の利点は、医薬組成物が、同時に、有効成分の水への急速な溶解を示すことである。
本発明の組成物は、口に直接取り込み、食品又は水性液に分散され、苦味の味覚なしに飲み込むことができる。
本発明の別の利点は、医薬組成物が、舌に載せられると、粗粉又は他の顕著な残留物を有することなく、ほとんど瞬時に分散することである。
以下の例は、例示の目的のためのみに提供され、なんらかの手段で本発明を限定することを意図することも、それらが限定されると解釈されるべきでもない。当業者は、以下の例の通常の変更及び修正が本発明の概念又は範囲を超えることなく行うことができることを認識する。
以下の例で、用語「顆粒内(intra-granular)相」は、活性顆粒を含有する医薬組成物の画分を意味する。用語「顆粒外(extra-granular)相」は、活性顆粒を含有しない医薬組成物の画分を意味する。
(例1)
レボセチリジン二塩酸塩、β−シクロデキストリン、アセスルファムK、クエン酸Na、マンニトール及びフレーバーの水溶液を、表1により調製した。溶液のpHを、HClで5.5に調整した。その後、水溶液の噴霧乾燥により組成物を調製した。
得られた顆粒を、乾燥圧縮によりさらに集密化した。
活性材料の含量及び安定性を、様々な条件で評価した。
結果は表2で示される。
顆粒は、優れた均一性を有し、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
50mlの水に対する5mgの治療量のレボセチリジン二塩酸塩の溶解は、2分未満を要した。
マンニトール(Mannitol DC400)は、約300μm〜400μmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸Na(クエン酸三ナトリウム)及びHClは緩衝剤として使用され、アセスルファムK(アセスルファムカリウム)は甘味剤として使用され、β−シクロデキストリンは味覚マスキング剤として使用され、ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用される。
表2の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は安定性及び均質性があった。
得られた組成物は、苦味の味覚を有しなかった。
(例2)
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトール及びストロベリーフレーバーを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒しその後乾燥させた。溶液のpHは約6.0であった。
乾燥後、顆粒をストロベリーフレーバーと混合した。
マンニトール(Mannitol DC300)は約250μm〜350μmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸三ナトリウムは、pH6.0を得るための緩衝剤として使用される。
略称「q.s.」は、総重量に達するために十分なマンニトールを添加する「適量(quantum satis)」を意味する。
アセスルファムK(アセスルファムカリウム)を甘味剤として使用する。β−シクロデキストリンを味覚マスキング剤として使用する。ストロベリーフレーバーを矯味剤として使用する。
活性材料の含量及び安定性を、様々な条件で評価した。得られた組成物は、安定性があり均質であった。その組成物は許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は苦味の味覚を有しなかった。
得られた組成物は、即時放出組成物であった。
(例3)
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトール及びストロベリーフレーバーを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、その後乾燥させた。溶液のpHは5.5であった。乾燥後、顆粒をストロベリーフレーバーと混合した。
マンニトール(Mannitol DC400)は、約300μm〜400μmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールであり、クエン酸三ナトリウム及びクエン酸は緩衝剤として使用される。スクラロースは甘味剤として使用される。β−シクロデキストリンは、味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは、矯味剤として使用される。
活性材料の含量及び安定性を、様々な条件で評価した。
得られた組成物は、安定性があり均質であった。この組成物は許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、苦味の味覚を有しなかった。
得られた組成物は、即時放出組成物であった。
(例4)
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトール及びストロベリーフレーバーを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、その後乾燥させた。乾燥後、顆粒をストロベリーフレーバーと混合した。
マンニトール(Mannitol DC400)は、約300〜400μμmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。
クエン酸三ナトリウム及びクエン酸は、緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Pharmacoat(登録商標)603)は可溶性結合剤である。スクラロースは甘味剤として使用される。β−シクロデキストリンは味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用される。
活性材料の含量及び安定性を様々な条件で評価した。得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、即時放出組成物であった。
例4で調製された1gのドライシロップを、対象の口に直接載せ、3点スケールで味覚を評価した。苦味は検出されなかった。
(例5)
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトール、無水二酸化ケイ素及びストロベリーフレーバーを除く全ての材料を、pH5.5で水溶液に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。乾燥後、顆粒を、ストロベリーフレーバー及び無水二酸化ケイ素と混合した。
マンニトール(Pearlitol(登録商標)DC300)は、約250μm〜350μmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。
クエン酸三ナトリウム(水和物)及びクエン酸(水和物)は緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel(登録商標)EF)は可溶性結合剤である。スクラロースは甘味剤として使用される。Β−シクロデキストリン(Kleptose(登録商標)4PC)は味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用され、無水二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標)200)は抗固化剤として使用される。
活性材料の含量及び安定性を、様々な条件で評価した。得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、即時放出組成物であった。
(例6)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥の前に、溶液のpHを、HClで5.5に調整した。
その組成は表7による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は、表8で示される。
顆粒は優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
マンニトール(Mannitol DC400)は、約300μm〜400μmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸三ナトリウム及びHClは緩衝剤として使用される。アセスルファムK(アセスルファムカリウム)は甘味剤として使用される。β−シクロデキストリンは味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用される。
表8の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり均質であった。その組成物は許容される味覚及び嗜好性を有した。
(例7)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のpHを、HClで5.5に調整した。
その組成は表9による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は、表10で示される。
顆粒は、優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
50mlの水中の5mgのレボセチリジン二塩酸塩の治療量の溶解は、2分未満を要した。
マンニトール(Mannitol DC400)は、約300μm〜400μmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸三ナトリウム及びHClは緩衝剤として使用される。アセスルファムK(アセスルファムカリウム)は甘味剤として使用される。β−シクロデキストリンは味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用される。
表10の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、苦味の味覚を有しなかった。
(例8)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のpHを、HClで5.5に調整した。
組成は表11による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は、表12に示される。
顆粒は優れた均一性を有し、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
組成物は要件を遵守した。
表12の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。
それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、苦味の味覚を有しなかった。
(例9)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥の前に、溶液のpHを、HClで5.5に調整した。
組成は表13による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は表14に示される。
顆粒は優れた均一性を有し、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出す
ことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
組成物は要件を遵守した。
表14の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。
(例10)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のpHを、HClで5.5に調整した。
組成は表15による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は表16に示される。
顆粒は、優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
50mlの水に対する5mgの治療量のレボセチリジン二塩酸塩の溶解は、2分未満を要した。
表16の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。
(例11)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のpHを、HClで5.5に調整した。
組成は、表17による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は、表18に示される。
顆粒は、優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
50mlの水に対する5mgの治療量のレボセチリジン二塩酸塩の溶解に、2分未満を要した。
表18の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。
(例12)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のpHを、HClで5.5に調整した。
その組成は表19による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は、表20に示される。
顆粒は優れた均一性を示し、レボセチリジンの分解は観察できなかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
ラクトースは希釈剤として使用される。クエン酸ナトリウム及びHClは緩衝剤として使用される。アセスルファムK(アセスルファムカリウム)は甘味剤として使用される。β−シクロデキストリンは味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用される。
表20の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。
(例13)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥の前に、溶液のpHを、HClで5.5に調整した。
組成は表21による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は表22に示される。
顆粒は優れた均一性を有し、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
50mlの水中の5mgのレボセチリジン二塩酸塩の治療量の溶解は、2分未満を要した。
表22の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。
(例14)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のpHを、HClで5.5に調整した。
組成は表23による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は表24に示される。
顆粒は優れた均一性を有し、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
50mlの水中の5mgのレボセチリジン二塩酸塩の治療量の溶解は、2分未満を要した。
表24の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。
(例15)
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトール、無水二酸化ケイ素及びストロベリーフレーバー以外の全ての材料を、pH5.5で水溶液中に溶解し、マンニトールで造粒し、その後乾燥させた。乾燥後、顆粒を、ストロベリーフレーバー、マンニトールの一部及び無水二酸化ケイ素と混合した。
マンニトール(Pearlitol(登録商標)DC300)は約250μm〜350μmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。
クエン酸三ナトリウム(水和物)及びクエン酸(水和物)は緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel(登録商標)EF)は可溶性結合剤である。スクラロースは甘味剤として使用される。β−シクロデキストリン(Kleptose(登録商標)4PC)は、味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用され、無水二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標)200)は抗固化剤として使用される。
得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、即時放出組成物であった。
(例16)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のpHを、HClで5.5に調整した。
組成は、表27による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は、表28に示される。
顆粒が、優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解が観察されなかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
50mlの水中の5mgのレボセチリジン二塩酸塩の治療量の溶解は、2分未満を要した。
表28の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。
(例17)
(比較例)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のpHを、HClで4.0に調整した。
組成は表29による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は表30に示される。
顆粒は、優れた均一性を有したが、アッセイにおける減少の流れが観察された得たことを見出すことができる。これは、レボセチリジン分解の徴候であった。
50mlの水中の5mgのレボセチリジン二塩酸塩の治療量の溶解は、2分未満を要した。
表30の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性がなかった。
(例18)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥の前に、溶液のpHを、HClで4.5に調整した。
組成は表31による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は表32に示される。
顆粒は、優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
組成物は要件を遵守した。
表32の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。
(例19)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のpHを、NaOHで7.0に調整した。
組成は表33による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は表34に示される。
顆粒は優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
組成物は要件を遵守した。
表34の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。
(例20)
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥の前に、溶液のpHを、HClで6.0に調整した。
組成は、表35による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は表36に示される。
顆粒が優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
組成物は要件を遵守した。
表36の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。
(例21)
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトール及びストロベリーフレーバーを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、その後乾燥させた。溶液のpHは5.5であった。
乾燥後、顆粒をストロベリーフレーバーと混合した。
組成は表37による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、閉鎖HDPEボトル中で評価した。
結果は表38に示される。
顆粒は、優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。例21で調製された1gのドライシロップを、10mLの水に溶解し、味覚を3点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。例21で調製された1gのドライシロップを、対象の口に直接載せ、味覚を3点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。
組成物は要件を遵守した。
表38の実験結果で示されるとおり、分解はなかった。組成物は安定性があった。
(例22)
湿式造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトールを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。溶液のpHは5.0であった。
組成は表39による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、開口HDPEボトル中で評価した。
結果は表40に示される。
顆粒は、優れたアッセイを有したこと、レボセチリジンの顕著な分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。例22で調製された1gのドライシロップを、10mLの水に溶解し、味覚を3点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。
組成物は要件を遵守した。
表40の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。
(例23)
湿式造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトールを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。溶液のpHは6.0であった。
組成は表41による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、開口HDPEボトル中で評価した。
結果は表42に示される。
顆粒は、優れたアッセイを有したこと、レボセチリジンの顕著な分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
組成物は要件を遵守した。
表42の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。
(例24)
湿式造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトールを除く全ての材料を、水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。溶液のpHは5.5であった。
組成は表43による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、開口HDPEボトル中で評価した。
結果は表44に示される。
顆粒は優れたアッセイを有したこと、レボセチリジンの顕著な分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。例25で調製された1gのドライシロップを10mLの水に溶解し、味覚を、3点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。
組成物は要件を遵守した。
表44の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。
(例25)
(比較例)
湿式造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトール以外の全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。溶液のpHは緩衝剤で制御されなかった。
組成は表45による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、開口HDPEボトル中で評価した。
結果は表46に示される。
顆粒がレボセチリジンの顕著な分解を示したことを見出し得る。
この比較例は、組成物の適切な安定性を確保するために、緩衝系が必要とされることを示した。
(例26)
湿式造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトールを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。溶液のpHは5.5であった。
組成は表47による。
活性材料の含量及び安定性を、40℃/75%RHで、開口HDPEボトル中で評価した。
結果は表48に示される。
顆粒は、優れたアッセイを有したこと、レボセチリジンの顕著な分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
例26で調製された1gのドライシロップを10mLの水に溶解し、味覚を3点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。
組成物は要件を遵守した。
表48の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。
(例27)
レボセチリジンドライシロップ組成物
以下の組成(表49)で、本発明による湿式造粒方法により、ドライシロップを調製した。
マンニトール(Mannitol DC400)は、約300μm〜400μmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸三ナトリウム及びHClは、緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC 5cp)は、第2コーティングをコアから分離する高分子として使用される。アセスルファムK(アセスルファムカリウム)は甘味剤として使用される。
ベータ−シクロデキストリン(Kleptose(登録商標)DC)は、味覚マスキング剤として使用される。
ストロベリーフレーバーは、矯味剤として使用される。
第1コーティングから得られる材料(ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びクエン酸ナトリウム)の水溶液を、マンニトールコア粒子に噴霧することにより、顆粒を調製した。
乾燥後、第2コーティングから得られる材料(レボセチリジン、ベータ−シクロデキストリン、フレーバー、クエン酸Na、アセスルファムK)を含有する水溶液を、中間体顆粒に噴霧した。
両方の噴霧溶液を、HClを使用してpHを調整することにより、pH5.5に緩衝化した。
流動床被覆装置をこの目的に使用した。
2週間、組成物を、40℃−75%相対湿度(RH)に置いた。表50は、この安定性試験の結果を示す。
結果は、組成物が均質で、安定性があったことを示す。医薬組成物は、室温で、約50mlの水を含有するグラス中で2分未満内で完全に溶解した。
組成物は要件を遵守した。
例27で調製された1gのドライシロップを、対象の口に直接載せ、味覚を、3点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。
(例28)
レボセチリジンドライシロップ組成物
以下の組成(表51)で湿式造粒方法により、ドライシロップを調製した。
マンニトール(Mannitol DC400)は、約300μm〜400μmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸ナトリウム及びHClは緩衝剤として使用される。アセスルファムK(アセスルファムカリウム)は甘味剤として使用される。ベータ−シクロデキストリン(Kleptose(登録商標)DC)は、味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは、矯味剤として使用される。
第1コーティングから得られる材料の水溶液をマンニトールコア粒子に噴霧することにより、顆粒を調製した。
乾燥後、第2コーティングから得られる材料を含有する溶液を、中間体顆粒に噴霧した。
HClを使用してpHを調整することにより、両方の噴霧溶液を、pH5.5に緩衝化した。
流動床被覆装置をこの目的に使用した。
物理的混合により、ストロベリーフレーバーを顆粒に添加した。
4週間、組成物を、40℃−75%相対湿度(RH)に置いた。表52は、この安定性試験の結果を示す。
結果は、組成物が均質で、安定性があったことを示す。医薬組成物は、室温で、約50mlの水を含有するグラス中で2分未満内で完全に溶解性があった。
組成物は要件を遵守した。
例28で調製された1gのドライシロップを、対象の口に直接載せ、味覚を、3点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。
(例29)
レボセチリジンドライシロップ組成物
以下の組成を用いた湿式造粒方法により、ドライシロップを調製した。
マンニトール(Mannitol DC300)は、約250μm〜350μmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸三ナトリウム及びクエン酸は緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC 5cp)は、第2コーティングをコアから分離する高分子として使用される。スクラロースは甘味剤として使用される。
ベータ−シクロデキストリン(Kleptose(登録商標)4pc)は味覚マスキング剤として使用される。
ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用される。コロイド状無水シリカ(aerosil200)はフロー賦活剤/非粘着剤として使用される。ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EF)は結合剤として使用される。
第1コーティングから得られる材料(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の水溶液をマンニトールコア粒子に噴霧することにより、顆粒を調整した。
乾燥後、第2コーティングから得られる材料(レボセチリジン、ベータ−シクロデキストリン、クエン酸Na、クエン酸及びスクラロース)を含有する水溶液を、中間体顆粒に噴霧した。
流動床被覆装置をこの目的に使用した。
続いて、得られた顆粒を、顆粒外材料と混合した。
得られた組成物は、均質で、安定性があった。レボセチリジンの顕著な分解は観察され得なかった。例29で調製された1gのドライシロップを、対象の口に直接載せ、味覚を、3点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。
医薬組成物は、室温で約50mlの水を含有するグラス中で2分未満内で完全に溶解した。
組成物は要件を遵守した。
(例30)
レボセチリジン口腔分散性組成物
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する顆粒を調製した。
マンニトールを除く全ての材料を、水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。乾燥後、顆粒を、顆粒外賦形剤:マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及び無水二酸化ケイ素と混合し、その後錠剤プレスで圧縮して、口腔分散性錠剤を得た。
マンニトール(Pearlitol(登録商標)DC300)は約250μm〜350μmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。それは、顆粒担体として、及び希釈剤として使用される。
クエン酸ナトリウム(水和物)及びクエン酸(水和物)は緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel(登録商標)EF)は可溶性結合剤である。スクラロースは甘味剤として使用される。Β−シクロデキストリン(Kleptose(登録商標)4PC)は、味覚マスキング剤として使用される。無水二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標)200)は、抗固化剤として使用される。ステアリン酸マグネシウムは潤滑剤として使用される。デンプングリコール酸ナトリウムは崩壊剤として使用される。
得られた組成物は、安定性があり均質であった。この組成物は許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、錠剤及びカプセル剤の崩壊についての薬局方試験により、3分未満内に溶解された。
例30に調製された1gの口腔分散性組成物は、10mlの水に溶解され、味覚は3点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。それは、口腔分散性錠剤であった。
(例31)
レボセチリジン口腔分散性錠剤
流動床造粒工程により、レボセチリジンを含有する顆粒を調製した。
マンニトールを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。乾燥後、顆粒を、顆粒外賦形剤:Pearlitol Flash(登録商標)(マンニトールとデンプンのコンボ賦形剤)、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及び無水二酸化ケイ素と混合し、その後、錠剤プレスで圧縮して、口腔分散性錠剤を得た。
マンニトール(Pearlitol(登録商標)DC300)は約250μm〜350μmの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。それは、顆粒担体として、及び希釈剤として使用される。
クエン酸ナトリウム(水和物)及びクエン酸(水和物)は緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel(登録商標)EF)は可溶性結合剤である。スクラロースは甘味剤として使用される。Β−シクロデキストリン(Kleptose(登録商標)4PC)は、味覚マスキング剤として使用される。無水二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標)200)は抗固化剤として使用される。ステアリン酸マグネシウムは潤滑剤として使用される。デンプングリコール酸ナトリウムは崩壊剤として使用される。
得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。例31で調製された1gの口腔分散性組成物を、10mLの水に溶解し、味覚を3点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。
得られた組成物は、錠剤及びカプセル剤の崩壊についての薬局方試験により、3分未満内で溶解された。それは、口腔分散性錠剤であった。
全ての例で、レボセチリジン二塩酸塩は、この活性材料は造粒前に噴霧溶液で可溶化されるので、任意の他のレボセチリジン塩に、又は遊離塩基に置換されうる。したがって、重量比のみを調整すべきである。
他の記載と重複するが、本発明を以下に示す。
[発明1]
固形形態の医薬組成物であって、有効成分として0.50mgから25.00mgの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、
・有効成分、
・950g/mol未満の分子量を有する1種又は複数の固形水溶性ポリオールを含むポリオール画分であって、ポリオール画分と有効成分の間のモル比が50より高い上記ポリオール画分、及び
・緩衝系
を含む活性顆粒を含有する、組成物。
[発明2]
組成物の総重量に対して0.1重量%から2.0重量%の活性化合物を含む、発明1に記載の組成物。
[発明3]
医薬組成物の総重量に対して25%から100%の量の活性顆粒を含む、発明1又は2に記載の組成物。
[発明4]
活性顆粒が、少なくともソルビトール、キシリトール、マルチトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、マルトース、イソマルト又はそれらの混合物の中から選択される固形水溶性ポリオールを含む、発明1、2又は3のいずれか一項に記載の組成物。
[発明5]
ポリオールがマンニトールである、発明4に記載の組成物。
[発明6]
5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、全医薬組成物のpHを4.0から7.0の間に維持することに寄与する緩衝系を活性顆粒が含む、発明1から5のいずれか一項に記載の組成物。
[発明7]
5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、全医薬組成物のpHをpH5.5±0.5の範囲に維持することに寄与する緩衝系を活性顆粒が含む、発明6に記載の組成物。
[発明8]
5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、1×10 −4 mol/lから1×10 −2 mol/lの範囲の濃度に活性顆粒が緩衝化される、発明1から7のいずれか一項に記載の組成物。
[発明9]
緩衝系が、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩の薬学的に許容される塩の中から選択され、それ自体又はそれらのそれぞれの関連の酸と組み合せて又はそれらの混合物で使用される、発明1から8のいずれか一項に記載の組成物。
[発明10]
活性顆粒が、水溶性高分子、シクロデキストリン又はそれらの混合物から選択される少なくとも水溶性賦形剤を含有する、発明1から9のいずれか一項に記載の組成物。
[発明11]
シクロデキストリンが、アルファシクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン又はそれらの混合物の中から選択される、発明10に記載の組成物。
[発明12]
組成物の総重量に対して25%から100%の量の活性顆粒を含有する、発明1に記載の医薬組成物であって、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から2%のレボセチリジン、
・950g/mol未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも50%の固形水溶性ポリオール、及び
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、1×10 −4 mol/lから1×10 −2 mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHを4.0から7.0の間に維持することに寄与する緩衝系
を含む、医薬組成物。
[発明13]
組成物の総重量に対して50%から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から1.0%のレボセチリジン、
・350g/mol未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも70%の固形水溶性ポリオール、
・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、2×10 −4 mol/lから5×10 −3 mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHをpH5.5±0.5の範囲に維持することに寄与する緩衝系、
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が0から4の間であるシクロデキストリン;水溶性高分子と顆粒の間の重量比が0%から2%の間である水溶性高分子;又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む、発明1に記載の医薬組成物。
[発明14]
活性顆粒が、
・950g/mol未満の分子量を有する少なくとも固形水溶性ポリオール画分を含むコア;
・コアに塗布され、少なくとも賦形剤を含む第1コーティング;
・第1コーティングに塗布され、有効成分及び緩衝系を含む第2コーティング
を含む、発明1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[発明15]
第1コーティングの賦形剤が、水溶性高分子、高分子分散物、シクロデキストリン及びそれらの混合物から選択される水溶性賦形剤である発明14に記載の医薬組成物。
[発明16]
第2コーティングが、医薬組成物の総重量に対して0.1重量%から4重量%の有効成分を含む、発明14又は15に記載の医薬組成物。
[発明17]
第2コーティングが、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、第2コーティングのpH及び全医薬組成物のpHを4.0から7.0の間に維持することに寄与する緩衝系を含む、発明14から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[発明18]
第2コーティングがシクロデキストリンを含む、発明14から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[発明19]
・少なくともマンニトールを含むコア;
・コアに塗布され、少なくともシクロデキストリンを含む第1コーティング;及び
・第1コーティングに塗布され、レボセチリジン、緩衝系及び少なくとも水溶性賦形剤を含む第2コーティング
を含む、発明14に記載の医薬組成物。
[発明20]
有効成分として1.00mgから10.00mgの範囲の単位用量のレボセチリジンの経口投与を可能にし、
・少なくともマンニトールを含むコア;
・コアに塗布される第1コーティングであって、ベータ−シクロデキストリンとレボセチリジンの間のモル比が0から3の間で含まれる少なくともベータ−シクロデキストリンを含み、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水で溶解されると、pHを4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系も含む第1コーティング;
・第1コーティングに塗布される第2コーティングであって、レボセチリジン、少なくとも水溶性賦形剤、及び5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、pHを4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系を含む第2コーティング;及び
・任意選択で、第2コーティングに塗布される最終水溶性コーティング
を含む、発明19に記載の医薬組成物。
[発明21]
・少なくともマンニトールを含むコア;
・コアに塗布され、少なくともヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含む第1コーティング;及び
・第1コーティングに塗布され、レボセチリジン、少なくともシクロデキストリンを含み、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、pHを4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系も含む第2コーティング
を含む、発明14に記載の医薬組成物。
[発明22]
錠剤、経口崩壊錠剤及びカプセル剤の形態である、発明1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[発明23]
サッシェ又は任意の適切な投与デバイスに充填されうるドライシロップ又は顆粒剤の形態である、発明1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。

Claims (19)

  1. 固形形態の医薬組成物であって、有効成分として0.50mgから25.00mgの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、
    ・有効成分、
    マンニトールであって、マンニトールと有効成分の間のモル比が50より高い上記マンニトール、及び
    ・緩衝系
    を含む活性顆粒を含有する、組成物であり、
    5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、2×10−4mol/lから5×10−3mol/lの範囲の濃度に活性顆粒が緩衝化されて全医薬組成物のpHを4.5から7.0の間に維持する、
    組成物。
  2. 組成物の総重量に対して0.1重量%から2.0重量%の活性化合物を含む、請求項1に記載の組成物。
  3. 医薬組成物の総重量に対して25%から100%の量の活性顆粒を含む、請求項1又は2に記載の組成物。
  4. 5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、全医薬組成物のpHをpH5.5±0.5の範囲に維持することに寄与する緩衝系を活性顆粒が含む、請求項1からのいずれか一項に記載の組成物。
  5. 緩衝系が、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩の薬学的に許容される塩の中から選択され、それ自体又はそれらのそれぞれの関連の酸と組み合せて又はそれらの混合物で使用される、請求項1からのいずれか一項に記載の組成物。
  6. 活性顆粒が、水溶性高分子、シクロデキストリン又はそれらの混合物から選択される少なくとも水溶性賦形剤を含有する、請求項1からのいずれか一項に記載の組成物。
  7. シクロデキストリンが、アルファシクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン又はそれらの混合物の中から選択される、請求項に記載の組成物。
  8. 組成物の総重量に対して25%から100%の量の活性顆粒を含有する、請求項1に記載の医薬組成物であって、これらの活性顆粒は、
    ・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から2%のレボセチリジン二塩酸塩
    成物の総重量に対して少なくとも50%のマンニトール、及び
    ・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、2×10−4mol/lから5×10−3mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHを4.5から7.0の間に維持することに寄与する緩衝系
    を含む、医薬組成物。
  9. 組成物の総重量に対して50%から100%の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
    ・有効成分として、組成物の総重量に対して0.1%から1.0%のレボセチリジン二塩酸塩
    成物の総重量に対して少なくとも70%のマンニトール
    ・5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、2×10−4mol/lから5×10−3mol/lの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のpHをpH5.5±0.5の範囲に維持することに寄与する緩衝系、
    ・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が0から4の間であるシクロデキストリン;水溶性高分子と顆粒の間の重量比が0%から2%の間である水溶性高分子;又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
    を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  10. 活性顆粒が、
    なくともマンニトールを含むコア;
    ・コアに塗布され、少なくとも賦形剤を含む第1コーティング;
    ・第1コーティングに塗布され、有効成分及び緩衝系を含む第2コーティング
    を含む、請求項1からのいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 第1コーティングの賦形剤が、水溶性高分子、高分子分散物、シクロデキストリン及びそれらの混合物から選択される水溶性賦形剤である請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 第2コーティングが、医薬組成物の総重量に対して0.1重量%から4重量%の有効成分を含む、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
  13. 第2コーティングが、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、第2コーティングのpH及び全医薬組成物のpHを4.5から7.0の間に維持することに寄与する緩衝系を含む、請求項10から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 第2コーティングがシクロデキストリンを含む、請求項10から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. ・少なくともマンニトールを含むコア;
    ・コアに塗布され、少なくともシクロデキストリンを含む第1コーティング;及び
    ・第1コーティングに塗布され、レボセチリジン二塩酸塩、緩衝系及び少なくとも水溶性賦形剤を含む第2コーティング
    を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
  16. 有効成分として1.00mgから10.00mgの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、
    ・少なくともマンニトールを含むコア;
    ・コアに塗布される第1コーティングであって、ベータ−シクロデキストリンとレボセチリジン二塩酸塩の間のモル比が0から3の間で含まれる少なくともベータ−シクロデキストリンを含み、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水で溶解されると、pHを4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系も含む第1コーティング;
    ・第1コーティングに塗布される第2コーティングであって、レボセチリジン二塩酸塩、少なくとも水溶性賦形剤、及び5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、pHを4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系を含む第2コーティング;及び
    ・任意選択で、第2コーティングに塗布される最終水溶性コーティング
    を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
  17. ・少なくともマンニトールを含むコア;
    ・コアに塗布され、少なくともヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含む第1コーティング;及び
    ・第1コーティングに塗布され、レボセチリジン二塩酸塩、少なくともシクロデキストリンを含み、5mgの有効成分を含有する医薬組成物が100mlの水に溶解されると、pHを4.5から6.5の間に維持することに寄与する緩衝系も含む第2コーティング
    を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
  18. 錠剤、経口崩壊錠剤及びカプセル剤の形態である、請求項1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. サッシェ又は任意の適切な投与デバイスに充填されうるドライシロップ又は顆粒剤の形態である、請求項1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
JP2018135483A 2014-03-27 2018-07-19 レボセチリジンを含む医薬組成物 Active JP6820116B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14161997 2014-03-27
EP14162001.3 2014-03-27
EP14162001 2014-03-27
EP14161997.3 2014-03-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016557610A Division JP6506301B2 (ja) 2014-03-27 2015-03-26 レボセチリジンを含む医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018184436A JP2018184436A (ja) 2018-11-22
JP6820116B2 true JP6820116B2 (ja) 2021-01-27

Family

ID=52774233

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016557610A Active JP6506301B2 (ja) 2014-03-27 2015-03-26 レボセチリジンを含む医薬組成物
JP2018135483A Active JP6820116B2 (ja) 2014-03-27 2018-07-19 レボセチリジンを含む医薬組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016557610A Active JP6506301B2 (ja) 2014-03-27 2015-03-26 レボセチリジンを含む医薬組成物

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20170105988A1 (ja)
EP (1) EP3122330B1 (ja)
JP (2) JP6506301B2 (ja)
KR (1) KR102445606B1 (ja)
CN (2) CN111632023A (ja)
BR (1) BR112016022126B1 (ja)
CA (1) CA2940920C (ja)
DK (1) DK3122330T3 (ja)
EA (1) EA036278B1 (ja)
ES (1) ES2691920T3 (ja)
HU (1) HUE039791T2 (ja)
MX (1) MX371443B (ja)
PL (1) PL3122330T3 (ja)
PT (1) PT3122330T (ja)
WO (1) WO2015144830A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102110304B1 (ko) * 2017-06-30 2020-05-14 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 복약순응도가 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법
JP6986244B2 (ja) * 2017-09-27 2021-12-22 高田製薬株式会社 レボセチリジン固形製剤
US20230346695A1 (en) * 2020-09-29 2023-11-02 Millicent Pharma Limited Orodispersible formulations
WO2022106923A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1011251A3 (fr) * 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
CN101632642B (zh) * 2002-01-15 2011-06-08 Ucb法奇姆股份有限公司 口感和稳定性改善的配方
US20060083786A1 (en) * 2004-07-29 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited Taste masking pharmaceutical composition containing levocetirizine
US8962022B2 (en) * 2007-03-27 2015-02-24 Aptalis Pharmatech, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an active substance from the substituted benzhydrylpiperazine family
US8298585B2 (en) * 2007-06-06 2012-10-30 Asahi Kasei Chemicals Corporation Cellulose-based fine core particle and process for producing the same
JP5291324B2 (ja) * 2007-11-01 2013-09-18 沢井製薬株式会社 口腔内崩壊錠
WO2011110939A2 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines
JP2013159587A (ja) * 2012-02-07 2013-08-19 Riken Vitamin Co Ltd レイヤリング用核粒子の製造方法
JP6176840B2 (ja) * 2012-06-29 2017-08-09 高田製薬株式会社 フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法
CN102860986A (zh) * 2012-09-28 2013-01-09 天津市聚星康华医药科技有限公司 一种稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106102715A (zh) 2016-11-09
HUE039791T2 (hu) 2019-02-28
EP3122330A1 (en) 2017-02-01
EP3122330B1 (en) 2018-07-25
MX2016011401A (es) 2017-04-06
DK3122330T3 (en) 2018-10-22
BR112016022126A2 (pt) 2021-08-03
JP2018184436A (ja) 2018-11-22
BR112016022126B1 (pt) 2023-05-02
MX371443B (es) 2020-01-30
JP6506301B2 (ja) 2019-04-24
PL3122330T3 (pl) 2019-01-31
US20210251984A1 (en) 2021-08-19
EA036278B1 (ru) 2020-10-21
CA2940920C (en) 2023-08-29
WO2015144830A1 (en) 2015-10-01
CN111632023A (zh) 2020-09-08
KR20160137521A (ko) 2016-11-30
US20200297718A1 (en) 2020-09-24
US20170105988A1 (en) 2017-04-20
CA2940920A1 (en) 2015-10-01
PT3122330T (pt) 2018-11-13
JP2017508761A (ja) 2017-03-30
ES2691920T3 (es) 2018-11-29
EA201691924A1 (ru) 2017-02-28
KR102445606B1 (ko) 2022-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6820116B2 (ja) レボセチリジンを含む医薬組成物
RU2527766C2 (ru) Таблетки и гранулированные порошки, содержащие 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид
JP5296456B2 (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP5859664B2 (ja) 薬物の味がマスクされた経口用薬学組成物及びその製造方法
KR20070110109A (ko) 개선된 약력학적 특성을 갖는 약물 제형
JP6153867B2 (ja) 口腔内速崩壊性錠
EP3419671B1 (en) High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose
WO2006109737A1 (ja) 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤
JP3899522B2 (ja) 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤
JP2005139085A (ja) 顆粒
JP5978335B2 (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP2005139086A (ja) 速崩壊製剤
JP6151413B2 (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP2014028804A (ja) フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法
JP5714652B2 (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP2006008676A (ja) 固形製剤用組成物
JPWO2018124283A1 (ja) 医薬組成物
JP2006316051A (ja) 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180720

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190920

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20191220

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200323

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200728

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201026

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20201201

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201229

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6820116

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250