HU219592B

HU219592B - Hatóanyagként ciprofloxacint tartalmazó, ízmaszkírozott gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU219592B
Application number: HU9300085A
Authority: HU
Inventors: Klaus Benke; I. Manfred Bücheler; Johannes Michaelis; Norbert Pöllinger; Roland Rupp
Original assignee: Bayer Ag.
Priority date: 1992-01-15
Filing date: 1993-01-14
Publication date: 2001-05-28
Also published as: HUT64693A; CZ372092A3; HK1005987A1; SK280999B6; RU2110255C1; HU9300085D0; PL175569B1; DE4200821A1; EP0551820A1; EP0551820B1; SK372092A3; PL297399A1; DE59309858D1; US6136347A; CA2087146A1; DK0551820T3; ATE186212T1; TW366286B; US5695784A; MY111177A

Abstract

A találmány tárgyát gyors hatóanyag-szabaddáválást biztosító, jóbiohozzáférhetőségű, mikrokapszulázással ízmaszkírozott,ciprofloxacintartalmú, adott esetben vízoldható polimereket,lágyítókat, nedvesítőszereket és szokásos segédanyagokat tartalmazógyógyászati készítmények képezik, ahol a mikrokapszulázott hatóanyagbázisformája anhidrátjaként van jelen, és a kapszulafalpolimetakrilsav vízoldható semleges metil-észter-, vagy etil-észter-származékot vagy kvaterner ammóniumvegyületét vagy ezek elegyét vagyetil-cellulózt tartalmaz. A találmány tárgya továbbá eljárás a fentigyógyászati készítmények előállítására. ŕ

Description

A találmány tárgyát perorálisan adagolható ízmaszkírozott gyógyászati készítmények és előállítási eljárásuk képezi.

A találmány szerinti új gyógyászati készítményekkel lehetővé válik nagyon kellemetlen organoleptikus tulajdonságokkal, így például nagyon rossz ízzel rendelkező gyógyászati készítményeknek folyékony formában való adagolása.

Az idős embereknél és nyelési problémákkal rendelkező betegeknél gyakran súlyos nehézséget okoz a nagyobb méretű tablettáknak a bevétele. Ugyancsak nem tudják a gyermekek a nagyméretű tablettákat bevenni.

A szilárd gyógyászati készítményeknek, így például a lakkbevonatú tablettáknak az előnye, hogy a beteg a hatóanyag kellemetlen ízét nem érzi, ugyanakkor hátránya ezeknek a készítményeknek, hogy nem oszthatók kisebb részekre anélkül, hogy az ízt eltakaró lakkbevonat ne sérülne meg.

Az időskorban és a gyermekkorban gyakran feltétlenül szükséges egyéni adagolás és ez különböző adagolható granulátum- vagy folyadékkészitményekkel biztosítható. Ezért a találmányunk szerint kitűzött feladat az eddig ismert készítményekkel például a 238 811 számú európai közrebocsátás! iratból ismert készítményekkel nem oldható meg.

Ezért szükség van kellemetlen ízű hatóanyagok perorális adagolására alkalmas egyedi adagolási formákra; pornak vagy granulátumnak a közvetlen adagolása is előnyös lenne.

Folyékony gyógyászati készítmények, például tablettának az összetörése és vízben való feloldása útján előállított készítmények elkészítése a számos antimikrobás hatású hatóanyag rendkívül rossz és hosszan tartó keserű íze miatt speciális íztakaró intézkedések nélkül nem lehetségesek. A rendkívül kellemetlen íz miatt a beteg ellenállása várható a készítménnyel kapcsolatban. A hatóanyagoldatnak vagy szuszpenziónak önmagában csak az aromatizálása gyakran nem kielégítő, mivel olyan aromákat kell alkalmazni, amelyek meghatározott ízirányokat fednek specifikusan.

A rendkívül kellemetlen ízű hatóanyagok közé tartoznak az antimikrobás szerek közül a girázgátló hatású vegyületek, különösen a naftiridon- és kinolon-karbonsavak, főként a ciprofloxacin, a norfloxacin, az ofloxacin és az enoxacin.

Az íz teljes eltakarása mellett sok hatóanyag esetén feltétlen szükséges a hatóanyag gyors és teljes szabaddá válása, hogy egy tablettának megfelelő biohozzáférhetőség biztosítható legyen. Ez azért problematikus, mivel számos hatóanyag esetén áll fenn reszorpciós ablak a felső vékonybélben, az alsó vékonybélszakaszokban a reszorpció sokkal csekélyebb [S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann, A. H. Staib, Br. J. Clin. Pharmac. 30, 35 (1990)]. Idős embereknél a gyomor pH-értéke gyakran a hipacid közeg irányába változik. Ez azt jelenti, hogy a gyengén savas közegben mintegy 4,5 pH-értéknél a hatóanyagnak gyorsan kell feloldódnia.

Az ízmaszkírozás problémáját a hatóanyag egyidejű gyors és teljes biohozzáférhetősége mellett a hatóanyagnak a találmányunk szerinti mikrokapszulázásával oldjuk meg. A mikrokapszulázás önmagában ismert technológiai módszer, amelyet nemcsak a gyógyászatban alkalmaznak (P. B. Deasy; Microencapsulation and related Drug Processes; M. Dekker Inc., N. Y. & Basel, 1984).

Gyógyászati területen a mikrokapszulázást gyakran alkalmazzák, ha a hatóanyag késleltetett szabaddá válása kívánatos. Az így előállított mikrokapszulákat lehet például intramuszkulárisan alkalmazni; a bioleépülő polimereknél a hatóanyag szabaddá válása történhet napokon, heteken vagy hónapokon keresztül is. A mikrokapszulázás perorálisan adagolható termékeknél is ismert eljárás, ezeknél vízben oldhatatlan lakkokat visznek fel a hatóanyag-szabaddáválás késleltetésének céljából és ízmaszkírozás céljából. Alkalmaznak viaszmátrixba történő beágyazást is, ezzel szintén ízmaszkírozás érhető el. A 273 890 számú európai közrebocsátás! irat szerint rossz ízű hatóanyagok ízmaszkírozását kamaubaviaszból, méhviaszból és etil-cellulózból vagy ezek kombinációjából álló mikrokapszulákba történő beépítéssel oldják meg. Ciprofioxacinnak vagy a ciprofloxacin sóinak az ismert eljárások szerinti beágyazásával a szükséges gyors hatóanyag-felszabadulás nem biztosítható. A mikrokapszulázásnak az előbb ismertetett módja nem alkalmazható az igényelt hatóanyagnak a kívánt perorális folyékony készítménnyé való alakításához. Az 1. ábrán kamaubaviaszba porlasztással történő bevitellel beágyazott ciprofloxacintartalmú mikrokapszulákból (15 tömeg/térfogat%) történő hatóanyag-felszabadulást mutatjuk be. A vizsgálatnál a következő paramétereket alkalmazzuk: USP keverőlapát, 900 ml, 75 fordulat/perc, 37 °C, a pH=1 értéket 0,1 n sósavoldattal, a pH=4,5 értéket 0,05 m acetátpufferrel állítjuk be.

A 830 531 számú európai közrebocsátási irat szerint hatóanyagok mikrokapszulázását szénhidrogénekkel, illetve szénhidrogénekkel rokon vegyületekkel végzik szabályozott hatóanyag-leadás, ízmaszkírozás és hatóanyagstabilizálás céljából. Ezzel a rendszerrel sem érhető el a hatóanyag gyors szabaddá válása. Ilyen rendszereket ismertet szintén a 2 122 490 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, a hatóanyagok felszabadulása késleltetett.

A 3 815 562 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint gyógyszerek ízmaszkírozására olyan eljárást írnak le, amely szerint a hatóanyagot háromrétegű bevonattal veszik körül. A bevonat zsírból, illetve zsírból és polimerből áll.

A 3 816 464 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban szintén ízmaszkírozási eljárást ismertetnek rossz ízű hatóanyagoknál történő alkalmazásra, amely szerint szintén lipidalapú anyagokat használnak. A 4 764 375 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint eljárást ismertetnek ízmaszkírozásra, amely szerint a hatóanyagot lipidek keverékébe ágyazzák be.

A 378 137 számú európai szabadalmi leírásban vízben diszpergálható gyógyászati készítményeket ismertetnek, amelyekkel kedvezőtlen organoleptikus tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagokat folyékony formában orálisan adagolhatóvá tesznek. A hatóanyagot először cukorgolyócskákra viszik fel, amelyeket ezután

HU 219 592 Β filmréteggel látnak el. Hatóanyagként viszonylag alacsony adagolást! anyagok, így pinaverium-bromid, metoklopramid és szalbutamol alkalmazható. Polimerként vízben oldhatatlan anyagokat, így sellakot és etil-cellulózt használnak, ezeket kombinálják a hatóanyagokkal, amelyek 5-ös pH-érték alatt oldódnak. Példaként megemlítjük ®Eudragit E 12,5-et (Rohm cég terméke, Darmstadt). A hatóanyag a természetes 1,2 pH-értékű gyomorban gyorsan szabaddá válik. Hipacid gyomorközegben, például 4,5-ös pH-érték mellett és nagy hatóanyag-mennyiség esetén a készítmény nem megfelelő.

A 212 641 számú európai közrebocsátási irat ízmaszkírozó összetételeket ismertet, amelyek állnak gyógyszer-polimermátrixból, ez tartalmazza a hatóanyagot. Az alkalmazott polimerek metakrilsavból és ennek etilészteréből álló kopolimerek (®Eudragit S 100). A mátrix 4-es pH-érték alatti közegben disszociál, és így ebben a közegben a hatóanyag szabaddá válik.

Az ®Eudragit S 100 a gyártó Rohm cég, Darmstadt információja szerint alkalmas gyomomedv-ellenálló bélnedvben oldható lakkok előállítására. A hatóanyagok ízmaszkírozására és a szükséges gyors és teljes szabaddá válásra 1-4,5 pH-érték mellett a gyomomedvellenálló lakk nem megfelelő.

Norfloxacinnak a mellékhatások, így a gyomorirritáció és vérzések csökkentése céljából történő mikrokapszulázását Esmat E. Zein-El-Dien írják le [Pharm. Ind. 53, 87 (1991)]. Bevonóanyagként vízoldható metil-cellulózt használnak, vízben oldhatatlan filmképző anyagokat nem említenek.

A szükséges, például az antimikrobás szereknél kívánatos teljes ízmaszkírozás gyors szabaddá válással együtt az eddig ismert technika állása szerint nem megvalósítható.

Az antimikrobás hatású vegyületek általában savas vagy bázisos funkciós csoportokat, vagy egyidejűleg például karbonsavcsoportot és aminocsoportot tartalmaznak a molekulában (bétáin). Az ezekből a hatóanyagokból általában vízoldható, illetve a legjobban vízoldható alakokat képezik, hogy gyors hatóanyag-szabaddáválás legyen biztosítható. A szerves karbonsavaknál ezek a vegyületek általában az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, a betainoknál azok karbonsavsói, illetve savas sói (például hidrokloridjai).

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy egy hatóanyag legrosszabbul vízoldható formája (például ciprofloxacin) speciális lakkokkal előállított mikrokapszulákkal optimális eredményeket ad az ízmaszkírozás és a hatóanyag-szabaddáválás szempontjából.

A találmány tárgyát képezik tehát gyors hatóanyagszabaddáválást biztosító, jó biohozzáférhetőségű, mikrokapszulázással ízmaszkírozott, ciprofloxacintartalmú, adott esetben vízoldható polimereket, lágyítókat, nedvesítőszereket és szokásos segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények, ahol a mikrokapszulázott hatóanyag bázisformája anhidrátjaként van jelen, és a kapszulafal polimetakrilsav vízoldható semleges metil-észter- vagy etil-észter-származékot vagy kvaterner ammóniumvegyületét vagy ezek elegyét vagy etilcellulózt tartalmaz.

A találmány szerint ezeket a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a bázisalakban lévő hatóanyagot anhidrátként vagy hidrátként nedvesen granuláljuk, majd adott esetben a hatóanyagot 0-30 tömeg% nedvességtartalom eléréséig szárítjuk, a kapott mikrogranulátumot, polimetakrilsav semleges metil- és/vagy etil-észter-származékát vagy kvatemer ammóniumvegyületét és etil-cellulózt, valamint adott esetben vízoldható polimereket, lágyítót, nedvesítőszert és szokásos segédanyagokat tartalmazó lakkal vonjuk be, majd a hatóanyag kívánt nedvességtartalmát adott esetben szárítással beállítjuk, és az így kapott mikrokapszulákat adott esetben polírozzuk és adott esetben tasakokba töltjük vagy olajos lékészítménnyé formáljuk.

Karbonsavcsoportokat tartalmazó vegyületnél a hatóanyagról van szó, nem pedig a sóról. A bázisos csoportot tartalmazó hatóanyagnál szintén a vegyületről, és nem a sóról van szó. A bétáin típusú hatóanyagnál a találmányunk szerint a betaint magát, nem pedig sóját alkalmazzuk. A hatóanyagnak ezt a formáját a találmányunk értelmében „a hatóanyag bázisalakja”-ként jelöljük. A hatóanyagot bevihetjük adott esetben hidrátja vagy anhidrátja formájában is, a kész mikrokapszulák a hatóanyagot anhidrátként tartalmazzák.

A definíciónak megfelelően a hatóanyagok anhidrátjai bázis alakban a találmány szerinti mikrokapszulákban legfeljebb 5 tömeg%, különösen legfeljebb 3 tömeg% vizet tartalmaznak kristályvíz vagy más vízadduktum formájában.

A találmány szerinti mikrokapszulákat a következők szerint állítjuk elő.

A hatóanyagot például ismert módon nedvesen granuláljuk, granuláló segédanyagként vizet vagy alkohol/víz elegyet, például etanol/víz elegyet alkalmazhatunk. A mikrogranulátumnak vizes, nedves granulálással történő előállításánál célszerűen a hatóanyag bázisalakjának hidrátformáját használjuk. Ha a mikrogranulátum előállításánál a hatóanyag bázisalakjának anhidrátformáját alkalmazzuk, a nedves granulálási előnyösen alkohol/víz eleggyel folytatjuk le. A kapott nedves granulátumokat szárítjuk és szitáljuk. A kívánt szemcseméretet egy következő mikrokapszulázási eljárásban alakítjuk ki. A granulátumokat előnyösen a 0 163 836 számú európai, 3 806116 számú német szövetségi köztársaságbeli és 0 332 929 számú európai közrebocsátási iratban leírtak szerint örvényléses-porlasztásos granulálással állítjuk elő. Ennek során a hatóanyag vizes szuszpenzióját, amely oldott vagy szuszpendált formában további adalékanyagokat tartalmaz, speciális eljárással közvetlenül egyenletes gömbszerű hatóanyag-segédanyag agglomerátumrészecskékké alakítjuk. Minden esetben a mikrogranulátumok előállításához a hatóanyagoknak az előzőekben definiált bázis alakját használjuk. A ciprofloxacin mikrogranulátumoknak örvényléses-porlasztásos granulálási módszerrel történő előállítása során szintén előnyösen mikronizált ciprofloxacin-hidrátot alkalmazunk a porlasztással felhasznált szuszpenzió előállítására. Azt tapasztaltuk, hogy az említett hatóanyag-minőség bevitele esetén finom szemcséjű vizes szuszpenziók állíthatók elő anélkül, hogy további nedves őrlés szükséges lenne.

HU 219 592 Β

A mikrogranulátumok mechanikai szilárdságának a növelése céljából kötőanyagként alkalmazható például akácgumi, alginsav és alginátok, karboxi-metil-cellulóz, etil-cellulóz, zselatin, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC), metil-cellulóz, xantángumi, pektin, tragant, mikrokristályos cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, etil-hidroxi-etil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, polietilénglikolok, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), poliakrilsav, gumiarábikum, laktóz, keményítők (búza-, kukorica-, burgonya-, rizskeményítő), szacharóz, glükóz, mannit, szorbit, xilit, sztearinsav, hidrogénezett gyapotmagolaj, hidrogénezett ricinusolaj, vinil-pirrolidon-vinil-acetát kopolimerizátum, fruktóz, metil-hidroxi-etil-cellulóz, agaragar, karragén, karayagumi, kitozán, keményítőhidrolizátumok. Előnyösen poli(vinil-pirrolidon) 25-öt alkalmazunk a mikrogranulátumra számított 1-10 tömeg%-os koncentrációban.

A találmány szerinti mikrokapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a mikrogranulátummagokat megfelelő berendezésben bevonjuk a találmány szerinti lakkbevonattal.

A mikrogranulátummagokra olyan lakkréteget viszünk fel, amely a granulátum felületét teljesen befedi. A lakk összetételét a mikrokapszulázás céljára úgy választjuk meg, hogy megfelelő permeabilitást biztosítson vizes közegeknek és gyors hatóanyag-szabaddáválást tegyen lehetővé. A lakk összetételének és vastagságának a változtatásával biztosítható, hogy a mikrokapszulák csak az ízérzékeny felületen történő átjutást követően oldódjanak fel, és a hatóanyag-felszabadulás a reszorpciós helyekre történő bejutást megelőzően történjen meg. Nem megfelelőek olyan lakkok, amelyek gyomomedv-ellenálló bevonatokat képeznek és a hatóanyag felszabadulását csak a gyomron való áthatolást követően a bélben teszik lehetővé.

Környezetvédelmi és munkavédelmi szempontokból előnyösen vizes lakkszuszpenziókat használunk.

A mikrokapszulák előállításához használt lakkok előállításánál filmképző anyagként számos anyagot alkalmazhatunk, ilyenek az akácgumi, az akrilsav-polimerek és -kopolimerek (poliakrilamidok, poliakril-dextránok, polialkil-ciano-akrilátok, polimetil-metakrilátok, agaragar, agaróz, albumin, alginsavak és alginátok, karboxivinil-polimerek, cellulózszármazékok, így például cellulóz-acetát, poliamidok [Nylon 6-10, poli(adipil-L-lizin), politereftálamid, poli(tereftaloil-L-lizin)], poli-ekaprolaktám, polidimetil-sziloxán, poliészterek, poli(etilén-vinil-acetát), poliglikolsavak, politejsav és ezek kopolimeqei, poliglutaminsav, polilizin, polisztirol, sellak, xantángumi, metakrilsavból és metakrilsav-észterekből képzett anionos polimerizátumok.

A lakkbevonat felvitelét végezhetjük a szokásos bevonóberendezésekben, így a Wurster-féle eljárás szerint dolgozó, porbevonó berendezésekben. A lakkszuszpenzió koncentrációját lehetőség szerint magasan tartjuk, hogy a mikrokapszulázási eljárást a lehetőségek szerint gazdaságosan végezhessük.

A találmány szerinti készítmények azonban csak olyan mikrokapszulákkal állíthatók elő, amelyeknek előállításánál filmbevonó anyagként polimetakrilsav semleges metil- és/vagy etil-észter-vegyületeit (®Eudragit NE 30 D, Rohm cég terméke, Darmstadt), és/vagy polimetakrilsav kvatemer ammóniumvegyületeit (®Eudragit RL 30 D, ®Eudragit R 530 D, Rohm cég terméke, Darmstadt) és etil-cellulózt (®Aquacoat, FMC Corp. terméke) alkalmazunk.

Az önmagukban nem vízoldható lakkok a permeabilitás növelése céljából kombinálhatok vízoldható polimerekkel, amelyek a lakkréteg pórusméretét biztosítják. Vízoldható pórusképzőként alkalmazható például hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, dextrán, dextrinek, ciklodextrinek, polietilénglikolok, poli(vinilalkohol)-ok, poli(vinil-pirrolidon)-ok, keményítő és keményítőhidrolizátumok, így például módosított keményítők (zselatinizált keményítő, STA-RX 1 500, Celutab, maltodextrinek), cukrok és cukorszármazékok, így mono-, di- és oligoszacharidok, szacharóz, fruktóz, laktóz, invert cukor, mannit, szorbit, xilit, valamint alginsav és alginátok, tragant, pektin, gumiarábikum és zselatin. Pórusképzőként a találmányunk szerint előnyösen hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy metil-cellulózt használunk.

Vízben oldhatatlan és vízoldható komponensekből álló előnyös lakk-kombinációk például ®Eudragit NE 30 D-nek hidroxi-propil-metil-cellulózzal alkotott kombinációja. Ezeknek az anyagoknak a megfelelő arányú keverésével, például 100/20-100/50, előnyösen 100/20-100/40, és különösen előnyösen 100/40 arányú keverékével optimális íztakarást és gyors és teljes hatóanyag-szabaddáválást érünk el a mikrokapszulákból 1-4,5 pH-érték mellett.

A szakirodalomban kifejezetten ízmaszkírozásra ajánlott lakkok, így például az ®Eudragit E 12,5 nem adtak megfelelő eredményt az ízmaszkírozás és a hatóanyagszabaddáválás szempontjából. így például a 378 137 számú európai közrebocsátási irat szerint ®Eudragit E 12,5-et alkalmaztak ízmaszkírozásra. Meglepő módon azonban az ®Eudragit NE 30 D-nek HPMC-vel alkotott kombinációja nagyon jó ízmaszkírozást biztosított és ezzel egyidejűleg 1-4,5 pH-érték mellett jó hatóanyagszabaddáválást biztosít.

A filmképzés elvégezhető szükséges esetben lágyító adagolásával is. Ezek olyan anyagok, amelyek a filmképzést megkönnyítik, és a lakk rugalmasságát és mechanikai stabilitását növelik.

A lágyítók például a következők lehetnek: dietilftalát, acetil-tributil-citrát, glicerin, dietil-szebacát, dimetil-ftalát, dibutil-ffalát, tributil-citrát, butil-sztearát, különböző lánchosszúságú polietilénglikolok, glicerinmonosztearát, triacetin, ricinusolaj és más natív és szintetikus olajok, trietil-citrát, acetil-trietil-citrát, 1,2-propilénglikol, acetilezett zsírsav-gliceridek és polioxi-etilén-polioxi-propilén kopolimerek.

A lakkbevonatba bevihetünk felületaktív anyagokat is a lakkdiszperziónak a mikrokapszulázási folyamat alatt a szilárdanyag-részecskéken történő szétterülésének elősegítése és a mikrokapszulák térhálósításának a javítása céljából. Ezek az anyagok a lakkpermeabilitást is befolyásolhatják.

HU 219 592 Β

Térhálósító szerként alkalmazhatók a következők: nátrium-lauril-szulfát (USP), poliszorbát (20, 40, 60, 80, 65, 61, 85, 21), különböző HLB-értékű poloxamerek (etilén-oxid-propilén-oxid tömbkopolimerek), lecitin, olajsav és olajsavsók, szorbitán-észter (Span 20, 40, 60, 80, 85), propilénglikol-monosztearát és -monolaurát, glicerin-monosztearát és -monooleát, különböző HLB-értékű Brij-típusok (zsíralkohol-PEG-éter) (például PEG-10-cetil-éter, PEG-20-oleil-éter stb.), különböző HLB-értékű Myrj-típusok (zsírsav-PEG-észter), (például PEG-40-monosztearát; PEG-100-monosztearát), nátrium-dodecil-szulfát (SDS), dioktil-nátrium-szulfoszukcinát (DONS), különböző HLB-értékű etoxilezett mono- és digliceridek (Tagat-típusok), szacharóz-zsírsav-észter, zsírsavsók (Na, K, Ca, Mg, Al stb.), etoxilezett trigliceridek [polietoxilezett ricinusolaj (40), polietoxilezett hidrogénezett ricinusolaj (40, illetve 60), polietoxilezett növényi olajok], szterolok, (koleszterin gyapjúzsíralkoholok) 0,001-20 tömeg%, előnyösen 0,1-2 tömeg% koncentrációban.

A szemcséknek a mikrokapszulázási eljárás során fellépő adhéziójának, illetve összetapadásának csökkentésére, illetve megakadályozására tapadás elleni szereket használunk. Megfelelő ilyen anyagok például a magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, kalcium-behenát, talkum, kolloid kovasav, sztearinsav, precirol (palmitinés sztearinsavnak glicerinnel alkotott mono-, di- és triésztereinek elegye) hidrogénezett gyapotmagolaj, hidrogénezett ricinusolaj és különböző molekulatömegű polietilénglikol.

Általában 0,1-90 tömeg%, különösen előnyösen 5-40 tömeg% mennyiséget alkalmazunk ezekből az anyagokból.

A lakkbevonatok tartalmazhatnak színezékeket is.

A mikrokapszulák bevonhatók polírozóréteggel is. Ez nem a jobb optikai megjelenés céljából történik, hanem fontos funkciós egység a találmány szerinti mikrokapszulában: egy végső rétegnek a tulajdonképpeni lakkbevonatra való felvitele megakadályozza a közvetlen kölcsönhatást például egy olajos lékomponens és az íztakaró lakkbevonat között. Vízoldható és legalább hidrofil polírrétegek alkalmazásánál az olajos lé hordozóanyagoknak a mikrokapszula lakkbevonattal történő közvetlen érintkezése és az olaj/lakk kölcsönhatás által okozott szabaddá válást gátoló hatás megakadályozható. Ugyancsak csökken az ilyen bevonatok által a mikrokapszuláknak vizes folyadékba történő bevitelénél az összetapadásra való hajlam.

Megfelelő polírozószerek a különböző molekulatömegű polietilénglikolok és ezek elegyei, a talkum, a tenzidek (Trij-típusúak, Myrj-típusúak, glicerin-monosztearát, poloxamerek), a zsíralkoholok (sztearil-, cetli-, lauril- és mirisztil-alkohol, és ezek elegye). A polietilénglikolok molekulatömege előnyösen 3000 és 20 000 közötti.

A polírozóréteget a mikrogranulátum lakkozása után visszük fel. A polírozószert alkalmazhatjuk szilárd alakban vagy oldat formában.

A mikrokapszulák méretét úgy szabályozzuk, hogy az abból előállított folyékony orális gyógyászati készítmény megfelelően legyen elfogyasztható. Ha túl nagy mikrokapszulákat adagolunk, a szájban szubjektív „homokérzés” alakulhat ki. Nagy szemcseméret esetén a diszperziós közegben a mikrokapszulák nagyméretű szedimentációja következhet be. Ezért a mikrokapszulák mérete 10 és 1000 pm, előnyösen 10 és 800 pm, különösen előnyösen 100 és 500 pm közötti.

Az előzőekben ismertetett találmány szerinti mikrokapszulák egyrészt kiváló ízmaszkírozást, másrészt a farmakokinetikai megfontolásokból szükséges gyors hatóanyag-szabaddáválást biztosítják. 15-30 perc alatt a kapszulázott hatóanyagnak legalább 70-80%-a vihető oldatba. Ez mind erősen savas (pH=l), mind gyengén savas (pH=4,5) közegben in vitro kísérletekben elérhető. Az eredmények mutatják a találmány szerint formált hatóanyagok kiváló biohozzáférhetőségét.

Meglepő módon tapasztaltuk a következőket:

- teljes ízmaszkírozás és a jó biohozzáférhetőséghez szükséges gyors szabaddá válás érhető el akkor, ha a hatóanyagot (ciprofloxacint) a találmány szerinti segédanyagokkal mikrokapszulázzuk,

- ha a hatóanyagként előnyösen betainalakot (a hatóanyag bázisalakja) alkalmazunk,

- teljes ízmaszkírozás mellett gyors hatóanyag-felszabadulás érhető el akkor, ha a mikrokapszulázás során a hatóanyag bázisalakját (ciprofloxacin-betain) alkalmazzuk. Gyors oldódás biztosítható megfelelő lakkreceptúra és lakkmennyiség alkalmazásával mind erősen savas, mind gyengén savas közegben (pH=l és 4,5). Ezzel szemben olyan hatóanyagok ízmaszkírozásánál, ahol a hatóanyagot a bázis alak oldható sója formájában alkalmazzuk, az ízmaszkírozás nem érhető el olyan lakkbevonat-menynyiségekkel, amelyek a hatóanyag bázisalakjának alkalmazásánál kielégítő ízmaszkírozást adnak. Ezzel egyidejűleg a hatóanyagnak, a ciprofloxacin-hidrokloridnak a mikrokapszulából való felszabadulása gátolt,

- a bázis alakban lévő hatóanyag gyors felszabadulása akkor biztosítható, ha olyan speciális lakkot alkalmazunk, amely mind vízben oldhatatlan, illetve duzzadó, mind vízoldható komponenseket tartalmaz megfelelő arányban.

Azt tapasztaltuk továbbá, hogy különösen a hatóanyag bázisalakja anhidrát formájának az alkalmazása esetén megfelelő gyors hatóanyag-felszabadulás érhető el a mikrokapszulából mind erősen savas, mind gyengén savas közegben. így a hatóanyag-szabaddáválásnak a szabályozása a mikrokapszula nedvességtartalma révén is történhet, egyrészt biztosítható, hogy a mikrokapszula egy kívánt ideig „sűrű” vagy „tömött” maradjon, és így az íztakarást biztosítsa. Az is elérhető, hogy különböző idő elteltével szabaduljon fel a hatóanyag a mikrokapszulából és reszorbeálódjon. A találmány szerinti mikrokapszulák alkalmazása különösen akkor lényeges, ha nedves készítményt, például olajalapú készítményt kell előállítani, amely az előírt hatóanyag-szabaddáválási körülményeket erősen, illetve gyengén savas közegben biztosítja. A 2-5. ábrán különböző hatóanyagok, illetve hatóanyag-keverékek szabaddá válását mutatjuk be lakk-komponensként Eudragit NE 30D/HPMC keveré5

HU 219 592 Β két a következőkben megadott tömegarányban és menynyiségben alkalmazva. A hatóanyag-felszabadulás vizsgálatának körülményei a 4. oldalon megadottak.

A találmány szerinti készítmények biohozzáférhetősége megfelel egy gyors hatóanyag-felszabadulást biztosító tablettakészítmény biohozzáférhetőségének, mint azt a következő táblázatok adatai mutatják.

Mikrokapszulázott hatóanyag	Ábra száma	Eudragit NE 30D/HPMC	Felvitt lakk mennyi- sége*
Ciprofloxacin-HCl hidratálak	2a.	100/20	20%
Ciprofloxacin-HCl anhidrátalak	2b.	100/20	20%
Ciprofloxacin-betain hidrátalak	2c.	100/20	20%
Ciprofloxacin-betain anhidrátalak	2d.	100/20	20%
Ciprofloxacin-HCl hidrátalak	3a.	100/40	60%
Ciprofloxacin-HCl anhidrátalak	3b.	100/40	60%
Ciprofloxacin-betain hidrátalak	3c.	100/40	60%
Ciprofloxacin-betain anhidrátalak	3d.	100/40	60%
Ciprofloxacin-betain anhidrátalak	4a.	100/20 100/30 100/40	20% 30% 35%
Ciprofloxacin-betain olajban anhidrátalak	4b.	100/20 100/30 100/40	25% 20% 35%
Ciprofloxacin-betain hidrátalak	5a.	100/40	20%
Ciprofloxacin-betain olajban hidrátalak	5b.	100/40	20%
Ciprofloxacin-betain anhidrátalak	5c.	100/40	35%
Ciprofloxacin-betain olajban anhidrátalak	5d.	100/40	35%

* A megadott %-érték a tömegnövekedés százalékban. Ciprofloxacintasakok

Farmakokinetikai paraméterek (átlagérték, standard eltérés, n=8)

Paraméter	Standard tabletta	Tasak	Különbség (5)
AUC (0-> oo) (mg-ó/1)	8,37; 1,28	8,74; 1,21	+4,4
AUC norm. (kg-ó/1)	1,27; 1,35	1,32; 1,30	+3,9
C max. (mg/1)	1,70; 1,34	1,64; 1,28	-3,4

Paraméter	Standard tabletta	Tasak	Különbség (5)
C max. norm. (kg/1)	0,26; 1,36	0,25; 1,36	-3,4
t max. (ó)	2,0-4,0	1,0-4,0
11/2 (ó)	4,20; 1,18	4,25; 1,16	+ 1,2
MRT (ó)	7,12; 1,11	6,18; 1,20	-13,2

Ciprofloxacinolaj-alapú készítmények Farmakokinetikai paraméterek (átlagérték standard eltérés n=24 éhgyomorra)

Paraméter	Standard tabletta	Olajos lékészít- mény¹	Eltérés (%)
AUC (0->°o) (mg-ó/1)	5,35; 1,43	5,98; 1,34 5,55; 1,24	+ 11,8 +3,7
AUC norm. (kg-ó/1)	0,77; 1,39	0,87; 1,31 0,80; 1,24	+ 13,0 +3,9
C max. (mg/1)	1,55; 1,45	1,51; 1,36 1,53; 1,29	-2,6 -1,3
C max. norm. (kg/1)	0,22; 1,43	0,22; 1,32 0,22; 1,28	±0,0 ±0,0
t max. (tartomány) (ó)	0,5-1,5	0,75-3,0 0,75-2,0
11/2 (ó)	5,08; 1,20	4,60; 1,19 4,63; 1,20	-9,4 -8,9
MRT (ó)	5,25; 1,15	5,48; 1,14 5,52; 1,13	+4,4 +5,1

¹ Felső érték: frissen készített szuszpenzió.

Alsó érték: szuszpenzió 14 napon át 30 °C hőmérsékleten való tárolás után.

Gyors hatóanyag-felszabadulás a technika állásának értelmében elérhető szétesést elősegítő szerekkel is. A szétesést elősegítő szertől mentes receptúrákhoz képest ilyen esetekben az a hátrány jelentkezik, hogy a szétesést elősegítő anyagot tartalmazó, a kellemetlen ízt adó hatóanyagot tartalmazó mikrokapszulamagokra lényegesen nagyobb mennyiségű lakkbevonatot kell felvinni, hogy íztakaró mikrokapszula előállítható legyen. Ez a mikrokapszulázási eljárást meghosszabbítja, ezzel egyidejűleg a költségeket növeli.

Találmányunk tárgyát képezi a hatóanyagok szabaddáválási sebességének a szabályozása a mikrokapszulák nedvességtartalma által: ciprofloxacin mikrokapszulák víztartalmának a hatóanyag bázisalakja anhidrátformájában történő beállítása lényegesen meggyorsítja a hatóanyag-felszabadulást, és így az eljárás gazdaságosságát kedvezőtlenebbé tevő, szokásos szétesést elősegítő szerek alkalmazása elkerülhető.

A mikrokapszulák nedvességtartalma különböző módon állítható be. A bevonásra kerülő mikrogranulátum nedvességtartalmát kívánt értékre állítjuk be a lakkozási folyamat előtt, és a lakkozás után adott esetben további szárítást végzünk az anhidrátforma eléréséig.

HU 219 592 Β

Olyan mikrogranulátumok, amelyeket speciális előszárítás nélkül lakkozunk, és víztartalmuk legfeljebb 30 tömeg%, a mikrokapszulázási folyamat után történő szárítással a kívánt víztartalomra (a hatóanyag bázisalakjának anhidrátformája) állíthatók be.

A találmány szerint előállított mikrokapszulák gyógyászati készítményekké formálhatók. Lehetséges adagolási formák például a lékészítmények és a tasakok.

1. Olajalapú lékészítmény (többszörös adag)

Vizes lékészítmény előállítása nem lehetséges, mivel a mikrokapszulák lakkbevonata vizes közegben bizonyos idő után permeábilis lesz. Ezért előnyösen nemvizes diszperziós közeget alkalmazunk a mikrokapszuláknál.

Megfelelő olajos diszperziós közeg például a mandulaolaj, az arachidonolaj, az olívaolaj, a mákolaj, a földimogyoró-olaj, a gyapotmagolaj, a szójababolaj, a kukoricaolaj, az etil-oleát, az oleil-oleát, az izopropilmirisztát és az izopropil-palmitát. Különösen megfelelőek a közepes lánchosszúságú trigliceridek, mivel semleges ízűek és kedvező a viszkozitásuk.

Az említett olajos hordozóanyagokkal kombinálható folyékony segédanyagként alkalmazható például az etanol, glicerin, propilénglikol, polietilénglikol, 1,3-butanol, benzil-alkohol, dietilénglikol és trietilénglikol.

További adalékanyagok előnyösen a nedvesítőszerek. Az olajos lékészítmények érzékenyek a nedvességre. Már kis mennyiségű víz is lényeges viszkozitásnövekedést eredményez, ami az eredetileg folyékony készítménynek az edényből történő szabályozott, előre meghatározott méretű adagolását megnehezíti és lehetetlenné is teheti. Az emulgeátorok részben növelik az olajos készítmények víztoleranciáját, ugyanakkor megkönnyítik a mikrokapszuláknak a nedvesíthetőségét az olajos hordozóanyagba való bevitel során. Emellett csökkentik az olajos szuszpenziók viszkozitását. Nedvesítőszerként a már felsorolt anyagok alkalmazhatók. Különösen előnyösen lecitint használunk 0,01-20 tömeg%, különösen előnyösen 0,1-10 tömeg%, előnyösen 0,5-5 tömeg% mennyiségben a lékészítményre vonatkoztatva.

Víz/olaj emulgeátorokkal, így például szorbitánzsírsav-észter típusú emulgeátorokkal, zsíralkoholokkal és glicerin-mono- vagy dizsírsav-észterekkel kombinálhatjuk a lecitint, és ez a kombináció különösen alkalmas a hatóanyag-mikrokapszulák mellett nagyobb mennyiségű cukrot vagy cukorszármazékot tartalmazó olajos levek vízzel szembeni érzékenységének a csökkentésére.

A sűrűség növelésére és így a szuszpenzió stabilitását szolgáló adalékanyagként alkalmas a szacharóz, a mannit, a szorbit, a xilit, a fruktóz, a glükóz, a laktóz és egyéb cukrok és cukorszármazékok. Az olajos levekben koncentrációjuk 5-70 tömeg%, előnyösen 15-60 tömeg%, különösen 20-40 tömeg%. Az említett anyagokat az olajos lében nagyon finom szemcseméretű részecskék formájában (átlagos szemcseméret mintegy 1-50 pm, különösen előnyösen 3-20 pm) oszlatjuk el. Ezt úgy érjük el, hogy vagy őrölt anyagot alkalmazunk, vagy az olajos szuszpenziós alapanyagot nedvesőrléssel homogenizáljuk.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy szacharóz alkalmazásával érhetjük el az olajos szuszpenziós levek legjobb fizikai stabilitását.

Az olajos hordozóközegek védelmére antioxidánsként alkalmazhatók például α-, β-, γ-, δ-tokoferol, aszkorbil-palmitát, aszkorbil-sztearát, L-cisztein, tio-dipropionsav, tio-tejsav, tio-glikolsav, monotio-glicerin, propil-gallát, butil-hidroxi-anizol, butil-hidroxi-taluol stb.

Antimikrobás segédanyagokként a következők alkalmazhatók: fenol, krezol (ο-, ρ-, m-), p-klór-m-krezol, benzil-alkohol, fenil-etil-alkohol, fenoxi-etil-alkohol, klór-butanol, p-hidroxi-benzoesav-metil-észter, -etil-észter, -propil-észter, -butil-észter, benzalkóniumklorid és egyéb kvatemer ammóniumvegyületek, klórhexidin-diacetát és -diglükonát, fenil-higany-vegyületek, tiomerzál, benzoesav és sói, szorbinsav és sói, etanol, 1,2-propilénglikol, glicerin, 2-bróm-2-nitro-propán-l,3-diol, cetrimid és 2,4,4’-triklór-2’-hidroxi-difenil-éter megfelelő koncentrációban.

A szedimentációs stabilitás növeléséhez viszkozitást növelő anyagok, így kolloid kovasav vagy bentonit alkalmazható.

A fentieken túlmenően használhatók aromaanyagok, édesítő- és színezőanyagok.

A szuszpenziókat például üvegből vagy műanyagból készült edényekbe tölthetjük. Az edény anyaga olyan, hogy az edény tartalmát a fénytől is védi.

Az olajos lékészítménybe bevitt mikrokapszulák öszszetétele, különösen a hatóanyag minősége és hidrátformája, valamint a filmkészítmény és a felvitt lakkmennyiség döntő jelentőségűek a készítmény minőségének szempontjából. A kívánt gyors hatóanyag-felszabadulást meglepő módon akkor éljük el, ha az olajalapú lében szuszpendált mikrokapszulában a hatóanyag bázisalakja anhidrátként van jelen, ezzel szemben olyan receptúrák, amelyek nagyobb víztartalmú mikrokapszulákkal készülnek, azaz például a dihidrátalakot alkalmazzuk, nem elfogadható, túl lassú hatóanyag-felszabadulást biztosítanak csak.

Megállapítottuk, hogy például a ciprofloxacint tartalmazó olajos levek esetén különösen olyan mikrokapszulák alkalmasak, amelyek ®Eudragit 12,5-et, ®Eudragit RL 30-at, ®Eudragit Röntgensugár 30 D-t és/vagy etil-cellulózt és például HPMC-t vagy magnézium-sztearátot vagy talkumot tartalmaznak lakk-komponensként. Különösen előnyösek azok a mikrokapszulák, amelyek ®Eudragit NE 30 D és HPMC elegyét, magnéziumsztearátot tartalmaznak lakk-komponensként, ilyen lakk-kompozícióval meglepő módon az ízmaszkírozás szempontjából stabil olajalapú lékészítmények állíthatók elő. Különösen előnyös lakkösszetétel az ízmaszkírozás és a hatóanyag-szabaddáválás szempontjából az, amely ®Eudragit NE 30 D-t és HPMC-t tartalmaz 100:20-50 tömegrész mennyiségben magnézium-sztearáttal és Tween-20-szal együtt (4. és 5. ábra), különösen előnyösen 100:40 tömegrész arányban.

Olajos alapú lékészítmény különböző formában állítható elő kész lékészítményként vagy „olajos szárazlécként. Az olajos lékészítmény az előzőekben felso7

HU 219 592 Β rolt lékomponensekből, valamint az ezekben szuszpendált mikrokapszulázott hatóanyagból áll. A készítmény stabilitását több órán át kell biztosítani, különösen nem történhet lényeges változás a többéves tárolás alatt a hatóanyag-felszabadulásban.

„Olajos szárazlé” alatt olyan készítményt értünk, amely az olajos placeboléből és a külön csomagolt mikrokapszulából áll. A felhasználó használat előtt készíti el a felhasználásra kész készítményt oly módon, hogy a külön csomagolt mikrokapszulát az olajos placeboléhez adja.

A placebolének és a külön csomagolt mikrokapszulának a stabilitását külön kell biztosítani. Az elkészített, felhasználásra kész olajlé stabilitása például 5-15 napon át szükséges. Az elkészített „olajos szárazlé” összetétele általában a kész lé összetételével azonos.

A külön csomagolt mikrokapszulák csomagolására például üvegeket vagy műanyagból vagy fémfóliából készített tasakot használunk. A tasak anyaga vízzel, illetőleg vízgőzzel szemben impermeábilis, hogy így a mikrokapszulákban lévő anhidrát alakú hatóanyagok stabilitását biztosítsa.

2. Sachet (egységnyi adag tasakban)

További gyógyászati készítményként említjük meg a hatóanyag-mikrokapszulákat tartalmazó porokat és granulátumokat.

A hatóanyag-mikrokapszulákat megfelelő segédanyagokkal együtt póriasakba (sachet) töltjük, ezeket a beteg megfelelő mennyiségű folyadékba, előnyösen vízbe viszi, majd megissza.

Figyelmet kell arra fordítani, hogy egy nem kívánt hatóanyag-szabaddáválás ne lépjen fel már a diszperziós közegben, és hogy az oldott hatóanyag keserű íze ne jelentkezzen ismét. Ezek a feltételek biztosíthatók a mikrokapszulák megfelelő összetételével.

Előnyös filmképző anyagként semleges polimetakrilsav-metil- és -etil-észter-vegyületeket (®Eudragit NE 30 D, Rohm cég terméke, Darmstadt) használunk hidroxi-propil-metil-cellulózzal, magnézium-sztearáttal és Tween-20-szal együtt, valamint polimetakrilsav kvaterner ammóniumvegyületeit (®Eudragit RL 30 D, ®Eudragit RS 30 D, Rohm cég terméke, Darmstadt) is használjuk trietil-citráttal és talkummal, valamint etil-cellulózzal, valamint etil-cellulózt és hidroxi-propil-metil-cellulózt triacetinnel együtt. Előnyös lakk-kombinációk azok, amelyek 100 tömegrész ®Eudragit RL 30 D-t és/vagy ®Eudragit RS 30 D-t és 5-30 tömegrész trietil-citrátot tartalmaznak. Különösen előnyös mikrokapszulák azok, amelyek ®Eudragit NE 30 D-nek HPMC-vel alkotott elegyét tartalmazzák 100:20 és 100:50, előnyösen 100:20 és 100:40, különösen előnyösen 100:40 arányban magnézium-sztearáttal vagy Tween-20-szal kombinációban.

Mivel a mikrokapszulákat vizes közegben szuszpendáljuk, a szuszpenziót fizikailag stabilizálni kell. E célból sűrűséget növelő anyagokat, így szacharózt, mannitot, szorbitot, xilitet, fruktózt, glükózt vagy más szokásos cukrot vagy cukorszármazékot használhatunk 1-5 g mennyiségben tasakonként.

Viszkozitást növelő és szedimentációt gátló segédanyagként akácgumi, agaragar, agaróz, alginsav és alginátok, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, dextrán, polietilénglikol, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), keményítő és xantángumi használhatók. A polimereket 0,01 és 1,0 g, előnyösen 0,1 és 0,8 g mennyiségben használjuk 5-6 g össztömegű tasakra számítva. A viszkozitást növelő anyagot gyorsan oldjuk fel hideg vízben, hogy ne lépjen fel agglutináció.

A célból, hogy a beteg a tasakok tartalmát vízbe problémamentesen tudja bekeverni, nedvesítőszert is használunk 0,0001-0,1 g mennyiségben tasakonként. Megfelelő anyagok az előzőekben már felsorolt ilyen anyagok. Különösen megfelelők a poliszorbátok.

A vízben készült tasakszuszpenziónak optimális külső megjelenése céljából vízben oldhatatlan anyagokat, így mikrokristályos cellulózt, titán-dioxidot vagy színezékeket adagolhatunk.

Az aromatizálást aromáknak, így édesítőanyagoknak, például nátrium-ciklamátnak, szacharinnak vagy aszpartámnak az adagolásával végezzük. Mivel az aromák adagolásával a vizes szuszpenziók pH-értéke a savas tartományba tolódik el, és így nem kívánt hatóanyag-szabaddáválás történhet, az elegyet 7-8 pH-értéken pufferoljuk. Alkalmasak a Sorensen-féle foszfátpufferek, a Mcllvaine-féle citromsav/foszfát pufferek, a Britton-Robinson-pufferek, a tetraetilén-diamin-puffer, a trisz-maleát-puffer, a dimetil-amino-etil-amin-puffer, a trietanol-amin-hidroklorid-puffer, az N-dimetilamino-leucil-glicin-nátrium-hidroxid-puffer, a trisz-hidrogén-klorid-puffer.

A tasakokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagtartalmú mikrokapszulákat a szükséges segédanyagokkal fizikailag keverjük, vagy granuláljuk örvényléses granulálóberendezésben.

Egyszeri adagoknak megfelelő tasakokat primer csomagolóeszközként előnyösen üvegekbe vagy megfelelő műanyagból vagy fémfóliából készült zacskókba csomagoljuk. A zacskó anyaga vízzel, illetve vízgőzzel szemben impermeábilis, így a kapszulában lévő anhidrátformájú hatóanyagnak a stabilitása biztosított.

Mikrokapszulák előállításához használt betainformájú hatóanyagot tartalmazó mikrogranulátumok összetétele

A példa

1.

Találmány szerinti PVP 25-tel

2.

Találmány szerinti PVP 25 nélkül

3.

Összehasonlító példa Szétesést elősegítő szerrel

Ciprofloxacin(betain)

PVP-25

Ac-Di-Sol

10,00

0,70

10,70

10,00

0,70

1,00

11,70

HU 219 592 Β

Táblázat (folytatás)

A példa	1. Találmány szerinti PVP 25-tel	2. Találmány szerinti PVP 25 nélkül	3. Összehasonlító példa Szétesést elősegítő szerrel
Előállítás	nedves granulálás	nedves granulálás	nedves granulálás
	örvényléses		örvényléses
	porlasztva		porlasztva
	granulálás		granulálás
Hidrokloridformában lévő hatóanyagot tartalmazó
Eudragit NE 30 D/HPMC lakkbevonatú	mikrokapszulák összetétele
(Összehasonlító példa)
A példa	4.	5.	6.
®Eudragit NE 30 D/HPMC vagy MC=	= 100/10	100/20	100/20
a felvitt lakk mennyisége (elméleti)	40%	15%	40%
Ciprofloxacin-HCl	1470,00	1470,00	1470,00
PVP 25	30,00	30,00	30,00
®Eudragit NE 30 D (szárazanyag)	469,2	159,4	425,2
HPMC 3 cp	-	32,0	85,3
Tilóz MH 300	46,8	-	-
Magnézium-sztearát	84,0	32,0	85,3
Tween20	4,2	1,6	4,2

Hidrokloridformában lévő hatóanyagot tartalmazó ® Eudragit NE 30 D/HPMC lakkbevonatú mikrokapszulák összetétele (Összehasonlító példa)

A példa	7.	8.	9.	10.	11.
®Eudragit NE 30 D/HPMC vagy MC=	100/30	100/30	100/40	100/40	100/40
a felvitt lakk mennyisége (elméleti)	20%	30%	50%	60%	80%
Ciprofloxacin-HCl	1470,00	1470,00	1470,00	1470,00	1470,00
PVP 25	30,0	30,0	30,0	30,0	30,0
®Eudragit NE 30 D (szárazanyag)	201,9	302,9	468,75	562,5	750,0
HPMC 3 cp	60,7	91,0	187,50	225,0	300,0
Magnézium-sztearát	35,4	53,1	93,75	112,5	150,0
Tween-20	2,1	3,1	5,25	6,3	8,4

Hidrokloridformában lévő hatóanyagot tartalmazó ® Eudragit NE 30 D/HPMC lakkbevonatú mikrokapszulák összetétele

(Összehasonlító példa)
A példa	12.	13.
®Eudragit RL 30D/trietil-citrát=	100/10	100/20
a felvitt lakk mennyisége (elméleti)	50%	60%
Ciprofloxacin-HCl	1470,00	1470,00
Kukoricakeményítő, nedves	30,00	30,00
®Eudragit RL 30 D (szárazanyag)	387,55	442,80
Trietil-citrát	39,00	88,65
Talkum	323,25	368,55

HU 219 592 Β

Hidrokloridformában lévő hatóanyagot tartalmazó _A ®Eudragit E 12,5 bevonatú mikrokapszulák összetétele (Összehasonlító példa) ®Eudragit E 12,5 (szárazanyag) 409,50

Mikrokristályos cellulóz 170,25

A példa	14.	5 Magnézium-sztearát	170,25
A felvitt lakk mennyisége (elméleti)	50%
Ciprofloxacin-HCl	1470,00
Kukoricakeményítő, nedves	30,00

Betainformában lévő hatóanyagot tartalmazó ®Eudragit NE 30 D/HPMC lakkbevonatú mikrokapszulák összetétele

A példa	15.	16.	17.	18.	19.
®Eudragit NE 30 D/HPMC=	100/10	100/20	100/20	100/20	100/30
a felvitt lakk mennyisége (elméleti)	20%	15%	20%	25%	20%
Ciprofloxacin	10,000	10,000	10,000	10,000	10,000
PVP25	0,700	0,700	0,700	0,700	0,700
®Eudragit NE 30 D (szárazanyag)	1,660	1,138	1,517	1,897	1,440
HPMC 3 cp	0,167	0,228	0,304	0,380	0,432
Magnézium-sztearát	0,298	0,228	0,304	0,380	0,252
Tween-20	0,015	0,012	0,015	0,019	0,015

A példa	20.	21.	22.	23.	24.
®Eudragit NE 30 D/HPMC=	100/40	100/40	100/40	100/40	100/40
a felvitt lakk mennyisége (elméleti)	20%	35%	40%	50%	60%
Ciprofloxacin-HCl	10,000	10,000	10,000	10,000	10,000
PVP25	0,700	0,700	0,700	0,700	0,700
®Eudragit NE 30 D (szárazanyag)	1,328	2,324	2,656	3,320	3,984
HPMC 3 cp	0,531	0,929	1,062	1,328	1,593
Magnézium-sztearát	0,265	0,464	0,530	0,662	0,795
Tween-20	0,015	0,026	0,030	0,038	0,045

Betainformában lévő hatóanyagot tartalmazó ®Eudragit NE 30 D/HPMC lakkbevonatú és polírozóréteggel rendelkező mikrokapszulák összetétele	45	Betainformában lévő hatóanyagot tartalmazó ®Eudragit RL 30 D lakkbevonatú mikrokapszulák összetétele (Szétesést elősegítő szerrel együtt, összehasonlító példák)
A példa	25.	A példa	30.	31.
®Eudragit NE 30 D/HPMC=	100/40	50	®Eudragit RL 30 D/trietil-citrát=	100/20	100/20
a felvitt lakk mennyisége (elméleti)	20%		a felvitt lakk mennyisége (elméleti)	60%	60%
Ciprofloxacin-HCl	10,000		Ciprofloxacin	10,000	10,000
PVP25	0,700		PVP25	0,700	0,700
			Ac-Di-Sol	1,000	1,000
®Eudragit NE 30 D (szárazanyag)	1,328	55
HPMC 3 cp	0,531		®Eudragit RL 30 D (szárazanyag)	3,460	3,460
Magnézium-sztearát	0,265		Szitált talkum	2,870	2,870
Tween-20	0,015		Trietil-citrát	0,690	0,690
PEG 6000	0,642	60	PEG 6000	-	0,936

HU 219 592 Β

Betainformában lévő hatóanyagot tartalmazó ®Eudragit RL 30 D lakkbevonatú mikrokapszulák összetétele

A példa	28.	29.
®Eudragit RL 30 D/trietil-citrát=	100/20	100/10
a felvitt lakk mennyisége (elméleti)	50%	60%
Ciprofloxacin	10,000	10,000
PVP25	0,700	0,700
®Eudragit RL 30 D (szárazanyag)	2,638	3,320
Szitált talkum	2,188	2,760
Trietil-citrát	0,525	0,340

Betainformában lévő hatóanyagot tartalmazó ®Eudragit RL30D lakkbevonatú mikrokapszulák összetétele (Szétesést elősegítő szenei együtt, összehasonlító példák)

34. példa

Ciprofloxacin mikrokapszulák olajalapú lékészítményben (140 ml 5 tömeg/térfogat%-os ciprofloxacin lékészítmény előállításához szükséges adatok)

Ciprofloxacin 7,000

Poli(vinil-pirrolidon) 25 0,490 ®Eudragit NE 30 D 2,257

HPMC 3 cp 0,910

Magnézium-sztearát 0,455

Tween-20 0,018

Miglyol 812 98,214

Mikrofínom szacharóz 39,025

Lipoid S 75 1,405

Eperaroma 0,156

Mikrokapszulák:

®Eudragit NE 30 D/HPMC=100/40; lakkbevonat 48,6%.

A pclda

Claims

’Eudragit RL 30 D/trietil-citrát= 100/20 100/20 a felvitt lakk mennyisége (elméleti) 60% 60%

Ciprofloxacin PVP25 Ac-Di-Sol 10,000 0,700 1,000 10,000 0,700 1,000 ®Eudragit RL 30 D (szárazanyag) 3,460 3,460 Szitált talkum 2,870 2,870 Trietil-citrát 0,690 0,690 PEG 6000 - 0,936

32-34. példa

Ciprofloxacintasakok 500 mg

Ciprofloxacin Poli(vinil-pirrolidon) 25 ®Eudragit NE 30 D HPMC 3 cp Magnézium-sztearát Tween-20

Mannit

Avicel pH 101

Titán-dioxid

HPC-H fine

Citromsav-monohidrát

Dinátrium-hidrogénfoszfát-dihidrát

Poli(vinil-pirrolidon) 25

Tween-20

Narancsaroma

32. 33. 500,000 500,000 35,000 35,000 161,200 166,000 65,000 66,400 32,500 33,200 1,300 1,900 4050,000 4000,000 400,000 400,000 40,000 40,000 50,000 50,000 5,000 5,000 80,000 80,000 200,000 200,000 5,000 5,000 275,000 275,000

5900,000 5907,500 ®Eudragit NE 30 D/HPM= 100/40;

Felvitt lakkmennyiség 48,6% 50%

1. Gyors hatóanyag-szabaddáválást biztosító, jó bio25 hozzáférhetőségű, mikrokapszulázással ízmaszkírozott, hatóanyagként ciprofloxacint tartalmazó, adott esetben vízoldható polimereket, lágyítókat, nedvesítőszereket és szokásos segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények, amelyekben a mikrokapszulázott ható30 anyag bázisformája anhidrátjaként van jelen, és a mikrokapszulák fala polimetakrilsav vízoldható, semleges metil-észter- vagy etil-észter-származékot vagy kvaterner ammóniumvegyülét vagy ezek elegyét vagy etilcellulózt tartalmaz.

35

2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyekben a kapszulafal ®Eudragit E 12,5-et, ®Eudragit NE 30 D-t és/vagy ®Eudragit RL 30 D-t, ®Eudragit RS 30 D-t vagy etil-cellulózt és trietil-citrátot és adott esetben hidroxi-propil-metil-cellulózt tar40 talmazó lakkból áll.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyekben a kapszulafal 100 tömegrész ®Eudragit NE 30 D-t és 20-50 tömegrész hidroxi-propil-metil-cellulózt és adott esetben szokásos segédanya45 gokat tartalmazó lakkból áll.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmények, amelyekben a mikrokapszulák 10-800 pm méretűek.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyó50 gyászati készítmények, amelyek olajalapú lékészítmények.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmények, amelyek tasakba töltött egységadagok.

55 7. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a bázisalakban lévő hatóanyagot anhidrátként vagy hidrátként nedvesen granuláljuk, majd adott esetben a hatóanyagot 0-30 tömeg% nedves60 ségtartalom eléréséig szárítjuk, a kapott mikrogranulá11

HU 219 592 Β tumot polimetakrilsav semleges metil- és/vagy etil-észter-származékát vagy kvatemer ammóniumvegyületét és etil-cellulózt, valamint adott esetben vízoldható polimereket, lágyítót, nedvesítőszert és szokásos segédanyagokat tartalmazó lakkal vonjuk be, majd a ható- 5 anyag kívánt nedvességtartalmát adott esetben szárítással beállítjuk, és az így kapott mikrokapszulákat adott esetben polírozzuk, és adott esetben egységadagonként tasakokba töltjük vagy többegységes olajos lékészítménnyé formáljuk.