JP2018184436A - レボセチリジンを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】有効成分であるレボセチリジンの即時放出性と安定性に優れ、錠剤、経口崩壊錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、顆粒剤等の形態に製剤可能なレボセチリジン含有固形経口医薬組成物の提供。【解決手段】（１）０．５０〜２５．００ｍｇのレボセチリジン二塩酸塩；（２）９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する１種又は複数の固形水溶性ポリオールを含むポリオール画分であって、前記ポリオール画分とレボセチリジン二塩酸塩とのモル比が５０より高い前記ポリオール画分；及び（３）緩衝剤、を含む活性顆粒を含有する固形医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、有効成分としてレボセチリジン、並びにそれらの薬学的に許容される塩及びそれらの混合物を含む固形経口医薬組成物に関する。

この有効成分は、経口活性及び選択性を有するヒスタミンＨ_１−受容体アンタゴニストである。それは、ＥＰ００５８１４６号に記述されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。この化合物の例としては、商品名Ｘｙｚａｌ（登録商標）の下に市販されるその二塩酸塩形態の、セチリジンの（Ｓ）鏡像異性体であるレボセチリジンが挙げられる。

国際特許出願ＷＯ０３／０５９３２８には、顆粒の形態で調製される２つの部分の混合物から作製されるドライシロップ組成物が記載されており、一方の部分は、有効成分として、セチリジン又はレボセチリジンを、賦形剤として、βシクロデキストリン、アセスルファムＫ、ラクトース一水和物及びクエン酸ナトリウム（アルカリ化剤として）を含み、もう一方の部分は、マンニトール及びフレーバーを含む。最初に、圧縮（乾式造粒法）し、粉砕し、篩にかけ、それにより、セチリジン又はレボセチリジンを含む顆粒と、ポリオールとしてマンニトールを含む顆粒との２種類の顆粒が得られた。この２種類の顆粒を混合することにより、ドライシロップの最終組成物が得られた。

さらに、出願ＷＯ０３／０５９３２８では、ポリオールが、レボセチリジン又はセチリジンと反応しうること、及びそれらのポリオールが、非常に反応性のあるポリオール（すなわち、３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有するポリオール）又は反応性ポリオール（すなわち、ラクトースを除いて、３００から９５０の間の分子量を有するポリオール）として分類されうることが説明されている。分解を制御するために、有効成分と密接な接触の状態にある非常に反応性のあるポリオールとその有効成分との間のモル比が、１０より高くあるべきでなく、好ましくは５より高くあるべきではない。したがって、１０より高く過剰に存在する非常に反応性のあるポリオールと有効成分との間の密接な接触を避けるために、製剤は２つの部分に分割されるべきであった。

米国特許出願ＵＳ２００２／０３２２１７には、シクロデキストリンを味覚マスキング剤として含有するセチリジン組成物が記載されている。

本発明の目的は、固形形態であり、６ヶ月からの年齢の子供用及び大人用に使用することを目指す経口医薬組成物を提供することである。包装時に、投薬量変動（dosage variability）は避けるべきであるので、製剤中の有効成分の濃度は、最低用量のものを製造し、十分な充填重量を有することができるように、ＷＯ０３／０５９３２８で例示される濃度よりも低く低減されるべきである。これは低濃度であるにもかかわらず、顆粒形態に基づく組成物は、安定性があり、均質であるべきである。

さらに、本発明が解決しようとする課題は、有効成分について至適な即時放出動態を維持しつつ、水に分散させるか、又は直接飲み込むと、許容される味覚及び嗜好性を有する経口組成物を得ることでもあった。

さらに、グラス１杯の水に分散させると、透明な溶液、又は代わりに均質な半透明の懸濁液を作り出す固形単位用量医薬組成物を提供することも、本発明の目的である。

本発明の目的の１つは、医薬品有効成分の即時放出を得るために経口で投与することができる医薬組成物である。「即時放出」組成物の用語は、ＦＤＡガイダンス（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｅｓｔｉｎｇ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ＦＤＡ １９９７）で記載されるインビトロ溶出放出を示す組成物として本明細書では理解される。通常、組成物は、ＵＳＰ２溶出方法を使用しつつ、３０分で少なくとも８０％の、好ましくは、１５分で少なくとも８５％のインビトロ溶出放出を示す。

驚くべきことに、上記問題は、低分子量ポリオールの存在下にもかかわらず、医薬組成物の製造方法の一部として生成される単一種類の活性顆粒を含有する製剤を使用することにより解決されうることが見出された。これは、活性顆粒の調製方法の間に有効成分の水溶液を緩衝化することによってのみ達成されうる。このようにして、顆粒中で、及び最終医薬組成物中での有効成分の優れた安定性を保証しつつ、有効成分の均質な分散物が得られる。

本発明は、有効成分として０．５０ｍｇから２５．００ｍｇの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、
・有効成分、
・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する１種又は複数の固形水溶性ポリオールを含むポリオール画分であって、ポリオール画分と有効成分の間のモル比が５０より高い上記ポリオール画分、及び
・緩衝系
を含む活性顆粒を含有する、固形形態の医薬組成物を提供する。

通常、医薬組成物の製造方法の一部として生成される活性顆粒は、１種のみの有効成分を含み、その活性顆粒は他の薬物を含まない。

通常、活性顆粒を含有する医薬組成物は、１種のみの有効成分を含み、その医薬組成物は他の薬物を含まない。

レボセチリジン二塩酸塩は、本組成物中の唯一の医薬品有効成分である。

好ましくは、本組成物は、１種類の活性顆粒を含有する。好ましくは、本組成物に含有される全ての活性顆粒は、有効成分を含む。

好ましくは、本発明の医薬組成物は、１．００ｍｇから１０．００ｍｇの範囲の単位用量の有効成分の経口投与を可能にする。

全ての百分率（％）は、特に指示される場合を除き、本明細書では重量％で表される。

用語「水溶性」ポリオールは、欧州薬局方第７版定義により、大気圧下、室温で水に少なくともやや溶けにくいポリオールを意味する。

固形ポリオールは、大気圧下、室温で液体ではないポリオールとして定義される。

用語「単位用量」は、患者のコンプライアンス及びプロセシングに適しつつ、必要とされる用量の有効成分の投与に適した医薬組成物の量を意味する。

用語「活性顆粒」は、有効成分を含有する個々の粒子として本明細書では理解される。活性顆粒は、薬学的に許容される方法により得られ、異なる又は同じ特性の小型粒子で、大型のものに集められて存在するか、異なる特性からなる成分から構築されるか、又は異なる成分によりコーティングされる個々の粒子で存在する。医薬組成物の製剤に入る個々の固形出発材料は、活性顆粒と見なされない。

通常、医薬組成物の製造方法の一部として生成される活性顆粒の平均粒子サイズは５０μｍから１０００μｍの間に含まれる。好ましくは、これらの活性顆粒の平均粒子サイズは１００μｍから８００μｍの間に含まれる。１５０μｍから６００μｍの範囲の平均粒子サイズを有する活性顆粒で最高の結果が得られた。

通常、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して０．１重量％から４．０重量％の活性化合物を含む。特に、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して０．１重量％から２．０重量％の活性化合物を含む。好ましくは、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して０．１重量％から１．５重量％の活性化合物を含む。さらに好ましくは、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して０．１重量％から１．０重量％の活性化合物を含む。

特定の実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して２５％から１００％、好ましくは、５０％から１００％の量の活性顆粒を含む。医薬組成物中の活性顆粒の含量が１００％未満である場合、組成物は、顆粒外賦形剤で完成される。

通常、活性顆粒は５０より高い、好ましくは、７５より高い、さらに好ましくは、１００より高い、ポリオールと有効成分の間のモル比を有するポリオール画分を含む。

特定の実施形態では、医薬組成物がドライシロップ組成物である場合、活性顆粒は、１００より高い、好ましくは、１５０より高い、さらに好ましくは、２００より高いポリオールと有効成分との間のモル比を有するポリオール画分を含む。

通常、活性顆粒は、９５０ｇ／ｍｏｌ未満、好ましくは、３５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する少なくとも固形水溶性ポリオールを含む。

ポリオールの例は、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、マルトース、イソマルト、ラクトース及びそれらの混合物である。最も好ましくは、ポリオール画分はラクトースを含まない。

好ましくは、ポリオールはマルチトール、デキストロース、マンニトール、イソマルト及びそれらの混合物である。マンニトールの場合に最高の結果が得られた。

活性顆粒は、顆粒の総重量に対して少なくとも５０％のポリオール画分、通常少なくとも６０％のポリオール画分及び好ましくは、少なくとも７０％のポリオール画分を含有する。

ラクトースは、医薬組成物中又は活性顆粒中のフィラーとして使用されうるが、ポリオール画分の一部であると見なされない。

５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、活性顆粒は、３．５．から７．５の間、好ましくは、４．０から７．０の間、さらに好ましくは、４．５から６．５の間の全医薬組成物のｐＨを維持することに寄与する緩衝系（buffering system）を含む。ｐＨ５．５±０．５の範囲を示す緩衝系（buffer system）で最高の結果が得られた。

ｐＨ値は、室温で測定される。

用語「緩衝系」は、酸又はアルカリの希釈又は添加によるｐＨの変化に耐えるために使用される化合物を意味することが意図される。緩衝系の例は、リン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、フマル酸、グルコン酸の薬学的に許容される塩から作製されるか、又はそれらのそれぞれの関連の酸から作製され、それ自体、又はそれらのそれぞれの関連の酸／塩若しくはそれらの混合物と組み合せて使用される。クエン酸ナトリウムの緩衝剤で、及びクエン酸ナトリウムをその関連の酸と組み合せた緩衝剤で最高の結果が得られた。塩又は酸それ自体が使用される場合、ｐＨを適切で薬学的に許容される酸又は塩基で標的値に調整して、その結果緩衝系を作り出すことができる。

通常、５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、本発明による活性顆粒は、１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから１×１０^−２ｍｏｌ／ｌの範囲の濃度で緩衝化される。この濃度は、緩衝系を構成する様々な実体の濃度の合計に対応する。

特に、５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、活性顆粒は、１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから８×１０^−３ｍｏｌ／ｌの範囲の濃度で緩衝化される。

好ましくは、５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、活性顆粒は、２×１０^−４ｍｏｌ／ｌから５×１０^−３ｍｏｌ／ｌの範囲の濃度で緩衝化される。

特定の実施形態では、活性顆粒は、少なくとも追加の水溶性賦形剤を含有する。それは、結合剤として使用される水溶性高分子から、味覚マスキング剤として及び／若しくは結合剤として使用されるシクロデキストリン又はそれらの混合物から通常選択される。

用語「水溶性賦形剤」は、欧州薬局方第７版定義により、大気圧下、室温で水に少なくともやや溶けにくい賦形剤を意味する。

水溶性高分子は、大気圧下、室温で５ｍｇ／ｍｌより優れた溶解性を示す高分子として本明細書では理解される。

水溶性高分子は、薬学的に許容される高分子結合剤の中から選択される。

本明細書で使用される用語「結合剤」は、造粒方法の間に一緒に個々の粒子を結合することができ、乾燥後に粒子の凝集力を維持することができる剤として定義される。結合剤は単独の化合物の形態で、又は化合物の混合物の形態で存在しうる。

通常、水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリジノンと酢酸ビニルの共重合体；ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール又はそれらの混合物の中から選択される。

好ましくは、それは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースである。

通常、水溶性高分子と活性顆粒の間の重量比は、０％から１０％の間に含まれる。特に、高分子と活性顆粒の間の重量比は、０％から５％の間に含まれる。好ましくは、高分子と活性顆粒の間の重量比は、０％から２％の間に含まれる。

通常、シクロデキストリンは、味覚マスキング剤として使用される。それは、アルファシクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン又はそれらの混合物の中から選択される。

好ましくは、それは、β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。

通常、シクロデキストリンと有効成分の間のモル比は、０から６の間に含まれる。

特に、シクロデキストリンと有効成分の間のモル比は、０から５の間に含まれる。好ましくは、シクロデキストリンと有効成分の間のモル比は、０から４の間に含まれる。

本発明の医薬組成物は、活性顆粒、通常活性顆粒の特徴的な製剤を含有する。

好ましくは、本発明の組成物は、有効成分を含まない組成物の製造方法の一部として生成される顆粒を含有しない。医薬組成物の製造方法の一部として生成される全ての活性顆粒は、ラクトースを除いて、９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する１種又は複数の固形水溶性ポリオールを含むポリオール画分を含む。本発明の医薬組成物は、緩衝系を含まない医薬組成物の製造方法の一部として生成される活性顆粒も含有しない。好ましくは、医薬組成物の製造方法の一部として生成される全ての活性顆粒は、有効成分である、９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する１種又は複数の固形水溶性ポリオールを含むポリオール画分及び緩衝系を含む。

通常、活性顆粒及び／又は組成物は、賦形剤として薬学的に許容される甘味剤及び矯味剤を含む。好ましくは、これらの賦形剤は、水溶性賦形剤の中から選択される。

甘味剤は、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラメート、デキストロース、フルクトース、アセスルファム、スクラロース、ステビア誘導体、サッカリン、サッカリンナトリウム又はそれらの混合物の中から通常選択される。

好ましくは、甘味剤は、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース又はステビア誘導体の中から選択される。

さらに好ましい甘味剤はアセスルファムカリウム及びスクラロースである。

通常、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して０．０重量％から３．０重量％の甘味剤を含む。

好ましくは、医薬組成物は０．０重量％から２．０重量％の甘味剤を含む。さらに好ましくは、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して０．０重量％から１．０重量％の甘味剤を含む。

通常、本発明に使用するのに適した矯味剤としては、柑橘油、果実エキス、ハッカ油、スペアミント油、チョウジ油、冬緑油、アニス、ユーカリなどのエッセンシャル油及び合成フレーバーが挙げられる。当業者に知られている他の人工フレーバーも本発明の範囲内にある。

通常、本発明による医薬組成物は、０．０重量％から１．０重量％の矯味剤を含む。好ましくは、本発明による医薬組成物は、０．０重量％から０．５重量％の矯味剤を含む。さらに好ましくは、０．０重量％から０．２５重量％の矯味剤を含む。

特定の実施形態では、活性顆粒及び／又は組成物は加工助剤を含有する。

通常、加工助剤はフロー賦活剤（flow enhancer）、非粘着剤、消泡剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤又はそれらの混合物の中から選択される。特に、非粘着剤は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン）、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、リン酸三カルシウム、粉末セルロース、重炭酸ナトリウム、フェロシアン化ナトリウム、フェロシアン化カリウム、フェロシアン化カルシウム、骨質リン酸塩、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムカリウム、アルミノケイ酸カルシウム、ベンドナイト、ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、ポリジメチルシロキサン、マンニトール又はそれらの混合物の中から選択される。非粘着剤は、フロー賦活剤の役割も果たすことができる。

特に、消泡剤は、ケイ素又はケイ素誘導体から作製される。

特に、可塑剤はグリセロール、脂肪酸、フタレート、低分子量ポリエチレングリコール、クエン酸又はそれらの混合物の中から選択される。

特に、乳化剤は、レシチン、ロイシン、スルホコハク酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、パルミチン酸セチル、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ポロキサマー、ポリオキシセトステアリルエーテル、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシエチレン、プロピレングリコールモノラウラート、ステアリン酸カルシウム、モノオレイン酸グリセリル、ポリビニルアルコール、ポリオキシグリセリド、パルミチン酸スクロース、ポリオキシエチレンアルキルエーテル又はそれらの混合物の中から選択される。

特に、安定化剤はゲランガム、ゼラチン、アルギン酸プロピレングリコール、クロスポビドン、プロピレングリコール、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、イヌリン、ペクチン、アルブミン、ステアリン酸スクロース、アルギニン、プロリン、アスコルビルパルミタート、トリエタノールアミン、ミリスチルアルコール、モノオレイン酸グリセリル、ブチル化ヒドロキシアニソール、トレハロース又はそれらの混合物の中から選択される。

任意選択で、組成物は着色剤を含む。

特定の実施形態では、水溶性ポリオールに加えて、活性顆粒及び／又は組成物は別の希釈剤を含有する。

希釈剤は原体を提供し、低用量の医薬組成物のための正確な投与を可能にする薬学的に許容される賦形剤として定義される。

特に、希釈剤は、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、マルトース、イソマルト、ラクトース、マルトデキストリン、デンプン、炭酸カルシウム又はそれらの混合物の中から選択される。

通常、活性顆粒及び／又は組成物は、顆粒又は組成物の総重量に対して０％から７５％、好ましくは、０％から５０％の量の希釈剤を含有する。

特定の実施形態では、活性顆粒及び／又は組成物は、崩壊剤（desintegrant）を含有しうる。

崩壊剤は、水と接触して膨張し、製剤の分散及び可溶化の助けになる薬学的に許容される賦形剤として定義される。

特に、崩壊剤は、それらに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリジノン、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース又はそれらの混合物の中から選択される。

通常、活性顆粒及び／又は組成物は、顆粒又は組成物の総重量に対して０％から１５％、好ましくは、０％から１０％の量の崩壊剤を含有する。

さらに、追加の顆粒内及び顆粒外の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添加しうる。

特定の実施形態では、本発明による組成物及び／又は活性顆粒は、１種又は複数の外側コーティング、すなわち活性顆粒に又は総最終組成物に塗布されうる最終水溶性コーティング層を含有しうる。コーティング組成物は当業者に知られている。

通常、外側コーティングの量は、医薬組成物の又は活性顆粒の総重量の０％から２５％の間を構成する。

好ましくは、外側コーティングの量は、医薬組成物の又は活性顆粒の総重量の０％から２０％の間を構成する。

特定の実施形態では、外側コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリジノンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール又はそれらの混合物などの薬学的に許容される高分子を含有する。好ましくは、それは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースである。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して２５％から１００％の量の活性顆粒を含有し、これらの前記活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から２．０％のレボセチリジン二塩酸塩、
・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも５０％の固形水溶性ポリオール、及び
・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから１×１０^−２ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のｐＨを４．０から７．０の間に維持することに寄与する緩衝系
を含む。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して２５％から１００％の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から１．５％のレボセチリジン二塩酸塩；
・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも５０％の固形水溶性ポリオール；
・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから１×１０^−２ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度にあり、医薬組成物のｐＨを４．０から７．０の間に維持することに寄与する緩衝系；及び
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が０から６の間であるシクロデキストリン；水溶性高分子と顆粒の間の重量比が０％から１０％の間である水溶性高分子；又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む。

特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して５０％から１００％の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から１．０％のレボセチリジン、
・３５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも７０％の固形水溶性ポリオール、
・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、２×１０^−４ｍｏｌ／ｌから５×１０^−３ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のｐＨを５．５±０．５の範囲に維持することに寄与する緩衝系、
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が０から４の間にあるシクロデキストリン；水溶性高分子と顆粒の間の重量比が０％から２％の間にある水溶性高分子；又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、活性顆粒を組成物の総重量に対して２５％から１００％の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から１．０％のレボセチリジン二塩酸塩；
・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも５０％の固形水溶性ポリオール；
・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから１×１０^−２ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のｐＨを４．０から７．０の間に維持することに寄与する緩衝系；及び
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が０から６の間にあるシクロデキストリン；水溶性高分子と顆粒の間の重量比が０％から１０％の間にある水溶性高分子；又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して５０から１００％の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から２．０％のレボセチリジン二塩酸塩；
・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも６０％の固形水溶性ポリオール；
・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから８×１０^−３ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のｐＨを４．５から６．５の間に維持することに寄与する緩衝系；
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が０から５の間であるシクロデキストリン；水溶性高分子と顆粒の間の重量比が０％から５％の間である水性高分子；又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して５０％から１００％の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から１．５％のレボセチリジン二塩酸塩；
・３５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも７０％の固形水溶性ポリオール；
・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、２×１０^−４ｍｏｌ／ｌから５×１０^−３ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のｐＨを４．５から６．５の間に維持することに寄与する緩衝系；
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が０から４の間であるシクロデキストリン；水溶性高分子と顆粒の間の重量比が０％から２％の間である水溶性高分子；又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して５０％から１００％の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から１．０％のレボセチリジン二塩酸塩；
・３５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも７０％の固形水溶性ポリオール；
・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、２×１０^−４ｍｏｌ／ｌから５×１０^−３ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のｐＨをｐＨ５．５±０．５の範囲に維持することに寄与する緩衝系；
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が０から４の間であるシクロデキストリン；水溶性高分子と顆粒の間の重量比が０％から２％の間である水溶性高分子；又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
を含む。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して５０％から１００％の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から１．０％のレボセチリジン二塩酸塩、
・組成物の総重量に対して少なくとも７０％のマンニトール、
・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、２×１０^−４ｍｏｌ／ｌから５×１０^−３ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲にある濃度であり、医薬組成物のｐＨをｐＨ５．５±０．５の範囲に維持することに寄与する緩衝系、
・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が０から４の間であるシクロデキストリン；水溶性高分子と顆粒の間の重量比が０％から２％の間である水溶性高分子；又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤；
・甘味剤；及び
・矯味剤
を含む。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して５０％から１００％の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から１．０％のレボセチリジン二塩酸塩；
・組成物の総重量に対して少なくとも７０％のマンニトール；
・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、２×１０^−４ｍｏｌ／ｌから５×１０^−３ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のｐＨをｐＨ５．５±０．５の範囲で維持することに寄与する緩衝系として、クエン酸ナトリウム、クエン酸又はそれらの混合物；
・水溶性賦形剤として、β−シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が０から４の間であるβ−シクロデキストリン；
・甘味剤；及び
・矯味剤
を含む。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して２５％から１００％の量の活性顆粒、及び顆粒外部分を含有し、
これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から１．０％のレボセチリジン二塩酸塩；
・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも５０％の固形水溶性ポリオール；及び
・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから１×１０^−２ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のｐＨを４．０から７．０の間に維持することに寄与する緩衝系；
・甘味剤
を含み、
顆粒外部分は矯味剤を含む。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して２５％から１００％の量の活性顆粒、及び顆粒外部分を含有し、
これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から１．０％のレボセチリジン二塩酸塩、
・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも５０％の固形水溶性ポリオール、及び
・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから１×１０^−２ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のｐＨを４．０から７．０の間で維持することに寄与する緩衝系
を含み、
顆粒外部分は、
・希釈剤、
・甘味剤、及び
・矯味剤
を含む。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対して５０％から１００％の量の活性顆粒、及び顆粒外部分を含有し、
これらの活性顆粒は、
・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から１．０％のレボセチリジン二塩酸塩、
・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも７０％の固形水溶性ポリオール、及び
・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、２×１０^−４ｍｏｌ／ｌから５×１０^−３ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度にあり、医薬組成物のｐＨをｐＨ５．５±０．５の範囲に維持することに寄与する緩衝系、
・水溶性賦形剤として、β−シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が０から４の間であるβ−シクロデキストリン、
・高分子と顆粒の間の重量比が０％から２％である水溶性高分子、
・甘味剤
を含み、
顆粒外部分は
・フロー賦活剤、
・矯味剤、及び
・希釈剤
を含む。

一実施形態では、活性顆粒は、少なくとも２つのコーティングにより被覆されるコアにより構成され、第１コーティングは、コアを、第２コーティングである有効成分から分離するために使用される。

特定の実施形態では、ポリオール画分は、被覆されたコアに含まれる。

この特定の実施形態では、本発明は、有効成分として、０．５０ｍｇから２５．００ｍｇの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、活性顆粒を含有する、固形形態の医薬組成物であって、前記活性顆粒は、
・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する少なくとも固形水溶性ポリオール画分を含むコア；
・コアに塗布され、少なくとも賦形剤を含む第１コーティング；及び
・第１コーティングに塗布され、有効成分及び緩衝系を含む第２コーティング
を含む上記医薬組成物を提供する。

好ましくは、活性顆粒は、医薬組成物の製造方法の一部として生成される。

コアは、コアの総重量に対して少なくとも５０％のポリオール画分、通常、少なくとも６０％のポリオール画分、好ましくは、少なくとも７０％のポリオール画分を含有する。

特定の実施形態では、コアは、希釈剤、甘味剤、芳香剤又は当業者に知られている他の薬学的に許容される賦形剤などの他の薬学的に許容される賦形剤、又はそれらの混合物を含む。好ましくは、これらの賦形剤は水溶性賦形剤の中から選択される。

通常、コアは、顆粒の総重量に対して５０重量％から９９重量％をもたらす。特に、コアは顆粒の総重量に対して６０重量％から９８重量％をもたらす。好ましくは、コアは顆粒の総重量に対して７０重量％から９７重量％をもたらす。

好ましくは、コアは有効成分も含まない。好ましくは、コアは、他の薬物も含まない。

第１コーティングは、第２コーティングからコアを分離するように設計される。第１コーティングは少なくとも賦形剤を含む。

第１コーティングの賦形剤は、水溶性高分子、高分子分散物、シクロデキストリン及びそれらの混合物から選択される。好ましくは、賦形剤はシクロデキストリン又は水溶性高分子である。

水溶性高分子は、大気圧下で室温で５ｍｇ／ｍｌより優れた溶解性を示す高分子として本明細書で理解される。

通常、水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリジノンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール又はそれらの混合物の中から選択される。好ましくは、これはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースである。

高分子分散物は、その相の少なくとも１つが液体のような連続相を通して分散される微細に分割された高分子からなる１超の相を含む材料として本明細書で理解される。

通常、高分子分散物は、ポリアクリラート、ポリメタクリラート共重合体及びそれらの混合物の中から選択される。

通常、シクロデキストリンは味覚マスキング剤として使用される。これはアルファシクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、メチル−ベータ−シクロデキストリンスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン又はそれらの混合物の中から選択される。

好ましくは、これはベータ−シクロデキストリン、メチル−ベータ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンである。

通常、第１コーティングから得られるシクロデキストリンと有効成分の間のモル比は０から６の間に含まれる。特に第１コーティングから得られるシクロデキストリンと有効成分の間のモル比は０から５の間に含まれる。好ましくは、第１コーティングから得られるシクロデキストリンと有効成分の間のモル比は０から４の間に含まれる。

通常、第１コーティングから得られる高分子とコアの間の重量比は０から２５の間に含まれる。特に、第１コーティングから得られる高分子とコアの間の重量比は０から２３の間に含まれる。好ましくは、第１コーティングから得られる高分子とコアの重量比は０から２０の間に含まれる。

特定の実施形態では、第１コーティングは、第１コーティングのｐＨ及び全医薬組成物のｐＨを３．５から７．５の間、通常４．０から７．０の間、好ましくは、４．５から６．５の間に維持することに寄与する緩衝系を含む。ｐＨ５．５±０．５の範囲を示す緩衝系で最高の結果が得られた。

通常、５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水で溶解される場合、第１コーティングは、１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから１×１０^−２ｍｏｌ／ｌの範囲の濃度で緩衝化される。この濃度は、緩衝系を構成する様々な実体の濃度の合計に対応する。

特に、５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水で溶解されると、第１コーティングは１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから８×１０^−３ｍｏｌ／ｌの範囲の濃度で緩衝化される。

好ましくは、５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、第１コーティングは２×１０^−４ｍｏｌ／ｌから５×１０^−３ｍｏｌ／ｌの範囲の濃度で緩衝化される。

特定の実施形態では、第１コーティング及び／又は第２コーティング及び／又は組成物は加工助剤を含有する。

通常、加工助剤はフロー賦活剤、非粘着剤、消泡剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤及びそれらの混合物の中から選択される。

通常、第１コーティングは顆粒の総重量に対して０重量％から４０重量％を表す。特に、第１コーティングは顆粒の総重量に対して０重量％から３０重量％を表す。第１コーティングは好ましくは、顆粒の総重量に対して０重量％から２５重量％を表す。

任意選択で、第１コーティングは甘味剤、芳香剤、着色剤などの追加の賦形剤を含む。

好ましくは、第１コーティングは有効成分も含まない。

好ましくは、第１コーティングは他の薬物も含まない。

第２コーティングは有効成分を含む。

通常、本発明による第２コーティングは、顆粒の総重量に対して０．５重量％から４０重量％を表す。特に、本発明による第２コーティングは、顆粒の総重量に対して１重量％から３０重量％を表す。本発明による第２コーティングは、好ましくは、顆粒の総重量に対して１．０重量％から２０重量％を表す。

第２コーティングは、第２コーティングのｐＨ及び全医薬組成物のｐＨを３．５から７．５の間、通常４．０から７．０の間、好ましくは４．５から６．５の間に維持することに寄与する緩衝系を含む。ｐＨ５．５±０．５の範囲を示す緩衝剤で最高の結果が得られた。

通常、５ｍｇの有効成分を含有する組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、本発明による第２コーティングは１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから１×１０^−２ｍｏｌ／ｌの範囲の濃度で緩衝化される。特に、５ｍｇの有効成分を含有する組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、第２コーティングは１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから８×１０^−３ｍｏｌ／ｌの範囲の濃度で緩衝化される。好ましくは、５ｍｇの有効成分を含有する組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、第２コーティングは２×１０^−４ｍｏｌ／ｌから５×１０^−３ｍｏｌ／ｌの範囲の濃度で緩衝化される。

通常、第２コーティングは、医薬組成物の総重量に対して０．１重量％から４重量％の有効成分を含む。

通常、第２コーティングは少なくとも水溶性の薬学的に許容される賦形剤を含む。

通常、薬学的に許容される賦形剤は、結合剤として使用されるシクロデキストリン、水溶性高分子、及び任意選択で、当業者に知られている別の薬学的に許容される賦形剤又はそれらの混合物である。

通常、シクロデキストリンが、味覚マスキング剤として使用される。これは、アルファシクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、メチル−ベータ−シクロデキストリンスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン又はそれらの混合物の中から選択される。

好ましくは、これは、ベータ−シクロデキストリン、メチル−ベータ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンである。

通常、第２コーティングから得られるシクロデキストリンと有効成分の間のモル比は、０から６の間に含まれる。特に、第２コーティングから得られるシクロデキストリンと有効成分の間のモル比は、０から５の間に含まれる。好ましくは、第２コーティングから得られるシクロデキストリンと有効成分の間のモル比は、０から４の間に含まれる。

通常、水溶性高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリジノンと酢酸ビニルの共重合体；ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール又はそれらの混合物の中から選択される。

好ましくは、それはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースである。

通常、水溶性高分子と顆粒の間の重量比は、０％から１０％の間に含まれる。特に、高分子と顆粒の間の重量比は０％から５％の間に含まれる。好ましくは、高分子と顆粒の間の重量比は０％から２％の間に含まれる。

任意選択で、第２コーティングは、加工助剤、甘味剤、フレーバー、着色剤又はそれらの混合物を含む。加工助剤の例は上に記載される。

任意選択で、第２コーティングは甘味剤を含む。

甘味剤は、通常、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラメート、スクラロース、ステビア誘導体、サッカリン、サッカリンナトリウム又はそれらの混合物の中から選択される。

好ましくは、甘味剤はアスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース又はステビア誘導体の中から選択される。

さらに好ましい甘味剤はアセスルファムカリウム及びスクラロースである。

通常、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して、０．０重量％から３．０重量％の甘味剤を含む。

好ましくは、医薬組成物は０．０重量％から２．０重量％の甘味剤を含む。さらに好ましくは、本発明による医薬組成物は、組成物の総重量に対して０．０重量％から１．０重量％の甘味剤を含む。

通常、本発明に使用するのに適した矯味剤としては、柑橘油、果実エキス、ハッカ油、スペアミント油、チョウジ油、冬緑油、アニス、ユーカリなどのエッセンシャル油及び合成フレーバーが挙げられる。当業者に知られている他の人工フレーバーも本発明の範囲内にある。

通常、本発明による医薬組成物は、０．０重量％から１．０重量％の矯味剤を含む。好ましくは、本発明による医薬組成物は、０．０重量％から０．５重量％の矯味剤を含む。さらに好ましくは、０．０重量％から０．２５重量％の矯味剤である。

本発明の特定の実施形態では、有効成分として、１．００ｍｇから１０．００ｍｇの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にする医薬組成物は、
・少なくともマンニトールを含むコア；
・コアに塗布される第１コーティングであって、ベータ−シクロデキストリンとレボセチリジンの間のモル比が０から３の間に含まれる少なくともベータ−シクロデキストリンを含み、５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、ｐＨを４．５から６．５の間に維持することに寄与する緩衝系も含む上記第１コーティング；
・第１コーティングに塗布される第２コーティングであって、レボセチリジン、少なくとも水溶性賦形剤、及び５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、ｐＨを４．５から６．５の間に維持することに寄与する緩衝系を含む上記第２コーティング；並びに
・任意選択で、第２コーティングに塗布される最終水溶性コーティング
を含む。

本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、
・少なくともマンニトールを含むコア；
・コアに塗布され、少なくともヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含む第１コーティング；及び
・第１コーティングに塗布される第２コーティングであって、レボセチリジン及び少なくともシクロデキストリンを含み、５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、ｐＨを４．５から６．５の間に維持することに寄与する緩衝系も含む上記第２コーティング
を含む。

特定の実施形態では、本発明による組成物及び／又は顆粒は、１種又は複数の外側コーティング、すなわち、最終水溶性コーティング層を含有しうる。コーティング組成物は、当業者に知られている。

通常、外側コーティングの量は、医薬組成物の総重量又は顆粒の総重量の０％から２５％の間を含む。好ましくは、外側コーティングの量は、医薬組成物の総重量又は顆粒の総重量の０％から２０％の間を含む。

本発明の１つの特定の実施形態では、医薬組成物は、有効成分として０．５ｍｇから２５ｍｇの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、組成物の総重量に対して２５％から１００％の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する少なくとも固形水溶性ポリオールを含むコアであって、顆粒の総重量に対して６０重量％から９９重量％をもたらす上記コア、
・コアに塗布される第１コーティングであって、少なくとも主要な賦形剤を含み、活性顆粒の総重量に対して１重量％から４０重量％を示す上記第１コーティング、
・第１コーティングに塗布される第２コーティングであって、レボセチリジン二塩酸塩及び緩衝系を含み；活性顆粒の総重量に対して０．５重量％から４０重量％を表し、レボセチリジン二塩酸塩が組成物の総重量に対して０．１％から２％を表す上記第２コーティング；並びに
・任意選択で、第２コーティングに塗布される最終水溶性コーティング
を含む。

特に、医薬組成物は、有効成分として１ｍｇから１０ｍｇの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、組成物の総重量に対して２５％から１００％の量の活性顆粒を含み、これらの活性顆粒は、
・少なくともマンニトールを含むコアであって、活性顆粒の総重量に対して５０重量％から９９重量％をもたらす上記コア、
・コアに塗布される第１コーティングであって、主要賦形剤として、シクロデキストリンとレボセチリジン二塩酸塩のモル比が０から６の間に含まれるシクロデキストリン、又は第１コーティングから得られる高分子とコアの間の重量比が０から１５の間に含まれる水溶性高分子を含み、任意選択で、ｐＨを４．０から７．０の間で維持することに寄与する緩衝系を含み；活性顆粒の総重量に対して１重量％から４０重量％を表す上記第１コーティング、
・第１コーティングに塗布される第２コーティングであって、レボセチリジン二塩酸塩及びｐＨを４．０から７．０の間に維持することに寄与する緩衝系を含み；顆粒の総重量に対して０．５重量％から４０重量％を表し、レボセチリジン二塩酸塩は組成物の総重量に対して０．１％から１％を表す上記第２コーティング、及び
・任意選択で、第２コーティングに塗布される最終水溶性コーティング
を含む。

本発明の好ましい実施形態では、医薬組成物は、有効成分として１ｍｇから１０ｍｇの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、組成物の総重量に対して５０％から１００％の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
・少なくともマンニトールを含むコアであって、顆粒の総重量に対して７０重量％から９７重量％を表す上記コア、
・コアに塗布される第１コーティングであって、主要な賦形剤としてシクロデキストリンとレボセチリジン二塩酸塩の間のモル比が、０から４の間に含まれるシクロデキストリン、又は第１コーティングから得られる高分子とコアの間の重量比が０から１０の間に含まれる水溶性高分子を含み、任意選択で、ｐＨを５．０から６．０の間に維持することに寄与する緩衝系をさらに含み；活性顆粒の総重量に対して１重量％から２５重量％を表す上記第１コーティング、
・第１コーティングに塗布される第２コーティングであって、レボセチリジン二塩酸塩、及びｐＨを５．０から６．０の間に維持することに寄与する緩衝系を含み；活性顆粒の総重量に対して１重量％から２０重量％を表し、レボセチリジン二塩酸塩は組成物の総重量に対して０．１％から１％を表す上記第２コーティング；及び
・任意選択で、甘味剤
を含む。

任意選択で、最終水溶性コーティングは、第２コーティングに塗布される。

任意選択で、顆粒外部分は、フロー賦活剤、希釈剤及び／又は矯味剤を含む。

本発明は、医薬組成物を調製する方法にも関する。ＨＣｌなどの酸、又はＮａＯＨなどの塩基を使用して、適切な緩衝系を得ることができる。

錠剤、口腔崩壊錠剤及びカプセル剤を含めた種々の経口形態を得るために、組成物をさらに加工しうる。

組成物は、発泡錠剤を得るように加工されない。好ましくは、それは、水と接触して、二酸化炭素を作り出し、泡を生じる、無水クエン酸／酒石酸及び重炭酸ナトリウムの組み合わせのような、泡を生じるいかなる剤も含まない。本発明の医薬組成物は非発泡形態である。

錠剤はチュワブルであってもよく、又は粉砕されるか又は吸い込みされるものと定められうる。

組成物は、それ自体で使用することもでき、ドライシロップとして又は顆粒剤としてのいずれかで名付けられうる。

好ましくは、本発明の医薬組成物は、口腔崩壊錠剤、又はカプセル、サッシェ若しくはボトルなどの適切な包装系に入れる顆粒剤である。

ドライシロップ又は顆粒剤は、この形態で、又は液体に添加した後に投与されるように設計された例えば顆粒剤などの固形組成物として定義される。この種類の製剤は、錠剤などの一体化剤形を飲み込むことに困難がある患者にある種の利点を供し、高投与及び投与柔軟性を供する。

本発明の別の利点は、粗粉又は他の顕著な残留物を有することなく、いったん舌の上に載せると顆粒形態で医薬組成物はほとんどすぐに分散することである。

口腔分散性錠剤は、錠剤が嚥下前に迅速に分散する口に載せられる錠剤として定義される。口腔分散性錠剤は、唾液の存在下で非常に短い期間内に口腔で崩壊する固形単位剤形である。

口腔分散性錠剤は、錠剤及びカプセル剤の崩壊についての薬局方試験により試験されると、３分以内に崩壊する。

錠剤及びカプセル剤は、顆粒から、及び任意選択で、加工助剤、希釈剤、甘味剤、矯味剤などのいくつかの追加の薬学的に許容される賦形剤と共に作製されうる。錠剤は任意選択で被覆することができる。

顆粒剤は、流動床造粒、流動床コーティング、高剪断造粒、高剪断コーティング、噴霧乾燥、溶融造粒、押出による湿式造粒などの通常の技術により得られる。顆粒から作製される錠剤は、直接錠剤化により得ることができる。技術は当業者に知られている。

特定の実施形態では、本発明は、コアの上に第１コーティング層を湿式コーティング方法により得られる顆粒に関する。第１コーティング層から得られる材料は、適切なコーティング溶媒に溶解又は懸濁され、固形コア材料に噴霧され、続いて乾燥されて、中間体顆粒を形成し、中間体顆粒への第２コーティング層の連続コーティングのものである。有効成分を含有する緩衝溶液である第２コーティングから得られた材料は、コーティングの前に適切なコーティング溶媒に溶解又は懸濁される。

特定の実施形態では、本発明は、流動床造粒又は流動床コーティングにより得られる活性顆粒に関する。有効成分は、適切な緩衝溶媒に溶解し、固形ポリオールに噴霧し、続いて乾燥させて、顆粒を形成する。

通常、適切な溶媒は水、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、アセトン又はそれらの混合物である。好ましくは、溶媒は水である。

別の特定の実施形態では、本発明は、噴霧乾燥方法により得られる顆粒に関する。有効成分及びポリオールは、適切な緩衝溶媒に溶解され、噴霧乾燥して、顆粒を形成する。

通常、適切な溶媒は、水、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、アセトン又はそれらの混合物である。好ましくは、溶媒は水である。

特定の実施形態では、顆粒は、乾燥圧縮又は当業者に知られている任意の技術により続いて集密化される。

特定の実施形態では、本発明は、室温で、約５０ｍｌの水を含有するレシピエントで２分未満内に完全に溶解する単位用量医薬組成物を提供するか、半透明の均一な懸濁物になる。

本発明の医薬組成物は、均一な顆粒の形態であるか、それらの顆粒を含有する錠剤の形であるか、又はそれらの顆粒を含有するカプセル剤の形である。

本発明の１つの利点は、医薬組成物中に１種類の顆粒が存在するので、有効成分が顆粒内に均一に分散されていることである。

本発明の別の利点は、医薬組成物が許容される味覚を有することである。

本発明の別の利点は、医薬組成物が適切な安定性を有すること、すなわち有効成分が分解されないことである。本発明の１つの利点は、必要用量の有効成分の投与に適した医薬組成物の量である単位用量が、５０ｍｇの医薬組成物の最小量、好ましくは１００ｍｇに対応することである。

本発明の１つの利点は、単位用量医薬組成物が、室温で、約５０ｍｌの水を含有するグラスで２分未満内に完全に可溶化又は分散されることである。

本発明の別の利点は、医薬組成物が、同時に、有効成分の水への急速な溶解を示すことである。

本発明の組成物は、口に直接取り込み、食品又は水性液に分散され、苦味の味覚なしに飲み込むことができる。

本発明の別の利点は、医薬組成物が、舌に載せられると、粗粉又は他の顕著な残留物を有することなく、ほとんど瞬時に分散することである。

以下の例は、例示の目的のためのみに提供され、なんらかの手段で本発明を限定することを意図することも、それらが限定されると解釈されるべきでもない。当業者は、以下の例の通常の変更及び修正が本発明の概念又は範囲を超えることなく行うことができることを認識する。

以下の例で、用語「顆粒内（intra-granular）相」は、活性顆粒を含有する医薬組成物の画分を意味する。用語「顆粒外（extra-granular）相」は、活性顆粒を含有しない医薬組成物の画分を意味する。

（例１）
レボセチリジン二塩酸塩、β−シクロデキストリン、アセスルファムＫ、クエン酸Ｎａ、マンニトール及びフレーバーの水溶液を、表１により調製した。溶液のｐＨを、ＨＣｌで５．５に調整した。その後、水溶液の噴霧乾燥により組成物を調製した。
得られた顆粒を、乾燥圧縮によりさらに集密化した。
活性材料の含量及び安定性を、様々な条件で評価した。
結果は表２で示される。
顆粒は、優れた均一性を有し、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
５０ｍｌの水に対する５ｍｇの治療量のレボセチリジン二塩酸塩の溶解は、２分未満を要した。

マンニトール（Ｍａｎｎｉｔｏｌ ＤＣ４００）は、約３００μｍ〜４００μｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸Ｎａ（クエン酸三ナトリウム）及びＨＣｌは緩衝剤として使用され、アセスルファムＫ（アセスルファムカリウム）は甘味剤として使用され、β−シクロデキストリンは味覚マスキング剤として使用され、ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用される。

表２の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は安定性及び均質性があった。
得られた組成物は、苦味の味覚を有しなかった。

（例２）
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトール及びストロベリーフレーバーを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒しその後乾燥させた。溶液のｐＨは約６．０であった。
乾燥後、顆粒をストロベリーフレーバーと混合した。

マンニトール（Ｍａｎｎｉｔｏｌ ＤＣ３００）は約２５０μｍ〜３５０μｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸三ナトリウムは、ｐＨ６．０を得るための緩衝剤として使用される。

略称「ｑ．ｓ．」は、総重量に達するために十分なマンニトールを添加する「適量（ｑｕａｎｔｕｍ ｓａｔｉｓ）」を意味する。

アセスルファムＫ（アセスルファムカリウム）を甘味剤として使用する。β−シクロデキストリンを味覚マスキング剤として使用する。ストロベリーフレーバーを矯味剤として使用する。

活性材料の含量及び安定性を、様々な条件で評価した。得られた組成物は、安定性があり均質であった。その組成物は許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は苦味の味覚を有しなかった。

得られた組成物は、即時放出組成物であった。

（例３）
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。

マンニトール及びストロベリーフレーバーを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、その後乾燥させた。溶液のｐＨは５．５であった。乾燥後、顆粒をストロベリーフレーバーと混合した。

マンニトール（Ｍａｎｎｉｔｏｌ ＤＣ４００）は、約３００μｍ〜４００μｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールであり、クエン酸三ナトリウム及びクエン酸は緩衝剤として使用される。スクラロースは甘味剤として使用される。β−シクロデキストリンは、味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは、矯味剤として使用される。
活性材料の含量及び安定性を、様々な条件で評価した。
得られた組成物は、安定性があり均質であった。この組成物は許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、苦味の味覚を有しなかった。

得られた組成物は、即時放出組成物であった。

（例４）
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトール及びストロベリーフレーバーを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、その後乾燥させた。乾燥後、顆粒をストロベリーフレーバーと混合した。

マンニトール（Ｍａｎｎｉｔｏｌ ＤＣ４００）は、約３００〜４００μμｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。

クエン酸三ナトリウム及びクエン酸は、緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）は可溶性結合剤である。スクラロースは甘味剤として使用される。β−シクロデキストリンは味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用される。

活性材料の含量及び安定性を様々な条件で評価した。得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、即時放出組成物であった。

例４で調製された１ｇのドライシロップを、対象の口に直接載せ、３点スケールで味覚を評価した。苦味は検出されなかった。

（例５）
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトール、無水二酸化ケイ素及びストロベリーフレーバーを除く全ての材料を、ｐＨ５．５で水溶液に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。乾燥後、顆粒を、ストロベリーフレーバー及び無水二酸化ケイ素と混合した。

マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）ＤＣ３００）は、約２５０μｍ〜３５０μｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。

クエン酸三ナトリウム（水和物）及びクエン酸（水和物）は緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ）は可溶性結合剤である。スクラロースは甘味剤として使用される。Β−シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）４ＰＣ）は味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用され、無水二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）は抗固化剤として使用される。

活性材料の含量及び安定性を、様々な条件で評価した。得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、即時放出組成物であった。

（例６）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥の前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで５．５に調整した。

その組成は表７による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は、表８で示される。

顆粒は優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。

マンニトール（Ｍａｎｎｉｔｏｌ ＤＣ４００）は、約３００μｍ〜４００μｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸三ナトリウム及びＨＣｌは緩衝剤として使用される。アセスルファムＫ（アセスルファムカリウム）は甘味剤として使用される。β−シクロデキストリンは味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用される。

表８の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり均質であった。その組成物は許容される味覚及び嗜好性を有した。

（例７）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで５．５に調整した。

その組成は表９による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は、表１０で示される。

顆粒は、優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。

５０ｍｌの水中の５ｍｇのレボセチリジン二塩酸塩の治療量の溶解は、２分未満を要した。

マンニトール（Ｍａｎｎｉｔｏｌ ＤＣ４００）は、約３００μｍ〜４００μｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸三ナトリウム及びＨＣｌは緩衝剤として使用される。アセスルファムＫ（アセスルファムカリウム）は甘味剤として使用される。β−シクロデキストリンは味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用される。

表１０の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、苦味の味覚を有しなかった。

（例８）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで５．５に調整した。

組成は表１１による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は、表１２に示される。

顆粒は優れた均一性を有し、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
組成物は要件を遵守した。

表１２の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。
それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、苦味の味覚を有しなかった。

（例９）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥の前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで５．５に調整した。

組成は表１３による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表１４に示される。

顆粒は優れた均一性を有し、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出す
ことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
組成物は要件を遵守した。

表１４の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。

（例１０）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで５．５に調整した。

組成は表１５による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表１６に示される。

顆粒は、優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
５０ｍｌの水に対する５ｍｇの治療量のレボセチリジン二塩酸塩の溶解は、２分未満を要した。

表１６の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。

（例１１）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで５．５に調整した。

組成は、表１７による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は、表１８に示される。

顆粒は、優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

５０ｍｌの水に対する５ｍｇの治療量のレボセチリジン二塩酸塩の溶解に、２分未満を要した。

表１８の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。

（例１２）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで５．５に調整した。

その組成は表１９による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は、表２０に示される。

顆粒は優れた均一性を示し、レボセチリジンの分解は観察できなかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。

ラクトースは希釈剤として使用される。クエン酸ナトリウム及びＨＣｌは緩衝剤として使用される。アセスルファムＫ（アセスルファムカリウム）は甘味剤として使用される。β−シクロデキストリンは味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用される。

表２０の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。

（例１３）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥の前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで５．５に調整した。

組成は表２１による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表２２に示される。

顆粒は優れた均一性を有し、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
５０ｍｌの水中の５ｍｇのレボセチリジン二塩酸塩の治療量の溶解は、２分未満を要した。

表２２の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。

（例１４）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで５．５に調整した。

組成は表２３による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表２４に示される。

顆粒は優れた均一性を有し、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
５０ｍｌの水中の５ｍｇのレボセチリジン二塩酸塩の治療量の溶解は、２分未満を要した。

表２４の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。

（例１５）
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。
マンニトール、無水二酸化ケイ素及びストロベリーフレーバー以外の全ての材料を、ｐＨ５．５で水溶液中に溶解し、マンニトールで造粒し、その後乾燥させた。乾燥後、顆粒を、ストロベリーフレーバー、マンニトールの一部及び無水二酸化ケイ素と混合した。

マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）ＤＣ３００）は約２５０μｍ〜３５０μｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。

クエン酸三ナトリウム（水和物）及びクエン酸（水和物）は緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ）は可溶性結合剤である。スクラロースは甘味剤として使用される。β−シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）４ＰＣ）は、味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用され、無水二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）は抗固化剤として使用される。
得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、即時放出組成物であった。

（例１６）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで５．５に調整した。

組成は、表２７による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は、表２８に示される。

顆粒が、優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解が観察されなかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。

５０ｍｌの水中の５ｍｇのレボセチリジン二塩酸塩の治療量の溶解は、２分未満を要した。

表２８の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。

（例１７）
（比較例）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで４．０に調整した。

組成は表２９による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表３０に示される。

顆粒は、優れた均一性を有したが、アッセイにおける減少の流れが観察された得たことを見出すことができる。これは、レボセチリジン分解の徴候であった。

５０ｍｌの水中の５ｍｇのレボセチリジン二塩酸塩の治療量の溶解は、２分未満を要した。

表３０の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性がなかった。

（例１８）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥の前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで４．５に調整した。

組成は表３１による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表３２に示される。

顆粒は、優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。

組成物は要件を遵守した。

表３２の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。

（例１９）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥前に、溶液のｐＨを、ＮａＯＨで７．０に調整した。

組成は表３３による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表３４に示される。

顆粒は優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。

組成物は要件を遵守した。

表３４の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。

（例２０）
全ての材料を含有する水溶液の噴霧乾燥により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。噴霧乾燥の前に、溶液のｐＨを、ＨＣｌで６．０に調整した。

組成は、表３５による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表３６に示される。

顆粒が優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。

組成物は要件を遵守した。

表３６の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。

（例２１）
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。

マンニトール及びストロベリーフレーバーを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、その後乾燥させた。溶液のｐＨは５．５であった。

乾燥後、顆粒をストロベリーフレーバーと混合した。
組成は表３７による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、閉鎖ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表３８に示される。

顆粒は、優れた均一性を有したこと、レボセチリジンの分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。例２１で調製された１ｇのドライシロップを、１０ｍＬの水に溶解し、味覚を３点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。例２１で調製された１ｇのドライシロップを、対象の口に直接載せ、味覚を３点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。

組成物は要件を遵守した。

表３８の実験結果で示されるとおり、分解はなかった。組成物は安定性があった。

（例２２）
湿式造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。

マンニトールを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。溶液のｐＨは５．０であった。
組成は表３９による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、開口ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表４０に示される。

顆粒は、優れたアッセイを有したこと、レボセチリジンの顕著な分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。例２２で調製された１ｇのドライシロップを、１０ｍＬの水に溶解し、味覚を３点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。

組成物は要件を遵守した。

表４０の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。

（例２３）
湿式造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。

マンニトールを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。溶液のｐＨは６．０であった。
組成は表４１による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、開口ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表４２に示される。

顆粒は、優れたアッセイを有したこと、レボセチリジンの顕著な分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。

組成物は要件を遵守した。

表４２の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。

（例２４）
湿式造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。

マンニトールを除く全ての材料を、水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。溶液のｐＨは５．５であった。
組成は表４３による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、開口ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表４４に示される。

顆粒は優れたアッセイを有したこと、レボセチリジンの顕著な分解は観察され得なかったことを見出すことができる。
さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。例２５で調製された１ｇのドライシロップを１０ｍＬの水に溶解し、味覚を、３点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。

組成物は要件を遵守した。

表４４の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。

（例２５）
（比較例）
湿式造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。

マンニトール以外の全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。溶液のｐＨは緩衝剤で制御されなかった。
組成は表４５による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、開口ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表４６に示される。

顆粒がレボセチリジンの顕著な分解を示したことを見出し得る。

この比較例は、組成物の適切な安定性を確保するために、緩衝系が必要とされることを示した。

（例２６）
湿式造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する組成物を調製した。

マンニトールを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。溶液のｐＨは５．５であった。
組成は表４７による。

活性材料の含量及び安定性を、４０℃／７５％ＲＨで、開口ＨＤＰＥボトル中で評価した。

結果は表４８に示される。

顆粒は、優れたアッセイを有したこと、レボセチリジンの顕著な分解は観察され得なかったことを見出すことができる。

さらに、乾燥形態でヒトの舌に載せると、又は水に分散させると、組成物は、レボセチリジンの味覚を実質的に含まなかった。
例２６で調製された１ｇのドライシロップを１０ｍＬの水に溶解し、味覚を３点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。

組成物は要件を遵守した。

表４８の実験結果で示されるとおり、得られた組成物は、安定性があり、均質であった。

（例２７）
レボセチリジンドライシロップ組成物
以下の組成（表４９）で、本発明による湿式造粒方法により、ドライシロップを調製した。

マンニトール（Ｍａｎｎｉｔｏｌ ＤＣ４００）は、約３００μｍ〜４００μｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸三ナトリウム及びＨＣｌは、緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ５ｃｐ）は、第２コーティングをコアから分離する高分子として使用される。アセスルファムＫ（アセスルファムカリウム）は甘味剤として使用される。
ベータ−シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣ）は、味覚マスキング剤として使用される。
ストロベリーフレーバーは、矯味剤として使用される。

第１コーティングから得られる材料（ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びクエン酸ナトリウム）の水溶液を、マンニトールコア粒子に噴霧することにより、顆粒を調製した。

乾燥後、第２コーティングから得られる材料（レボセチリジン、ベータ−シクロデキストリン、フレーバー、クエン酸Ｎａ、アセスルファムＫ）を含有する水溶液を、中間体顆粒に噴霧した。
両方の噴霧溶液を、ＨＣｌを使用してｐＨを調整することにより、ｐＨ５．５に緩衝化した。
流動床被覆装置をこの目的に使用した。

２週間、組成物を、４０℃−７５％相対湿度（ＲＨ）に置いた。表５０は、この安定性試験の結果を示す。

結果は、組成物が均質で、安定性があったことを示す。医薬組成物は、室温で、約５０ｍｌの水を含有するグラス中で２分未満内で完全に溶解した。

組成物は要件を遵守した。
例２７で調製された１ｇのドライシロップを、対象の口に直接載せ、味覚を、３点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。

（例２８）
レボセチリジンドライシロップ組成物
以下の組成（表５１）で湿式造粒方法により、ドライシロップを調製した。

マンニトール（Ｍａｎｎｉｔｏｌ ＤＣ４００）は、約３００μｍ〜４００μｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸ナトリウム及びＨＣｌは緩衝剤として使用される。アセスルファムＫ（アセスルファムカリウム）は甘味剤として使用される。ベータ−シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣ）は、味覚マスキング剤として使用される。ストロベリーフレーバーは、矯味剤として使用される。

第１コーティングから得られる材料の水溶液をマンニトールコア粒子に噴霧することにより、顆粒を調製した。

乾燥後、第２コーティングから得られる材料を含有する溶液を、中間体顆粒に噴霧した。

ＨＣｌを使用してｐＨを調整することにより、両方の噴霧溶液を、ｐＨ５．５に緩衝化した。

流動床被覆装置をこの目的に使用した。
物理的混合により、ストロベリーフレーバーを顆粒に添加した。

４週間、組成物を、４０℃−７５％相対湿度（ＲＨ）に置いた。表５２は、この安定性試験の結果を示す。

結果は、組成物が均質で、安定性があったことを示す。医薬組成物は、室温で、約５０ｍｌの水を含有するグラス中で２分未満内で完全に溶解性があった。

組成物は要件を遵守した。
例２８で調製された１ｇのドライシロップを、対象の口に直接載せ、味覚を、３点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。

（例２９）
レボセチリジンドライシロップ組成物
以下の組成を用いた湿式造粒方法により、ドライシロップを調製した。

マンニトール（Ｍａｎｎｉｔｏｌ ＤＣ３００）は、約２５０μｍ〜３５０μｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。クエン酸三ナトリウム及びクエン酸は緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ５ｃｐ）は、第２コーティングをコアから分離する高分子として使用される。スクラロースは甘味剤として使用される。
ベータ−シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）４ｐｃ）は味覚マスキング剤として使用される。
ストロベリーフレーバーは矯味剤として使用される。コロイド状無水シリカ（ａｅｒｏｓｉｌ２００）はフロー賦活剤／非粘着剤として使用される。ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ）は結合剤として使用される。

第１コーティングから得られる材料（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の水溶液をマンニトールコア粒子に噴霧することにより、顆粒を調整した。

乾燥後、第２コーティングから得られる材料（レボセチリジン、ベータ−シクロデキストリン、クエン酸Ｎａ、クエン酸及びスクラロース）を含有する水溶液を、中間体顆粒に噴霧した。

流動床被覆装置をこの目的に使用した。

続いて、得られた顆粒を、顆粒外材料と混合した。

得られた組成物は、均質で、安定性があった。レボセチリジンの顕著な分解は観察され得なかった。例２９で調製された１ｇのドライシロップを、対象の口に直接載せ、味覚を、３点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。

医薬組成物は、室温で約５０ｍｌの水を含有するグラス中で２分未満内で完全に溶解した。

組成物は要件を遵守した。

（例３０）
レボセチリジン口腔分散性組成物
流動床造粒方法により、レボセチリジン二塩酸塩を含有する顆粒を調製した。

マンニトールを除く全ての材料を、水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。乾燥後、顆粒を、顆粒外賦形剤：マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及び無水二酸化ケイ素と混合し、その後錠剤プレスで圧縮して、口腔分散性錠剤を得た。

マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）ＤＣ３００）は約２５０μｍ〜３５０μｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。それは、顆粒担体として、及び希釈剤として使用される。

クエン酸ナトリウム（水和物）及びクエン酸（水和物）は緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ）は可溶性結合剤である。スクラロースは甘味剤として使用される。Β−シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）４ＰＣ）は、味覚マスキング剤として使用される。無水二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）は、抗固化剤として使用される。ステアリン酸マグネシウムは潤滑剤として使用される。デンプングリコール酸ナトリウムは崩壊剤として使用される。

得られた組成物は、安定性があり均質であった。この組成物は許容される味覚及び嗜好性を有した。得られた組成物は、錠剤及びカプセル剤の崩壊についての薬局方試験により、３分未満内に溶解された。

例３０に調製された１ｇの口腔分散性組成物は、１０ｍｌの水に溶解され、味覚は３点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。それは、口腔分散性錠剤であった。

（例３１）
レボセチリジン口腔分散性錠剤
流動床造粒工程により、レボセチリジンを含有する顆粒を調製した。

マンニトールを除く全ての材料を水に溶解し、マンニトールで造粒し、乾燥させた。乾燥後、顆粒を、顆粒外賦形剤：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（マンニトールとデンプンのコンボ賦形剤）、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及び無水二酸化ケイ素と混合し、その後、錠剤プレスで圧縮して、口腔分散性錠剤を得た。

マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）ＤＣ３００）は約２５０μｍ〜３５０μｍの平均粒子サイズを有する顆粒化粉末マンニトールである。それは、顆粒担体として、及び希釈剤として使用される。

クエン酸ナトリウム（水和物）及びクエン酸（水和物）は緩衝剤として使用される。ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ）は可溶性結合剤である。スクラロースは甘味剤として使用される。Β−シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）４ＰＣ）は、味覚マスキング剤として使用される。無水二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）は抗固化剤として使用される。ステアリン酸マグネシウムは潤滑剤として使用される。デンプングリコール酸ナトリウムは崩壊剤として使用される。

得られた組成物は、安定性があり、均質であった。それは、許容される味覚及び嗜好性を有した。例３１で調製された１ｇの口腔分散性組成物を、１０ｍＬの水に溶解し、味覚を３点スケールで評価した。苦味は検出されなかった。

得られた組成物は、錠剤及びカプセル剤の崩壊についての薬局方試験により、３分未満内で溶解された。それは、口腔分散性錠剤であった。

全ての例で、レボセチリジン二塩酸塩は、この活性材料は造粒前に噴霧溶液で可溶化されるので、任意の他のレボセチリジン塩に、又は遊離塩基に置換されうる。したがって、重量比のみを調整すべきである。

Claims (23)

1. 固形形態の医薬組成物であって、有効成分として０．５０ｍｇから２５．００ｍｇの範囲の単位用量のレボセチリジン二塩酸塩の経口投与を可能にし、
   ・有効成分、
   ・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する１種又は複数の固形水溶性ポリオールを含むポリオール画分であって、ポリオール画分と有効成分の間のモル比が５０より高い上記ポリオール画分、及び
   ・緩衝系
   を含む活性顆粒を含有する、組成物。
2. 組成物の総重量に対して０．１重量％から２．０重量％の活性化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 医薬組成物の総重量に対して２５％から１００％の量の活性顆粒を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 活性顆粒が、少なくともソルビトール、キシリトール、マルチトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、マルトース、イソマルト又はそれらの混合物の中から選択される固形水溶性ポリオールを含む、請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の組成物。
5. ポリオールがマンニトールである、請求項４に記載の組成物。
6. ５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、全医薬組成物のｐＨを４．０から７．０の間に維持することに寄与する緩衝系を活性顆粒が含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
7. ５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、全医薬組成物のｐＨをｐＨ５．５±０．５の範囲に維持することに寄与する緩衝系を活性顆粒が含む、請求項６に記載の組成物。
8. ５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから１×１０^−２ｍｏｌ／ｌの範囲の濃度に活性顆粒が緩衝化される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 緩衝系が、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩の薬学的に許容される塩の中から選択され、それ自体又はそれらのそれぞれの関連の酸と組み合せて又はそれらの混合物で使用される、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 活性顆粒が、水溶性高分子、シクロデキストリン又はそれらの混合物から選択される少なくとも水溶性賦形剤を含有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
11. シクロデキストリンが、アルファシクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン又はそれらの混合物の中から選択される、請求項１０に記載の組成物。
12. 組成物の総重量に対して２５％から１００％の量の活性顆粒を含有する、請求項１に記載の医薬組成物であって、これらの活性顆粒は、
    ・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から２％のレボセチリジン、
    ・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも５０％の固形水溶性ポリオール、及び
    ・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、１×１０^−４ｍｏｌ／ｌから１×１０^−２ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のｐＨを４．０から７．０の間に維持することに寄与する緩衝系
    を含む、医薬組成物。
13. 組成物の総重量に対して５０％から１００％の量の活性顆粒を含有し、これらの活性顆粒は、
    ・有効成分として、組成物の総重量に対して０．１％から１．０％のレボセチリジン、
    ・３５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、組成物の総重量に対して少なくとも７０％の固形水溶性ポリオール、
    ・５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、２×１０^−４ｍｏｌ／ｌから５×１０^−３ｍｏｌ／ｌの緩衝系の範囲の濃度であり、医薬組成物のｐＨをｐＨ５．５±０．５の範囲に維持することに寄与する緩衝系、
    ・シクロデキストリンと有効成分の間のモル比が０から４の間であるシクロデキストリン；水溶性高分子と顆粒の間の重量比が０％から２％の間である水溶性高分子；又はそれらの混合物の中から選択される水溶性賦形剤
    を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
14. 活性顆粒が、
    ・９５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する少なくとも固形水溶性ポリオール画分を含むコア；
    ・コアに塗布され、少なくとも賦形剤を含む第１コーティング；
    ・第１コーティングに塗布され、有効成分及び緩衝系を含む第２コーティング
    を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. 第１コーティングの賦形剤が、水溶性高分子、高分子分散物、シクロデキストリン及びそれらの混合物から選択される水溶性賦形剤である請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 第２コーティングが、医薬組成物の総重量に対して０．１重量％から４重量％の有効成分を含む、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
17. 第２コーティングが、５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、第２コーティングのｐＨ及び全医薬組成物のｐＨを４．０から７．０の間に維持することに寄与する緩衝系を含む、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. 第２コーティングがシクロデキストリンを含む、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
19. ・少なくともマンニトールを含むコア；
    ・コアに塗布され、少なくともシクロデキストリンを含む第１コーティング；及び
    ・第１コーティングに塗布され、レボセチリジン、緩衝系及び少なくとも水溶性賦形剤を含む第２コーティング
    を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
20. 有効成分として１．００ｍｇから１０．００ｍｇの範囲の単位用量のレボセチリジンの経口投与を可能にし、
    ・少なくともマンニトールを含むコア；
    ・コアに塗布される第１コーティングであって、ベータ−シクロデキストリンとレボセチリジンの間のモル比が０から３の間で含まれる少なくともベータ−シクロデキストリンを含み、５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水で溶解されると、ｐＨを４．５から６．５の間に維持することに寄与する緩衝系も含む第１コーティング；
    ・第１コーティングに塗布される第２コーティングであって、レボセチリジン、少なくとも水溶性賦形剤、及び５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、ｐＨを４．５から６．５の間に維持することに寄与する緩衝系を含む第２コーティング；及び
    ・任意選択で、第２コーティングに塗布される最終水溶性コーティング
    を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. ・少なくともマンニトールを含むコア；
    ・コアに塗布され、少なくともヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含む第１コーティング；及び
    ・第１コーティングに塗布され、レボセチリジン、少なくともシクロデキストリンを含み、５ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が１００ｍｌの水に溶解されると、ｐＨを４．５から６．５の間に維持することに寄与する緩衝系も含む第２コーティング
    を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
22. 錠剤、経口崩壊錠剤及びカプセル剤の形態である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
23. サッシェ又は任意の適切な投与デバイスに充填されうるドライシロップ又は顆粒剤の形態である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。