ES2691920T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden levocetirizina - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica, en una forma sólida, que permite una administración oral de una dosis unitaria que oscila de 0,50 mg a 25,00 mg de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, y que contiene gránulos activos que comprenden - el principio activo - una fracción de poliol que comprende uno o más polioles solubles en agua sólidos que tienen un peso molecular por debajo de 950 g/mol, con una relación molar entre la fracción de poliol y el principio activo mayor que 50, al menos un poliol soluble en agua sólido que es manitol, y - un sistema tampón, que contribuye a mantener el pH de la composición farmacéutica total entre 4,0 y 7,0 cuando la composición farmacéutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas que comprenden levocetirizina
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica oral solida que comprende levocetirizina como principio activo asf como sus sales farmaceuticamente aceptables y mezclas de las mismas.
Este principio activo es antagonista del receptor de histamina Hi oralmente activo y selectivo. Esta descrito en el documento EP 0 058 146. Ejemplo de este compuesto incluye levocetirizina, el enantiomero (S) de cetirizina, en su forma de dihidrocloruro comercializada bajo el nombre comercial Xyzal®.
La solicitud de patente internacional WO 03/059328 describe una composicion de jarabe seco hecha de una mezcla de dos partes preparada en forma de granulos, una parte comprende, como principio activo, cetirizina o levocetirizina y, como excipientes, p ciclodextrina, acesulfamo K, monohidrato de lactosa y citrato de sodio (como agente alcalinizante) y otra parte comprende manitol y aroma. La primera se compacto (granulacion seca), molio y tamizo de manera que se obtuvieron dos tipos de granulos, uno que comprendfa cetirizina o levocetirizina y uno que comprendfa manitol, como poliol. La composicion final de los jarabes secos se obtuvo mezclando los dos tipos de granulos.
Ademas, la solicitud WO 03/059328 explica que los polioles pueden reaccionar con levocetirizina o cetirizina y que se podnan clasificar como polioles muy reactivos (en concreto polioles con peso molecular por debajo de 300 g/mol) o polioles reactivos (en concreto polioles con peso molecular entre 300 y 950, con excepcion de lactosa). Para controlar la degradacion, la relacion molar entre el poliol muy reactivo en contacto mtimo con el principio activo y el principio activo debena ser mayor que 10, preferiblemente 5. Por lo tanto, la formulacion tema que dividirse en dos partes, evitar el contacto mtimo entre los polioles muy reactivos que estan presentes en exceso mayor que 10 y el principio activo.
La solicitud de patente americana US 2002/032217 describe una composicion de cetirizina que contiene ciclodextrina como agente de enmascaramiento de sabor. La solicitud WO 2011/110939 describe las composiciones de liberacion inmediata enmascaradas por sabor que comprenden levocetirizina que se mantiene estable en presencia de polioles. El objetivo de la presente invencion es proporcionar composiciones farmaceuticas orales, en forma solida, y reivindicar su uso para ninos de 6 meses de edad y adultos. Se debena evitar una variabilidad de dosis en el empaquetado, la concentracion del principio activo en la formulacion necesita ser reducida por debajo de la concentracion ilustrada en el documento WO 03/059328, para ser capaz de producir la dosis mas baja y tener suficiente peso de relleno. A pesar de esta concentracion baja, la composicion basada en una forma granular tiene que ser estable y homogenea.
Ademas, el problema a resolver por la presente invencion tambien era obtener composiciones orales que tengan sabor y palatabilidad aceptables cuando se dispersan en agua o se tragan directamente, mientras que se mantienen las cineticas de liberacion inmediata optimas para el principio activo.
Ademas, tambien es el objetivo de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica de dosis unitaria solida que produzca una solucion clara, o alternativamente una suspension translucida homogenea, cuando se disperse en un vaso de agua.
Uno de los objetivos de la invencion es una composicion farmaceutica que se puede administrar oralmente para obtener una liberacion inmediata de los principios farmaceuticamente activos. El termino de composicion de “liberacion inmediata” se entiende en la presente memoria como una composicion que tiene una liberacion en disolucion in vitro como se describe en las directrices de la FDA (“Guidance for industry dissolution testing for oral dosage form” FDA 1997). Normalmente, la composicion tiene una liberacion en disolucion in vitro de al menos 80 % en 30 min; y preferiblemente de al menos 85 % en 15 min mientras que se usa el metodo de disolucion USP2.
En la actualidad sorprendentemente se ha encontrado que los anteriores problemas se pueden resolver usando una formulacion que contiene un tipo unico de granulo activo producido como parte del proceso de produccion de la composicion farmaceutica a pesar de la presencia de un poliol de bajo peso molecular. Esto solamente se puede conseguir tamponando una solucion acuosa del principio activo durante el proceso de preparacion del granulo activo. De este modo, se obtiene una dispersion homogenea del principio activo mientras que se asegura una buena estabilidad del principio activo en el granulo y en la composicion farmaceutica final.
La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas, en una forma solida, que permiten una administracion oral de una dosis unitaria que oscila de 0,50 mg a 25,00 mg de dihidrocloruro de levocetirizina, como principio activo, y que contiene granulos activos que comprenden
- el principio activo,
- una fraccion de poliol que comprende uno o mas polioles solubles en agua solidos que tienen un peso molecular por debajo de 950 g/mol, y con una relacion molar entre la fraccion de poliol y el principio activo mayor que 50, al menos un poliol soluble en agua solido que es manitol, y
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- un sistema tampon que contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica total entre 4,0 y 7,0
cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 10 ml de agua.
Normalmente, el granulo activo producido como parte del proceso de produccion de la composicion farmaceutica comprende solamente un principio activo, no comprende ningun otro farmaco.
Normalmente, las composiciones farmaceuticas, que contienen los granulos activos, comprenden solamente un principio activo, no comprenden ningun otro farmaco.
Dihidrocloruro de levocetirizina es el ingrediente farmaceutico activo unico en la composicion.
Preferiblemente, la composicion contiene un tipo de granulos activos. Preferiblemente, todos los granulos activos contenidos en la composicion comprenden un principio activo.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica de la invencion permite una administracion oral de una dosis unitaria que oscila de 1,00 a 10,00 mg de principio activo.
Todos los % en la presente memoria se expresan en % en peso, salvo que se especifique lo contrario.
El termino poliol “soluble en agua” significa un poliol al menos soluble en agua con moderacion segun la definicion de la 7° edicion de la Farmacopea Europea, a temperatura ambiente bajo presion atmosferica.
Un poliol solido se define como un poliol que no es lfquido a temperatura ambiente bajo presion atmosferica.
El termino “dosis unitaria” significa una cantidad de la composicion farmaceutica adecuada para la administracion de la dosis requerida de principio activo mientras que sea adecuada en conformidad con el paciente y para el procesamiento.
El termino “granulos activos” se entiende en la presente memoria como partfculas individuales que contienen el principio activo. Los granulos activos se han obtenido mediante un proceso farmaceuticamente aceptado y que consiste en partfculas pequenas de diferente o la misma naturaleza recogidas en una mayor, o en partfculas individuales construidas de ingredientes de diferente naturaleza o revestidas por diferentes ingredientes. Los materiales de partida solidos individuales que entran en la formulacion de la composicion farmaceutica no se consideran granulos activos.
Normalmente el tamano de partfcula medio de los granulos activos producidos como parte del proceso de produccion de la composicion farmaceutica esta comprendido entre 50 pm y 1.000 pm. Preferiblemente, el tamano de partfcula medio de estos granulos activos esta comprendido entre 100 pm y 800 pm. Los mejores resultados se han obtenido con granulos activos que tienen tamano de partfcula medio que oscila de 150 a 600 pm.
Normalmente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende 0,1 a 4,0 % por peso de compuesto activo con respecto al peso total de la composicion. Particularmente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende 0,1 a 2,0 % por peso de compuesto activo con respecto al peso total de la composicion. Preferiblemente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende 0,1 a 1,5 % por peso de compuesto activo con respecto al peso total de la composicion. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende 0,1 a 1,0 % por peso de compuesto activo con respecto al peso total de la composicion.
En una realizacion espedfica, la composicion farmaceutica comprende granulos activos en una cantidad de 25 a 100 %, preferiblemente 50 a 100 % con respecto al peso total de la composicion farmaceutica; si el contenido de granulos activos en la composicion farmaceutica es inferior al 100 %, entonces la composicion se completa con excipientes extragranulares.
Normalmente, el granulo activo comprende una fraccion de poliol con una relacion molar entre el poliol y el principio activo mayor que 50, preferiblemente mayor que 75 y mas preferiblemente mayor que 100.
En una realizacion espedfica, cuando la composicion farmaceutica es una composicion de jarabe seco, el granulo activo comprende una fraccion de poliol con una relacion molar entre el poliol y el principio activo mayor que 100, preferiblemente mayor que 150 y mas preferiblemente mayor que 200.
Normalmente, el granulo activo comprende al menos un poliol soluble en agua solido que tiene un peso molecular por debajo de 950 g/mol, preferiblemente por debajo de 350 g/mol.
Ejemplos de polioles son sorbitol, xilitol, maltitol, dextrosa, sacarosa, manitol, maltosa, isomalt, lactosa y mezclas de los mismos. Mas preferiblemente, la fraccion de poliol no incluye lactosa.
Preferiblemente, los polioles son maltitol, dextrosa, manitol, isomalt y mezclas de los mismos. Los mejores resultados se han obtenido con manitol, las reivindicaciones describen manitol. El granulo activo contiene al menos 50 % de fraccion de poliol, normalmente al menos 60 % de fraccion de poliol y preferiblemente al menos 70 % de
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fraccion de poliol con respecto al peso total de los granulos.
La lactosa se puede usar como carga en la composicion farmaceutica o en el granulo activo, pero no se considera que sea parte de la fraccion de poliol.
El granulo activo comprende un sistema tampon que contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica total entre 3,5 y 7,5, preferiblemente entre 4,0 y 7,0, y mas preferiblemente entre 4,5 y 6,5, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua. Los mejores resultados se han obtenido con un sistema tampon que tiene un intervalo de pH 5,5±0,5.
El valor de pH se mide a temperatura ambiente.
El termino “sistema tampon” se pretende que signifique un compuesto usado para resistir a un cambio en pH tras la dilucion o adicion de acido o alcali. Ejemplos de sistemas tampon estan hechos de sales farmaceuticas aceptables de fosfato, citrato, tartrato, acetato, fumarato, gluconato, o hechos de con sus respectivos acidos relacionados y usados tal cual o en combinacion con su respectivo acido/sal relacionado, o mezclas de los mismos. Los mejores resultados se han obtenido con tampones de citrato de sodio y con tampones de citrato de sodio combinados con sus acidos relacionados. Si las sales o los acidos se usan tal cual, el pH se puede ajustar al valor objeto con acidos o bases farmaceuticamente aceptados apropiados para crear el sistema tampon.
Normalmente, el granulo activo segun la presente invencion se tampona a una concentracion que oscila de 1x10-4 mol/l a 1x10-2 mol/l cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua. Esta concentracion corresponde a la suma de las concentraciones de las diferentes entidades que componen el sistema tampon.
Particularmente, el granulo activo se tampona a una concentracion que oscila de 1x10-4 mol/l a 8x10-3 mol/l cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua.
Preferiblemente, el granulo activo se tampona a una concentracion que oscila de 2x10-4 mol/l a 5x103 mol/l cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua.
En una realizacion espedfica, los granulos activos contienen al menos un excipiente soluble en agua adicional. Normalmente se selecciona de polfmero soluble en agua, usado como aglutinante, de ciclodextrina, usado como agente de enmascaramiento de sabor y/o como aglutinante o mezclas de los mismos.
El termino “excipiente soluble en agua” significa un excipiente al menos soluble en agua con moderacion segun la definicion de la 7° edicion de la Farmacopea Europea, a temperatura ambiente bajo presion atmosferica.
Un polfmero soluble en agua en la presente memoria se entiende como un polfmero que tiene una solubilidad superior a 5 mg/ml a temperatura ambiente bajo presion atmosferica.
El polfmero soluble en agua se selecciona entre aglutinantes de polfmero farmaceuticamente aceptables.
El termino “aglutinante” como se usa en el presente documento se define como agente capaz de unir partfculas individuales juntas durante un proceso de granulacion, y que permite mantener la cohesion de las partfculas despues de secar. El aglutinante puede estar presente en forma de un compuesto unico o en forma de una mezcla de compuestos.
Normalmente, el polfmero soluble en agua se elige entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidinona, copolfmero de polivinilpirrolidinona y acetato de vinilo; acetato de polivinilo, alcohol polivimlico o mezclas de los mismos.
Preferiblemente es hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
Normalmente, la relacion de peso entre el polfmero soluble en agua y el granulo activo esta comprendido entre 0 y 10 %. Particularmente, la relacion en peso entre el polfmero y el granulo activo esta comprendido entre 0 y 5 %. Preferiblemente, la relacion en peso entre el polfmero y el granulo activo esta comprendido entre 0 y 2 %.
Normalmente, la ciclodextrina se usa como agente de enmascaramiento de sabor. Se elige entre alfa-ciclodextrina, p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina sulfo alquil eter ciclodextrina, gamma-ciclodextrina o mezcla de las mismas.
Preferiblemente, es p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina e hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Normalmente, la relacion molar entre ciclodextrina y el principio activo esta comprendido entre 0 y 6.
Particularmente, la relacion molar entre ciclodextrina y el principio activo esta comprendido entre 0 y 5. Preferiblemente, la relacion molar entre ciclodextrina y el principio activo esta comprendido entre 0 y 4.
La composicion farmaceutica de la invencion contiene granulos activos, normalmente una formulacion unica de
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granulos activos.
Preferiblemente, la composicion de la invencion no contiene ningun granulo, producido como parte del proceso de produccion de la composicion que no comprende un principio activo. Todos los granulos activos producidos como parte del proceso de produccion de la composicion farmaceutica comprenden una fraccion de poliol que comprende uno o mas polioles solubles en agua solidos que tienen un peso molecular por debajo de 950 g/mol, con la excepcion de lactosa. La composicion farmaceutica de la invencion no contiene ningun granulo activo producido como parte del proceso de produccion de la composicion farmaceutica que no comprende un sistema tampon. Preferiblemente, todos los granulos activos producidos como parte del proceso de produccion de la composicion farmaceutica comprenden el principio activo, una fraccion de poliol que comprende uno o mas polioles solubles en agua solidos que tienen un peso molecular por debajo de 950 g/ml, y un sistema tampon.
Normalmente, el granulo activo y/o la composicion comprende edulcorante farmaceuticamente aceptable y agentes aromatizantes como excipiente. Preferiblemente, estos excipientes se eligen entre excipientes solubles en agua.
Los agentes edulcorantes se eligen normalmente entre aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamatos, dextrosa, fructosa, acesulfamo, sucralosa, derivados de estevia, sacarina, sacarina sodio o mezclas de los mismos.
Preferiblemente, los agentes edulcorantes se eligen entre aspartamo, acesulfamo de potasio, sucralosa o derivados de estevia.
Mas preferido el agente edulcorante es acesulfamo de potasio y sucralosa.
Normalmente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende 0,0 a 3,0 % por peso de agente edulcorante con respecto al peso total de la composicion.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende 0,0 a 2,0 % por peso de agente edulcorante. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica segun la invencion comprende 0,0 a 1,0 % por peso de agente edulcorante con respecto al peso total de la composicion.
Normalmente, los agentes aromatizantes adecuados para su uso en la presente invencion incluyen aceites esenciales y aromas sinteticos tales como aceites cftricos, esencias de frutas, aceite de menta, aceite de hierbabuena, aceite de clavo, aceite de gaulteria, ams y eucalipto. Otros aromas artificiales conocidos por los expertos en la tecnica tambien estan dentro del alcance de esta invencion.
Normalmente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende 0,0 a 1,0 % por peso de agente aromatizante. Preferiblemente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende 0,0 a 0,5 % por peso de agente aromatizante. Mas preferiblemente 0,0 a 0,25 % por peso de agente aromatizante.
En una realizacion espedfica, el granulo activo y/o la composicion contiene un agente de ayuda al procesamiento.
Normalmente, el agente de ayuda al procesamiento se elige entre potenciador de flujo, agente antiadherente, antiespuma, plastificantes, emulsionante, estabilizador o una mezcla de los mismos. Particularmente, el agente antiadherente se elige entre talco, dioxido de silicio coloidal, aluminometasilicato de magnesio (neusilina), trisilicato de magnesio, almidon, fosfato de calcio tribasico, estearil fumarato de sodio, fosfato tricalcico, celulosa en polvo, bicarbonato de sodio, ferrocianuro de sodio, ferrocianuro de potasio, ferrocianuro de calcio, fosfato de hueso, silicatos de sodio, silicato de calcio, aluminosilicato de sodio, aluminosilicato de potasio, aluminosilicato de calcio, bentonita, silicato de aluminio, acido estearico, polidimetilsiloxano, manitol o una mezcla de los mismos. El agente antiadherente tambien puede jugar un papel de potenciador de flujo.
Particularmente, el agente antiespuma esta hecho de silicio o derivado de silicio.
Particularmente, el plastificante se elige entre glicerol, acidos grasos, ftalato, polietilenglicol de bajo peso molecular, citrato o una mezcla de los mismos.
Particularmente, el emulsionante se elige entre lecitina, leucina, sulfosuccionato de sodio, alginato de propilenglicol, palmitato de cetilo, alcohol cetflico, alcohol cetoesteanlico, poloxamero, polioxil cetoestearil eter, polisorbatos, lauril sulfato de sodio, vitamina E succinato de polietilenglicol, monoestearato de glicerilo, acido estearico, estearato de polioxietileno, monolaurato de propilenglicol, estearato de calcio, monooleato de glicerilo, alcohol polivimlico, polioxilgliceridos, palmitato de sacarosa, polioxietilen alquil eteres o mezclas de los mismos.
Particularmente, el estabilizador se elige entre goma gellan, gelatina, alginato de propilenglicol, crospovidona, propilenglicol, estearato de aluminio, alginato de sodio, inulina, pectina, albumina, estearato de sacarosa, arginina, prolina, ascorbilpalmitato, trietanolamina, alcohol miristflico, monooleato de glicerilo, hidroxianizol butilatado, trehalosa o mezclas de los mismos.
Opcionalmente, la composicion comprende agentes colorantes.
En una realizacion espedfica, ademas del poliol soluble en agua, el granulo activo y/o la composicion contiene otro
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diluyente.
Un diluyente se define como un excipiente farmaceuticamente aceptable que proporciona volumen y posibilita la dosificacion precisa para composiciones farmaceuticas de baja dosis.
Particularmente, el diluyente se elige entre fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sorbitol, xilitol, maltitol, dextrosa, sacarosa, manitol, maltosa, isomalt, lactosa, maltodextrina, almidon, carbonato de calcio o mezcla de los mismos.
Normalmente, el granulo activo y/o la composicion contienen un diluyente en una cantidad de 0 % a 75 %, preferiblemente de 0 a 50 % con respecto al peso total del granulo o composicion.
En una realizacion espedfica, el granulo activo y/o la composicion pueden contener un desintegrante.
Un desintegrante se define como un excipiente farmaceuticamente aceptable que se hincha en contacto con el agua y ayuda a la dispersion y a la solubilizacion de la formulacion.
Particularmente, el desintegrante se elige entre glicolato sodico de almidon, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina o mezclas de los mismos.
Normalmente, el granulo activo y/o la composicion contienen un desintegrante en una cantidad de 0 % a 15 %, preferiblemente de 0 a 10 % con respecto al peso total del granulo o composicion.
Ademas, los excipientes farmaceuticamente aceptables intra y extra-granulares se pueden anadir a la composicion farmaceutica.
En una realizacion espedfica, la composicion y/o el granulo activo segun la presente invencion pueden contener uno o mas revestimientos exteriores, es decir, una capa de revestimiento soluble en agua final que se podna aplicar sobre el granulo activo o sobre la composicion final total. Las composiciones de revestimiento son conocidas por los expertos en la tecnica.
Normalmente, la cantidad de revestimiento exterior esta comprendida entre 0 y 25 % del peso total de la composicion farmaceutica o del granulo activo.
Preferiblemente, la cantidad del revestimiento exterior esta comprendida entre 0 y 20 % del peso total de la composicion farmaceutica o del granulo activo.
En una realizacion particular, el revestimiento exterior contiene polfmeros farmaceuticamente aceptables tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidinona, copolfmero de polivinilpirrolidinona y acetato de vinilo, acetato de polivinilo, alcohol polivimlico o mezcla de los mismos. Preferiblemente, es hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
En una realizacion espedfica de la presente invencion, la composicion farmaceutica contiene granulos activos en una cantidad de 25 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos dichos granulos activos
- 0,1 a 2,0 % de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion,
- al menos 50 % de un poliol soluble en agua solido segun las reivindicaciones que tiene un peso molecular por debajo de 950 g/mol, con respecto al peso total de la composicion, y
- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 1x10'4 mol/l a 1x10'2 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica entre 4,0 y 7,0.
En una realizacion espedfica de la presente invencion, la composicion farmaceutica contiene granulos activos en
una cantidad de 25 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos
- 0,1 a 1,5 % de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion;
- al menos 50 % de un poliol soluble en agua solido segun las reivindicaciones que tiene un peso molecular por debajo de 950 g/mol, con respecto al peso total de la composicion;
- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 1x10'4 mol/l a 1x10'2 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica entre 4,0 y 7,0; y
- un excipiente soluble en agua seleccionado entre una ciclodextrina, estando la relacion molar entre
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ciclodextrina y el principio activo entre 0 a 6; un poKmero soluble en agua, estando la relacion en peso entre el polfmero y el granulo entre 0 a 10 %; o mezcla de los mismos.
En una realizacion espedfica, la composicion farmaceutica contiene granulos activos en una cantidad de 50 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos
- 0,1 a 1,0 % de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion,
- al menos 70 % de un poliol soluble en agua solido segun las reivindicaciones que tiene un peso molecular por debajo de 350 g/mol, con respecto al peso total de la composicion,
- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 2x10'4 mol/l a 5x103 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica en un intervalo de pH 5,5 ± 0,5,
- un excipiente soluble en agua seleccionado entre una ciclodextrina, estando la relacion molar entre ciclodextrina y el principio activo entre 0 a 4; un polfmero soluble en agua, estando la relacion en peso entre el polfmero y el granulo entre 0 a 2 %; o mezcla de los mismos.
En una realizacion espedfica de la presente invencion, la composicion farmaceutica contiene granulos activos en una cantidad de 25 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos
- 0,1 a 1,0 % de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion;
- al menos 50 % de un poliol soluble en agua solido segun las reivindicaciones que tiene un peso molecular por debajo de 950 g/mol, con respecto al peso total de la composicion;
- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 1x10'4 mol/l a 1x10'2 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica entre 4,0 y 7,0; y
- un excipiente soluble en agua seleccionado entre una ciclodextrina, estando la relacion molar entre ciclodextrina y el principio activo entre 0 a 6; un polfmero soluble en agua, estando la relacion en peso entre el polfmero y el granulo entre 0 a 10 %; o mezcla de los mismos.
En una realizacion espedfica de la presente invencion, la composicion farmaceutica contiene granulos activos en una cantidad de 50 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos
- 0,1 a 2,0 % de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion;
- al menos 60 % de un poliol soluble en agua solido segun las reivindicaciones que tiene un peso molecular por debajo de 950 g/mol, con respecto al peso total de la composicion;
- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 1x10'4 mol/l a 8x10'3 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica entre 4,5 y 6,5;
- un excipiente soluble en agua seleccionado entre una ciclodextrina, estando la relacion molar entre ciclodextrina y el principio activo entre 0 a 5; un polfmero soluble en agua, estando la relacion en peso entre el polfmero y el granulo entre 0 a 5 %; o mezcla de los mismos.
En una realizacion espedfica de la presente invencion, la composicion farmaceutica contiene granulos activos en una cantidad de 50 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos
- 0,1 a 1,5 % de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion;
- al menos 70 % de un poliol soluble en agua solido segun las reivindicaciones que tiene un peso molecular por debajo de 350 g/mol, con respecto al peso total de la composicion;
- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 2x10'4 mol/l a 5x103 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica entre 4,5 y 6,5;
- un excipiente soluble en agua seleccionado entre una ciclodextrina, estando la relacion molar entre ciclodextrina y el principio activo entre 0 a 4; un polfmero soluble en agua, estando la relacion en peso entre el polfmero y el granulo entre 0 a 2 %; o mezcla de los mismos.
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En una realizacion espedfica de la presente invencion, la composicion farmaceutica contiene granulos activos en una cantidad de 50 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos
- 0,1 a 1,0 % de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion;
- al menos 70 % de un poliol soluble en agua solido segun las reivindicaciones que tiene un peso molecular por debajo de 350 g/mol, con respecto al peso total de la composicion;
- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 2x10'4 mol/l a 5x103 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica en un intervalo de pH 5,5±0,5;
- un excipiente soluble en agua seleccionado entre una ciclodextrina, estando la relacion molar entre ciclodextrina y el principio activo entre 0 a 4; un polfmero soluble en agua, estando la relacion en peso entre el polfmero y el granulo entre 0 a 2 %; o mezcla de los mismos.
En una realizacion espedfica de la presente invencion, la composicion farmaceutica contiene granulos activos en una cantidad de 50 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos
- 0,1 a 1,0 % de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion,
- al menos 70 % de manitol, con respecto al peso total de la composicion,
- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 2x10'4 mol/l a 5x103 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica en un intervalo de pH 5,5±0,5,
- un excipiente soluble en agua seleccionado entre una ciclodextrina, estando la relacion molar entre ciclodextrina y el principio activo entre 0 a 4; un polfmero soluble en agua, estando la relacion en peso entre el polfmero y el granulo entre 0 a 2 %; o mezcla de los mismos;
- un edulcorante; y
- un agente aromatizante.
En una realizacion espedfica de la presente invencion, la composicion farmaceutica contiene granulos activos en una cantidad de 50 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos
- 0,1 a 1,0 % de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion;
- al menos 70 % de manitol, con respecto al peso total de la composicion;
- citrato de sodio, acido dtrico o mezcla de los mismos, como sistema tampon a una concentracion que oscila de 2x10'4 mol/l a 5x103 mol/l del sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica en un intervalo de pH 5,5±0,5;
- p-ciclodextrina, como excipiente soluble en agua, estando la relacion molar entre ciclodextrina y el principio activo entre 0 a 4;
- un edulcorante; y
- un agente aromatizante.
En una realizacion espedfica de la presente invencion, la composicion farmaceutica contiene granulos activos, en una cantidad de 25 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, y una parte extragranular, comprendiendo estos granulos activos
- 0,1 a 1,0 % de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion;
- al menos 50 % de un poliol soluble en agua solido segun las reivindicaciones que tiene un peso molecular por debajo de 950 g/mol, con respecto al peso total de la composicion; y
- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 1x10'4 mol/l a 1x10'2 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica entre 4,0 y 7,0;
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- un edulcorante, y la parte extragranular que comprende un agente aromatizante.
En una realizacion espedfica de la presente invencion, la composicion farmaceutica contiene granulos activos en una cantidad de 25 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, y una parte extragranular, comprendiendo estos granulos activos
- 0,1 a 1,0 % de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion,
- al menos 50 % de un poliol soluble en agua solido segun las reivindicaciones que tiene un peso molecular por debajo de 950 g/mol, con respecto al peso total de la composicion, y
- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 1x10'4 mol/l a 1x10'2 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica entre 4,0 y 7,0;
comprendiendo la parte extragranular
- un diluyente,
- un edulcorante, y
- un agente aromatizante.
En una realizacion espedfica de la presente invencion, la composicion farmaceutica contiene granulos activos en
una cantidad de 50 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, y una parte extragranular, comprendiendo estos granulos activos
- 0,1 a 1,0 % de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion,
- al menos 70 % de un poliol soluble en agua solido segun las reivindicaciones que tiene un peso molecular por debajo de 950 g/mol, con respecto al peso total de la composicion, y
- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 2x10'4 mol/l a 5x103 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica en el intervalo de pH 5,5±0,5
- p-ciclodextrina, como excipiente soluble en agua, estando la relacion molar entre ciclodextrina y el principio activo entre 0 a 4,
- un polfmero soluble en agua, estando la relacion en peso entre el polfmero y el granulo entre 0 a 2 %,
- un edulcorante;
comprendiendo la parte extragranular
- un agente potenciador de flujo,
- un agente aromatizante, y
- un diluyente.
En una realizacion, el granulo activo esta compuesto de un nucleo revestido por al menos dos revestimientos, siendo el primero usado para aislar el nucleo del principio activo, que estan en el segundo revestimiento.
En una realizacion espedfica, la fraccion de poliol esta incluida en un nucleo revestido.
En esta realizacion espedfica, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, en forma solida, que permite una administracion oral de una dosis unitaria que oscila de 0,50 mg a 25,00 mg de dihidrocloruro de levocetirizina, como principio activo, y que contiene granulos activos, comprendiendo dichos granulos activos
- un nucleo que comprende al menos una fraccion de poliol soluble en agua solido que tiene un peso molecular por debajo de 950 g/mol; comprendiendo la fraccion de poliol manitol;
- un primer revestimiento aplicado sobre el nucleo, y que comprende al menos un excipiente; y
- un segundo revestimiento aplicado sobre el primer revestimiento, y que comprende el principio activo y un sistema tampon.
Preferiblemente, los granulos activos se producen como parte del proceso de produccion de la composicion
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farmaceutica.
El nucleo contiene al menos 50 % de fraccion de poliol; normalmente al menos 60 % de fraccion de poliol y preferiblemente al menos 70 % de fraccion de poliol con respecto al peso total del nucleo.
En una realizacion espedfica, el nucleo comprende otros excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como diluyente, edulcorante, aroma u otros excipientes farmaceuticamente aceptables conocidos por los expertos en la tecnica, o mezcla de los mismos. Preferiblemente, estos excipientes se eligen entre los excipientes solubles en agua.
Normalmente, el nucleo llega a ser el 50 a 99 % por peso con respecto al peso total del granulo. Particularmente, el nucleo llega a ser el 60 a 98 % por peso con respecto al peso total del granulo. Preferiblemente, el nucleo llega a ser el 70 a 97 % por peso con respecto al peso total del granulo.
Preferiblemente, el nucleo no comprende ningun principio activo. Preferiblemente, el nucleo no comprende ningun otro farmaco.
El primer revestimiento se disena para aislar el nucleo del segundo revestimiento. El primer revestimiento comprende al menos un excipiente.
El excipiente del primer revestimiento se selecciona de polfmero soluble en agua, dispersion de polfmero, ciclodextrina, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el excipiente es ciclodextrina o polfmero soluble en agua.
Un polfmero soluble en agua en la presente memoria se entiende como un polfmero que tiene una solubilidad superior a 5 mg/ml a temperatura ambiente bajo presion atmosferica.
Normalmente, el polfmero soluble en agua se elige entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidinona, copolfmero de polivinilpirrolidinona y acetato de vinilo, acetato de polivinilo, alcohol polivimlico o mezcla de los mismos. Preferiblemente, es hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
La dispersion de polfmero en la presente memoria se entiende como un material que comprende mas de una fase en donde al menos una de la fase consiste en polfmeros finamente divididos dispersados por toda una fase continua como un lfquido.
Normalmente, la dispersion de polfmero se elige entre poliacrilato, copolfmeros de polimetacrilato, y mezcla de los mismos.
Normalmente, la ciclodextrina se usa como agente de enmascaramiento de sabor. Se elige entre alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina sulfo alquil eter ciclodextrina, gamma- ciclodextrina o mezcla de los mismos.
Preferiblemente, es beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina e hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
Normalmente, la relacion molar entre ciclodextrina del primer revestimiento y el principio activo esta comprendida entre 0 y 6. Particularmente, la relacion molar entre ciclodextrina del primer revestimiento y el principio activo esta comprendida entre 0 y 5. Preferiblemente, la relacion molar entre ciclodextrina del primer revestimiento y el principio activo esta comprendida entre 0 y 4.
Normalmente, la relacion en peso entre el polfmero del primer revestimiento y el nucleo esta comprendida entre 0 y 25. Particularmente, la relacion en peso del polnriero del primer revestimiento y el nucleo esta comprendida entre 0 y 23. Preferiblemente, la relacion en peso del polfmero del primer revestimiento y el nucleo esta comprendida entre 0 y 20.
En una realizacion espedfica, el primer revestimiento comprende un sistema tampon que contribuye a mantener el pH del primer revestimiento y de la composicion farmaceutica total entre 3,5 y 7,5, normalmente entre 4,0 y 7,0, preferiblemente entre 4,5 y 6,5. Los mejores resultados se han obtenido con un sistema tampon que tiene un intervalo de pH 5,5±0,5.
Normalmente, el primer revestimiento se tampona a una concentracion que oscila de 1x10'4 ml/l a 1x10'2 mol/l cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua. Esta concentracion corresponde a la suma de las concentraciones de las diferentes entidades que componen el sistema tampon.
Particularmente, el primer revestimiento se tampona a una concentracion que oscila de 1x10'4 ml/l a 8x10'3 mol/l cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua.
Preferiblemente, el primer revestimiento se tampona a una concentracion que oscila de 2x10'4 ml/l a 5x103 mol/l cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua. En una realizacion espedfica, el primer revestimiento y/o el segundo revestimiento y/o la composicion contienen un agente de ayuda al procesamiento.
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Normalmente, el agente de ayuda al procesamiento se elige entre potenciadores de flujo, agente antiadherente, antiespuma, plastificantes, emulsificante, estabilizador y mezcla de los mismos.
Normalmente, el primer revestimiento representa 0 % a 40 % por peso con respecto al peso total del granulo. Particularmente, el primer revestimiento representa 0 % a 30 % por peso con respecto al peso total del granulo. El primer revestimiento representa preferiblemente 0 % a 25 % por peso con respecto al peso total del granulo.
Opcionalmente, el primer revestimiento comprende excipientes adicionales, tales como edulcorantes, aroma, agente colorante.
Preferiblemente, el primer revestimiento no comprende ningun principio activo. Preferiblemente, el primer revestimiento no comprende ningun otro farmaco.
El segundo revestimiento comprende el principio activo.
Normalmente, el segundo revestimiento segun la presente invencion representa 0,5 % a 40 % por peso con respecto al peso total del granulo. Particularmente, el segundo revestimiento segun la presente invencion representa 1 % a 30 % por peso con respecto al peso total del granulo. El segundo revestimiento segun la presente invencion representa preferiblemente 1,0 % a 20 % por peso con respecto al peso total del granulo.
El segundo revestimiento comprende un sistema tampon que contribuye a mantener el pH del segundo revestimiento y la composicion farmaceutica total entre 3,5 y 7,5, normalmente entre 4,0 y 7,0, preferiblemente entre 4,5 y 6,5. Los mejores resultados se han obtenido con un tampon que tiene un intervalo de pH 5,5±0,5.
Normalmente, el segundo revestimiento segun la presente invencion se tampona a una concentracion que oscila de 1x10-4 mol/l a 1x10-2 mol/l cuando la composicion que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua. Particularmente, el segundo revestimiento se tampona a una concentracion que oscila de 1x10-4 mol/l a 8x10-3 mol/l cuando la composicion que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua. Preferiblemente, el segundo revestimiento se tampona a una concentracion que oscila de 2x10-4 mol/l a 5x103 mol/l cuando la composicion que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua.
Normalmente, el segundo revestimiento comprende 0,1 a 4 % por peso de principio activo con respecto al peso total de la composicion farmaceutica.
Normalmente, el segundo revestimiento comprende al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable soluble en agua.
Normalmente, el excipiente farmaceuticamente aceptable es una ciclodextrina, un polfmero soluble en agua, usado como aglutinante, y opcionalmente otro excipiente farmaceuticamente aceptable conocido por los expertos en la tecnica o una mezcla de los mismos.
Normalmente, la ciclodextrina se usa como agente de enmascaramiento de sabor. Se elige entre alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina sulfo alquil eter ciclodextrina, gamma- ciclodextrina o mezcla de los mismos.
Preferiblemente, es beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina e hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
Normalmente, la relacion molar entre ciclodextrina del segundo revestimiento y el principio activo esta comprendida entre 0 y 6. Particularmente, la relacion molar entre ciclodextrina del segundo revestimiento y el principio activo esta comprendida entre 0 y 5. Preferiblemente, la relacion molar entre ciclodextrina del segundo revestimiento y el principio activo esta comprendida entre 0 y 4.
Normalmente, el polfmero soluble en agua se elige entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidinona, copolfmero de polivinilpirrolidinona y acetato de vinilo, acetato de polivinilo, alcohol polivimlico o mezcla de los mismos.
Preferiblemente, es hidroxipropilmetilcelulosa y hidroxipropilcelulosa.
Normalmente, la relacion en peso entre el polfmero soluble en agua y el granulo esta comprendida entre 0 y 10 %. Particularmente, la relacion en peso entre el polfmero y el granulo esta comprendida entre 0 y 5 %. Preferiblemente, la relacion en peso entre el polfmero y el granulo esta comprendida entre 0 y 2 %.
Opcionalmente, el segundo revestimiento comprende agente de ayuda al proceso, agente edulcorante, aroma, colorante o mezclas de los mismos. Ejemplo de agentes de ayuda al proceso se describieron anteriormente.
Opcionalmente, el segundo revestimiento comprende agentes edulcorantes.
Los agentes edulcorantes normalmente se eligen entre aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamatos, sucralosa, derivados de estevia, sacarina, sacarina sodio o mezcla de los mismos.
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Preferiblemente, los agentes edulcorantes se eligen entre aspartamo, acesulfamo de potasio, sucralosa o derivados de estevia.
Mas preferido el agente edulcorante es acesulfamo de potasio y sucralosa.
Normalmente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende 0,0 a 3,0 % por peso de agente edulcorante con respecto al peso total de la composicion.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende 0,0 a 2,0 % por peso de agente edulcorante. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica segun la invencion comprende 0,0 a 1,0 % por peso de agente edulcorante con respecto al peso total de la composicion.
Normalmente, agentes aromatizantes adecuados para su uso en la presente invencion incluyen aceites esenciales y aromas sinteticos tales como aceites dtricos, esencias de frutas, aceite de menta, aceite de hierbabuena, aceite de clavo, aceite de gaulteria, ams, eucalipto y similares. Otros aromas artificiales conocidos por los expertos en la tecnica tambien estan dentro del alcance de esta invencion.
Normalmente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende 0,0 a 1,0 % por peso de agente aromatizante. Preferiblemente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende 0,0 a 0,5 % por peso de agente aromatizante. Mas preferiblemente 0,0 a 0,25 % por peso de agente aromatizante.
En una realizacion espedfica de la invencion, la composicion farmaceutica que permite una administracion oral de una dosis unitaria que oscila de 1,00 mg a 10,00 mg de dihidrocloruro de levocetirizina, como principio activo, comprende
- un nucleo que comprende al menos manitol;
- un primer revestimiento aplicado sobre el nucleo, y que comprende al menos beta-ciclodextrina, estando la relacion molar entre ciclodextrina y levocetirizina comprendida entre 0 y 3, y que comprende tambien un sistema tampon que contribuye a mantener el pH entre 4,5 y 6,5, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua;
- un segundo revestimiento aplicado sobre el primer revestimiento, y que comprende levocetirizina al menos un excipiente soluble en agua, y un sistema tampon que contribuye a mantener el pH entre 4,5 y 6,5, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua; y
- opcionalmente, un revestimiento soluble en agua final aplicado sobre el segundo revestimiento.
En una realizacion espedfica de la invencion, la composicion farmaceutica comprende
- un nucleo que comprende al menos manitol;
- un primer revestimiento aplicado sobre el nucleo, y que comprende al menos hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa; y
- un segundo revestimiento aplicado sobre el primer revestimiento, y que comprende levocetirizina y al menos ciclodextrina, y que comprende tambien un sistema tampon que contribuye a mantener el pH entre 4,5 y 6,5, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua.
En una realizacion espedfica, la composicion y/o el granulo segun la presente invencion pueden contener uno o mas revestimientos exteriores, es decir, una capa de revestimiento soluble en agua final. Las composiciones de revestimiento son conocidas por los expertos en la tecnica.
Normalmente, la cantidad de revestimiento exterior esta comprendida entre 0 y 25 % del peso total de la composicion farmaceutica o del granulo. Preferiblemente, la cantidad de revestimiento exterior esta comprendida entre 0 y 20 % del peso total de la composicion farmaceutica o del granulo.
En una realizacion espedfica de la invencion, la composicion farmaceutica permite una administracion oral de una dosis unitaria que oscila de 0,5 mg a 25 mg de dihidrocloruro de levocetirizina, como principio activo y contiene granulos activos en una cantidad de 25 % a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos
- un nucleo que comprende al menos un poliol soluble en agua solido segun las reivindicaciones que tiene un peso molecular por debajo de 950 g/mol, dicho nucleo llega a ser el 60 a 99 % por peso con respecto al peso total del granulo,
- un primer revestimiento aplicado sobre el nucleo, y que comprende al menos un excipiente principal, dicho primer revestimiento representa 1 % a 40 % por peso con respecto al peso total del granulo activo,
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- un segundo revestimiento aplicado sobre el primer revestimiento, y que comprende dihidrocloruro de levocetirizina y un sistema tampon; dicho segundo revestimiento representa 0,5 % a 40 % por peso con respecto al peso total del granulo activo, y dihidrocloruro de levocetirizina representa 0,1 a 2 % con respecto al peso total de la composicion; y
- opcionalmente, un revestimiento soluble en agua final aplicado sobre el segundo revestimiento. Particularmente, la composicion farmaceutica permite una administracion oral de una dosis unitaria que oscila de 1 mg a 10 mg de dihidrocloruro de levocetirizina, como principio activo y contiene granulos activos en una cantidad de 25 % a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos
- un nucleo, el cual comprende al menos manitol, dicho nucleo llega a ser el 50 a 99 % por peso con respecto al peso total del granulo activo,
- un primer revestimiento aplicado sobre el nucleo, y que comprende como excipiente principal una ciclodextrina, estando la relacion molar entre ciclodextrina y dihidrocloruro de levocetirizina comprendida entre 0 y 6, o un polfmero soluble en agua; estando la relacion en peso entre el polfmero del primer revestimiento y el nucleo comprendida entre 0 y 15, y que comprende opcionalmente un sistema tampon que contribuye a mantener el pH entre 4,0 y 7,0; dicho primer revestimiento representa 1 % a 40 % por peso con respecto al peso total del granulo activo,
- un segundo revestimiento aplicado sobre el primer revestimiento, y que comprende dihidrocloruro de levocetirizina y un sistema tampon que contribuye a mantener el pH entre 4,0 y 7,0; dicho segundo revestimiento representa 0,5 % a 40 % por peso con respecto al peso total del granulo activo, y dihidrocloruro de levocetirizina representa 0,1 a 1 % con respecto al peso total de la composicion y
- opcionalmente, un revestimiento soluble en agua final aplicado sobre el segundo revestimiento.
En una realizacion preferida de la invencion, la composicion farmaceutica permite una administracion oral de una dosis unitaria que oscila de 1 mg a 10 mg de dihidrocloruro de levocetirizina, como principio activo y contiene granulos activos en una cantidad de 50 % a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos
- un nucleo que comprende al menos manitol, y que representa 70 a 97 % por peso con respecto al peso total del granulo,
- un primer revestimiento aplicado sobre el nucleo, y que comprende como excipiente principal una ciclodextrina, estando la relacion molar entre ciclodextrina y dihidrocloruro de levocetirizina comprendida entre 0 y 4, o un polfmero soluble en agua; estando la relacion en peso entre el polfmero del primer revestimiento y el nucleo comprendida entre 0 y 10, y que comprende opcionalmente tambien un sistema tampon que contribuye a mantener el pH entre 5,0 y 6,0; dicho primer revestimiento representa 1 % a 25 % por peso con respecto al peso total del granulo activo,
- un segundo revestimiento aplicado sobre el primer revestimiento, y que comprende dihidrocloruro de levocetirizina y un sistema tampon que contribuye a mantener el pH entre 5,0 y 6,0; dicho segundo revestimiento representa 1 % a 20 % por peso con respecto al peso total del granulo activo, y el dihidrocloruro de levocetirizina representa 0,1 a 1 % con respecto al peso total de la composicion; y
- opcionalmente, un edulcorante.
Opcionalmente, un revestimiento soluble en agua final aplicado sobre el segundo revestimiento.
Opcionalmente, la parte extragranular comprende un agente potenciador de flujo, un diluyente y/o un agente aromatizante.
La presente invencion concierne tambien a un proceso para preparar la composicion farmaceutica. Acido, tal como HCl, o base, tal como NaOH, se puede usar para obtener el sistema tampon adecuado.
La composicion se puede procesar mas para obtener diversas formas orales, incluyendo comprimidos, comprimidos oralmente desintegrantes y capsulas.
La composicion no se procesa para obtener comprimidos efervescentes. Preferiblemente, no comprende ningun agente que genere efervescencia, tal como combinacion de acido cftrico anhidro/acidos tartricos y bicarbonato de sodio, que en contacto con agua produce dioxido de carbono y produce efervescencia. La composicion farmaceutica de la invencion es una forma no efervescente.
El comprimido puede ser masticable o destinado a ser mascado o chupado.
Las composiciones tambien se pueden usar tal cual y se podnan fijar o bien como jarabe seco o como granulado.
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Preferiblemente, la composicion farmaceutica de la invencion es un comprimido que se desintegra oralmente o un granulado que se coloca en un sistema de empaquetado apropiado tal como capsula, sobre o botella.
Un jarabe seco o granulado se define como una composicion solida, tal como, por ejemplo, granulos, disenada para ser administrada oralmente en esta forma o despues de la adicion a un lfquido. Este tipo de formulacion ofrece algunas ventajas al paciente que tiene dificultades para tragar formas de dosificacion monolfticas, tales como comprimidos, y ofrece alta dosis y flexibilidad de administracion.
Otra ventaja de la invencion es que la composicion farmaceutica en una forma granular, una vez que se coloca sobre la lengua se dispersa casi inmediatamente, sin tener un residuo arenoso u otro perceptible.
Un comprimido orodispersable se define como un comprimido para ser colocado en la boca donde se dispersa rapidamente antes de tragar. Los comprimidos orodispersables son formas de dosificacion unitarias solidas, las cuales se desintegran en la boca en un periodo de tiempo muy corto en presencia de saliva.
Los comprimidos orodispersables se desintegran en 3 min cuando se examina por el ensayo de la farmacopea para la desintegracion de comprimidos y capsulas.
Los comprimidos y las capsulas se podnan producir a partir de los granulos y opcionalmente con algunos excipientes farmaceuticos aceptables adicionales, como agentes de ayuda al procesamiento, diluyente, edulcorante, agente aromatizante. Los comprimidos podnan estar opcionalmente revestidos.
Los granulos se obtienen por tecnologfas habituales, tales como granulacion en lecho fluido, revestimiento en lecho fluido, granulacion de alta rotura, revestimiento de alta rotura, secado por pulverizacion, granulacion por fusion, granulacion humeda por extrusion. Los comprimidos hechos a partir de granulos se podnan obtener por formacion de comprimido directa. Las tecnologfas son conocidas por los expertos en la tecnica.
En una realizacion particular, la presente invencion se refiere a un granulo obtenido mediante un proceso de revestimiento humedo de la primera capa de revestimiento sobre el nucleo. El material de la primera capa de revestimiento se disuelve o suspende en un disolvente de revestimiento apropiado, se pulveriza sobre el material nucleo solido y posteriormente se seca para formar un granulo intermedio, y del posterior revestimiento de la segunda capa de revestimiento sobre el granulo intermedio. El material del segundo revestimiento, una solucion tamponada que contiene el principio activo, se disuelve o suspende en un disolvente de revestimiento apropiado antes del revestimiento.
En un revestimiento particular, la presente invencion se refiere a un granulo activo obtenido por granulacion en lecho fluido o revestimiento en lecho fluido. El principio activo se disuelve en un disolvente tamponado apropiado, se pulveriza sobre el poliol solido y posteriormente se seca para formar un granulo.
Normalmente, los disolventes apropiados son agua, etanol, isopropanol, diclorometano, acetona o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, el disolvente es agua.
En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere a un granulo obtenido mediante proceso de secado por pulverizacion. El principio activo y el poliol se disuelven en un disolvente tamponado apropiado, y se secan por pulverizacion para formar un granulo.
Normalmente, los disolventes apropiados son agua, etanol, isopropanol, diclorometano, acetona o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, el disolvente es agua.
En una realizacion espedfica, el granulo se densifica posteriormente por compactacion en seco o cualquier tecnica conocida por los expertos en la tecnica.
En una realizacion particular, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica de dosis unitaria completamente soluble en menos de 2 minutos en un recipiente que contiene aproximadamente 50 ml de agua a temperatura ambiente o conduce a una suspension homologa translucida.
La composicion farmaceutica de la invencion esta en forma de granulos homogeneos, o en un comprimido que contiene esos granulos o en una capsula que contiene esos granulos.
Una ventaja de la invencion es que el principio activo se dispersa homogeneamente dentro del granulo, ya que hay un tipo de granulos en la composicion farmaceutica.
Otra ventaja de la invencion es que la composicion farmaceutica tiene un sabor aceptable.
Otra ventaja de la invencion es que la composicion farmaceutica tiene una estabilidad apropiada, es decir, el principio activo no se degrada. Una ventaja de la invencion es que la dosis unitaria, una cantidad de la composicion farmaceutica adecuada para la administracion de la dosis requerida del principio activo, corresponde a una cantidad minima de 50 mg de composicion farmaceutica, y preferiblemente 100 mg.
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Una ventaja de la invencion es que la composicion farmaceutica de dosis unitaria se solubiliza completamente o se dispersa en menos de 2 minutos en un vaso que contiene aproximadamente 50 ml de agua a temperature ambiente.
Otra ventaja de la invencion es que la composicion farmaceutica tiene a la vez disolucion rapida del principio activo en agua.
La composicion de la invencion se podna tomar directamente en la boca, dispersar en la comida o lfquido acuoso y tragar sin sabor amargo.
Otra ventaja de la invencion es que la composicion farmaceutica, una vez colocada sobre la lengua se dispersa casi inmediatamente, sin tener un residuo arenoso u otro apreciable.
En los siguientes ejemplos, el termino “fase intragranular” significa la fraccion de la composicion farmaceutica que contiene los granulos activos. El termino “fase extragranular” significa la fraccion de la composicion farmaceutica que no contiene los granulos activos.
Ejemplo 1
Se preparo una solucion acuosa de diclorohidruro de levocetirizina, p-ciclodextrina, acesulfamo K, citrato de Na, manitol y aroma segun la tabla 1. El pH de la solucion se ajusto a 5,5 con HCl. A continuacion, la composicion se preparo mediante secado por pulverizacion de la solucion acuosa.
Los granulos obtenidos se densificaron mas por compactacion seca.
El contenido del material activo y la estabilidad se valoraron en diferentes condiciones. Los resultados se dan en la Tabla 2. Se puede ver que los granulos tienen una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de levocetirizina. La disolucion de una dosis terapeutica de 5 mg de dihidrocloruro de levocetirizina en 50 ml de agua tardo menos de 2 minutos.
Tabla 1. Composicion ejemplo 1
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,326
- p-ciclodextrina
- 2,561
- Acesulfamo K
- 0,094
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,796
- Manitol DC 400
- 96,141
- Aroma de fresa
- 0,082
- TOTAL
- 100,0
El manitol (Manitol DC400) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 300 a 400 pm, el citrato de Na (citrato de trisodio) y el HCl se usan como agente tampon, el Acesulfamo K (acesulfamo de potasio) se usa como edulcorante, la p-ciclodextrina se usa como agente de enmascaramiento de sabor, el aroma de fresa se usa como agente aromatizante.
Tabla 2. Resultados de estabilidad ejemplo 1
- Tiempo
- Contenido en farmaco activo (%)
- 40°C/75 % de HR 25°C/60 % de HR
- 0
- 101,45 ± 2,95 98,14 ± 2,86
- 2 semanas
- 101,05 ± 0,33 108,30 ± 1,47
- 8 semanas
- 104,59 ± 2,05 104,2 ± 1,77
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 2, la composicion obtenida era estable y homogenea. La composicion obtenida no tema sabor amargo.
Ejemplo 2
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante proceso de granulacion en lecho
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fluido. Todos los materiales excepto manitol y los aromas de fresa se disolvieron en agua y se granularon con manitol y, a continuacion, se secaron. El pH de la solucion era aproximadamente 6,0. Despues de secar, los granulos se mezclaron con aroma de fresa.
Tabla 3. Composicion ejemplo 2
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,31
- Citrato de trisodio.2H2O
- 3,2
- Manitol DC 300
- q.s.
- Acesulfamo K
- 0,37
- Aroma de fresa
- 0,1
- B-ciclodextrina
- 2,5
- Total
- 100
El manitol (Manitol DC300) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 250 a 350 pm. El citrato de trisodio se usa como agente tampon para obtener un pH 6,0.
La abreviacion q.s. significa “quantum satis", anadir suficiente manitol para conseguir el peso total.
El acesulfamo K (acesulfamo de potasio) se usa como edulcorante. La p-ciclodextrina se usa como agente de enmascaramiento de sabor. El aroma de fresa se usa como agente aromatizante.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron en diferentes condiciones. La composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables. La composicion obtenida no tema sabor amargo.
La composicion obtenida era una composicion de liberacion inmediata.
Ejemplo 3
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante proceso de granulacion en lecho fluido.
Todos los materiales excepto manitol y los aromas de fresa se disolvieron en agua y se granularon con manitol y despues se secaron. El pH de la solucion era 5,5. Despues de secar, los granulos se mezclaron con aroma de fresa.
Tabla 4. Composicion ejemplo 3
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,31
- Citrato de trisodio.2H2O
- 1,5
- Acido cttrico (monohidrato)
- 0,3
- Manitol DC 400
- q.s.
- Sucralosa
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- beta-ciclodextrina
- 1,25
- Total
- 100
El manitol (Manitol DC400) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 300 a 400 pm, el citrato de trisodio y el acido cttrico se usan como agente tampon. La sucralosa se usa como edulcorante; la p-ciclodextrina se usa como agente de enmascaramiento de sabor. El aroma de fresa se usa como agente aromatizante. El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron en diferentes condiciones. La composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables. La composicion obtenida no tema sabor amargo.
La composicion obtenida era una composicion de liberacion inmediata.
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se prepare mediante proceso de granulacion en lecho fluido. Todos los materiales excepto manitol y los aromas de fresa se disolvieron en agua y se granularon con manitol y, a continuacion, se secaron. Despues de secar, los granulos se mezclaron con aroma de fresa.
5 Tabla 5. Composicion ejemplo 4
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de Levocetirizina
- 0,31
- Citrato de trisodio.2H2O
- 3,0
- Acido cftrico (monohidrato)
- 0,6
- hidroxipropilmetilcelulosa
- 3
- Manitol DC 400
- qs.
- Sucralosa
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- Beta-ciclodextrina
- 1,25
- Total
- 100
El manitol (Manitol DC400) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partreula promedio de aproximadamente 300 a 400 pm.
El citrato de trisodio y el acido cftrico se usan como agente tampon. La hidroxipropilmetilcelulosa (Pharmacoat® 603) 10 es un aglutinante soluble. La sucralosa se usa como edulcorante. La p-ciclodextrina se usa como agente de enmascaramiento de sabor. El aroma de fresa se usa como agente aromatizante.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron en diferentes condiciones. La composicion obtenida era estable y homogenea. Terna un sabor y palatabilidad aceptables. La composicion obtenida era una composicion de liberacion inmediata.
15 Se coloco 1 g del jarabe seco preparado en el Ejemplo 4 directamente en la boca del sujeto y se evaluo el sabor en una escala de 3 puntos. No se detecto amargor.
Ejemplo 5
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se prepare mediante proceso de granulacion en lecho fluido. Todos los materiales excepto manitol, dioxido de silicio anhidro y los aromas de fresa se disolvieron en 20 solucion de agua a pH 5,5, se granularon con manitol y se secaron. Despues de secar, los granulos se mezclaron con aroma de fresa y dioxido de silicio anhidro.
Tabla 6. Composicion ejemplo 5
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,30
- Citrato de trisodio.2H2O
- 2,33
- Acido cftrico (monohidrato)
- 0,35
- hidroxipropilcelulosa
- 0,03
- Manitol DC 300
- qs.
- Sucralosa
- 0,19
- Aroma de fresa
- 0,1
- Beta-ciclodextrina
- 1,13
- Dioxido de silicio anhidro
- 0,5
- Total
- 100
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El manitol (Pearlitol ®DC300) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 250 a 350 pm.
El citrato de trisodio (hidratado) y el acido cftrico (hidratado) se usan como agente tampon. La hidroxipropilcelulosa (Klucel® EF) es un aglutinante soluble. La sucralosa se usa como edulcorante. La B-ciclodextrina (Kleptose® 4PC) se usa como agente de enmascaramiento de sabor. El aroma de fresa se usa como agente aromatizante, el dioxido de silicio anhidro (Aerosil® 200) se usa como agente antiaglomerante.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron en diferentes condiciones. La composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables. La composicion obtenida era una composicion de liberacion inmediata.
Ejemplo 6
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 5,5 con HCl antes del secado por pulverizacion.
La composicion es segun la Tabla 7.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 8.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de la levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua.
Tabla 7. Composicion ejemplo 6
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,33
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- Beta-ciclodextrina
- 2,57
- Total
- 100
El manitol (Manitol DC400) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 300 a 400 pm. El citrato de trisodio y el HCl se usan como agente tampon. El acesulfamo K (acesulfamo de potasio) se usa como edulcorante. La p-ciclodextrina se usa como agente de enmascaramiento de sabor. El aroma de fresa se usa como agente aromatizante.
Tabla 8. Resultados de estabilidad ejemplo 6
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 97,9 ± 0,8%
- 99,0 ± 2,7% 98,9 ± 0,7%
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 8, la composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables.
Ejemplo 7
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 5,5 con HCl antes del secado por pulverizacion.
La composicion es segun la Tabla 9.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 10.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de 5 levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua.
La disolucion de una dosis terapeutica de 5 mg de dihidrocloruro de levocetirizina en 50 ml de agua tardo menos de 2 minutos.
10 Tabla 9. Composicion ejemplo 7
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,16
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- Beta-ciclodextrina
- 1,28
- Total
- 100
El manitol (Manitol DC400) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 300 a 400 pm. El citrato de trisodio y el HCl se usan como agente tampon. El acesulfamo K (acesulfamo de potasio) se usa como edulcorante. La p-ciclodextrina se usa como agente de enmascaramiento de 15 sabor. El aroma de fresa se usa como agente aromatizante.
Tabla 10. Resultados de estabilidad ejemplo 7
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 100,0 ± 0,3 %
- 97,3 ± 0,4% 97,7 ± 0,3%
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 10, la composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables. La composicion obtenida no tema sabor amargo.
20 Ejemplo 8
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 5,5 con HCl antes del secado por pulverizacion.
La composicion es segun la Tabla 11.
25 El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 12.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua 30 humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua. La composicion cumplfa con los requerimientos.
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,16
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- Beta-ciclodextrina
- 1,28
- Total
- 100
Tabla 12. Resultados de estabilidad ejemplo 8
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 97,9 ± 0,3%
- 96,8 ± 0,3% 98,4 ± 1,0%
5 Como se muestra en los resultados experimental de la Tabla 12, la composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables. La composicion obtenida no tema sabor amargo.
Ejemplo 9
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 5,5 con HCl antes del secado 10 por pulverizacion.
La composicion es segun la Tabla 13.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 14.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de 15 levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua. La composicion cumplfa con los requerimientos.
Tabla 13. Composicion ejemplo 9
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,32
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- Hidroxipropil-p-ciclodextrina
- 3,15
- Total
- 100
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- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 100,0 ± 0,6 %
- 95,8 ± 0,4% 99,9 ± 0,6%
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 14, la composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables.
Ejemplo 10
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 5,5 con HCl antes del secado por pulverizacion.
La composicion es segun la Tabla 15.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 16.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de levocetirizina. Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua. La disolucion de una dosis terapeutica de 5 mg de dihidrocloruro de levocetirizina en 50 ml de agua tardo menos de 2 minutos.
Tabla 15. Composicion ejemplo 10
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,33
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- Metil p-ciclodextrina
- 3,3
- Total
- 100
Tabla 16. Resultados de estabilidad ejemplo 10
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 102,3 ± 0,3 %
- 97,8 ± 0,5% 98,8 ± 0,6%
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 16, la composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables.
Ejemplo 11
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 5,5 con HCl antes del secado por pulverizacion.
Las composicion es segun la Tabla 17.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 18.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de levocetirizina.
La disolucion de una dosis terapeutica de 5 mg de dihidrocloruro de levocetirizina en 50 ml de agua tardo menos de 2 minutos.
5 Tabla 17. Composicion ejemplo 11
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,33
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- a-ciclodextrina
- 2,1
- Total
- 100
Tabla 18. Resultados de estabilidad ejemplo 11
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 94,5 ± 0,6%
- 95,5 ± 0,7% 99,0 ± 0,6%
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 18, la composicion obtenida era estable y 10 homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables.
Ejemplo 12 (fuera del alcance de las reivindicaciones)
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 5,5 con HCl antes del secado por pulverizacion.
15 La composicion es segun la Tabla 19.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 20.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de la levocetirizina.
20 Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua.
Tabla 19. Composicion ejemplo 12
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,33
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Lactosa
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- p-ciclodextrina
- 2,56
- Total
- 100
5
10
15
20
25
La lactosa se usa como diluyente. El citrato de sodio y el HCl se usan como agente tampon. El acesulfamo K (acesulfamo de potasio) se usa como edulcorante. La p-ciclodextrina se usa como agente de enmascaramiento de sabor. El Aroma de fresa se usa como agente aromatizante
Tabla 20. Resultados de estabilidad ejemplo 12
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 100,1 ± 0,9 %
- 98,3 ± 3,0% 108,4 ± 0,5 %
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 20, la composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables.
Ejemplo 13
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 5,5 con HCl antes del secado por pulverizacion.
La composicion es segun la Tabla 21.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 22.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua. La disolucion de una dosis terapeutica de 5 mg de dihidrocloruro de levocetirizina en 50 ml de agua tardo menos de 2 minutos.
Tabla 21. Composicion ejemplo 13
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,33
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- p-ciclodextrina
- 0,86
- Total
- 100
Tabla 22. Resultados de estabilidad ejemplo 13
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes
- 99,9 ± 0,5%
- 99,4 ± 0,6 %
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 22, la composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables.
Ejemplo 14
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 5,5 con HCl antes del secado
por pulverizacion.
La composicion es segun la Tabla 23.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 24.
5 Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua. La disolucion de una dosis terapeutica de 5 mg de dihidrocloruro de levocetirizina en 50 ml de agua tardo menos de 2 minutos.
10 Tabla 23. Composicion ejemplo 14
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,33
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- p-ciclodextrina
- 1,7
- Total
- 100
Tabla 24. Resultados de estabilidad ejemplo 14
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes
- 99,3 ± 2,2%
- 97,5 ± 0,6%
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 24, la composicion obtenida era estable y 15 homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables.
Ejemplo 15
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante proceso de granulacion en lecho fluido. Todos los materiales excepto manitol, dioxido de silicio anhidro y los aromas de fresa se disolvieron en solucion de agua a pH 5,5, se granularon con manitol y, a continuacion, se secaron. Despues de secar, los granulos 20 se mezclaron con aroma de fresa, una parte del manitol y dioxido de silicio anhidro.
Tabla 25. Composicion ejemplo 15
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,3
- Citrato de trisodio.2H2O
- 2,3
- Acido cftrico (monohidrato)
- 0,3
- hidroxipropilcelulosa
- 0,03
- Manitol DC 300 (intragranular)
- qs.
- Manitol DC 300 (extragranular)
- 5,0
- Sucralosa
- 0,2
- Aroma de fresa (extragranular)
- 0,1
5
10
15
20
25
30
- Beta-ciclodextrina
- 1,1
- Dioxido de silicio anhidro (extragranular)
- 0,5
El manitol (Pearlitol® DC300) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 250 a 350 pm.
El citrato de trisodio (hidratado) y el acido cftrico (hidratado) se usan como agente tampon. La hidroxipropilcelulosa (Klucel® EF) es un aglutinante soluble. La sucralosa se usa como edulcorante. La B-ciclodextrina (Kleptose® 4PC) se usa como agente de enmascaramiento de sabor. El aroma de fresa se usa como agente aromatizante, el dioxido de silicio anhidro (Aerosil® 200) se usa como agente antiaglomerante.
La composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables. La composicion obtenida era una composicion de liberacion inmediata.
Ejemplo 16
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 5,5 con HCl antes del secado por pulverizacion.
La composicion es segun la Tabla 27.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 28.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua.
La disolucion de una dosis terapeutica de 5 mg de dihidrocloruro de levocetirizina en 50 ml de agua tardo menos de 2 minutos.
Tabla 27. Composicion ejemplo 16
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,33
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- p-ciclodextrina
- 3,43
- Total
- 100
Tabla 28. Resultados de estabilidad ejemplo 16
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 99,7 ± 0,7%
- 98,2 ± 0,6 % 98,7 ± 0,2%
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 28, la composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables.
Ejemplo 17 (ejemplo de comparacion)
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una
5
10
15
20
25
solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 4,0 con HCl antes del secado por pulverizacion.
La composicion es segun la Tabla 29.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 30.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad, pero se pudo observar una tendencia al descenso en el ensayo. Esto era una senal de la degradacion de levocetirizina.
La disolucion de una dosis terapeutica de 5 mg de dihidrocloruro de levocetirizina en 50 ml de agua tardo menos de 2 minutos.
Tabla 29. Composicion ejemplo 17
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,33
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- p-ciclodextrina
- 2,57
- Total
- 100
Tabla 30. Resultados de estabilidad ejemplo 17
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 100,2 ± 0,7 %
- 95,5 ± 0,4% 92,8 ± 1,2%
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 30, la composicion obtenida no era estable.
Ejemplo 18
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 4,5 con HCl antes del secado por pulverizacion.
La composicion es segun la Tabla 31.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 32.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de la levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua.
La composicion cumplfa con los requerimientos.
Tabla 31. Composicion ejemplo 18
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,33
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- p-ciclodextrina
- 3,43
- Total
- 100
Tabla 32. Resultados de estabilidad ejemplo 18
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 99,8 ± 0,8%
- 100,3 ± 0,8 % 97,5 ± 1,2%
Como se muestra en los resultados experimental de la Tabla 32, la composicion obtenida era estable y 5 homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables.
Ejemplo 19
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 7,0 con NaOH antes del secado por pulverizacion.
10 La composicion es segun la Tabla 33.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 34.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de la levocetirizina.
15 Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua.
La composicion cumplfa con los requerimientos.
Tabla 33. Composicion ejemplo 19
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,33
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- p-ciclodextrina
- 3,43
- Total
- 100
20 Tabla 34. Resultados de estabilidad ejemplo 19
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 101,1 ± 0,9 %
- 100,7 ± 0,3 % 97,8 ± 0,3%
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 34, la composicion obtenida era estable y
27
homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables.
Ejemplo 20
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa que contema todos los materiales. El pH de la solucion se ajusto a 6,0 con HCl antes del secado 5 por pulverizacion.
La composicion es segun la Tabla 35.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 36.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de la 10 levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua.
La composicion cumplfa con los requerimientos.
Tabla 35. Composicion ejemplo 20
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,33
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,8
- Manitol DC 400
- qs.
- Acesulfamo K
- 0,1
- Aroma de fresa
- 0,1
- p-ciclodextrina
- 3,43
- Total
- 100
15
Tabla 36. Resultados de estabilidad ejemplo 20
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=5)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 99,2 ± 1,6%
- 100,4 ± 0,3 % 99,5 ± 0,5%
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 36, la composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables.
20 Ejemplo 21
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante proceso de granulacion en lecho fluido.
Todos los materiales excepto manitol y los aromas de fresa se disolvieron en agua y se granularon con manitol y, a continuacion, se secaron. El pH de la solucion era 5,5.
25 Despues del secado, los granulos se mezclaron con aroma de fresa.
La composicion es segun la Tabla 37.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 38.
Se puede ver que los granulos teman una buena homogeneidad y no se pudo observar degradacion de la 30 levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua. Se disolvio 1 g de jarabe seco preparado en el Ejemplo 21 en 10 ml de agua y se evaluo el sabor en una escala de 3 puntos. No se detecto amargor. Se coloco 1 g de jarabe seco preparado en el Ejemplo 21 directamente en la boca del sujeto y se evaluo el sabor en una escala de 3 puntos. 5 No se detecto amargor.
La composicion cumplfa con los requerimientos
Tabla 37. Composicion ejemplo 21
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,31
- Sucralosa
- 0,20
- Manitol DC 300
- 95,29
- Citrato de trisodio.2H2O
- 2,47
- Acido dtrico (anhidro)
- 0,33
- p-ciclodextrina (Kleptose estandar)
- 1,26
- Aroma de fresa
- 0,10
- Hidroxipropilcelulosa
- 0,03
- Total
- 100,00
Tabla 38. Resultados de estabilidad ejemplo 20
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR
- T0 (n=10) T 1 Mes (n=2) T 3 Meses
- Ensayo
- 98,0± 2,2 % 94,9 98,9 %
- Impurezas
- Dentro de lfmites ICHQ3b* Dentro de lfmites ICHQ3b Dentro de lfmites ICHQ3b
- *los lfmites ICHQ3b se fijan en 0,5% para impurezas identificadas especificadas individuales y 0,2% para impurezas no espedficas individuales.
10
- Suma de productos de degradacion - 40°C/75 % de HR (n=2)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 0,0 %
- 0,0 %
- 0,1 %
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 38, no habfa degradacion. La composicion era estable.
Ejemplo 22
15 La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante proceso de granulacion humeda.
Todos los materiales excepto manitol se disolvieron en agua y se granularon con manitol y se secaron. El pH de la solucion era 5,0.
La composicion es segun la Tabla 39.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
20 Los resultados se dan en la Tabla 40.
Se puede ver que los granulos teman una buena valoracion y no se pudo observar degradacion significativa de la levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua. Se disolvio 1 g de jarabe seco preparado en el Ejemplo 22 5 en 10 ml de agua y se evaluo el sabor en una escala de 3 puntos. No se detecto amargor.
La composicion cumplfa con los requerimientos
Tabla 39. Composicion ejemplo 22
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,31
- Sucralosa
- 0,10
- Manitol DC 300
- qs.
- Citrato de trisodio.2H2O
- 2,17
- Acido cftrico (anhidro)
- 0,53
- p-ciclodextrina (Kleptose estandar)
- 1,26
- Total
- 100,00
Tabla 40. Resultados de estabilidad ejemplo 22
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=2)
- T0 T 1 Mes * T 3 Meses *
- Ensayo
- 100 % 98,8 97,4 %
- Impurezas
- Dentro de lfmites ICHQ3b** Dentro de lfmites ICHQ3b** Dentro de lfmites ICHQ3b**
- **los lfmites ICHQ3b (directriz internacional) se fijan en 0.5% para impurezas identificadas especificadas individuales y 0.2 % para impurezas no especificadas individuales
- *relativo a T0
10
- Suma de productos de degradacion - 40°C/75 % de HR (n=2)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 0,0 %
- 0,31 % 0,49 %
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 40, la composicion obtenida era estable y homogenea.
Ejemplo 23
15 La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante proceso de granulacion humeda.
Todos los materiales excepto manitol se disolvieron en agua y se granularon con manitol y se secaron. El pH de la solucion era 6,0.
La composicion es segun la Tabla 41.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
20 Los resultados se dan en la Tabla 42.
Se puede ver que los granulos teman una buena valoracion y no se pudo observar degradacion significativa de la
30
levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua.
La composicion cumplfa con los requerimientos.
5 Tabla 41. Composicion ejemplo 23
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,31
- Sucralosa
- 0,10
- Manitol DC 300
- qs.
- Citrato de trisodio.2H2O
- 2,73
- Acido dtrico (anhidro)
- 0,17
- p-ciclodextrina (Kleptose estandar)
- 1,26
- Total
- 100,00
Tabla 42. Resultados de estabilidad ejemplo 23
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=2)
- T0 T 1 Mes * T 3 Meses *
- Ensayo
- 100,0 % 101,1 % 100,8 %
- Impurezas
- Dentro de lfmites ICHQ3b** Dentro de lfmites ICHQ3b** Dentro de lfmites ICHQ3b**
- *relativo a T0
- **los lfmites ICHQ3b se fijan en 0.5 % para las impurezas identificas especificadas individuales y 0,2 % para impurezas no especificadas individuales
- Suma de productos de degradacion - 40°C/75 % de HR (n=2)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 0,0 %
- 0,14 % 0,46 %
10 Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 42, la composicion obtenida era estable y homogenea.
Ejemplo 24
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante proceso de granulacion humeda.
Todos los materiales excepto manitol se disolvieron en agua y se granularon con manitol y se secaron. El pH de la 15 solucion era 5,5.
La composicion es segun la Tabla 43.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 44.
Se puede ver que los granulos teman una buena valoracion y no se pudo observar degradacion significativa de la 20 levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua
humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua. Se disolvio 1 g de jarabe seco preparado en el Ejemplo 25 en 10 ml de agua y se evaluo el sabor en una escala de 3 puntos. No se detecto amargor.
La composicion cumplfa con los requerimientos.
Tabla 43. Composicion ejemplo 24
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,31
- Sucralosa
- 0,10
- Manitol DC 300
- qs.
- Citrato de trisodio.2H2O
- 2,47
- Acido dtrico (anhidro)
- 0,33
- p-ciclodextrina (Kleptose estandar)
- 1,26
- Total
- 100,00
5
Tabla 44. Resultados de estabilidad ejemplo 24
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=2)
- T0 T 1 Mes * T 3 Meses *
- Ensayo
- 100,0 % 99,2 % 98,8 %
- Impurezas
- Dentro de lfmites ICHQ3b** Dentro de lfmites ICHQ3b** Dentro de lfmites ICHQ3b**
- *relativo a T0
- **los lfmites ICHQ3b se fijan en 0,5 % para impurezas identificadas especificadas individuales y 0,2 % para impurezas no especificadas individuales
- Suma de productos de degradacion - 40°C/75 % de HR (n=2)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 0 %
- 0,37 % 0,50 %
Como se muestra en los resultados experimentales de la Tabla 44, la composicion obtenida era estable y 10 homogenea.
Ejemplo 25 (ejemplo de comparacion)
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante proceso de granulacion humeda.
Todos los materiales excepto manitol se disolvieron en agua y se granularon con manitol y se secaron. El pH de la solucion no se controlo con un tampon. La composicion es segun la Tabla 45.
15 El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 46.
Se puede ver que los granulos mostraron una degradacion significativa de la levocetirizina.
Tabla 45. Composicion ejemplo 25
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,31
- Sucralosa
- 0,10
- Manitol DC 300
- qs.
- p-ciclodextrina (Kleptose estandar)
- 1,26
- Total
- 100,00
Tabla 46. Resultados de estabilidad ejemplo 25
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=2)
- T0 T 1 Mes * T 3 Meses *
- Ensayo
- 100,0 % 74,4 % 74,3 %
- Impurezas
- Dentro de lfmites ICHQ3b** Fuera de lfmites ICHQ3b** Fuera de lfmites ICHQ3b**
- *relativo a T0
- **los lfmites ICHQ3b se fijan en 0,5 % para impurezas identificadas especificadas individuales y 0,2 % para impurezas no especificadas individuales
- Suma de productos de degradacion - 40°C/75 % de HR (n=2)
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 0 %
- 25,6 % 23,8 %
5 Este ejemplo comparativo mostro que es necesario un sistema tampon para asegurar la estabilidad apropiada de la composicion.
Ejemplo 26
La composicion que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante proceso de granulacion humeda.
Todos los materiales excepto manitol se disolvieron en agua y se granularon con manitol y se secaron. El pH de la 10 solucion era 5,5.
La composicion es segun la Tabla 47.
El contenido de material activo y la estabilidad se valoraron a 40 °C/75 % de HR en una botella de HDPE cerrada.
Los resultados se dan en la Tabla 48.
Se puede ver que los granulos teman una buena valoracion y no se pudo observar degradacion significativa de la 15 levocetirizina.
Ademas, la composicion era basicamente libre del sabor de levocetirizina cuando se colocaba sobre la lengua humana en forma seca o cuando se dispersaba en agua.
Se disolvio 1 g de jarabe seco preparado en el Ejemplo 26 en 10 ml de agua y se evaluo el sabor en una escala de 3 puntos. No se detecto amargor.
20 La composicion cumplfa con los requerimientos.
Tabla 47. Composicion ejemplo 26
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- HCl de levocetirizina
- 0,31
- Sucralosa
- 0,10
- Manitol DC 300
- qs.
- Citrato de trisodio.2H2O
- 4,12
- Acido dtrico (anhidro)
- 0,56
- p-ciclodextrina (Kleptose estandar)
- 1,26
- Total
- 100,00
Tabla 48. Resultados de estabilidad ejemplo 26
- Contenido en farmaco activo (%) - 40°C/75 % de HR (n=2)
- T0 T 1 Mes * T 3 Meses *
- Ensayo
- 100,0 % 99,2 % 98,6 %
- Impurezas
- Dentro de lfmites Dentro de lfmites Dentro de lfmites
- ICHQ3b** ICHQ3b** ICHQ3b**
- *relativo a T0
- **los lfmites ICHQ3b se fijan en 0,5 % para impurezas identificadas especificadas individuales y 0,2 % para impurezas no especificadas individuales
- *relativo a T0
- Suma de productos de degradacion - 40°C/75 % de HR (n=2) disco abierto
- T0
- T 1 Mes T 3 Meses
- 0 %
- 0,24 % 0,51 %
5 Como se muestra en los resultados experimental de la Tabla 48, la composicion obtenida era estable y homogenea.
Ejemplo 27 Composicion de jarabe seco de levocetirizina
El jarabe seco se preparo mediante proceso de granulacion humeda segun la invencion con la siguiente composicion (Tabla 49).
10 Tabla 49. Composicion ejemplo 27
- Material
- % Parte
- HCl de levocetirizina
- 0,325 Revestimiento 2
- Beta-ciclodextrina
- 2,667 revestimiento 2
- Acesulfamo K
- 0,090 revestimiento 2
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,415 revestimiento 1
- Citrato de trisodio.2H2O
- 0,415 revestimiento 2
- Hidroxipropilmetilcelulosa HPMC 5cp
- 5,767 Revestimiento 1
- Manitol DC 400
- 90,098 Nucleo
- Aroma de fresa
- 0,224 Revestimiento 2
- Total
- 100,0
El manitol (Manitol DC400) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 300 a 400 pm. El citrato de trisodio y el HCl se usan como agente tampon. La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC 5cp) se usa como polfmero para separar el segundo revestimiento del nucleo. El 15 acesulfamo K (acesulfamo de potasio) se usa como edulcorante. La beta-ciclodextrina (Kleptose® DC) se usa como agente de enmascaramiento de sabor.
El aroma de fresa se usa como agente aromatizante.
Los granulos se prepararon pulverizando una solucion acuosa de los materiales (hidroxipropilmetilcelulosa y citrato de sodio) del primer revestimiento sobre las partfculas nucleo de manitol.
10
15
20
Despues del secado, se pulverizo una solucion acuosa que contema los materiales (levocetirizina, beta-ciclodextrina, aroma, citrato de Na, Acesulfamo K) del segundo revestimiento sobre los granulos intermedios.
Se tamponaron ambas soluciones de pulverizacion a pH 5,5, usando HCl para ajustar el pH. Se uso una maquina de revestimiento en lecho fluido para el proposito.
Las composiciones se colocaron a 40 °C a 75 % de humedad relativa (HR) durante 2 semanas. La Tabla 50 da los resultados de este estudio de estabilidad.
Tabla 50: Resultados de estabilidad ejemplo 27
- Tiempo
- Contenido de levocetirizina (40°C/75 % de HR)
- semana
- 0
- 98,22 ± 0,98
- 1
- 98,81 ± 0,35
- 2
- 95,22 ± 1,41
Los resultados muestran que la composicion era homogenea y estable. La composicion farmaceutica era completamente soluble en menos de 2 minutos en un vaso que contema aproximadamente 50 ml de agua a temperatura ambiente.
La composicion cumplfa con los requerimientos.
Se coloco 1 g de jarabe seco preparado en el Ejemplo 27 directamente en la boca del sujeto y se evaluo el sabor en una escala de 3 puntos. No se detecto amargor.
Ejemplo 28: Composicion de jarabe seco de levocetirizina
El jarabe seco se preparo mediante proceso de granulacion humeda con la siguiente composicion (Tabla 51).
Tabla 51. Composicion ejemplo 28
- Material
- % Parte
- HCl de levocetirizina
- 0,484 revestimiento 2
- Beta-ciclodextrina
- 3,968 revestimiento 1
- Acesulfamo K
- 0,133 revestimiento 2
- Citrato de trisodio
- 0,616 revestimiento 1
- Citrato de trisodio
- 0,616 revestimiento 2
- Manitol DC 400
- 93,846 Nucleo
- Aroma de fresa
- 0,336 Fase extragranular
- Total
- 100,0
El manitol (Manitol DC400) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 300 a 400 pm. El citrato de sodio y el HCl se usan como agente tampon. El acesulfamo K (acesulfamo de potasio) se usa como edulcorante. La beta-ciclodextrina (Kleptose® DC) se usa como agente de enmascaramiento de sabor. El aroma de fresa se usa como agente aromatizante.
Los granulos se prepararon pulverizando una solucion acuosa de los materiales del primer revestimiento sobre las partfculas nucleo de manitol.
Despues del secado, se pulverizo una solucion que contema los materiales del segundo revestimiento sobre los granulos intermedios.
Se tamponaron ambas soluciones de pulverizacion a pH 5,5, usando HCl para ajustar el pH.
Se uso una maquina de revestimiento de lecho fluido para el proposito.
Se anadio aroma de fresa a los granulos mediante mezcla ffsica.
Las composiciones se colocaron a 40 °C a 75 % de humedad relativa (HR) durante 4 semanas. La Tabla 52 da los resultados de este estudio de estabilidad.
Tabla 52. Resultados de estabilidad ejemplo 28
- Time
- Contenido en levocetirizina
- semana
- 0
- 99,04 ± 3,28
- 2
- 98,38 ± 1,23
- 4
- 104,55 ± 2,29
5 Los resultados muestran que la composicion era homogenea y estable. La composicion farmaceutica era completamente soluble en menos de 2 minutos en un vaso que contema aproximadamente 50 ml de agua a temperature ambiente.
La composicion cumpfta con los requerimientos.
Se coloco 1 g de jarabe seco preparado en el Ejemplo 28 directamente en la boca del sujeto y se evaluo el sabor en 10 una escala de 3 puntos. No se detecto amargor.
Ejemplo 29
Composicion de jarabe seco de levocetirizina
El jarabe seco se preparo mediante proceso de granulacion humeda con la siguiente composicion.
Tabla 53. Composicion ejemplo 29
- Material
- % Parte
- HCl de Levocetirizina
- 0,3 Revestimiento 2
- Beta-ciclodextrina
- 1,1 revestimiento 2
- Sucralosa
- 0,090 revestimiento 2
- Citrato de trisodio.2H2O
- 2,2 revestimiento 2
- Acido cftrico (monohidrato)
- 0,3 revestimiento 2
- Hidroxipropilcelulosa
- 0,03 revestimiento 2
- Hidroxipropilmetilcelulosa
- 5 Revestimiento 1
- Manitol DC 300
- qs. Nucleo
- Aroma de fresa
- 0,224 Fase extragranular
- Manitol DC 300
- 2,5 Fase extragranular
- Sflice anhidro coloidal
- 0,5 Fase extragranular
15
El manitol (Manitol DC300) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 250 a 400 pm. El citrato de trisodio y el acido cftrico se usan como agente tampon. La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC 5cp) se usa como poftmero para separar el segundo revestimiento del nucleo. La sucralosa se usa como edulcorante. La beta-ciclodextrina (Kleptose® 4pc) se usa como agente de enmascaramiento 20 de sabor.
El aroma de fresa se usa como agente aromatizante. La sflice anhidro coloidal (aerosil 200) se usa como potenciador de flujo/agente antiadherente. La hidroxipropilcelulosa (Klucel EF) se usa como aglutinante.
Los granulos se prepararon pulverizando una solucion acuosa de los materiales (hidroxipropilmetilcelulosa) del primer revestimiento sobre las partfculas nucleo de manitol.
25 Despues del secado, se pulverizo una solucion acuosa que contema los materiales (levocetirizina, beta-ciclodextrina, citrato de Na, acido dtrico y sucralosa) del segundo revestimiento sobre los granulos intermedios.
Se uso una maquina de revestimiento de lecho fluido para el proposito.
Los granulos obtenidos se mezclaron posteriormente con los materiales extragranulares.
La composicion obtenida era homogenea y estable. No se pudo observar degradacion significativa de la levocetirizina. Se coloco 1 g de jarabe seco preparado en el Ejemplo 29 directamente en la boca del sujeto y se 5 evaluo el sabor en una escala de 3 puntos. No se detecto amargor.
La composicion farmaceutica era completamente soluble en menos de 2 minutos en un vaso que contema aproximadamente 50 ml de agua a temperatura ambiente.
La composicion cumpfta con los requerimientos.
Ejemplo 30: Composicion orodispersable de levocetirizina
10 El granulo que contiene dihidrocloruro de levocetirizina se preparo mediante proceso de granulacion en lecho fluido.
Todos los materiales excepto manitol, se disolvieron en agua, se granularon con manitol y se secaron. Despues del secado, los granulos se mezclaron con excipientes extragranulares: manitol, glicolato sodico de almidon, estearato de magnesio y dioxido de silicio anhidro y, a continuacion, se comprimieron en una prensa de comprimido para obtener un comprimido orodispersable.
15 Tabla 54. Composicion ejemplo 30
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- Fase intragranular
- HCl de levocetirizina
- 0,15
- Citrato de trisodio.2H2O
- 1,25
- Acido cftrico (monohidrato)
- 0,2
- hidroxipropilcelulosa
- 0,02
- Manitol DC 300
- 48,87
- Sucralosa
- 0,05
- Beta-ciclodextrina
- 0,6
- Fase extragranular
- Manitol DC300
- 45
- Glicolato sodico de almidon
- 3
- Estearato de magnesio
- 1
- Dioxido de silicio anhidro
- 1,0
- Total
- 100
El manitol (Pearlitol ®DC300) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 250 a 350 pm. Se usa como vehftculo granulo y como diluyente.
El citrato de sodio (hidratado) y el acido cftrico (hidratado) se usan como agente tampon. La hidroxipropilcelulosa 20 (Klucel® EF) es un aglutinante soluble. La sucralosa se usa como edulcorante. La B-ciclodextrina (Kleptose® 4PC) se usa como agente de enmascaramiento de sabor. El dioxido de silicio anhidro (Aerosil® 200) se usa como agente antiaglomerante. El estearato de magnesio se usa como lubricante. El glicolato sodico de almidon se usa como desintegrante.
La composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables. La composicion 25 obtenida se disolvio en menos de 3 min, de acuerdo con el ensayo de la farmacopea para la desintegracion de comprimidos y capsulas.
Se disolvio 1 g de la composicion orodispersable preparada en el Ejemplo 30 en 10 ml de agua y el sabor se evaluo en una escala de 3 puntos. No se detecto amargor.
Era un comprimido orodispersable.
5
10
15
20
25
Ejemplo 31: comprimido orodispersable de levocetirizina
El granulo que contiene levocetirizina se preparo mediante proceso de granulacion en lecho fluido.
Todos los materiales excepto manitol, se disolvieron en agua, se granularon con manitol y se secaron. Despues del secado, los granulos se mezclaron con excipientes extragranulares: Pearlitol Flash® (excipiente combo de manitol y almidon), glicolato sodico de almidon, estearato de magnesio y dioxido de silicio anhidro y, a continuacion, se comprimio en una prensa de comprimido para obtener un comprimido orodispersable.
Tabla 55. Composicion ejemplo 31
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- Fase intragranular
- HCl de levocetirizina
- 0,22
Tabla 55 (continuacion)
- MATERIAL
- CANTIDAD %
- Fase intragranular
- Citrato de trisodio.2H2O
- 1,9
- Acido cftrico (monohidrato)
- 0,3
- hidroxipropilcelulosa
- 0,03
- Manitol DC 300
- 73,3
- Sucralosa
- 0,08
- Beta-ciclodextrina
- 0,9
- Fase extragranular
- Pearlitol Flash®
- 18,27
- Glicolato sodico de almidon
- 3
- Estearato de magnesio
- 1
- Dioxido de silicio anhidro
- 1,0
- Total
- 100
El manitol (Pearlitol ®DC300) es un manitol en polvo granulado que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 250 a 350 pm. Se usa como vehftculo granulo y como diluyente.
El citrato de sodio (hidratado) y el acido cftrico (hidratado) se usan como agente tampon. La hidroxipropilcelulosa (Klucel® EF) es un aglutinante soluble. La sucralosa se usa como edulcorante. La B-ciclodextrina (Kleptose® 4PC) se usa como agente de enmascaramiento de sabor. El dioxido de silicio anhidro (Aerosil® 200) se usa como agente antiaglomerante. El estearato de magnesio se usa como lubricante. El glicolato sodico de almidon se usa como desintegrante.
La composicion obtenida era estable y homogenea. Tema un sabor y palatabilidad aceptables. Se disolvio 1 g de composicion orodispersable preparada en el Ejemplo 31 en 10 ml de agua y el sabor se evaluo en una escala de 3 puntos. No se detecto amargor.
La composicion obtenida se disolvio en menos de 3 min, de acuerdo con el ensayo de la farmacopea para la desintegracion de comprimidos y capsulas. Era un comprimido orodispersable.
En todos los ejemplos, se puede sustituir el dihidrocloruro de levocetirizina por cualquier otra sal de levocetirizina o por la base libre, puesto que este material activo se solubiliza en la solucion de pulverizacion antes de la granulacion. Por consiguiente, se debena ajustar solamente las relaciones en peso.
Claims (20)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Una composicion farmaceutica, en una forma solida, que permite una administracion oral de una dosis unitaria que oscila de 0,50 mg a 25,00 mg de dihidrocloruro de levocetirizina como principio activo, y que contiene granulos activos que comprenden- el principio activo- una fraccion de poliol que comprende uno o mas polioles solubles en agua solidos que tienen un peso molecular por debajo de 950 g/mol, con una relacion molar entre la fraccion de poliol y el principio activo mayor que 50, al menos un poliol soluble en agua solido que es manitol, y- un sistema tampon, que contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica total entre 4,0 y 7,0 cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua.
- 2. La composicion segun la reivindicacion 1, en donde la composicion comprende 0,1 a 2,0 % por peso de compuesto activo con respecto al peso total de la composicion.
- 3. La composicion segun la reivindicacion 1 o 2 en donde la composicion comprende granulos activos en una cantidad de 25 a 100 % con respecto al peso total de la composicion farmaceutica.
- 4. La composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el granulo activo comprende un sistema tampon que contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica total en un intervalo de pH 5,5±0,5 cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua.
- 5. La composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el granulo activo se tampona a una concentracion que oscila de 1x10'4 mol/l a 1x10'2 mol/l cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua.
- 6. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el sistema tampon se selecciona entre sales farmaceuticas aceptables de fosfato, citrato, tartrato, acetato, fumarato, gluconato, usadas tal cual o en combinacion con su respectivo acido relacionado, o mezclas de las mismas.
- 7. La composicion segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde los granulos activos contienen al menos un excipiente soluble en agua seleccionado de polfmero soluble en agua, ciclodextrina o mezclas de los mismos.
- 8. La composicion segun la reivindicacion 7 en donde la ciclodextrina se selecciona entre alfa-ciclodextrina, p- ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina sulfo alquil eter ciclodextrina, gamma- ciclodextrina o mezclas de las mismas.
- 9. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en donde contiene granulos activos en una cantidad de 25 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos- 0,1 a 2 % de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion,- al menos 50 % de un poliol soluble en agua solido que tiene un peso molecular por debajo de 950 g/mol, con respecto al peso total de la composicion, y- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 1x10'4 mol/l a 1x10'2 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica entre 4,0 y 7,0.
- 10. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en donde contiene granulos activos en una cantidad de 50 a 100 % con respecto al peso total de la composicion, comprendiendo estos granulos activos- 0,1 a 1,0 % de levocetirizina como principio activo, con respecto al peso total de la composicion,- al menos 70 % de un poliol soluble en agua solido que tiene un peso molecular por debajo de 350 g/mol, con respecto al peso total de la composicion,- un sistema tampon a una concentracion que oscila de 2x10'4 mol/l a 5x103 mol/l de sistema tampon, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua, lo cual contribuye a mantener el pH de la composicion farmaceutica en un intervalo de pH 5,5±0,5,- un excipiente soluble en agua seleccionado entre una ciclodextrina, estando la relacion molar entre ciclodextrina y principio activo entre 0 a 4; un polfmero soluble en agua, estando la relacion en peso entre el polfmero y el granulo entre 0 a 2 %; o mezcla de los mismos.51015202530354045
- 11. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los granulos activos comprenden- un nucleo que comprende al menos un poliol soluble en agua solido que tiene un peso molecular por debajo de 950 g/mol;- un primer revestimiento aplicado sobre el nucleo, y que comprende al menos un excipiente;- un segundo revestimiento aplicado sobre el primer revestimiento, y que comprende el principio activo y un sistema tampon.
- 12. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11, en donde el excipiente del primer revestimiento es un excipiente soluble en agua seleccionado de polfmero soluble en agua, dispersion de polfmero, ciclodextrina y mezclas de los mismos.
- 13. La composicion farmaceutica segun las reivindicaciones 11 o 12, en donde el segundo revestimiento comprende 0,1 a 4 % por peso de principio activo con respecto al peso total de la composicion farmaceutica.
- 14. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el segundo revestimiento comprende un sistema tampon que contribuye a mantener el pH del segundo revestimiento y de la composicion farmaceutica total entre 4,0 y 7,0, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua.
- 15. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde el segundo revestimiento comprende ciclodextrina.
- 16. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11, en donde la composicion comprende- un nucleo que comprende al menos manitol;- un primer revestimiento aplicado sobre el nucleo, y que comprende al menos ciclodextrina; y- un segundo revestimiento sobre el primer revestimiento, y que comprende levocetirizina, un sistema tampon y al menos un excipiente soluble en agua.
- 17. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 16, en donde la composicion permite una administracion oral de una dosis unitaria que oscila de 1,00 mg a 10,00 mg de levocetirizina, como principio activo, y comprende- un nucleo que comprende al menos manitol;- un primer revestimiento aplicado sobre el nucleo, y que comprende al menos beta-ciclodextrina, estando la relacion molar entre ciclodextrina y levocetirizina comprendida entre 0 y 3, y que comprende tambien un sistema tampon que contribuye a mantener el pH entre 4,5 y 6,5, cuando la composicion que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua;- un segundo revestimiento aplicado sobre el primer revestimiento, y que comprende levocetirizina al menos un excipiente soluble en agua, y un sistema tampon que contribuye a mantener el pH entre 4,5 y 6,5, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua; y- opcionalmente, un revestimiento soluble en agua final aplicado sobre el segundo revestimiento.
- 18. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11, en donde la composicion comprende- un nucleo que comprende al menos manitol;- un primer revestimiento aplicado sobre el nucleo, y que comprende al menos hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa; y- un segundo revestimiento aplicado sobre el primer revestimiento, y que comprende levocetirizina, al menos ciclodextrina y que comprende tambien un sistema tampon que contribuye a mantener el pH entre 4,5 y 6,5, cuando la composicion farmaceutica que contiene 5 mg de principio activo se disuelve en 100 ml de agua.
- 19. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composicion esta en forma de comprimido, comprimido que se desintegra oralmente y una capsula.
- 20. La composicion farmaceutica segun las reivindicaciones 1 a 18, en donde la composicion esta en forma de jarabe seco o granulado, que se puede rellenar en un sobre o cualquier dispositivo de dosificacion apropiado.
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