PL175569B1

PL175569B1 - Środki farmaceutyczne o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym i sposób wytwarzania środków farmaceutycznych o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym.

Info

Publication number: PL175569B1
Application number: PL93297399A
Authority: PL
Inventors: Norbert Böllinger; Johannes Michaelis; Klaus Benke; Roland Rupp; J.Manfred Bücheler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-01-15
Filing date: 1993-01-15
Publication date: 1999-01-29
Also published as: IL104362A; JPH05255072A; CN1052399C; ES2141117T3; ZA93234B; EP0551820B1; TW366286B; KR100288523B1; HK1005987A1; NZ245658A; US6136347A; DE4200821A1; MX9207630A; ATE186212T1; CZ372092A3; AU3113893A; HU9300085D0; CN1074603A; CZ283787B6; HU219592B

Abstract

1. Srodki farmaceutyczne o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostepnosci, o smaku ma skowanym, w postaci mikrokapsulek zawierajacych rdzen powleczony powloka polimerowa na bazie zwiazków poli(kwasu metakrylowego) lub etylocelulozy, znamienny tym, ze zawieraja jako rdzen mikrokapsulek substancje czynna z grupy kwasów naftyrydono-i chinolono-karboksylowych, w postaci bezwodnej swej postaci betainy, przy czym rdzen ten otoczony jest scianka mikrokapsulki skladajaca sie z lakieru z nierozpuszczalnych w wodzie obojet nych zwiazków estrów metylowych i/lub etylowych albo czwartorzedowych zwiazków amoniowych poli(kwasu metakrylowego), albo ich mieszanin, albo z etylocelulozy, który ewentualnie moze zawierac dodatkowe, konwe ncjonalne, rozpuszczalne w wodzie polimery, zmiekczacze, srodki zwilzajace i inne znane srodki pomocnicze. 6. Sposób wytwarzania srodków farmaceutycznych o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodo stepnosci, o smaku maskowanym, w postaci mikrokapsulek zawierajacych rdzen powleczony powloka polimerowa na bazie zwiazków poli(kwasu metakrylowego) lub etylocelulozy przez granulowanie na wilgotno, ewentualnie suszenie i pokrywanie otrzymanych granulek warstwa lakieru, znamienny tym, ze substancje czynna z grupy kwasów naftyry dono- i chinolono-karboksylowych, wystepujaca jako postac bezwodna lub wodzian swej postaci betainy granuluje sie na wilgotno, nastepnie ewentualnie droga suszenia nastawia sie zawartosc wilgoci substancji czynnej na 0-30% wago- wych, tak otrzymany mikrogranulat pokrywa sie warstwa lakieru na podstawie obojetnych zwiazków estrów metylo- wych i/lub etylowych albo czwartorzedowych zwiazków amoniowych kwasu polimetakrylowego i etylocelulozy, który to lakier ewentualnie moze zawierac dodatkowe, konwencjonalne, rozpuszczalne w wodzie polimery, zmiekcza- cze, srodki zwilzajace i inne znane substancje pomocnicze, po czym nastawia sie zadana zawartosc wilgoci w substan cji czynnej ewentualnie droga suszenia, tak otrzymane mikrokapsulki ewentualnie poleruje sie i ewentualnie przeprowadza w preparaty w postaci torebki lub olejowego preparatu cieklego. P L 1 7 5 5 6 9 B 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są środki farmaceutyczne o s zybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o maskowanym smaku, do podawania doustnego i sposób ich wytwarzania.

Za pomocą nowych preparatów leków według wynalazku substancje farmaceutycznie czynne o bardzo nieprzyjemnych właściwościach organoleptycznych, jak np. o bardzo przykrym smaku, można podawać również w postaci ciekłej.

175 569

Przyjmowanie tabletek o dużych wymiarach sprawia często znaczne trudności zwłaszcza ludziom starszym oraz pacjentom z utrudnionym połykaniem, także dla dzieci duże tabletki są nieodpowiednie.

Stałe postacie leku, takie jak na przykład tabletki powlekane, wykazują co prawda tę korzyść, że pacjent nie wyczuwa ewentualnego przykrego smaku substancji czynnej, lecz mają tę wadę, że nie można ich dzielić nie uszkadzając powłoki kryjącej smak.

Indywidualne dawkowanie substancji czynnej jestjednak w geriatrii i pediatrii niezbędnie konieczne, przy czym można to zapewnić za pomocą przygotowania preparatu granulowanego lub ciekłego dającego się dawkować w sposób zróżnicowany. W związku z tym problemu tego nie można rozwiązać przy użyciu dotychczas znanych preparatów, np. według europejskiego opisu patentowego EP-A-230811.

Pożądane jest więc znalezienie indywidualnie dawkowanych postaci leku również dla substancji czynnych o przykrym smaku do podawania doustnego; korzystne byłoby ich stosowanie również w postaci proszku lub granulatu do bezpośredniego podawania.

Sporządzanie ciekłych postaci leku na przykład przez rozkruszenie tabletki i rozpuszczenie w wodzie nie jest możliwe bez specjalnych środków kryjących smak ze względu na niezwykle przykry i długo utrzymujący się gorzki smak licznych przeciwbakteryjnych substancji czynnych. Wskutek wybitnie nieprzyjemnego smaku należy oczekiwać braku podporządkowania się pacjentów. Samo aromatyzowanie roztworów i zawiesin substancji czynnych często jest nie wystarczające w przypadku stosowania środków aromatyzujących kryjących specyficznie określone kierunki smakowe.

Do substancji czynnych o szczególnie przykrym smaku z grupy środków przeciwbakteryjnych należą inhibitory girazy, zwłaszcza typu kwasów naftyrydono- i chinolono-karboksylowych, w szczególności cyprofloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna i enoksacyna.

Obok pełnego krycia smaku od wielu substancji czynnych wymaga się szybkiego i całkowitego uwalniania, aby tabletka zapewniała równoważnąbiodostępność. Jest to problematyczne, ponieważ dla licznych substancji czynnych resoipcja następuje w górnej części jelita cienkiego, a w dalszych odcinkach jelitajest silnie zredukowana (S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann, A.H, Staib, Br. J. Clin. Pharmac. 30,35 (1990)). Należy także brać pod uwagę często występujące u starszych osób odchylenia żałądkowego pH w kierunku środowiska niedokwaśnego. Oznacza to, że należy zapewnić szybkie rozpuszczanie substancji czynnej także w środowisku słabo kwaśnym około wartości pH 4,5.

Maskowanie smaku przy równoczesnej szybkiej i całkowitej biodostępnoŚci substancji czynnej uzyskuje się dzięki mikrokapsulkowaniu substancji czynnej zgodnie z wynalazkiem. Mikrokapsułkowanie jest szeroko znanątechnologią, która znajduje zastosowanie nie tylko w farmacji (P.B. Deasy, Microencapsulation and related Drug Processes, M. Dekker Inc., N. Y. i Bazylea, 1984).

W dziedzinie farmaceutycznej mikrokapsułki stosuje się często wtedy, gdy pożądane jest opóźnione uwalnianie substancji czynnej. Takie mikrokapsułki można np. aplikować domięśniowo; polimery ulegające biodegradacji są w stanie sterować uwalnianiem substancji czynnej poprzez dni aż do tygodni i miesięcy. Również dla produktów podawanych doustnie mikrokapsułki z nierozpuszczalnymi w wodzie powłokami są często stosowane w celu opóźniania uwalniania substancji czynnej, jak również do maskowania smaku. Znane jest maskowanie smaku przez wbudowywanie do form woskowych. Znane jest też z europejskiego opisu patentowego EP-A-273890 maskowanie smaku leków o przykrym smaku drogą wbudowywania do mikrokapsułek na podstawie wosku karnauba, wosku pszczelego i etylocelulozy lub ich kombinacji. Wbudowywanie np. cyprofloksacyny lub soli cyprofloksacyny zgodnie z wyżej opisanym sposobem nie prowadzi jednak do pożądanego szybkiego uwalniania substancji czynnej. Tego rodzaju mikrokapsułek nie można stosować dla żądanego doustnego ciekłego preparatu wspomnianych środków leczniczych (fig. 1).

W europejskim opisie patentowym EP-A-0101418 opisuje się mikrokapsułki substancji czynnych z węglowodorami lub substancjami pokrewnymi do węglowodorów z założeniem ste4

175 569 rowanego uwalniania, maskowania smaku i stabilizowania substancji czynnej. Również w tych układach nie możną osiągnąć szybkiego uwalniania. Układy takie opisuje też brytyjski opis patentowy GB-A-2122490, przy czym uwalnianie substancji czynnych zachodzi z opóźnieniem.

Z opisu patentowego RFN DE-A-3815562 znany jest sposób maskowania smaku środków farmaceutycznych opierający się na wytwarzaniu trójwarstwowej powłoki leków. Powłoka ta składa się z tłuszczu względnie tłuszczu i polimeru.

Z opisu patentowego RFN DE-A-3816464 znany jest dalszy sposób maskowania smaku leków o przykrym smaku polegający również na zastosowaniu lipidów^. Także opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4764375 opisuje sposób maskowania smaku polegający na wbudowywaniu substancji czynnej do mieszaniny lipidów.

Europejski opis patentowy EP 378137 opisuje dające się dyspergować w wodzie preparaty środków leczniczych umożliwiające doustne podawanie substancji czynnych o niekorzystnych właściwościach organoleptycznych w postaci ciekłej. Substancję czynną nanosi się najpierw na kuleczki cukru, które następnie pokrywa się powłoką. Jako leki wymienia się substancje o niskich dawkach, takie jak bromek pinaweriowy, metoklopramid i sulbutamol. Jako polimery stosuje się substancje nierozpuszczalne w wodzie, jak szelak i etyloceluloza; łączy się je z substancjami rozpuszczalnymi poniżej pH 5. Jako przykład wymienia się tu ®Eudragit E 12,5 (Rohm, Darmstadt). Substancja czynna powinna się szybko uwalniać w sztucz.nym soku żołądkowym o pH 1,2. Jednak dla niedokwaśnego środowiska żołądkowego, jak np. pH 4,5, i przy wysokich dawkach substancji czynnej preparat ten nie nadaje się do użytku.

Europejski opis patentowy EP-A-212641 opisuje preparaty maskujące smak składające się z kształtek z leku i polimeru, zawierające substancję czynną. Według tego opisu stosuje się jako polimer kopolimer z kwasu metakrylowego i jego estru metylowego (®Eudragit S 100). Kształtka ulega dysocjacji w środowisku o wartości pH mniejszej od 4, przy czym uwalnia się substancja czynna do tego środowiska.

®Eudragit S 100 zgodnie z informacją wytwórcy Fa. Rohm, Darmstadt, stosuje się do wytwarzania odpornych na soki żołądkowe powłok rozpuszczalnych w sokach jelitowych. Do marcowania smaku substancji czynnych i dla żądanego szybkiego i całkowitego uwalniania przy wartościach pH 1--1,5 nie nadaje się powłoka odporna na soki żołądkowe.

Mikrokapsułkowanie norfloksacyny w celu zmniejszenia działań ubocznych, takich jak podrażnienie żołądka i krwawienia, opisane jest przez FsmatE. Zein-El-Dien (Pharm. Ind. 53,87 (1991)). Jako materiał powłokowy stosuje się metylocelulozę; nierozpuszczalne w wodzie substancje powłokotwórcze nie są wspomniane. W europejskim opisie patentowym nr EP 40 9254 opisano preparaty o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i o maskowanym smaku, składające się z a) rdzenia złożonego z substancji czynnej (poniżej 40% wagowych) i ze środka rozsadzającego (59-70% wagowych) oraz b) powłoki z etylocelulozy. Efekt szybkiego uwalniania osiągniętego tu wyłącznie przez włączenie do składu rdzenia 59-70% środka rozsadzającego. Bez takiego dodatku nie następowało szybkie uwalnianie.

Jak widać z powyższych informacji, wymagane dla omawianych substancji, na przykład środków przeciwbakteryjnych, pełne maskowanie smaku w połączeniu z szybkim uwalnianiem było nie do zrealizowania za pomocą sposobów z dotychczas znanego stanu techniki.

W przypadku substancji o działaniu przeciwbakteryjnym chodzi na ogół o struktury zawierające w cząsteczce kwaśne i zasadowe grupy funkcyjne albo równocześnie np. grupy kwasów karboksylowych i aminy (betainy). Zazwyczaj dla tych substancji czynnych stosuje się postać rozpuszczalną w wodzie albo postać najlepiej rozpuszczalną w wodzie, aby zapewnić szybkie uwolnienie substancji czynnej. W przypadku kwasów karboksylowych są to na ogół sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, w przypadku betain sole kwasów karboksylowych względnie sole kwasów (np. chlorowodorki).

Niespodziewanie stwierdzono, że zastosowanie najgorzej rozpuszczalnej w wodzie postaci substancji czynnej, np. cyprofloksacyny, w mikrokapsułkach wytworzonych za pomocą specjalnych powłok prowadzi do optymalnych wyników pod względem maskowania smaku i uwalniania substancj i czynnej. Chodzi tu przy tym na ogół w przypadku substancji czynnych za175 569 wierających grupy kwasów karboksylowych o same substancje czynne, a nie ich sole. W przypadku substancji czynnych zawierających grupy zasadowe chodzi o te substancje czynne, a nie sole.

Przedmiotem wynalazku są środki farmaceutyczne o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, smaku maskowanym, w postaci mikrokapsułek zawierających rdzeń powleczony powłokąpolimerowąna bazie związków poli(kwasu metakrylowego) lub etylocelulozy, które zawierająjako rdzeń mikrokapsułek substancję czynną z grupy kwasów naftyrydono- i chinolono-karboksylowych, w postaci bezwodnej swej postaci betainy, przy czym rdzeń ten otoczony jest ścianką mikrokapsułki składającą się z lakieru z nierozpuszczalnych w wodzie obojętnych związków estrów metylowych i/lub etylowych albo czwartorzędowych związków amoniowych poli(kwasu metakrylowego) albo ich mieszanin albo z etylocelulozy, który ewentualnie może zawierać dodatkowe, konwencjonalne, rozpuszczalne w wodzie polimery, zmiękczacze, środki zwilżające i inne znane środki pomocnicze.

Środki według wynalazku korzystnie zawierają mikrokapsułki o wielkości 10-800 pm.

Ponadto, środki te korzystnie zawierają substancję czynnąz grupy kwasów naftyrydono- i chinolonokarboksylowych, stanowiącą inhibitor girazy, a zwłaszcza cyprofloksacynę.

Korzystnie, środki według wynalazku zawierają substancję czynną z dodatkiem niewodnego, olejowego środka dyspergującego.

Szczególnie korzystne są środki w postaci torebek.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania środków farmaceutycznych o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym, w postaci mikrokapsułek zawierających rdzeń powleczony powłoką polimerową na bazie związków poli(kwasu metakrylowego) lub etylocelulozy przez granulowanie na wilgotno, ewentualne suszenie i pokrywanie otrzymanych granulek warstwą lakieru, polegających na tym, że substancję czynnąz grupy kwasów naftyrydono- i chinolono-karboksylowych, występującą jako postać bezwodna lub wodzian swej postaci betainy granuluje się na wilgotno, następnie ewentualnie drogą suszenia nastawia się zawartość wilgoci substancji czynnej na 0-30% wagowych, tak otrzymany mikrogranulat pokrywa się warstwą lakieru na podstawie obojętnych związków estrów metylowych i/lub etylowych albo czwartorzędowych związków amoniowych kwasu polimetakrylowego i etylocelulozy, który to lakier ewentualnie może zawierać dodatkowe, konwencjonalne, rozpuszczalne w wodzie polimery, zmiękczacze, środki zwilżające i inne znane substancje pomocnicze, po czym nastawia się żądaną zawartość wilgoci w substancji czynnej ewentualnie drogą suszenia, tak otrzymane mikrokapsułki ewentualnie poleruje się i ewentualnie przeprowadza w preparaty w postaci torebki lub olejowego preparatu ciekłego.

Jako substancję wsadową, substancję czynną można stosować ewentualnie zarówno w postaci wodzianu jak i postaci bezwodnej; gotowe mikrokapsułki zawierają substancję czynną w postaci bezwodnej.

Zgodnie z defίnicjąpostaji bezwodne substancji czynnych w postaci betainy w mikrokapsułkach według wynalazku zawierają mniej niż 5⁰%, zwłaszcza mniej niż 3,0⁰% wody w postaci wody krystalizacyjnej lub innych adduktów z wodą.

Korzystnie, w środkach według wynalazku ścianka kapsułki składa się z lakieru zawierającego ®Eudragit RS 30 D albo etylocelulozę i cytrynian trietylowy i ewentualnie hydroksypropylometylocelulozę, a zwłaszcza ścianka kapsułki składa się z lakieru zawierającego mieszaninę 100 części wagowych ®Eudragitu NE 30 D i 20-50 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy i ewentualnie znanych substancji pomocniczych,

Wynalazek wyjaśnia się poniżej na przykładzie substancji czynnej cyprofloksacyny, bez ograniczenia jego zakresu.

Mikrokapsułki według wynalazku wytwarza się w sposób następujący.

Substancję czynną granuluje się np. w znany sposób na wilgotno, przy czym jako środek pomocniczy do granulowania stosuje się wodę lub mieszaninę alkohol/woda, np. mieszaniny etanol/woda. Do wytwarzania mikrogranulatu drogą wodnej granulacji na wilgotno stosuje się korzystnie postać wodzianu postaci podstawowej substancji czynnej. Jeżeli do wytwarzania mikrogranulatu stosuje się bezwodnąpostać podstawowej postaci substancji czynnej, to granulo6

175 569 wanie na wilgotno prowadzi się korzystnie za pomocą mieszanin alkohol/woda. Wilgotny granulat suszy się i przepuszcza przez sito. Żądaną frakcję uziamienia wprowadza się do następnego procesu mikrokapsułkowania. Korzystne mikrogranulaty wytwarza się przez granulowanie rozpyłowe w złożu fluidyzacyjnym, jak opisano w europejskim opisie patentowym EP-A-0163836, opisie patentowym RFN DE-A 3806116 i europejskim opisie patentowym EP-A-0332929. Przy tym wodną zawiesinę substancji czynnych, która może zawierać dodatkowe substancje pomocnicze w postaci rozpuszczonej lub w postaci zawiesiny, specj alnym sposobem przeprowadza się bezpośrednio w bardzo równomierny produkt ze sferycznych aglomeratów substancji czynnej i substancji pomocniczych. W każdym przypadku do wytwarzania tych mikrogranulatów stosuje się wyżej określoną postać podstawowa substancji czynnej. Do wytwarzania mikrogranulatu cyprofloksacyny za pomocą metody granulowania rozpyłowego w złożu fluidalnym wprowadza się również korzystnie mikronizowany wodzian cyprofloksacyny do wytwarzania zawiesiny do rozpylania. Stwierdzono, że wprowadzanie substancji czynnej wymienionej jakości pozwala na wytwarzanie wodnej zawiesiny o bardzo drobnych cząstkach, przy czym nie jest już potrzebne dodatkowe mielenie na makro.

Jako środki wiążące do podwyższania mechanicznej wytrzymałości mikrogranulatu można stosować substancje takie, jak guma arabska, kwas alginowy i alginiany, karboksymetyloceluloza, etyloceluloza, żelatyna, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, żywica ksantanowa, pektyna, tragant, mikrokrystaliczna celuloza, hydroksyetyloceluloza, etylohydroksyetyloceluloza, sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, glikole polietylenowe, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, kwas poliakrylowy, laktoza, skrobia (skrobia pszeniczna, kukurydziana, ziemniaczana, ryżowa), sacharoza, glukoza, mannit, sorbit, ksylit, kwas stearynowy, uwodorniony olej z nasion bawełny, uwodorniony olej rycynowy, kopolimery winylopirolidonu-octanu winylu, fruktoza, metylohydroksyetyloceluloza, agar-agar, karagenina, żywica Karaya, chitosan, produkty hydrolizy skrobi i inne. Szczególnie korzystnie stosuje się poliwinylopirolidon 25 w stężeniu 1-10% w stosunku do mikrogranulatu.

Mikrokapsułki według wynalazku wytwarza się w ten sposób, że jądra mikrogranulatu powleka się w odpowiednich urządzeniach powłoką lakierową według wynalazku.

Na jądra mikrogranulatu nanosi się warstwę lakierową, która całkowicie pokrywa powierzchnię granulatu. Kompozycję lakierową do mikrokapsułek dobiera się tak, aby zapewnić dostateczną przepuszczalność dla środowisk wodnych oraz szybkie uwalnianie substancji czynnej. Za pomocą składu lakieru i jego grubości zapewnia się, aby mikrokapsułki ulegały rozpuszczeniu dopiero po przejściu zakresu wrażliwego na smak, lecz aby uwalnianie substancji czynnej następowało przed obszarem resorpcji. Nie nadają się więc tu lakiery dające powłoki odporne na soki żałądkowe i uwalniające substancję czynną dopiero w obszarze jelitowym po przejściu żołądka.

Korzystnie stosuje się wodne zawiesiny lakierowe ze względu na ochronę środowiska i bezpieczeństwo pracy.

Jako substancje błonotwórcze do wytwarzania powłok do wytwarzania mikrokapsułek stosuje się substancje takie, jak guma arabska, polimery i kopolimery kwasu akrylowego (poliakrryloamidy, polialkilocyjanoakrylany, polimetylometakrylany), agar-agar, agaroza, albumina, kwas alginowy i alginiany, polimery karboksywinylowe, pochodne celulozy, takie jak octan celulozy, poliamidy (nylon 6-10, poli-(adypylo-L-lizyna), politereftalamidy, poli-(tereftalono-Llizyna)), poli- E- kaprolaktam, polidimetylosiloksan, poliestry, poli-tytylenowinylooctan), kwas poliglikolowy, kwas polimlekowy i jego kopolimery, kwas poliglutaminowy, polilizyna, polistyren, szelak, żywica ksantanowa, anionowe polimery z kwasu metakrylowego i estrów kwasu metakrylowego i inne.

Warstwę lakierową nanosi się w znanych urządzeniach do powlekania, takich jak np. pracujące metodą Wurstera proszkowe urządzenie do powlekania. Korzystnie dobiera się możliwie wysokie stężenie zawiesin lakierniczych, aby proces mikrokapsułkowania prowadzić możliwie jak najbardziej ekonomicznie.

175 569

Środki według wynalazku można jednak wytworzyć tylko za pomocą mikrokapsułek, do wytwarzania, których jako substancje błonotwórcze stosuje się obojętne pochodne estrów metylowych i/lub etylowych kwasu polimetakrylowego (®EudragiiNE 30 D, Rohm, Darmstadt) i/lub czwartorzędowe związki amoniowe kwasu polimetakrylowego (®Eudragit RL 30 D, ®Eudragit R 530 D, Rohm, Darmstadt) i etylocelulozę (®Aquacoat, FMC Corp.).

Lakiery te, które jako takie są nierozpuszczalne w wodzie, można w celu podwyższenia przepuszczalności zestawiać z polimerami rozpuszczalnymi w wodzie, które zapewniajątworzenie porów w warstwie lakierowej. Jako rozpuszczalne w wodzie substancje tworzące pory wymienia się związki takie, jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, dekstran, dekstryna, cyklodekstiyna, glikole polietylenowe, alkohole poliwinylowe, poliwinylopirolidony, skrobie i produkty hydrolizy skrobi, jak np. modyfikowane typy skrobi (skrobia żelatynowa, STA-RX 1 500, Celutab, maltodekstryna), cukry i substancje wymienne cukrów, takie jak mono-, di- i oligosacharydy, sacharoza, fruktoza, laktoza, cukier inwertowany, mannit, sorbit i ksylit, oraz kwas alginowy i alginiany, tragant, pektyny, guma arabska i żelatyna. Jako substancje tworzące pory korzystnie stosuje się zgodnie z wynalazkiem hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i metylocelulozę.

Jako korzystną kompozycję lakierową składników nierozpuszczalnych w wodzie i rozpuszczalników w wodzie wymienia się mieszaniny ®Eudragitu NE 30 D z hydroksypropylometylocelulozę. I tak za pomocą odpowiednich mieszanin tych substancji, np. w stosunku 100/20 do 100/50, zwłaszcza 100/20 do 100/40, a w szczególności 100/40 można uzyskać optymalne krycie smaku oraz szybkie i całkowite uwalnianie substancji czynnej z mikrokapsułek w zakresie pH 1--4,5.

Inne lakiery wyraźnie zalecane w literaturze fachowej do maskowania smaku, jak np. ®Eudragit E 12,5 nie dają zakładanych wyników pod względem maskowania smaku i sposobu uwalniania. I tak np. na podstawie europejskiego opisu patentowego EP-A-378137 można by uważać, że ®Eudragit E 12,5 jest wskazany do maskowania smaku. Niespodziewanie jednak stwierdzono, że np. kombinacja ®Eudragitu NE 30 D z hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) prowadzi do lepszego maskowania smaku przy równocześnie dobrym uwalnianiu substancji czynnej przy wartości pH 1 i 4,5.

Ponadto do tworzenia powłoki można stosować dodatek zmiękczacza. Chodzi tu o substancje ułatwiające tworzenie błony i podwyższające elastyczność i mechaniczną trwałość lakieru.

Jako zmiękczacze można stosować substancje takie, jak np. ftalan dietylowy, cytrynian acetylotributylowy, gliceryna, sebacynian dietylowy, ftalan dimetylowy, ftalan dibutylowy, cytrynian tributylowy, stearynian butylowy, glikole polietylenowe o różnej długości łańcucha, monostearynian gliceryny, triacetyna, olej rycynowy oraz inne oleje naturalne i syntetyczne, cytrynian trietylowy, cytrynian acetylotrietylowy, glikol 1,2-propylenowy, acetylowane glicerydy kwasów tłuszczowych i kopolimery pohoksy-etydenu-polioksypropylenu.

Wbudowywanie substancji powierzchniowo czynnych do powłok lakierowych sprzyja rozpylaniu dyspersji lakieru na cząstkach substancji stałej podczas procesu mikrokapsulkowania, a z drugiej strony prowadzi do polepszonej zwilżalności mikrokapsułek. Ponadto może przyczyniać się do wpływania na przepuszczalność powłoki lakierowej.

Jako środki zwilżające można stosować substancje takie, jak laurylosiarczan sodu (USP), polisorbat (20,40,60,80,65,61,85,21), poloksamery (kopolimery blokowe tlenku etylenu-tlenku propylenu) o różnych wartościach HLB, lecytyny, kwas oleinowy i sole kwasu oleinowego, estry sorbitanu (Span 20,40,60, 80, 85), monostearynian i monolauryman glikolu propylenowego, monostearynian i monooleinian gliceryny, substancje typu Brij (etery PEG alkoholi szeregu tłuszczowego) o różnych wartościach HLB (np. eter PEG-10-cetylowy, eter PEG-20-oleinowy itp.), substancje typu Myrj (estry PEG kwasów tłuszczowych) o różnych wartościach HLB (np. monostearynian PEG-40, monostearynian PEG-100 i inne), dodecylosiarczan sodu (SDS), sulfobursztynian dioktylosodowy (DONS), etoksylowane mono- i diglicerydy o różnych wartościach HLB (typu Tagat), estry kwasów tłuszczowych i sacharozy, sole kwasów tłuszczowych

175 569 (Na, K, Ca, Mg, Al itp.), etoksylowane triglicerydy (polioksyetylowany olej rycynowy (49), polioksyetylowany uwodorniony olej rycynowy (40 lub 60), polioksyteylowane oleje roślinne), sterole (cholesterol, alkohole lanolinowe) w stężeniu 0,001-20%, korzystnie 0,1-2%.

W celu zmniejszenia lub wyeliminowania zjawiska adhezji lub sklejania cząstek podczas procesu mikrokapsułkowania dodaje się środki przeciwdziałające sklejaniu. Jako substancje takie stosuje się np. stearynian magnezu, stearynian wapnia, behenian wapnia, talk, koloidalny kwas krzemowy, kwas stearynowy, precirol (mieszanina mono-, di- i triestrów kwasu palmitynowego i stearynowego z gliceryną), uwodorniony olej z nasion bawełny, uwodorniony olej rycynowy i glikol polietylenowy o różnych ciężarach cząsteczkowych.

Substancje te korzystnie stosuje się w ilości 0,1-90%, zwłaszcza 5-40°%.

Ponadto powłoka lakierowa może zawierać barwniki.

Mikrokapsułki można zaopatrywać w warstwę polerską. Służy ona nie tylko do optycznego upiększenia, lecz stanowi również ważną funkcjonalną właściwość mikrokapsułek według wynalazku: przez nanoszenie końcowej warstwy na zasadniczą warstwę lakier o wązapobiega się bezpośredniemu działaniu wymiennemu na przykład oleistego składnika cieczy z kryjącą smak warstwą lakierową. Zwłaszcza przy zastosowaniu rozpuszczalnej w wodzie lub co najmniej hydrofilowej warstwy polerskiej można zapobiegać bezpośredniemu kontaktowi olejowego ciekłego nośnika z powłoką lakierową mikrokapsułki i opóźnieniom uwalniania spowodowanym działaniom wymiennym olej/lakier. Ponadto zmniejsza się skłonność do sklejania mikrokapsułek przy wprowadzaniu do wodnej cieczy.

Odpowiednimi środkami polerującymi są glikole polietylenowe o zróżnicowanym ciężarze cząsteczkowyyn albo ich mieszaniny, talk, środki powierzchniowo czynne (typu Brij, typu Myrj, monostearynian gliceryny, poloksamery), alkohole szeregu tłuszczowego (alkohol stearylowy, cetylowy, laurylowy i mirystylowy oraz ich mieszaniny). Korzystnie stosuje się glikole polietylenowe o ciężarze cząsteczkowym 3000-20000.

Warstwę polerską nanosi się na zakończenie lakierowania mikrogranulatu. Środki polerskie można poddawać obróbce w postaci stałej lub rozpuszczonej.

Wielkość mikrokapsułek ma duże znaczenie dla dobrej przyswajalności otrzymanej z nich ciekłej postaci leku do podawania doustnego. Jeżeli mikrokapsułki są za duże, wówczas w ustach może pojawić się subiektywne wrażenie “uczucia piasku”. Ponadto zbyt duża wielkość ziarna może prowadzić do zwiększonej sedymentacji mikrokapsułek w śr<^o^b^owisku dyspersyjnym. Z tego względu korzystnajest wielkość mikrokapsułek 10-1000 pm, w szczególności 10-800 pm, w szczególności 10-:500 pm.

Opisane tu mikrokapsułki według wynalazku prowadzą z jednej strony do doskonałego maskowania smaku, a z drugiej strony·' do pożądanego ze względów farmakokinetycznych szybkiego uwalniania substancji czynnej. W ciągu 15-30 minut można co najmniej 70-80°% kapsułkowanej substancji czynnej przeprowadzić do roztworu. Wymóg ten jest spełniony zarówno dla środowiska silnie kwaśnego (pH 1), jak i środowiska słabiej kwaśnego (pH 4,5) w próbach in vitro. Wyniki te ilustnijądoskonałąbiodostępność substancji czynnej przeprowadzanej w preparaty według wynalazku.

Niespodziewanie stwierdzono, że

- całkowite maskowanie smaku oraz niezbędne dla zapewnienia wysokiej biodostępności szybkie uwalnianie substancji czynnej uzyskuje się wtedy, gdy substancję czynną np. cyprofłoksacynę, poddaje się mikrokapsułkowaniu z substancjami pomocniczymi według wynalazku,

-jako postać substancji czynnej stosuje się postać betainową,

- obok całkowitego maskowania smaku zapewnione jest szybkie uwalnianie substancji czynnej wówczas, gdy do mikrokapsułkowania wprowadza się podstawową postać substancji czynnej (np. betainę cyprofloksacyny). Szybką rozpuszczalność można zapewnić przez zastosowanie odpowiedniej receptury lakieru i nanoszonej ilości lakieru zarówno w środowisku silnie kwaśnym, jak i słabo kwaśnym (pH 11 4,5). W przeciwieństwie do tego maskowania smaku substancji czynnych wprowadzanych w postaci rozpuszczalnych soli postaci podstawowej substancji czynnej nie można uzyskać za pomocą tych ilości lakieru, które wystarczają do maskowania

175 569 podstawowej postaci substancji czynnej. Ponadto uwalnianie np. chlorowodorku cyprofloksacyny z mikrokapsułek jest opóźnione,

- szybkie uwalmame substancj i c^mnej występującej w postaci podstawowej można zapewnić wtedy, gdy st^>s^ije się specjalny lakier, który zawiera zarówno skła^lniki nierozpuszczalne w wodzie względnie pęczniejące, jaki składniki rozpuszczalne w wodzie w odpowiednim stosunku.

Ponadto stwierdzono, że szczególnie nadaje się do stosowania bezwodna postać postaci betainowej substancji czynnej, aby zapewnić wystarczająco szybkie uwalnianie substancji czynnej z mikrokapsułek zarówno w środowisku silnie kwaśnym, jak i słabo kwaśnym. W ten sposób możliwe jest sterowanie uwalniania substancji czynnej poprzez zawartość wilgoci w mikrokapsułkach; można w ten sposób zapewnić, że mikrokapsułki przez żądany okres czasu pozostają “szczelne” i w ten sposób zapewnia się krycie smaku. Można również w dowolnie dobranym czasie uwalniać i poddawać resorpcji substancję czynną i mikrokapsułek.

Stosowanie mikrokapsułek jest istotne zwłaszcza wówczas, gdy przy ich użyciu należy sporządzić preparat ciekły, np. na podstawie olejowego nośnika ciekłego, który ma spełniać opisane wyżej wymagania dotyczące uwalniania w środowisku lub słabo kwaśnym (fig. 2-5).

Biodostępność dwóch przykładowych preparatów według wynalazku odpowiadajednemu szybko uwalniającemu się preparatowi w postaci tabletki, co wykazano w tabelach 1 i 2.

AUC oznacza obszar pod krzywą

MRT oznacza średni czas pozostawania leku w ustroju

Tabela 1

Torebki cyprofloksacyny

Parametry farmakokinetyczne (geo.mean. s.d.; n=8)

Parametry	Tebletka standardowa	-————— Torebka	— Różnica (5)
AUC (0 -> ~) (mg. h/l)	8,37;	1,28	8,74;	1,21	+4,4
AUC norm (kg. h/l)	1,27;	135	1,32;	1,30	+3,9
C max (mg/1)	1,70;	1,34	1,64;	1,28	-3,4
C max. norm (kg/1)	0,26;	1,36	0,25;	1,36	-3,4
t max (h)	2,0	4,0	1,0	-4,0
t 1/2 (h)	4,20;	1,18	4,25;	1,16	+1,2
MRT (h)	7,12;	1,11	6,18;	1,20	-13,2

175 569

Tabela 2

Cyprofloksacyna - ciekły preparat olejowy

Parametry farmakokinetyczne (geo. Środek, odstępstwo od standardu n=24; na czczo)

Parametry	Tabletka standardowa	Ciekły' ¹ preparat olejowy	Odstępstwo (%)
AUC (0 -> ~)	5,35;	1,43	5,98;	1,34	+11,8
(mg. h/l) ' '			5,55;	1,24	+3,7
AUC norm	0,77;	1,39	0,87;	1,31	+13,0
(kg. h/1)			0,80;	1,24	+3,9
C max	1,55;	1,45	1,51;	1,36	Y6
(mg/1)			1,53;	1,29	-1,3
C max. norm	0,22;	1,43	0,22;	1,32	±0,0
(kg/l)			0,22;	1,28	±0,0
t max (zakres)	0,5 -	1,5	0,75	-3,0
(h)			0,75	-2,0
t 1/2	5,08;	1,20	4,60;	1,19	-9,4
(h)			4,63;	1,20	-8,9
MRT	5,25;	1,15	5,48;	1,14	+4,4
(h)			5,52;	1,13	+5,1

wartość górna: świeżo przygotowana zawiesina wartość dolna: zawiesina po upływie 14 dni w temperaturze 30°C

Zgodnie ze znanym stanem techniki szybkie uwalnianie substancji czynnej można również uzyskać przy zastosowaniu środka rozsadzającego. Wadą w porównaniu z recepturami pozbawionymi środków rozsadzającychjestjednak to, że najądra mikrokapsułek zawierających środki rozsadzające oraz substancję czynną o przykrym smaku trzeba nanosić znacznie większe ilości lakieru, aby w ogóle osiągnąć mikrokapsułki kryjące smak. Prowadzi to do przedłużenia procesu mikrokapsułkowania i podwyższenia kosztów.

Przedmiotem wynalazkujest też sterowanie pr^^^^i^^cituwalniania poprzez zawartość wilgoci w mikrokapsułkach; przez nastawienie zawartości wody np. w mikrokapsułkach cyprofloksacyny na etap bezwodny betainowej postaci substancji czynnej można uzyskać znaczne przyspieszenie uwalniania, które czyni zbędnym niekorzystne z punktu widzenia ekonomii wprowadzanie znanego środka rozsadzającego.

Zawartość wilgoci w mikrokapsułkach można nastawiać w różny sposób.

Powlekany mikrogranulat przed procesem lakierowania nastawia się na żądaną zawartość wilgoci, a po procesie lakierowania ewentualnie prowadzi się dodatkowo suszenie aż do etapu bezwodnego.

Mikrogranulaty, które lakieruje się bez specjalnego suszenia wstępnego i które mogą początkowo wykazywać zawartość wody do 30% wagowych, można za pomocą suszenia po procesie mikrokapsułkowania doprowadzić do żądanej zawartości wody (etap bezwodny betainowej postaci substancji czynnej).

Mikrokapsułki otrzymywane zgodnie z wynalazkiem można przeprowadzić w dalsze preparaty środków leczniczych. Jako możliwe postaci do podawania wymienia się np. preparaty ciekłe lub torebki.

1. Preparat ciekły na podstawie olejowej (postać do wielokrotnego dawkowania).

Sporządzanie wodnego gotowego preparatu ciekłego nie jest możliwe, ponieważ lakierowa powłoka mikrokapsułek w środowisku wodnym staje się przepuszczalna po pewnym czasie. Korzystnie więc dobiera się niewodne środowisko dyspersyjne dla mikrokapsułek.

Korzystnie stosuje się olejowe środowiska dyspersyjne, takie jak olej migdałowy, olej arachidowy, oliwa z oliwek, olej makowy, olej z orzechów ziemnych, olej z nasion bawełny, olej sojowy, olej kukurydziany, oleinian etylu, oleinian oleilu, mirystynian izopropylu i palmitynian izopropylu. Szczególnie odpowiednie s^średniołańcuchowe triglicerydy ze względu na ich obojętny smak oraz korzystną lepkość.

175 569

Z wymienionymi wyżej olejowymi nośnikami można zestawiać ciekłe substancje pomocnicze, takie jak etanol, gliceryna, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, 1,3-butanol, alkohol benzylowy, glikol dietylenowy i glikol trietylenowy i inne.

Jako dalsze dodatki wprowadza się korzystnie środki zwilżające. Olejowe preparaty ciekłe są wrażliwe na wilgoć. Już niewielkie ilości wody prowadzą do znacznego podwyższenia lepkości, co utrudnia lub uniemożliwia kontrolowane wylewanie pierwotnie ciekłej postaci leku z pojemnika. Emulgatory podwyższają z jednej strony tolerancję na wodę olejowego preparatu, a z drugiej strony ułatwiają zwilżalność mikrokapsułek podczas wprowadzania do olejowego ciekłego nośnika. Ponadto zmniejszają one lepkość olejowych zawiesin. Jako środki zwilżające można stosować substancje już wyżej opisane. Korzystnie stosuje się lecytynę w stężeniu 0,01-20%, zwłaszcza 0,1-10%, w szczególności 0,5-5% w przeliczeniu na ciekły preparat.

Ponadto kombinacje lecytyny z emulgatorami woda-olej, takimi jak np. typu estrów sorbitanu i kwasów tłuszczowych, alkohole szeregu tłuszczowego i mono- i diestry gliceryny i kwasów tłuszczowych nadają się szczególnie do obniżenia wrażliwości na wodę ciekłych preparatów olejowych, które obok mikrokapsułek substancji czynnej zawierają większe ilości cukrów lub substancji wymiennych cukru.

Jako dodatki podwyższające lepkość, a tym samym stabilizujące zawiesinę wymienia się zwłaszcza sacharozę, mannit, sorbit, ksylit, fruktozę, glukozę, laktozę i inne cukry i substancje wymienne cukru. Stężenie tych substancji w ciekłym preparacie olejowym wynosi 5-70%, korzystnie 15-60%, zwłaszcza 20-40%. Substancje te muszą w preparacie olejowym występować w postaci bardzo drobnych cząsteczek (średnia wielkość cząstek około 1-50 firn, zwłaszcza 3-20 pm). Uzyskuje się to w ten sposób, że albo dodaje się substancje zmielone albo olejowąpodstawę zawiesiny homogenizuje się drogą mielenia na mokro.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że przy zastosowaniu sacharozy uzyskuje się najlepszą fizyczną trwałość olejowych ciekłych zawiesin.

Jako przeciwutleniacze do ochrony olejowych nośników stosuje się substancje takie, jak α-, β-, γ-, δ- tokoferol, palmitynian askorbylu, stearynian askorbylu, L-cysteina, kwas tiodipropionowy, kwas tiomlekowy, kwas tioglikolowy, monotiogliceryna, gallusan propylu, butylohydroksyanizol, butylohydroksytoluen i inne.

Jako przeciwbakteryjne substancje pomocnicze można stosować fenol, krezol (ο-, ρ-, m-), p-chloro-m-krezol, alkohol benzylowy, alkohol fenyloetylowy, alkohol fenoksyetylowy, chlorobutanol, ester metylowy, etylowy, propylowy, butylowy kwasu p-hydroksybenzoesowego, chlorek benzalkoniowy i inne czwartorzędowe związki amoniowe, dioctan i diglukonian chloroheksydyny, związki fenylortęciowe, tiomersal, kwas benzoesowy i jego sole, kwas sorbowy i jego sole, etanol, glikol 1,2-propylenowy, glicerynę, 2-bromo-2-nitro-propano-l,3-diol, cetrimid i eter 2,4,4'-trichloro-2'-hydroksydifenylowy w odpowiednim stężeniu.

Do podwyższania trwałości na sedymentację można stosować ponadto substancje podwyższające lepkość, takie jak koloidalny kwas krzemowy, bentonit itp.

Ponadto można stosować substancje aromatyzujące, słodzące i barwniki.

Pojemniki do tych zawiesin mogą składać się np. ze szkła lub tworzywa sztucznego. Ponadto materiały pojemników mogą zawierać substancje zapewniające zawartości specjalną ochronę, np. przed światłem.

Skład mikrokapsułek stosowanych do olejowego preparatu ciekłego, zwłaszcza jakość substancji czynnej i stopień jej uwodnienia oraz kompozycja powłoki i jej naniesiona ilość, mają decydujące znaczenie dla jakości takiego preparatu. Żądane szybkie uwalnianie substancji czynnej można niespodziewanie uzyskać wówczas, gdy podstawowa postać substancji czynnej w zawieszonych w ciekłym preparacie olejowym mikrokapsułkach występuje w postaci bezwodnej; natomiast odpowiednie składy mikrokapsułek wykazujące wyższą zawartość wody, w przybliżeniu etap dwuwodzianu, powodują nie do przyjęcia, zbyt wolne uwalnianie substancji czynnej.

Stwierdzono ponadto, że np. dla ciekłych preparatów olejowych cyprofloksacyny szczególnie nadająsię takie mikrokapsułki, które zawierają®Eudragit 12,5, ®Eudragit RL 30, ®Eudragit RS 30 D i/lub etylocelulozę i np. HPMC, jak również stearynian magnezu lub talkjako składniki

175 569 lakieru. Szczególnie korzystne sąjednak mikrokapsułki zawierające mieszaninę ®Eudragitu NE 30 D i HPMC oraz stearynian magnezu jako składnik lakierowy: przy użyciu tej kompozycji lakierowej można niespodziewanie otrzymać ciekły preparat olejowy trwały pod względem maskowania smaku. Szczególnie korzystną kompozycją lakierową pod względem maskowania smaku i właściwości uwalniania jest zestawienie ®Eudragitu NE 30 D i HPMC w stosunku 100 do 20-50 części wagowych z dodatkiem stearynianu magnezu i Tween 20 (fig. 4,5), szczególnie korzystnie w stosunku 100 do 40 części wagowych.

Preparat ciekły na podstawie olejowej można wytwarzać w różnych postaciach: jako gotowy preparat ciekły i jako “olejowy suchy preparat ciekły.

Olejowy gotowy preparat ciekły składa się z wyżej podanych składników ciekłego preparatu oraz z zawieszonej w nim mikrokapsułkowanej substancji czynnej. Trwałość preparatu musi być zapewniona na okres kilku lat; zwłaszcza uwalnianie substancji czynnej nie może w ciągu składowania w ciągu kilku lat ulegać znaczącym zmianom.

Pod pojęciem “olejowego suchego preparatu ciekłego” rozumie się preparat składający się z olejowego ciekłego preparatu placebo i oddzielnie pakowanych mikrokapsułek. Przed użyciem postać leku odpowiednią do aplikowania wytwarza się w ten sposób, że pakowane oddzielnie mikrokapsułki dodaje się do olejowego preparatu placebo.

Należy oddzielnie zapewniać trwałość zarówno preparatowi placebo jak i mikrokapsułkom pakowanym oddzielnie. Ponadto pożądana jest trwałość otrzymanego z tego, gotowego do użytku olejowego preparatu ciekłego w okresie aplikowania, np. w ciągu 5-15 dni. Skład “olejowego suchego preparatu ciekłego” jest na ogół identyczny ze składem gotowego preparatu.

Jako opakowania dla oddzielnie pakowanych mikrokapsułek można stosować buteleczki szklane lub torebki z odpowiednich folii z tworzywa sztucznego lub metalu. Materiał torebki musi być nieprzepuszczalny dla wody względnie pary wodnej, aby zapewnić trwałość zawartej w mikrokapsułkach bezwodnej postaci substancji czynnej.

2. Torebka (dawka jednostkowa)

Jako inną postać leku zawierającą mikrokapsułki substancji czynnej wymienia się proszki lub granulaty.

Mikrokapsułkami substancji czynnej wraz z odpowiednimi substancjami pomocniczymi napełnia się torebki do proszków, przy czym pacjent wprowadza je do odpowiedniej ilości cieczy, korzystnie wody i wypija.

Należy przy tym zważać, aby nie nastąpiło niepożądane uwalnianie substancji czynnej już w środowisku dyspersyjnym i aby nie wystąpił znów gorzki smak rozpuszczonej substancji czynnej. Można to uzyskać przez dobór odpowiedniego składu mikrokapsułek.

Jako korzystne substancje błonotwórcze stosuje się obojętne estry metylowe i etylowe kwasu polimetakrylowego (®Eudragit NE 30 D, Rohm, Darmstadt) wraz z hydroksypropydometylocelulozą stearynianem magnezu i Tween 20, ponadto czwartorzędowe związki amoniowe kwasu polimetakrylowego (®Eudragit RL 30 D, ®Eudragit RS D, Rohm, Darmstadt) w zestawieniu z cytrynianem trietylowym i talkiem oraz etylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę z triacetyną. Korzystne kompozycje lakierowe zαwitrająmitszanlny 100 części wagowych ®Eudragitu RL 30 D i/lub ®Eudragitu RS 30 D oraz 5-130 części wagowych cytrynianu trietylowego. Szczególnie korzystne mikrokapsułki zawierajiąmiieszaniny ®Eudragitu NE 30 D z HPMC, np. w stosunku 100/20 do 100/50, korzystnie 100/20 do 100/40, zwłaszcza 100/40 w zestawieniu ze stearynianem magnezu i Tween 20.

Ponieważ mikrokapsułki zawiesza się w środowisku wodnym, niezbędne jest fizyczne stabilizowanie zawiesiny. Z tego względu stosuje się substancje podwyższające lepkość, takie jak sacharoza, mannit, sorbit, ksylit, fruktoza, glukoza oraz inne cukry względnie substancje wymienne cukru w ilości 1-5 g na torebkę.

Jako substancje pomocnicze podwyższające lepkość, opóźniające sedymentację można wprowadzać gumę arabską, agar-agar, agarozę, kwas alginowy i alginiany, hydroksypropyloeclulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, sodową pochodną karboksymetyłocelulozy, dekstran, glikol polietylenowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, skrobię

175 569 i żywicę ksantanową. Stężenie polimerów wynosi 0,01-1,0 g, korzystnie 0,1-0,8 g na torebkę o łącznej wadze 5-6 g. Ważne jest, aby substancja podwyższająca lepkość szybko rozpuszczała się w zimnej wodzie i nie zbijała się.

W celu umożliwienia pacjentowi bezproblemowe zmieszanie zawartości torebki w wodzie, dodaje się środki zwilżające w stężeniu 0,0001-0,1 g na torebkę. Odpowiednie substancje zostały wyżej podane. Szczególnie korzystne są polisorbaty.

Dla lepszego efektu zewnętrznego zawiesiny zawartości torebki w wodzie można dodawać substancje nierozpuszczalne w wodzie, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, dwutlenke tytanu oraz barwniki.

Aromatyzację można prowadzić przez dodawanie sulastancji aromatyzujących oraz substancji słodzących, takich jak np. cyklaminian sodu, sacharyna lub aspartam. Ponieważ dodanie substancji aromatyzujących może spowodować przesunięcie wartości pH wodnej zawiesiny w zakresie kwaśny i w związku z tym może dojść do niepożądanego uwolnienia substancji czynnej, przeprowadza się buforowanie w zakresie pH 7-8. Do tego celu stosuje się bufory fosforanowe według Sorensena, bufor kwas cytrynowy/fosforan według Mc Ilvaine, bufor Britton-Robinsona, bufor tetraetylenodiaminowy, bufor tris-im-ilwmanowy, bufor dimetyloaminoetyloammowy, bufor trietanoloamina-HCl, bufor N-dimttyloamlnoltucyloglicyna-NaOH, bufor tris-HCl i inne.

Wytwarzanie torebek można prowadzić drogą prostego fizycznego zmieszania mikrokapsułek zawierających substancję czynną z pożądanymi substancjami pomocniczymi, albo też drogą granulowania, np. granulowanie w złożu fluidalnym.

Jako opakowania dla torebek stanowiących dawkę jednostkową stosuje się korzystnie buteleczki szklane lub torebki z odpowiednich folii z tworzyw sztucznych lub metalu. Materiał torebki musi być nieprzepuszczalny dla wody względnie pary wodnej, aby zapewnić trwałość zawartej w mikrokapsułkach bezwodnej postaci substancji czynnej.

W następujących tabelach podane sąprzykłady śrrosB^^tów farmaceutycznych według wynalazku.

Skład mikrogranulatów zawierających substancję czynną w postaci betainy do wytwarzania mikrokapsułek.

Przykład	1 według wynalazku z PVP 25	II według wynalazku bez PVP 25	III przykład porównawczy ze środkiem rozsadzającym
Cyprofloksacyna (betaina)	10,00	10,00	10,00
PVP 25	0,70	-	0,70
Ac-DuSol (usieciowana sól sodowa karboksy			1,00
10,70	10,00	11,70
metylocelulozy
Wytwarzanie	granulowanie na wilgotno	granulowanie na wilgotno	granulowanie na wilgotno
	granulowanie rozpyłowe	-	granulowanie rozpyłowe
	w zlozu fluidalnym		w złozu fluidalnym

Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci chlorowodorku z lakierami ®Eudragit NE 30 D/HPMC.

175 569 /Przykłady wyrównawcze/

Przykład	IV	V	VI
®Eudragit NE 30 D) HPMC lub MC =	100/10	100/20	100/20
Naniesiona ilość lakieru (teoret.)	40%	15%	40%
Cyprofloksacyna. HCl	1470,00	1470,00	1470,00
PVP 25 ®Eudragit NE 30 D (sucha substancja)	30,0	30,0	30,0
469,2	159,4	425,2
HPMC 30 Pa s	-	32,0	85,3
Tyloza MH 300	46,8	-	-
Stean/nian magnezu	84,0	32,0	85,3
Tween 20	4,2	1,6	4,2

Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci chlorowodorku z lakierami ®Eudragit NE 30 D/HPMC /Przykłady porównawcze/

Przykład	VII	VIII	IX	X	XI
(®Eudragit NE 30 D) HPMC lub MC=	100/30	100/30	100/40	100/40	100/40
Ilość naniesionego lakieru (teoret.)	20%	30%	50%	60%	80%
Cyprofloksacyna. HCl	1470,00	1470,00	1470,00	1470,00	1470,00
PVP 25	30,0	30,0	30.0	30,0	30,0
Eudragit NE 30 D (sucha substancja)	201,9	302,9	468,75	562,5	750,0
HPMC 30 Pa· s	60,7	91,0	187,50	225,0	300,0
Stearynian magnezu	35,4	53,1	93,75	112,5	150,0
j Tween 20	2,1	3,1	5,25	6,3	8,4

Przykład	XII	XIII
®Eudragit RL 30 D/ cytrynian metylowy =	100/10	100/20
Ilość naniesionego lakieru (teoret.)	50%	60%
Cyprofloksacyna. HCl	1470,00	1470,00
Skrobia kukurydziana wilgotna	30,00	30,00
®Eudragit RL 30 D (sucha substancja)	387,55	442,80
Cytrynian metylowy	39,00	88,65
Talk	323,25	368,55

Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci chlorowodorku z ®Eudtagitem E 12,5

175 569 /Przykłady porównawcze/

Przykład	XIV
Ilość naniesionego lakieru	50%
Cyprofloksacyna. HCl gkrobia kukurydziana wilgotna ®Eudragit E 12,5 (sucha substancja) Mikrokrystaliczna celuloza Stearynian magnezu	1470,00 30,00 409,50 170,25 170,25

Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci betainy z lakierami ®Eudragit NE 30 D/HPMC

Przykład	XV	XVI	XVII	XVIII	XIX
®Eudragit NE 30 D/ HPMC =	100/10	100/20	100/20	100/20	100/30
Ilość naniesionego lakieru (teoret.)	20%	15%	20%	25%	20%
Cyprofloksacyna	10,000	10,000	10,000	10,000	10,000
PVP 25	0,700	0,700	0,700	0,700	0,700
Eudragit NE 30 D (sucha substancja)	1,660	1,138	1,517	1,897	1,440
HPMC 30 Pa· s	0,167	0,228	0,304	0,380	0,432
Stearynian magnezu	0,298	0,228	0,304	0,380	0,252
Tween 20	0,015	0,012	0,015	0,019	0,015

Przykład	XX	XXI	XXII	XXIII	XXIV
®Eudragit NE 30 D/ HPMC =	100/40	100/40	100/40	100/40	100/40
Ilość naniesionego lakieru (teoret.)	20%	35%	40%	50%	60%

Przykład	XX	XXI	XXII	XXIII	XXIV
Cyprofloksacyna	10,000	10,000	10,000	10,000	10,000
PVP 25	0,700	0,700	0,700	0,700	0,700
®Eudragit NE 30 D
(sucha substancja)	1,328	2,324	2,656	3,320	3,984
HPMC 30 Pa· s	0,531	0,929	1,062	1,328	1593
Stearynian magnezu	0,265	0,464	0,530	0,662	0,795
Tween 20	0,015	0,026	0,030	0,038	0,045

Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci betainy z lakierami ®Eudragit NE 30 D/HPMC i warstwą polerską

Przykład	XXV
1	2
®Eudragit NE 30 D/HPMC =	100/40
Ilość naniesionego lakieru (teoret.)	20%

175 569 cd. Tabeli

1	2
Cyprofloksacyna	10,000
pVP 25	0,700
hudragit NE 30 D (sucha substancja)	1,328
HPMC 30 Pa · s	0,531
Stearynian magnezu	0,265
Tween 20	0,015
PEG 6000	0,642

Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci betainy z lakierami ®Eudragit NE 30 D/HpMC /przykłady porównawcze z dodatkiem środka rozsadzającego/

Przykład	XXVI	XXVII
®Eudragit NE 30 D/HPMC =	100/30	100/30
Ilość naniesionego
lakieru (teoret.)	60%	60%
Cyprofloksacyna	10,000	10,000
PVP 25	0,700	0,700
Ac-D1-Sol	1000	1,000
®Eudragit NE 30 D	4,725	4,725
(sucha substancja)
HPMC 30 Pa -s	1419	1,419
Stearynian magnezu	0,828	0,828
Tween 20	0,048	0,048
PEG 6000	-	0,936

Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci betainy z lakierami ®Eudragit RL 30 D

Przykład	XXVIII	XXIX
®Eudragit RL 30 D/ cytrynian trietylowy =	100/20	100/10
Ilość naniesionego lakieru (teoret.)	50%	60%

Przykład	XXVIII	XXIX
Cyprofloksacyna	10,000	10,000
PVP25	0,700	0,700
®Eudragit RL 30 D	2,638	3,320
(sucha substancja)
Talk przesiany	2,188	2,760
Cytrynian trietylowy	0,525	0,340

Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci betainy z lakierami Eudragit RL 30 D

175 569 (Przykłady porównawcze z dodatkiem środka rozsadzającego)

Przykład	XXX	XXI
®Eudragit RL· D/ cytrynian trietylowy = Ilość naniesionego lakieru (teoret.)	100/20 60%	100/20 60%
Cyprofloksacyna PVP 25 Ac-Di-Sol ®Eudragit RL· 30 D (sucha substancja) Talk przesiany Cytrynian trietylowy PEG 6000	10,000 0,700 1,000 3,460 2,870 0,690	10,000 0,700 1,000 3,460 2,870 0,690 0,936

Przykład XXXII-XXXIV

Przykład	XXXII	XXXIII
Cyprofloksacyna	500,000	500,000
Poliwinylopirolidon 25	35,000	35,000
®Eudragit NE 30 D	161,200	166,000
HPMC 30 Pa · s	65,000	66,400
Stearynian magnezu	32,500	33,200
Tween 20	1300	1900
Mannit	4050,000	4000,000
Aveicel pH 101	400,000	400,000
Dwutlenek tytanu	40,000	40,000
HPC-H drobny	50,000	100,000
Monowodzian kwasu cytrynowego	5,000	5,000
Dwuwodzian wodorofosforanu disodowego	80,000	80,000
Poliwinylopirolidon 25
Tween 20	200,000	200,000
Aromat pomarańczowy	5,000	5,000
	275,000	275,000
	5900,000	5907,500
®Eudragit NE 30 D/H PM = 100/40
Naniesiony lakier	48,6%	50%

Przykład XXXIV.

Mikrokapsułki cyprofloksacyny w ciekłym preparacie olejowym

Cyprofloksacyna	7,000
Poliwinylopirolidon 25	0,490
®Eudragit Ne 30 D	2,257
HPMC 30 Pa · s	0,910
Stearynian magnezu	0,455
Tween 20	0,018
Miglyol 812	98,214
Sacharoza mikronizowana	39,025
Sipoid S 75	1405
Aromat truskawkowy	0,156
Mikrokapsułki:
Eudragit NE 30 D/HPMC = 100/40
Naniesiony lakier 48,6%

175 569

Mikrokapsułki cyprofloksacyny - HCl Eudragit NE 30 D/HPMC = 100/20 Wodzian

czas (min.) woda -ł- pH 1 —w—pH 4 5 naniesiony lakier 20% ; pH1=0,1n HCl; pH 45=bufor octanowy USP top. 75obr/m , 900 ml, 37C

Mikrokapsułki cyprofloksacyny · HCl

Eudragit NE 30 D / HPMC = 100/ 20 postać bezwodna

czas (min)

-ł— woda—pH1 —«—pH 4,5 naniesiony lakier 20 % - pH= 0,1 n HCl: pH A,5= bufor octanowy

USP top. 75obr/_m, 900 ml. 37C

FIG. 2a

175 569

Mikrokapsułki betainy cyprofloksacyny Eudragit NE 30 D / HPCM = 100/20

···+·· pH 1 —pH 4 5 naniesiony lakier 20%; pH 1=0,1 n HOL; pH45= bufor octanowy USP top. 75obr/m. 900 ml . 37C

Mikrokapsutki betainy cyprotloksacyny Eudragit NE 30 D / H PMC =100/20 ;

naniesiony lakier 20% pH1=0,1 nHCl; pH 4_?5=butor octanowy

USP top 75obr/m , 900 ml, 37C

FIG. 2b

175 569

Mikrokapsułki cyprofloksacyny · HCl

Eudragit NE 30 D/HPMC = 100/40 wodzian

——woda -+- pH l -χ— pH 45 naniesiony lakier 60¾ ; pH1=0,1n HCl;pH 45=bufor octanowy USP top. 75 <o»rim.900 ml.37C

Mikrokapsu liki cyprofloksacyny · HCl Eudragit NE 30 D / H PMC = 100/40 postać bezwodna

naniesiony lakier 60¾ pH1=01 n HCl-pH 45=bufor octanowy

USP top. 75 obr/m .900 ml.'37 C

FIG. 3a

175 569

Mikrokapsułki betainy cyprofloksacyny

Eudragit NE 30 Dl HPMC = 100 / 40 wodzian

czas (min.)

- pH1 —pH 4,5 naniesiony lakier 60%; pH 1 = 0,1n HCl; pH 4,p=bufor octanowy USP top. 75ob?/m. 900 ml.37C

Mikro kapsułki betainy cyprofloksacyny Eudragit NE 30 Dl HPMC = 100/40 postać bezwodna

naniesiony lakier 60%; pH 1 = 0,1 n HCl;pH 4,5= bufor octanowy

USP top . 75 ołr//m , 00 mml ,7 CC

-_4-pH 1 -*-ρΗ 4,5

FIG. 3 b

175 569

Mikrokapsułki betainy cyprofloksacyny postać bezwodna

....... E/HPMC 100/20 , 20%

E /HPMC 100/40 , 35% —·— E/HPMC 100/30 ,30%

E : Eudragit NE 30 D

Mjkrokapsułki betainy cyprofloksacyny w olejowym preparacie ciekłym - postać bezwodna

E/HPMC 100 /20 25%

E / HPM C 100 / 40 35%

E / HPMC 100 / 30 20%

E : Eudragit NE 30 D

FIG. 4

175 569

Mikrokapsułki betaniny cyprofloksacyny

Eudragit NE 30 D / HP MC 100/40 wodzian

naniesiony lakier 20°/o pH 4,5= bufor octanowy USP top 75ot>T/m. 900 ml.37C

Mikrokapsułki betainy cyprofloksacyny

naniesiony lakier 20 % pH 4,5= bufor octanowy USP top. 75ob7m .900 ml .37C

FIG. 5a

175 569

Mikrokapsutki betainy cyprofloksacyny

Eudragit NE30D/HPCM 1X0/40 postać bezwodna

czas (min.) naniesiony lakier 35% pH 45= bufor octanowy USP top.75ebr/m.9XX mi. 37 C

Mikrokapsułki betainy cyprofloksacyny w olejowym preparacie ciekłym postać bezwodna

naniesiony lakier 35% pH45=butor octanowy USP top. 75 ob/m. 900 ml .37C

FIG. 5b

175 569

Uwilnianie in vitro cyprofloksacyny z mikrokapsułek otrzymanych przez granulowanie rozpyłowe w wosku karnauba

metoda uwalniania : Farmakopea St. Zjedn. Am., metoda łopatkowa (USP Top.) 900 ml , 75br>'/m pH 1- 0,1 n HCl; pH 4,5 : 0,05m bufor octanowy

FIG.1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środki farmaceutyczne o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym, w postaci mikrokapsułek zawierających rdzeń powleczony powłoką polimerową na bazie związków poli(kwasu metakrylowego) lub etylocelulozy, znamienny tym, że zawierająjako rdzeń mikrokapsułek substancję czynnąz grupy kwasów naftyrydono- i chinolono-karboksylowych, w postaci bezwodnej swej postaci betainy, przy czym rdzeń ten otoczony jest ścianką mikrokapsułki składającą się z lakieru z nierozpuszczalnych w wodzie obojętnych związków estrów metylowych i/lub etylowych albo czwartorzędowych związków amoniowych poli(kwasu metakrylowego), albo ich mieszanin, albo z etylocelulozy, który ewentualnie może zawierać dodatkowe, konwencjonalne, rozpuszczalne w wodzie polimery, zmiękczacze, środki zwilżające i inne znane środki pomocnicze.
2. Środki według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają mikrokapsułki o wielkości 10-800 pm.
3. Środki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że zawierają substancję czynnąz grupy kwasów naftyrydono- i chinolonokarboksylowych, stanowiącą inhibitor girazy.
4. Środki według zastrz. 3, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierającyprofloksacynę.
5. Środki według zastrz. 1 albo 2 albo 4, znamienny tym, że zawierają substancję czynną z dodatkiem niewodnego, olejowego środka dyspergującego.
6. Sposób wytwarzania środków farmaceutycznych o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym, w postaci mikrokapsułek zawierających rdzeń powleczony powłoką polimerową na bazie związków poli(kwasu metakrylowego) lub etylocelulozy przez granulowanie na wilgotno, ewentualnie suszenie i pokrywanie otrzymanych granulek warstwą lakieru, znamienny tym, że substancję czynnąz grupy kwasów naftyrydono- i chinolono-karboksylowych, występuj ącąjako postać bezwodna lub wodzian swej postaci betainy granuluje się na wilgotno, następnie ewentualnie drogą suszenia nastawia się zawartość wilgoci substancji czynnej na 0-30% wagowych, tak otrzymany mikrogranulat pokrywa się warstwą lakiem na podstawie obojętnych związków estrów metylowych i/lub etylowych albo czwartorzędowych związków amoniowych kwasu polimetakrylowego i etylocelulozy, który to lakier ewentualnie może zawierać dodatkowe, konwencjonalne, rozpuszczalne w wodzie polimery, zmiękczacze, środki zwilżające i inne znane substancje pomocnicze, po czym nastawia się żądaną zawartość wilgoci w substancji czynnej ewentualnie drogą suszenia, tak otrzymane mikrokapsułki ewentualnie poleruje się i ewentualnie przeprowadza w preparaty w postaci torebki lub olejowego preparatu ciekłego.