CZ297251B6 - Fenofibrátový prostredek s okamzitým uvolnováním,zpusob prípravy farmaceutického prostredku a suspenze fenofibrátu v mikronizované forme - Google Patents

Fenofibrátový prostredek s okamzitým uvolnováním,zpusob prípravy farmaceutického prostredku a suspenze fenofibrátu v mikronizované forme Download PDF

Info

Publication number
CZ297251B6
CZ297251B6 CZ0253599A CZ253599A CZ297251B6 CZ 297251 B6 CZ297251 B6 CZ 297251B6 CZ 0253599 A CZ0253599 A CZ 0253599A CZ 253599 A CZ253599 A CZ 253599A CZ 297251 B6 CZ297251 B6 CZ 297251B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
fenofibrate
hydrophilic polymer
surfactant
composition according
Prior art date
Application number
CZ0253599A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ253599A3 (cs
Inventor
Stamm@André
Seth@Pawan
Original Assignee
Laboratoires Fournier S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9502710&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ297251(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Laboratoires Fournier S. A. filed Critical Laboratoires Fournier S. A.
Publication of CZ253599A3 publication Critical patent/CZ253599A3/cs
Publication of CZ297251B6 publication Critical patent/CZ297251B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50

Abstract

Fenofibrátový prostredek s okamzitým uvolnováním obsahuje: (a) inertní, ve vode rozpustný nosicový materiál pokrytý prinejmensím jednou vrstvou, která obsahuje fenofibrát v mikronizované forme vykazující velikost mensí nez 20 mikrometru, hydrofilní polymer a prípadne také povrchove aktivní cinidlo,kde tento hydrofilní polymer tvorí prinejmensím 20 % hmotnostních slozky (a); (b) prípadne také jednu nebo více vnejsích fází nebo vrstev. Dále se popisuje postup prípravy tohoto prostredku a suspenze fenofibrátu v mikronizované forme v roztoku hydrofilního polymeru a prípadne také povrchove aktivní látky, ve které velikost cástic fenofibrátu je mensí nez 10 mikrometru.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká fenofibrátového prostředku s okamžitým uvolňováním, ve formě farmaceutického prostředku vykazujícího v důsledku výhodnější rozpustnosti vysokou biologickou dostupnost, a dále způsobu přípravy tohoto farmaceutického prostředku a suspenze fenofibrátu v mikronizované formě. Tento prostředek obsahuje aktivní složku, která vykazuje malou rozpustnost ve vodě.
Dosavadní stav techniky
Mnoho aktivních složek trpí nevýhodou spočívající ve slabé rozpustnosti ve vodném médiu, což vede k nedostatečnému profilu rozpustnosti a tím také k malé biologické dostupnosti v organismu následně po orální aplikaci. Terapeutická dávka potřebná pro aplikaci musí tedy být zvýšena, aby tak bylo možné obejít tuto nevýhodnou charakteristiku. Tato skutečnost zejména platí v případě četných hypolipemiantových aktivních složek, jako například složek, které náleží do skupiny fíbrátů.
Fenofibrát je dobře známý hypolipemiant ze skupiny fíbrátů, který je komerčně dostupný v různých dávkách (například produkt SecalipR dodávaný v dávkách 100 miligramů a 300 miligramů), ale ve formě, která vede ke slabé biologické dostupnosti aktivní složky. V důsledku malé rozpustnosti ve vodě je tedy fenofibrát pouze slabě absorbován v trávicím traktu a následně je jeho biologická dostupnost neúplná, nepravidelná a často se liší při aplikaci různým osobám.
Má-li být dosaženo zlepšení profilu rozpustnosti fenofibrátu a zvýšení jeho biologické dostupnosti, čímž by došlo k omezení dávky potřebné pro aplikaci, bylo by žádoucí zvýšit rozpustnost tohoto fenofibrátu tak, aby tato rozpustnost mohla dosahovat úrovně, která je blízká 100 %.
Pro zvýšení pohodlí pacienta je navíc výhodné nalézt takovou formu dávkování, která vyžaduje, aby byl léčebný prostředek podáván pouze jednou za den při zachování stejného účinku jako v případě podávání, které je prováděno několikrát ze den.
V patentu EP-A-330 532 je popsán způsob zvýšení biologické dostupnosti fenofibrátu. V tomto patentu je popsán účinek komikronizace (neboli společné mikronizace) fenofibrátu s povrchově aktivní látkou, jako například laurylsulfátem sodným, aby tak bylo dosaženo lepší rozpustnosti fenofibrátu a tím také zvýšení jeho biologické dostupnosti. V tomto patentu je uvedeno, že komikronizace fenofibrátu s tuhým povrchově aktivním činidlem zvýší biologickou dostupnost fenofibrátu v podstatně větší míře oproti zvýšení, které by bylo dosaženo buď přidáním povrchově aktivního činidla, nebo samotnou mikronizací tohoto fenofibrátu nebo smícháním fenofibrátu s povrchově aktivním činidlem, kde mikronizace každé z těchto složek je provedena odděleně. Použitou rozpouštěcí metodou je konvenční technika využívající rotujících lopatek (European Pharmacopoeia): kinetika rozpouštění produktu je měřena v pevně daném objemu rozpouštějícího média, které je mícháno s pomocí standardizovaného zařízení; tento test byl rovněž prováděn s pomocí alternativní techniky k European Pharmacopoeia, která využívala kontinuální průtočnou celu.
Způsob popsaný v patentu EP-A-330 532 vede k novým formám dávkování, ve kterých aktivní složka, která je komikronizována s tuhým povrchově aktivním činidlem, vykazovala zvýšenou rozpustnost fenofibrátu a tedy také zvýšenou biologickou dostupnost, která umožňovala pro danou úroveň účinnosti snížit denní dávku léčebného prostředku v jednom případě ze 100 miligramů na 67 miligramů a v dalším případě ze 300 miligramů na 200 miligramů.
Způsob přípravy popsaný v tomto patentu není ovšem zcela uspokojivý, neboť nevede k úplné biologické dostupnosti aktivní složky a dále rovněž vykazuje některé nevýhody. Pravdou je, že při použití techniky komikronizace fenofibrátu s tuhým povrchově aktivním činidlem dochází ke zlepšení rozpustnosti aktivní složky, ale její rozpuštění zůstává stále neúplné.
Existuje tedy potřeba zvýšit biologickou dostupnost fenofibrátu tak, aby byla v rámci velmi krátkého časového úseku dosažena úroveň blížící se 100% (nebo v každém případě úroveň lepší nežli následující limity: 10 % v průběhu 5 minut, 20 % v průběhu 10 minut, 50 % v průběhu 20 minut a 75 % v průběhu 30 minut v médiu tvořeném 1200 mililitry vody, ke které je přidána látka Polysorbate 80 v množství 2 % nebo v médiu, které je tvořeno 1000 mililitry vody, ke které je přidán laurylsulfát sodný tak, aby jeho koncentrace činila 0,025 M, při rychlosti míchání lopatkovým míchadlem dosahující 75 otáček/minutu), a to dokonce i v případě, kdy jsou použita rozpouštěcí média vykazující nízký obsah povrchově aktivní látky.
V současné době je již známé použití polymeru, jako například polyvinylpyrrolidonu, při výrobě tablet v koncentracích pohybujících se v rozmezí od 0,5 % do 5 % hmotnostních s maximální koncentrací 10 % hmotnostních. Polyvinylpyrrolidon je v tomto případě použit jako pojivový materiál. Obdobně je známé použití polymeru, jako například hydroxymethylpropylmethylcelulózy, jako granulačního pojivá. V evropském patentu č. EP 519 144 jsou popsány granulované částice tvořené slabě rozpustnou látkou omeprazol, které jsou získávány rozstřikováním disperze nebo suspenze aktivní látky v roztoku obsahujícím tento polymer na inertní granule v granulačním zařízení s fluidní vrstvou. V tomto případě je ovšem tento polymer (HPMC nebo HPC) rovněž použit pouze jako granulační pojivo, v množství přibližně 50 % hmotnostních vztažených na hmotnost aktivní látky, což s ohledem na přítomnost inertních granulí vykazujících značnou velikost (přibližně 700 mikrometrů) a na celkovou konečnou hmotnost vede k výsledným obsahům aktivní látky a polymeru, které jsou velmi nízké a pohybují se v řádu pouhých několika procent vztažených na konečnou hmotnost potažené granule. Konečně je nutné upozornit na skutečnost, že rozměry inertních granulovitých částic popsaných v tomto dokumentu jsou značně velké, což by v případě fenofibrátu vedlo k výsledným produktům vykazujícím objem, který by byl příliš velký pro orální způsob aplikace.
Použití polymeru, jako například polyvinylpyrrolidonu, pro výrobu tuhých disperzí je rovněž známé, s tím, že tyto disperze jsou všeobecně získávány současným srážením, společným tavením nebo mícháním, které je prováděno v kapalné fázi a je následováno sušením. V tomto textu je popsán způsob, který spočívá ve fixaci aktivní složky v izolovaných mikročásticích na polyvinylpyrrolidonu, kde v rámci tohoto způsobu nedochází k problémům souvisejícím se slabým smáčením tuhé fáze a reaglomerací částic. V článku Slabte Solid Dispersion Systém Against Humidity (Kuchiki a kol., Yakuzaigaku, 44 No. 1, 31-37 (1984)) je popsána tato technika a její použití při přípravě tuhých disperzí za použití polyvinylpyrrolidonu. Množství PVP použitá v tomto případě jsou velmi vysoká a poměr mezi aktivní složkou a PVP se pohybuje v rozmezí od 1/1 do 1/20. V daném případě nebyl ovšem použit žádný inertní nosičový materiál.
V mezinárodní publikované patentové přihlášce WO 96/01621 je dále popsána kompozice s trvalým uvolňováním, která obsahuje inertní jádro (ve všech příkladech oxid křemičitý) potažené vrstvou obsahující aktivní látku ve směsi s hydrofilním polymerem, kde se hmotnostní poměr aktivní látka/polymer pohybuje v rozmezí od 10/1 do 1/2 a hmotností poměr aktivní látka/inertní jádro v rozmezí od 5/1 do 1/2 a kde vnější vrstva vykazuje schopnost trvalého uvolňování. Tyto kompozice mohou být komprimovány. Uvedeným hydrofilním polymerem může být polyvinylpyrrolidon. V tomto dokumentu je rovněž popsán způsob přípravy této kompozice; například v granulačním zařízení s fluidní vrstvou je disperze aktivní látky v roztoku polymeru rozstřikována na inertní jádra. Tento dokument se týká pouze kompozic s trvalým uvolňováním, přičemž technický problém, kteiý má být vyřešen, spočívá v komprimování vnější vrstvy propůjčující schopnost trvalého uvolňování, kde toto komprimování má být provedeno bez poškození této vnější vrstvy.
-2CZ 297251 B6
Bez ohledu na výše uvedené skutečnosti není z dosavadního stavu techniky znám fenofibrátový prostředek nebo způsob jeho přípravy takový jako podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo nyní překvapivě zjištěno, že je možné vyřešit problémy popisované v dosavadním stavu techniky s pomocí nově vyvinutého fenofibrátového prostředku s okamžitým uvolňováním a pomocí nového způsobu přípravy farmaceutické kompozice, který spočívá v rozstřikování suspenze aktivní složky na inertní nosičový materiál, který je rozpustný ve vodě.
Podstatu předmětného vynálezu tvoří fenofibrátový prostředek s okamžitým uvolňováním, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje:
(a) inertní, ve vodě rozpustný nosičový materiál pokrytý přinejmenším jednou vrstvou, která obsahuje fenofibrát v mikronizované formě vykazující velikost menší než 20 mikrometrů, hydrofílní polymer a případně také povrchově aktivní látku, kde tento hydrofílní polymer tvoří přinejmenším 20 % hmotnostních složky (a);
(b) případně také jednu nebo více vnějších fází nebo vrstev.
Ve výhodném provedení tento prostředek spolu s fenofibrátem a hydrofilním polymerem obsahuje také povrchově aktivní látku, přičemž je rovněž výhodné, jestliže je tímto hydrofilním polymerem polyvinylpyrrolidon. Ve výhodném provedení jsou rovněž fenofibrát a povrchově aktivní látka současně podrobeny mikronizaci, čili jsou komikronizovány. Uvedenou povrchově aktivní látkou je výhodně laurylsulfát sodný. Tento hydrofílní polymer tvoří výhodně přinejmenším 25 % hmotnostních tohoto prostředku. Hmotnostní poměr fenofibrát/ hydrofílní polymer je výhodně v rozmezí od 1/10 do 4/1, ještě výhodněji se tento poměr pohybuje v rozmezí od 1/2 do 2/1.
Podle vynálezu je dále výhodný prostředek, ve kterém inertní, ve vodě rozpustný nosičový materiál, je přítomen v množství, které se pohybuje v rozmezí od 10 % do 80 % hmotnostních, fenofibrát je přítomen v množství, které se pohybuje v rozmezí od 5 % do 50 % hmotnostních, hydrofilní polymer je přítomen v množství, které se pohybuje v rozmezí od 20 % do 60 % hmotnostních a povrchově aktivní látka je přítomna v množství, které se pohybuje v rozmezí od 0 % do 10 % hmotnostních, kde tato procentuální zastoupení jsou vztažena na celkovou hmotnost složky (a).
Kromě toho je výhodný podle vynálezu prostředek, ve kterém inertní, ve vodě rozpustný nosičový materiál, je přítomen v množství, které se pohybuje v rozmezí od 20 % do 50 % hmotnostních, fenofibrát je přítomen v množství, které se pohybuje v rozmezí od 20 % do 45 % hmotnostních, hydrofílní polymer je přítomen v množství, které se pohybuje v rozmezí od 25 % do 45 % hmotnostních a povrchově aktivní látka je přítomna v množství, které se pohybuje v rozmezí od 0,1 % do 3 % hmotnostních, kde tato procentuální zastoupení jsou vztažena na celkovou hmotnost složky (a).
Velikost jednotlivých částic inertního, ve vodě rozpustného nosičového materiálu, se ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od 50 mikrometrů do 500 mikrometrů.
Kromě toho je podle vynálezu výhodný prostředek, který vykazuje rozpustnost přinejmenším 10 % v průběhu 5 minut, 20 % v průběhu 10 minut, 50 % v průběhu 20 minut a 75 % v průběhu 30 minut, kde tato rozpouštěcí schopnost je stanovena s pomocí metody využívající lopatkové míchadlo otáčející se při rychlosti 75 otáček/minutu v souladu s European Pharmacopoeia, přičemž toto stanovení je provedeno v rozpouštěcím médiu, které je tvořeno vodou obsahující 2 % hmotnostní polysorbátu 80 nebo v rozpouštěcím médiu, které je představováno vodou obsahující 0,025 M laurylsulfátu sodného.
Výhodný je podle tohoto provedení prostředek, který vykazuje rozpustnost přinejmenším 18,9 % v průběhu 5 minut přinejmenším 67,1 % v průběhu 10 minut, přinejmenším 89,7 % v průběhu 20 minut a přinejmenším 95,9 % v průběhu 30 minut.
Prostředek podle vynálezu je výhodně ve formě tablet.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy farmaceutického prostředku podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se skládá z kroků:
(a) přípravy fenofibrátové suspenze v mikronizované formě s velikostí částic menší než 20 mikrometrů v roztoku hydrofílního polymeru a případně také povrchově aktivní látky;
(b) aplikování suspenze připravené podle kroku (a) na inertní, ve vodě rozpustný nosičový materiál;
(c) případného potažení takto získaných granulí jednou nebo více fázemi nebo vrstvami.
Výhodně se krok (b) v postupu podle vynálezu provádí v granulačním zařízení s fluidní vrstvou. Výhodně rovněž tento postup zahrnuje krok, v jehož rámci jsou produkty získané v kroku (b) nebo (c) podrobeny komprimování, přičemž toto komprimování může byt provedeno spolu s dalšími pomocnými látkami nebo bez nich.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží suspenze fenofibrátu v mikronizované formě, ve které velikost částic je menší než 10 mikrometrů, v roztoku hydrofílního polymeru a případně také povrchově aktivní látky.
Výhodně se koncentrace fenofibrátu pohybuje v rozmezí od 1 % do 40 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 10 % do 25 % hmotnostních, přičemž koncentrace hydrofílního polymeru se výhodně pohybuje v rozmezí od 5 % do 40 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 10 % do 25 % hmotnostních. Výhodně je v této suspenzi přítomna povrchově aktivní látka v množství, které je menší než 5 % hmotnostních.
Výrazem v mikronizované formě je v kontextu tohoto vynálezu míněna látka v částicovité formě, kde rozměry částic jsou menší nebo rovny přibližně 20 mikrometrům.
Ve výhodném provedení je tento rozměr menší nebo roven přibližně 10 mikrometrům.
Výrazem inertní, ve vodě rozpustný nosičový materiál je v rámci tohoto vynálezu míněna jakákoli látka, která je všeobecně hydrofílní, farmaceuticky inertní, krystalická nebo amorfní, vyskytuje se v částicovité formě, nevstupuje do chemické reakce za použitých pracovních podmínek, přičemž tato látka je rozpustná ve vodném médiu, zejména potom v médiu tvořeném žaludeční kyselinou. Příklady těchto látek jsou deriváty cukrů, jako například laktózy, sacharózy, hydrolyzovaného škrobu, (maltodextrinů), atd. V provedení podle vynálezu mohou byt použity také směsi těchto látek. Velikost jednotlivé částice tohoto inertního nosného materiálu se může například pohybovat v rozmezí od 50 do 500 mikrometrů.
Výrazem hydrofílní polymer je v rámci tohoto vynálezu chápána jakákoli sloučenina, která vykazuje vysokou molekulovou hmotnost (například vyšší nežli 300) a která vykazuje dostatečnou afinitu vůči vodě tak, aby se tato sloučenina ve vodě rozpouštěla a vytvářela gel. Příklady těchto polymerů jsou polyvinylpyrrolidon, poly(vinylalkohol), hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, želatina, atd. V provedení podle vynálezu mohou byt rovněž použity směsi těchto látek.
-4CZ 297251 B6
Ve výhodném provedení podle vynálezu je tímto hydrofilním polymerem polyvinylpyrrolidon (PVP). PVP použity v provedení podle vynálezu vykazuje například molekulovou hmotnost pohybující se v rozmezí od 10 000 do 100 000, ve výhodném provedení například v rozmezí od
000 do 55 000.
Termín povrchově aktivní činidlo (nebo povrchově aktivní látka, což je termín ekvivalentní) je v rámci vynálezu použit ve svém běžně používaném významu. V provedení podle vynálezu může byt použito jakákoli povrchově aktivní látka, ať už amfotemí, neionogenní, kationaktivní nebo anionaktivní. Příklady těchto povrchově aktivních činidel jsou laurylsulfát sodný, monooleát, monolaurát, monopalmitát, monostearát nebo jiný ester polyoxyethylensorbitanu, dioktylsulfojantaran sodný (DOSS), lecithin, stearylalkohol, cetostearylalkohol, cholesterol, polyoxyethylenderivát ricinového oleje, glyceridy polyoxyethylenderivátů mastných kyselin, poloxamerR, atd. V provedení podle vynálezu mohou byt rovněž použity směsi těchto látek.
Ve výhodném provedení je tímto povrchově aktivním činidlem laurylsulfát sodný, který může byt podroben komikronizaci (neboli současné mikronizaci) s fenofibrátem.
Prostředky v provedení podle vynálezu mohou navíc rovněž obsahovat jakoukoli pomocnou látku, která je běžně používána v oblasti farmacie a chemie a která je kompatibilní s aktivní látkou, jako například pojivové materiály, plniva, pigmenty, dezintegrační Činidla, lubrikanty, smáčedla, tlumící činidla, atd. Příklady pomocných látek použitelných v provedení podle vynálezu jsou mikrokrystalická celulóza, laktóza, škrob, koloidní oxid křemičitý, mastek, glycerolestery, stearylfumarát sodný, oxid titaničitý, stearát horečnatý, kyselina stearová, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon (AC Dl SOLr), karboxymethylový škrob (ExplotabR, PrimojelR), hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, želatina, atd.
Výrazem vnější fáze nebo vrstva je v rámci tohoto vynálezu míněn jakýkoli povlak na elementu (a) s aktivní látkou (vytvářející jádro). Ve výhodném provedení podle vynálezu může byt přínosné mít k dispozici jednu nebo více fází nebo vrstev nanesených na vrchní části potaženého jádra. Vynález tedy svým rozsahem pokrývá jednoduché jádro opatřené jednou vrstvou, ale rovněž také několik jader ve fázi, jak tomu je v případě tablet, které se skládají z jader smíchaných s fází.
Tato vnější vrstva obsahuje konvenční pomocné prostředky.
V provedení podle vynálezu je při výrobě tablet rovněž možné vytvořit vrstvu obsahující aditiva.
V rámci tohoto provedení obsahuje tato vnější vrstva dezintegrační činidlo a například lubrikant; kde takto potažené a smíšené granule mohou byt následně snadno komprimovány a jednoduše dezintegrovány ve vodě.
Prostředky v provedení podle vynálezu všeobecně obsahují inertní, ve vodě rozpustný nosičový materiál, jehož obsah se pohybuje v rozmezí od 10 % do 80 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 20 % do 50 % hmotnostních, fenofibrát, jehož obsah se pohybuje v rozmezí od 5 % do 50 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 20 % do 45 % hmotnostních, hydrofilní polymer, jehož obsah se pohybuje v rozmezí od 20 % do 60 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 25 % do 45 % hmotnostních, povrchově aktivní činidlo, jehož obsah se pohybuje v rozmezí od 0 % do 10 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,1 %% do 3 % hmotnostních, kde tato procentuální zastoupení jsou vztažena na celkovou hmotnost kompozice ovšem bez zahrnutí vnější fáze nebo vrstvy.
Tato vnější vrstva nebo fáze, pokud je přítomna, může tvořit až 80 % hmotnostních, ve výhodném provedení až 50 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost.
Tento hydrofilní polymer je přítomen v množství, které ve výhodném provedení představuje více než 25 % hmotnostních vztažených na hmotnost složky (a).
-5CZ 297251 B6
Hmotnostní poměr fenofibrát/hydrofilní polymer se může například pohybovat v rozmezí od 1/10 do 4/1, ve výhodném provedení v rozmezí od 1/2 do 2/1.
Pokud je použito povrchově aktivní činidlo, hmotnostní poměr povrchově aktivní činidlo/hydrofilní polymer se může pohybovat například v rozmezí od 1/500 do 1/10, ve výhodném provedení například v rozmezí od 1/100 do 5/100.
V jednom z možných provedení je prostředek podle vynálezu připraven ve formě tablet.
Tato tableta je ve výhodném provedení připravena stlačením složek (a) (ve formě granulí) spolu s vnější fází.
V dalším z možných provedení je tento prostředek podle vynálezu připraven ve formě granulí uzavřených uvnitř kapslí, například želatinových kapslí, nebo uvnitř sáčků.
Prostředky podle vynálezu jsou zejména vhodné pro aplikaci aktivních složek orálním způsobem.
Prostředek podle vynálezu je připraven s pomocí nového způsobu přípravy, v jehož rámci je prováděno rozstřikování suspenze aktivní složky v mikronizované formě v roztoku hydrofilního polymeru a případné také povrchově aktivního činidla na inertní jádra.
Pokud je přítomno povrchově aktivní činidlo, může byt aktivní látka podrobena komikronizaci (neboli současné mikronizaci) s tímto povrchově aktivním činidlem. V tomto případě může být použit postup uvedeny v patentu EP-A-330 532.
V rámci postupu podle vynálezu je použit princip granulačního zařízení s fluidním ložem, ovšem s aplikací specifických výchozích materiálů, aby tak byl získán výhodnější rozpouštěcí profil a tedy zvýšená biologická dostupnost. Ve výhodném provedení je použita suspenze mikronizované aktivní látky v roztoku hydrofilního polymeru a případně také povrchově aktivního činidla.
Technika granulace ve fluidní vrstvě je běžně používána v oblasti farmaceutického průmyslu pro přípravu kapslí nebo tablet. V rámci konvenčního způsobu známého podle dosavadního stavu techniky je práškovitý materiál nebo směs práškovitých materiálů (aktivní látka + pomocné prostředky) převedena do suspenze ve fluidní vrstvě v granulačním zařízení a poté je roztok obsahující pojivový materiál a případně také povrchově aktivní činidlo rozstřikován na tuto fluidní vrstvu, aby tak byly vytvořeny granule. Metoda granulace ve fluidní vrstvě je odborníkům z dané oblasti techniky dobře známa a je tedy možné odkázat se v tomto ohledu na standardní práce, jako na příklad na publikaci Ritschel, Die Tablette (Ed. Cantor Aulendorf str. 211-212).
V rámci postupu podle vynálezu je, jak již bylo uvedeno, uskutečněno rozstřikování suspenze aktivní látky v mikronizované formě spolu s hydrofilním polymerem na inertní nosičový materiál. Následně po granulaci se vytvořené granule skládají z krystalů například laktózy, které jsou izolovány (nebo případně aglomerovány s pomocí rozstřikovaného roztoku) a z částic aktivní látky a PVP, které přilnuly k povrchu těchto krystalů. Tento granulát může byt obdobně tvořen potaženými krystaly, které jsou aglomerovány nebo může být dokonce tvořen těmito aglomeráty, které byly opatřeny povlakem.
Prostředky podle vynálezu mohou být rovněž připraveny i jinými způsoby přípravy, jako například rozstřikováním roztoku mikronizované aktivní složky na inertní, ve vodě rozpustný nosný materiál.
Granuláty získané tímto způsobem mohou být v případě potřeby opatřeny vnějším povlakem nebo komprimovány do formy tablet nebo mohou vytvářet aglomeráty.
-6CZ 297251 B6
Tato vnější vrstva nebo vrstvy je/jsou nanášeny s pomocí konvenčních nanášecích technik, jako například technikou nanášení v povlékací pánvi nebo nanášením ve fluidním potahovacím zařízení.
Pokud je získaný granulát (ať už obsahující nebo neobsahující následně nanesenou vrstvu) komprimován do formy tablet, může být tento krok uskutečněn s pomocí jakékoli vhodné konvenční techniky, jako například s pomocí střídavého nebo rotačního stlačovacího zařízení.
Významným výchozím produktem je suspenze aktivní látky. Tato suspenze je připravena převedením mikronizované aktivní látky do suspenze v roztoku obsahujícím hydrofilní polymer a případně také povrchově aktivní činidlo v roztoku v rozpouštědle. Pokud je použito povrchově aktivní činidlo, je toto činidlo přivedeno do roztoku v rozpouštědle (nádoba + magnetické míchadlo nebo lopatkové míchadlo). Následně je hydrofilní polymer (PVP) převeden za míchání do disperze v dříve získaném roztoku. V závislosti na rozpustnosti polymeru se tento polymer buď rozpustí v tomto roztoku, nebo vytvoří gel nebo suspenzi vykazující různý stupeň hustoty. Při pokračujícím míchání je mikronizovaná aktivní látka ve formě jemné sprchy dispergována do výše uvedeného roztoku nebo suspenze, aby tak byla vytvořena homogenní suspenze. Pořadí těchto kroků může být rovněž obráceno. Použité rozpouštědlo může být vodné nebo organické (například ethanol). Příkladem rozpouštědla, které může být použito, je demineralizovaná voda.
Koncentrace aktivní látky v této suspenzi se pohybuje v rozmezí od 1 % do 40 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 10 % do 25 % hmotnostních.
Koncentrace hydrofilního polymeru v této suspenzi se pohybuje v rozmezí od 5 % do 40 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 10 % do 25 % hmotnostních.
Koncentrace povrchově aktivního činidla v této suspenzi se pohybuje v rozmezí od 0 % do 10 % hmotnostních, přičemž ve výhodném provedení je nižší než 5 % hmotnostních.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží takto získaná suspenze.
Bez tendence omezit se na určitou specifickou teorii, se podle předmětného vynálezu předpokládá, že tento nový způsob umožní prostřednictvím použití suspenze mikronizované aktivní látky v roztoku hydrofilního polymeru získání nové kompozice, v níž se tato aktivní látka bude vyskytovat ve formě, která nebude reaglomerována.
Vynález bude v dalším popsán podrobněji s pomocí přiložených obrázků a příkladů.
Přehled obrázků na výkresech
Na přiložených obrázcích:
Obr. 1 představuje graf srovnávací studie rozpouštěcího profilu prostředku v provedení podle vynálezu, který je porovnán s profilem produktu LipanthylR 200 M;
Obr. 2 představuje graf ilustrující srovnávací studii rozpouštěcího profilu prostředku v provedení podle vynálezu a profilu farmaceutických produktů komerčně dostupných na německém trhu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším blíže popsán s pomocí konkrétních příkladů, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Příprava farmaceutického prostředku fenofibrátu v provedení podle vynálezu.
Byla připravena kompozice obsahující mikronizovaný fenofibrát, látku PlasdoneR, CapsulacR a laurylsulfát sodný jako složku (a).
Tento mikronizovaný fenofibrát vykazoval velikost částic přibližně 5 mikrometrů, kde tato velikost byla stanovena s pomocí měřícího zařízení typu Coulter.
Produkt Plasdone K25R odpovídal polyvinylpyrrolidonu PVP 1SP a produkt Capsulac 60R odpovídal hrubě krystalickému monohydrátu laktózy (Meggle) (velikost částic pohybující se v rozmezí od 100 mikrometrů do 400 mikrometrů).
Laurylsulfát sodný (7 gramů) byl rozpuštěn ve vodě (demineralizovaná voda, 1750 gramů) a mikronizovaný fenofibrát (350 gramů) byl převeden do suspenze v získané směsi (například s pomocí šroubovitého míchadla pohybujícího se rychlostí 300 otáček/minutu, kde toto míchání bylo prováděno po dobu 10 minut, což bylo následováno použitím míchacího zařízení typu Ultra Turrax pracujícího při rychlosti 10 000 otáčkách/minutu, kde toto zařízení bylo použito do dobu 20 10 minut). Následně bylo za pokračujícího míchání (prováděného s pomocí šroubovitého míchadla) provedeno přidání PVP (350 gramů), přičemž toto míchání bylo prováděno tak dlouho, dokud tento PVP nebyl rozpuštěn (30 minut). Takto získaný produkt byl protlačen sítem (350 mikrometrů), aby byly eliminovány možné aglomeráty.
Odděleně bylo provedeno převedení laktózy (400 gramů) do suspenze v granulačním zařízení s fluidní vzduchovou vrstvou (zařízení GlattR GPCG1 - typ Top Spray nebo ekvivalentní typ) a její zahřátí na teplotu 40 °C.
Tato fenofibrátová suspenze byla rozstřikována na laktózu. Tento krok byl proveden za následu30 jících podmínek: rozstřikovací tlak 210 000 Pa (2,1 bar), průtok vzduchu 70 m3/hodinu, teplota vstupujícího vzduchu 45 °C, teplota odcházejícího vzduchu 33 °C, teplota produktu 34 °C, doba rozstřikování 3 hodiny.
Takto získaný granulát mohl být umístěn do kapslí nebo převeden do formy tablet. Pro tento účel mohla být použita jakákoli konvenční technika vhodná pro přípravu těchto forem dávkování.
Pro převedení do formy tablet by bylo smícháno 191 gramů získaného granulátu (například s pomocí míchacího zařízení umožňujícího současné míchání a drcení, planetového míchacího zařízení nebo míchacího zařízení založeného na převracení), s vnější fází vykazující následující 40 složení:
- 56 gramů produktu Polyplasdone XLR (zesilovaný polyvinylpyrrolidon ISP, který je popsán v publikaci USA Pharmacopoeia USP-NF pod názvem crospovidone, vykazující průměrnou molekulovou hmotnost větší než 1 000 000);
- 88 gramů produktu Avicel PH200 (mikrokrystalická celulóza);
- 3,5 gramu stearylfumarátu sodného (Mendell, U.S.A.;
a
- 2 gramy produktu AerosilR 200 (koloidní oxid křemičitý).
Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon představoval dezintegrační činidlo, mikrokrystalická celulóza představovala pojivový materiál, stearylfumarát sodný představoval lubrikant a koloidní oxid křemičitý představoval činidlo pro zlepšení toku.
Tablety mohly být získány s pomocí střídavě pracujícího stlačovacího zařízení (například zařízení typu Korsch EK.O) nebo s pomocí rotačního zařízení (například typu Fette Perfecta 2).
-8CZ 297251 B6
Tímto způsobem bylo možné získat tablety vykazující následující složení vyjádřené v miligramech:
- složka (a)
mikronizovaný fenofibrát 100,0
5 PVP 100,0
laktóza 114,3
laurylsulfát sodný 2,0
- vnější fáze (nebo vrstva)
zesíťovaný PVP 92,7
ίο mikrokrystalická celulóza 145,7
stearylfumarát sodný 5,8
koloidní oxid křemičitý 3,3.
Příklad 2
Rozpouštění prostředku podle vynálezu a prostředku podle dosavadního stavu techniky.
a) Rozpouštěcí médium a procedura pro měření rozpouštění.
Při tomto postupu bylo hledáno rozpouštěcí médium, které by bylo diskriminační, tedy jinými slovy médium, ve kterém by dva produkty vykazující velmi odlišné rozpouštěcí profily v žaludečních šťávách vykazovaly velmi odlišné rozpouštěcí křivky.
Pro tento účel bylo použito vodné médium obsahující povrchově aktivní činidlo, které bylo představováno látkou Polysorbate 80 (polyoxyethylen sorbitan-monooleát). Toto povrchově aktivní činidlo, snadno dostupné od různých dodavatelů, je předmětem monografie v Pharmacopoeia, a může být tedy snadno použito v rámci daného procesu (je rovněž představováno ve vodě rozpustným kapalným produktem). Pro daný účel mohou být rovněž použita další povrchově aktivní 30 činidla.
Metoda využívající rotujících lopatek (European Pharmacopoeia) byla použita za následujících podmínek: objem média 1 200 mililitrů, teplota média 37 °C, rychlost rotace lopatek 75 otáček/minutu, vzorky odebírány každé 2,5 minuty. Stanovení rozpuštěného množství bylo prová35 děno s pomocí spektrofotometrie. Tento test byl opakován šestkrát.
b) Výsledky
Prostředek podle vynálezu byl tvořen dvěma tabletami obsahujícími přibližně 100 miligramů 40 fenofibrátu připraveného podle příkladu 1.
Prostředek připravený podle dosavadního stavu techniky byl představován produktem LipanthylR 200 M od společnosti Laboratoires Foumier, který obsahoval 200 miligramů fenofibrátu (a který odpovídal kapslím obsahujícím 200 miligramů fenofibrátu, komikronizovaného s laurylsulfátem 45 sodným a obsahujícího laktózu, škrob podrobený předgelatinizaci, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a stearát hořčíku, v souladu s patentem EP-A-330 532).
Získané výsledky jsou ukázány v grafické formě na obr. 1, na kterém jsou vynesena procenta rozpuštění, přičemž zjištěné směrodatné odchylky jsou uvedeny v závorkách.
Tyto výsledky zřetelně ukazují, že prostředky v provedení podle vynálezu vykazovaly rozpouštěcí profily, které byly výrazně lepší nežli profil kompozic připravených podle dosavadního stavu techniky.
-9CZ 297251 B6
Tyto výsledky rovněž jasně ukázaly, že v případě kompozic v provedení podle vynálezu byly pozorované směrodatné odchylky zřetelně nižší nežli v případě kompozic připravených podle dosavadního stavu techniky.
Příklad 3
Studie biologické dostupnosti prostředků podle vynálezu a prostředků připravených podle dosavadního stavu techniky.
Test biologické dostupnosti byl proveden na zdravých dobrovolnících.
V rámci testu byly sledovány následující prostředky:
- prostředek podle vynálezu: kapsle obsahující granule připravené podle příkladu 1 a obsahující
200 miligramů fenofibrátu.
- první prostředek podle dosavadního stavu techniky: LipanthylR 200 od společnosti Laboratoires Foumier a obsahující 200 miligramů fenofibrátu, kde tento prostředek je identický s prostředkem podle předcházejícího příkladu.
- druhý prostředek podle dosavadního stavu techniky: SecalipR ve formě kapslí (300 miligramů 20 fenofibrátu ve formě tří kapslí, z nichž každá obsahuje 100 miligramů).
Tato studie byla provedena na šesti zdravých dobrovolnících, kteří obdrželi jednu dávku fenofibrátu, při minimálně šestidenní periodě mezi aplikacemi. Vzorky pro farmakokinetickou analýzu byly odebírány po každé aplikaci v následujících časech: 0,5 hodiny; 1 hodina; 2 hodiny; 3 25 hodiny; 4 hodiny; 5 hodin; 6 hodin; 8 hodin; 10 hodin; 12 hodin; 24 hodin; 36 hodin; 48 h; 72 hodin a 96 hodin následně po aplikaci léku. Obsah fenofibrátové kyseliny v plazmě byl poté měřen v každém vzorku.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.
Tabulka 1
Produkt. Dávka (®g) (gg)ml) (Jál) AUC n_t (pg.n/ml) AUC a.® (gg.h/ml)
Podle vynálezu 200 5,4 6 23 148 162
SecalipR 100 3x100 1,1 25 39 53 56
LipanthylR 200M 200 1,6 8,3 41 71 92
Cmax: maximální koncentrace v plazmě traax: čas potřebný k dosažení cmax t|/2: poločas v plazmě
AUC0-t: plocha pod křivkou od 0 do t
AUC0-»: plocha pod křivkou od 0 do co.
-10CZ 297251 B6
Tyto výsledky zřetelně ukazují, že prostředek podle vynálezu vykazuje rozpouštěcí profil, který představuje zlepšení ve srovnání s prostředky podle dosavadního stavu techniky, což vede k podstatně zvýšené biologické dostupnosti aktivní látky oproti biologické dostupnosti získané v případě prostředků připravených podle dosavadního stavu techniky.
Příklad 4
Srovnání rozpouštěcího profilu kompozic podle vynálezu a rozpouštěcího profilu produktů běžně dostupných na německém trhu.
Na německém trhu existují fenofibráty s okamžitým uvolňováním nebo s trvalým uvolňováním. Obdobně jako ve Francii, jsou zde dostupné formy obsahující množství 100 miligramů a 300 miligramů (konvenční) spolu s formami, které obsahují množství 67 miligramů a 200 miligramů (vykazující zvýšenou biologickou dostupnost, podle patentu EP-A-330 532). Těmito produkty byly:
- Fenofibrate-ratiopharm; Ratiopharm - Ulm;
Kapsle;
Složení: 100 miligramů fenofibrátu;
Pomocné látky: laktóza, kukuřičný škrob, stearát horečnatý, barvivo E 171, želatina.
- Durafenat; Durachemie - Wolfratshausen
Kapsle;
Složení: 100 miligramů fenofibrátu;
Pomocné látky: laktóza, kukuřičný škrob, stearát horečnatý, barvivo E 171, želatina.
- Normalip pro; Knoll - Ludwigshafen;
Kapsle;
Složení: 200 miligramů fenofibrátu;
Pomocné látky: Crospovidon, želatina, monohydrátlaktóza, stearát horečnatý, kukuřičný škrob, laurylsulfát sodný, barvivo E 132 a E 171.
Srovnání bylo provedeno mezi:
- tabletou v provedení podle vynálezu připravenou podle příkladu 1 (2 x 100 miligramů);
- produktem Normalip proR (200 miligramů);
- produktem LipanthylR 200M (200 miligramů) (podle předcházejícího příkladu);
- produktem Fenofibrate - RatiopharmR (2 x 100 miligramů);
- produktem DurafenatR (2 x 100 miligramů).
Tyto testy byly provedeny za stejných podmínek jako v předcházejících příkladech. Získané výsledky jsou sumarizovány na obr. 2.
Tyto testy zřetelně ukázaly, že prostředky podle vynálezu vykazovaly výrazně zlepšené rozpouštění oproti prostředkům podle dosavadního stavu techniky.
Je zřejmé, že tento vynález není omezen pouze na popsaná provedení, ale může být podroben četným variacím, které jsou odborníkům znalým v dané oblasti techniky snadno přístupné.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenofibrátový prostředek s okamžitým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) inertní, ve vodě rozpustný nosičový materiál pokrytý přinejmenším jednou vrstvou, která obsahuje fenofibrát v mikronizované formě vykazující velikost menší než 20 mikrometrů, hydrofílní polymer a případně také povrchově aktivní látku, kde tento hydrofílní polymer tvoří přinejmenším 20 % hmotnostních složky (a);
    (b) případně také jednu nebo více vnějších fází nebo vrstev.
  2. 2. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že spolu s fenofíbrátem a hydrofílním polymerem obsahuje také povrchově aktivní látku.
  3. 3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že tímto hydrofílním polymerem je polyvinylpyrrolidon.
  4. 4. Prostředek podle nároku 2 nebo 3,vyznačující se tím, že tento fenofibrát a tato povrchově aktivní látka jsou komikronizovány.
  5. 5. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 2až4, vyznačující se chově aktivní látkou je laurylsulfát sodný.
  6. 6. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se filní polymer tvoří přinejmenším 25 % hmotnostních.
    t í m , že touto povrt í m , že tento hydro-
  7. 7. Prostředek podle kteréhokoli z nároků laž 6, vyznačující se poměr fenofibrát/hydrofílní polymer se pohybuje v rozmezí od 1/10 do 4/1.
  8. 8. Prostředek podle kteréhokoli z nároků laž 7, vyznačující se poměr fenofibrát/hydrofílní polymer se pohybuje v rozmezí od 1/2 do 2/1.
    t í m , že hmotnostní t i m , že hmotnostní
  9. 9. Prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že inertní, ve vodě rozpustný nosičový materiál je přítomen v množství, které se pohybuje v rozmezí od 10 % do 80 % hmotnostních, fenofibrát je přítomen v množství, které se pohybuje v rozmezí od 5 % do 50 % hmotnostních, hydrofílní polymer je přítomen v množství, které se pohybuje v rozmezí od 20 % do 60 % hmotnostních a povrchově aktivní látka je přítomna v množství, které se pohybuje v rozmezí od 0 % do 10 % hmotnostních, kde tato procentuální zastoupení jsou vztažena na celkovou hmotnost složky (a).
  10. 10. Prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že inertní, ve vodě rozpustný nosičový materiál je přítomen v množství, které se pohybuje v rozmezí od 20 % do 50 % hmotnostních, fenofibrát je přítomen v množství, které se pohybuje v rozmezí od 20 % do 45 % hmotnostních, hydrofílní polymer je přítomen v množství, které se pohybuje v rozmezí od 25 % do 45 % hmotnostních a povrchově aktivní látka je přítomna v množství, které se pohybuje v rozmezí od 0,1 % do 3 % hmotnostních, kde tato procentuální zastoupení jsou vztažena na celkovou hmotnost složky (a).
  11. 11. Prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že velikost jednotlivých částic tohoto inertního, ve vodě rozpustného nosičového materiálu se pohybuje v rozmezí od 50 mikrometrů do 500 mikrometrů.
    - 12CZ 297251 B6
  12. 12. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že vykazuje rozpustnost přinejmenším 10 % v průběhu 5 minut, 20 % v průběhu 10 minut, 50 % v průběhu 20 minut a 75 % v průběhu 30 minut, kde tato rozpouštěcí schopnost je stanovena s pomocí metody využívající lopatkové míchadlo otáčející se při rychlosti 75 otáček/minutu v souladu s European Pharmacopoeia, přičemž toto stanovení je provedeno v rozpouštěcím médiu, které je tvořeno vodou obsahující 2 % hmotnostní polysorbátu 80 nebo v rozpouštěcím médiu, které je představováno vodou obsahující 0,025 M laurylsulfátu sodného.
  13. 13. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že vykazuje rozpustnost přinejmenším 18,9% v průběhu 5 minut, přinejmenším 67,1 % v průběhu 10 minut, přinejmenším 89,7 % v průběhu 20 minut a přinejmenším 95,9 % v průběhu 30 minut.
  14. 14. Prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, v y z n a č u j í c í se tím, že je ve formě tablet.
  15. 15. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se skládá z kroků:
    (a) přípravy fenofibrátové suspenze v mikronizované formě s velikostí částic menší než 20 mikrometrů v roztoku hydrofilního polymeru a případně také povrchově aktivní látky;
    (b) aplikování suspenze připravené podle kroku (a) na inertní, ve vodě rozpustný nosičový materiál;
    (c) případného potažení takto získaných granulí jednou nebo více fázemi nebo vrstvami.
  16. 16. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že krok (b) se provádí v granulačním zařízení s fluidní vrstvou.
  17. 17. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že obsahuje krok, v jehož rámci se produkty získané v kroku (b) nebo (c) podrobí komprimování.
  18. 18. Suspenze fenofíbrátu v mikronizované formě, vyznačující se tím, že vykazuje velikost menší než 10 mikrometrů, v roztoku hydrofilního polymeru a případně také povrchově aktivní látky.
  19. 19. Suspenze fenofíbrátu podle nároku 18, vyznačující se tím, že koncentrace fenofíbrátu se pohybuje v rozmezí od 1 % do 40 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 10 % do 25 % hmotnostních.
  20. 20. Suspenze fenofíbrátu podle nároku 18 nebo 19, vyznačující se tím, že koncentrace hydrofilního polymeru se pohybuje v rozmezí od 5 % do 40 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 10 % do 25 % hmotnostních.
  21. 21. Suspenze fenofíbrátu podle nároků 18, 19 nebo 20, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je přítomna v množství, které je menší než 5 % hmotnostních.
CZ0253599A 1997-01-17 1998-01-16 Fenofibrátový prostredek s okamzitým uvolnováním,zpusob prípravy farmaceutického prostredku a suspenze fenofibrátu v mikronizované forme CZ297251B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9700479A FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1997-01-17 Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ253599A3 CZ253599A3 (cs) 1999-11-17
CZ297251B6 true CZ297251B6 (cs) 2006-10-11

Family

ID=9502710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0253599A CZ297251B6 (cs) 1997-01-17 1998-01-16 Fenofibrátový prostredek s okamzitým uvolnováním,zpusob prípravy farmaceutického prostredku a suspenze fenofibrátu v mikronizované forme

Country Status (36)

Country Link
US (18) US6074670A (cs)
EP (6) EP2050445B2 (cs)
JP (6) JP4219988B2 (cs)
KR (2) KR100415897B1 (cs)
CN (2) CN1278678C (cs)
AR (1) AR011411A1 (cs)
AT (4) ATE307576T1 (cs)
BR (1) BR9806738A (cs)
CA (5) CA2372561A1 (cs)
CY (4) CY2396B1 (cs)
CZ (1) CZ297251B6 (cs)
DE (5) DE69832108T2 (cs)
DK (5) DK1273293T3 (cs)
DZ (1) DZ2398A1 (cs)
EE (1) EE04042B1 (cs)
EG (1) EG23978A (cs)
ES (5) ES2263714T3 (cs)
FR (1) FR2758459B1 (cs)
HK (3) HK1023071A1 (cs)
HU (3) HU230685B1 (cs)
ID (1) ID22528A (cs)
IL (1) IL130790A0 (cs)
IN (1) IN187906B (cs)
IS (1) IS5097A (cs)
MA (1) MA26466A1 (cs)
NO (2) NO329200B1 (cs)
NZ (1) NZ336462A (cs)
PL (1) PL194802B1 (cs)
PT (4) PT1275387E (cs)
RU (3) RU2236850C2 (cs)
SK (1) SK285847B6 (cs)
TN (1) TNSN98009A1 (cs)
TR (1) TR199901660T2 (cs)
UA (1) UA61096C2 (cs)
WO (1) WO1998031361A1 (cs)
ZA (1) ZA98324B (cs)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2783421B1 (fr) * 1998-09-17 2000-11-24 Cll Pharma Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
PL201578B1 (pl) * 1998-11-20 2009-04-30 Skyepharma Canada Inc Stała terapeutyczna postać dawkowania nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EG23951A (en) * 1999-03-25 2008-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Cilostazol preparation
JP4748839B2 (ja) * 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
CA2270306C (en) * 1999-04-27 2000-09-26 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising co-micronized fenofibrate
US6465011B2 (en) 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6368620B2 (en) 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US7863331B2 (en) * 1999-07-09 2011-01-04 Ethypharm Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
FR2795961B1 (fr) * 1999-07-09 2004-05-28 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
FR2803203B1 (fr) * 1999-12-31 2002-05-10 Fournier Ind & Sante Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate
US6531158B1 (en) * 2000-08-09 2003-03-11 Impax Laboratories, Inc. Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
US8586094B2 (en) * 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
AU2256702A (en) 2000-12-01 2002-06-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk Composition improved in solubility or oral absorbability
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
FR2819720B1 (fr) * 2001-01-22 2004-03-12 Fournier Lab Sa Nouveaux comprimes de fenofibrate
PL202778B1 (pl) * 2001-02-22 2009-07-31 Skyepharma Canada Inc Postać dawkowana kombinacji statyny i fenofibratu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie
KR20030076715A (ko) * 2001-03-01 2003-09-26 그레랑 파마수티컬 가부시키가이샤 페노피브라이트 함유 조성물
CN100579514C (zh) 2001-07-06 2010-01-13 生命周期药物公司 通过受控制的凝聚而制备颗粒物的方法以及提高生物利用度的方法
GB0119480D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
US20030091634A1 (en) * 2001-09-14 2003-05-15 Pawan Seth Delayed release tablet of venlafaxin
US20030118647A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-26 Pawan Seth Extended release tablet of metformin
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
MXPA04007438A (es) 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
EP2087882A1 (en) * 2002-03-26 2009-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Drug microparticles
EP1517676A1 (en) * 2002-05-03 2005-03-30 Skyepharma Canada Inc. Oral dosage forms comprising fenofibrate
US6828334B2 (en) * 2002-05-23 2004-12-07 Usv Limited Fenofibrate-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
FR2841138B1 (fr) * 2002-06-25 2005-02-25 Cll Pharma Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
WO2004002458A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shire Laboratories Inc. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
SE0202188D0 (sv) * 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
EP2295529B2 (en) * 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use
WO2004028506A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of fenofibrate having high bioavailability
RU2356577C9 (ru) * 2002-10-23 2009-08-10 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Способы вакцинации против малярии
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
CN100367947C (zh) * 2002-12-04 2008-02-13 徐州恩华赛德药业有限责任公司 具有抗高血脂症的含非诺贝特的药物组合物
CA2509101A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Jagotec Ag A topical nanoparticulate spironolactone formulation
US7259186B2 (en) 2002-12-17 2007-08-21 Abbott Laboratories Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
EP1572190B1 (en) * 2002-12-17 2007-04-18 Abbott GmbH & Co. KG Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
US20040142903A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-22 Par Pharmaceutical Inc. Bioavailable fenofibrate compositions, methods for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia and processes for the preparation of such compositions
US20040162320A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-19 Pawan Seth Solid composition containing nisoldipine a mixture of polyethylene oxides and an antioxidant
FR2851734B1 (fr) * 2003-02-28 2006-06-09 Galenix Innovations Procede pour la fabrication d'une composition pharmaceutique sous la forme de comprimes contenant un fibrate et comprimes obtenus selon le procede
US7192944B2 (en) * 2003-03-07 2007-03-20 Schering Corp. Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
ATE406364T1 (de) 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
CN1756756A (zh) 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
WO2004108126A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Snowden Pharmaceuticals, Llc Fibric acid derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
DE10325989A1 (de) * 2003-06-07 2005-01-05 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von und daraus resultierende Mikropellets sowie deren Verwendung
FR2857591B1 (fr) * 2003-07-17 2007-11-02 Ethypharm Sa Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite
MXPA06001417A (es) 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas.
US20050096390A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and pravastatin
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
JP2007508249A (ja) * 2003-10-10 2007-04-05 ライフサイクル ファーマ アクティーゼルスカブ フィブラートとスタチンを含む固体剤型
US20050096391A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin
CA2540984C (en) * 2003-10-10 2011-02-08 Lifecycle Pharma A/S A solid dosage form comprising a fibrate
US20070014846A1 (en) * 2003-10-10 2007-01-18 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
US20050142203A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Grant Heinicke Oral dosage formulations of active pharmaceutical ingredients and methods of preparing the same
DE102004002761B4 (de) * 2004-01-20 2017-01-05 Daimler Ag Verfahren zum Betrieb eines Antriebsstrangs eines Kraftfahrzeugs
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
FR2868079B1 (fr) * 2004-03-29 2007-06-08 Seppic Sa Tensioactifs sous forme de poudre utilisables dans des comprimes ou des gelules procede de preparation et compositions les contenant
US7244765B2 (en) 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US8026281B2 (en) * 2004-10-14 2011-09-27 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Treating metabolic syndrome with fenofibrate
EP1827416A1 (en) * 2004-12-03 2007-09-05 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions
JP2008522972A (ja) * 2004-12-06 2008-07-03 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 脂肪酸エステルを有する安定性フェノフィブラート組成物
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
KR101356335B1 (ko) * 2004-12-06 2014-02-06 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 지질 치료를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
JP2008526976A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 アバクス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 癌治療用ワクチンの製造方法
KR20070094666A (ko) * 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
JP2006273849A (ja) * 2005-03-02 2006-10-12 Aska Pharmaceutical Co Ltd フェノフィブラート含有組成物
EP1861087A4 (en) * 2005-03-08 2010-02-10 Reliant Pharmaceuticals Inc TREATMENT WITH STATINE AND OMEGA-3-FATTY ACID AS A COMBINATION PRODUCT THEREOF
CA2601372A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Improved formulations of fenofibrate containing menthol or peg/poloxamer
EP1707197A1 (en) 2005-03-30 2006-10-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations containing fenofibrate and a surfactant mixture
EA200701751A1 (ru) * 2005-03-30 2008-04-28 Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. Улучшенные составы фенофибрата
US20070148233A1 (en) * 2005-12-28 2007-06-28 Lerner E I Pharmaceutical formulations of fenofibrate having improved bioavailability
US20080152714A1 (en) * 2005-04-08 2008-06-26 Yi Gao Pharmaceutical Formulations
US20070148234A1 (en) * 2005-04-08 2007-06-28 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
SG161256A1 (en) * 2005-04-08 2010-05-27 Abbott Lab Oral pharmaceutical formulations comprising fenofibric acid and/or its salts
US20070185199A1 (en) * 2005-04-08 2007-08-09 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
US20070014853A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Pharmaceutical dosage form containing novel pharmaceutical granulate
US20070014854A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Novel granulation process
EP1793801A1 (en) * 2005-07-15 2007-06-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel granulation process and granulate produced therefrom
US20070015833A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing menthol
US20070015834A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing PEG/Poloxamer
DE102005047561A1 (de) * 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
EP1785133A1 (en) 2005-11-10 2007-05-16 Laboratoires Fournier S.A. Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
MX2008008589A (es) * 2005-12-28 2009-02-25 Teva Pharma Formulaciones farmaceuticas de fenofibrato que tienen biodisponibilidad mejorada.
ATE429902T1 (de) 2005-12-28 2009-05-15 Teva Pharma Pharmazeutische formulierungen mit fenofibrat mit verbesserter bioverfügbarkeit
EP2026787B1 (en) * 2006-05-13 2013-12-25 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising repaglinide and metformin
US20090074872A1 (en) * 2006-06-26 2009-03-19 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
RU2009102262A (ru) * 2006-06-26 2010-08-10 Мьючуал Фармасьютикал Компани, Инк. (Us) Композиции активного агента, способы их получения и способы применения
ES2376396T3 (es) 2006-06-26 2012-03-13 Amgen Inc. Método para tratar aterosclerosis.
ES2536922T3 (es) 2006-09-15 2015-05-29 Echo Pharmaceuticals B.V. Unidad de dosificación para administración sublingual, bucal u oral de sustancias farmacéuticamente activas insolubles en agua
AU2007295178B2 (en) * 2006-09-15 2013-04-18 Echo Pharmaceuticals B.V. Granulate containing a pharmaceutically active substance and anemulsifier and method for its manufacture
US20080090903A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Pandey Ramendra N Phenylalkyl carbamate compositions
WO2008104852A2 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions comprising adsorbate of fenofibrate
WO2008109018A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising carisoprodol and methods of use thereof
US7872560B2 (en) * 2007-03-19 2011-01-18 Abc Taiwan Electronics Corp. Independent planar transformer
DK2181190T3 (da) 2007-07-26 2014-03-31 Amgen Inc Modificerede lecithin-kolesterol-acyltransferase-enzymer
US20100285126A1 (en) * 2007-08-02 2010-11-11 Rahul Dabre Pharmaceutical compositions of fenofibrate
US9254268B2 (en) 2007-09-25 2016-02-09 Solubest Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
US20090202649A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Subhash Gore Fenofibrate formulations
CN102083467B (zh) 2008-03-11 2013-12-25 Aska制药株式会社 固体分散体及其药物组合物、以及它们的制备方法
JP5723287B2 (ja) 2008-12-15 2015-05-27 バナー ライフ サイエンシズ エルエルシー 非水溶性活性薬剤の放出および吸収を増強するための方法
FR2940118B1 (fr) 2008-12-24 2013-08-09 Ethypharm Sa Formulation pharmaceutique de fenofibrate nanonise
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
KR20120015289A (ko) 2009-01-02 2012-02-21 풔니어 래버러토리 아일랜드 리미티드 피브레이트의 신규한 용도
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
WO2010092925A1 (ja) * 2009-02-12 2010-08-19 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
CN105832678A (zh) * 2009-05-27 2016-08-10 株式会社三养生物制药 生物利用度提高的包含难溶性药物的微球及其制备方法
US20110217369A1 (en) * 2009-09-03 2011-09-08 Ranbaxy Laboratories Limited Fenofibrate compositions
KR100980752B1 (ko) * 2009-12-17 2010-09-07 삼일제약주식회사 담체 표면 상에 흡착된 페노피브레이트를 포함하는 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101202994B1 (ko) 2010-04-12 2012-11-21 한미사이언스 주식회사 페노피브린산 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
US10192644B2 (en) 2010-05-11 2019-01-29 Lightbridge Corporation Fuel assembly
WO2011143172A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Thorium Power, Inc. Fuel assembly with metal fuel alloy kernel and method of manufacturing thereof
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
GB201118182D0 (en) 2011-10-21 2011-12-07 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2013064853A1 (en) 2011-11-05 2013-05-10 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose oral pharmaceutical compositions of fenofibrate
JP6635655B2 (ja) 2011-12-08 2020-01-29 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｌｃａｔ抗原結合タンパク質および治療法におけるそれらの使用
US9452107B2 (en) 2012-04-16 2016-09-27 New Jersey Institute Of Technology Systems and methods for superdisintegrant-based composite particles for dispersion and dissolution of agents
US9439860B2 (en) 2012-06-25 2016-09-13 Mylan, Inc. Fenofibrate formulation
US8722083B2 (en) 2012-06-25 2014-05-13 Mylan, Inc. Fenofibrate formulation
WO2014091318A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose pharmaceutical compositions of fenofibrate
EP2842547A1 (en) 2013-08-27 2015-03-04 Freund Pharmatec Ltd. Improved fenofibrate compositions
CA2924827C (en) 2013-09-18 2023-01-03 Georgetown University Treating neurodegenerative disease with fenofibrate and analogs thereof
KR101576587B1 (ko) * 2014-02-05 2015-12-10 한양대학교 에리카산학협력단 신규한 페노피브레이트 함유 젤라틴 나노입자
JP6636952B2 (ja) 2014-06-11 2020-01-29 スペックジーエックス エルエルシー 異なる溶解プロファイルを有する噴霧乾燥組成物及びその調製方法
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
CN104352466A (zh) * 2014-11-17 2015-02-18 辰欣药业股份有限公司 一种非诺贝特组合物及其制剂
CN104922078B (zh) * 2015-06-23 2018-10-23 上海市计划生育科学研究所 非诺贝特迟释微丸、制备方法及应用
KR20220110859A (ko) 2016-03-04 2022-08-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
CN107049981A (zh) * 2017-04-11 2017-08-18 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种速释氨磺必利药物组合物及其制备方法
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
US11833151B2 (en) * 2018-03-19 2023-12-05 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
BR112022001514A2 (pt) 2019-07-31 2022-03-22 Intas Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica multicamada e processo para a preparação de uma composição farmacêutica
EP3943071A1 (de) 2020-03-31 2022-01-26 Zurab Durmischchanowitch Khinikadze Zusammensetzung, enthaltend natürliche lipophile verbindungen, verwendung der zusammensetzung und verfahren zur herstellung der zusammensetzung
KR102489384B1 (ko) * 2020-09-29 2023-01-18 애드파마 주식회사 생체이용율이 개선된 페노피브레이트 입자를 포함하는 약제학적 조성물
US20240108609A1 (en) 2022-09-15 2024-04-04 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982001649A1 (fr) * 1980-11-19 1982-05-27 Laruelle Claude Nouvelle forme galenique du fenofibrate, son procede d'obtention, son application comme medicament
EP0256933A1 (fr) * 1986-08-08 1988-02-24 Ethypharm Procédé de préparation d'un médicament à base de fénofibrate, médicament obtenu par ce procédé
EP0330532A1 (fr) * 1988-02-26 1989-08-30 Fournier Industrie Et Sante Nouvelle forme galénique du fénofibrate

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US114839A (en) * 1871-05-16 Improvement in apparatus for aerating beer-barrels
US9496A (en) * 1852-12-21 Method of measuring cloth on the cloth-beam
US104051A (en) * 1870-06-07 Improvement in handles of sheet-metal spoons, forks
US57998A (en) * 1866-09-11 Improvement in broom-heads
US6655A (en) * 1849-08-21 Eirepboof safe
US57997A (en) * 1866-09-11 Improvement in malt-ksln floors
US104060A (en) * 1870-06-07 Improvement in organ-bellows
US5783A (en) * 1848-09-19 Spinoabdominal supporter
US168413A (en) * 1875-10-05 Improvement in hydrants
US58005A (en) * 1866-09-11 Improvement in distilling petroleum and other liquids
US92597A (en) * 1869-07-13 Improved counterpoise gun-carriage
US58004A (en) * 1866-09-11 Improved lap-joint for belting
US57999A (en) * 1866-09-11 Improved composition for roofing
US2953497A (en) * 1953-06-03 1960-09-20 Howard A Press Therapeutic tablets
US2776996A (en) * 1955-12-22 1957-01-08 Du Pont Manufacture of beta-methylmercaptopropionaldehyde
CH543472A (fr) 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
FR2314917A1 (fr) * 1975-06-20 1977-01-14 Rhone Poulenc Ind Procede de fabrication de l'aldehyde beta-methylthiopropionique
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
ATE5852T1 (de) 1978-11-20 1984-02-15 American Home Products Corporation Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung.
DE3107933A1 (de) * 1981-03-02 1982-09-16 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ZA822995B (en) * 1981-05-21 1983-12-28 Wyeth John & Brother Ltd Slow release pharmaceutical composition
US4463743A (en) * 1981-12-14 1984-08-07 Brunswick Corporation Capacitor discharge ignition system for internal combustion engines
FR2532706B1 (fr) * 1982-09-07 1987-04-30 Renault Dispositif d'amortissement et vibrations d'un coupleur elastique en milieu humide, en particulier pour convertisseur de couple
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IE55745B1 (en) * 1983-04-06 1991-01-02 Elan Corp Plc Sustained absorption pharmaceutical composition
US4684516A (en) * 1983-08-01 1987-08-04 Alra Laboratories, Inc. Sustained release tablets and method of making same
FR2557459B1 (fr) * 1984-01-02 1986-05-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice
GB8414221D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Unit dosage form
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
IT1180507B (it) * 1984-06-29 1987-09-23 Roberto Valducci Procedimento per la preparazione di etofibrato o sostanze di pari o simili caratteristiche, in microgunuli-ritardo e prodotto ottenuto con tale procedimento
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
EP0179583A1 (en) 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs
US4649082A (en) 1985-03-07 1987-03-10 Ppg Industries, Inc. Radiation curable compositions based on radiation curable esters of polyfunctional hydroxyl-containing carboxylic acids
US4716033A (en) * 1986-03-27 1987-12-29 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with surfactant and their preparation
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
CH668553A5 (de) * 1987-02-02 1989-01-13 Mepha Ag Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung.
US4859703A (en) * 1987-06-15 1989-08-22 Warner-Lambert Company Lipid regulating compositions
DE3807895A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US4961891A (en) * 1988-10-04 1990-10-09 Garlock, Inc. Method of making high compressibility gasket material
US4927639A (en) * 1989-02-02 1990-05-22 Warner-Lambert Company Modified release gemfibrozil composition
US4992277A (en) * 1989-08-25 1991-02-12 Schering Corporation Immediate release diltiazem formulation
GB9015872D0 (en) * 1990-07-19 1990-09-05 Secr Defence Production of ceramic filaments
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
EP0519144B1 (en) * 1991-06-21 1997-08-13 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri Sanayi A.S. New galenic process for omeprazole containing pellets
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
IT1264020B (it) * 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
US5905171A (en) * 1995-06-22 1999-05-18 Novus International, Inc. Process for the preparation of 3-(methylthio)propanal
US5549906A (en) * 1993-07-26 1996-08-27 Pharmacia Ab Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
SE9402422D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
FR2723586A1 (fr) 1994-08-11 1996-02-16 Seth Pawan Nouvelles compositions contenant de la cimetidine et associations en derivant
FR2723536A1 (fr) * 1994-08-11 1996-02-16 Seth Pawan Composition permettant une liberation selective d'un principe actif
US5545628A (en) * 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US6117453A (en) * 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US6348469B1 (en) * 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
SI9500173B (sl) * 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
AU6998796A (en) 1995-09-21 1997-04-28 Pharma Pass Llc Novel composition containing an acid-labile benzimidazole and process for its preparation
DE19608750A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Durachemie Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat-Präparaten
US6048547A (en) * 1996-04-15 2000-04-11 Seth; Pawan Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
FR2758461A1 (fr) 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5952396A (en) * 1997-06-16 1999-09-14 Raychem Corporation Low modulus elastomer
CA2214895C (en) * 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
US6334192B1 (en) * 1998-03-09 2001-12-25 Ronald S. Karpf Computer system and method for a self administered risk assessment
US6033686A (en) * 1998-10-30 2000-03-07 Pharma Pass Llc Controlled release tablet of bupropion hydrochloride
US6096341A (en) * 1998-10-30 2000-08-01 Pharma Pass Llc Delayed release tablet of bupropion hydrochloride
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6368622B2 (en) 1999-01-29 2002-04-09 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6180138B1 (en) 1999-01-29 2001-01-30 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
GB2363866B (en) * 2000-05-31 2002-11-06 Intamission Ltd Data processing apparatus, method and system
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
EP1598067B1 (en) * 2000-09-29 2009-05-06 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage for the treatment of malaria
WO2003013608A1 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 Galephar M/F ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINAITION OF PPARα AND A HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR
WO2003013500A1 (en) 2001-08-07 2003-02-20 Laboratoires Smb Sa Improved pharmaceutical composition containing a ppar alpha agent and a process for preparing it

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982001649A1 (fr) * 1980-11-19 1982-05-27 Laruelle Claude Nouvelle forme galenique du fenofibrate, son procede d'obtention, son application comme medicament
EP0256933A1 (fr) * 1986-08-08 1988-02-24 Ethypharm Procédé de préparation d'un médicament à base de fénofibrate, médicament obtenu par ce procédé
EP0330532A1 (fr) * 1988-02-26 1989-08-30 Fournier Industrie Et Sante Nouvelle forme galénique du fénofibrate

Also Published As

Publication number Publication date
EP1273294A1 (fr) 2003-01-08
DE69834437D1 (de) 2006-06-08
EP2050445B1 (fr) 2013-06-26
JP2009120623A (ja) 2009-06-04
DK1273294T3 (da) 2006-03-13
US20040058004A1 (en) 2004-03-25
TR199901660T2 (xx) 1999-09-21
CA2372576A1 (fr) 1998-07-17
CN1496738A (zh) 2004-05-19
DK0952829T3 (da) 2003-06-23
CN1278678C (zh) 2006-10-11
ATE324885T1 (de) 2006-06-15
HUP0000808A2 (hu) 2000-12-28
EP2050445B2 (fr) 2021-07-21
US20030104060A1 (en) 2003-06-05
DZ2398A1 (fr) 2003-06-04
US20020009496A1 (en) 2002-01-24
US20090035379A1 (en) 2009-02-05
WO1998031361A1 (fr) 1998-07-23
TNSN98009A1 (fr) 2005-03-15
CZ253599A3 (cs) 1999-11-17
US20040058005A1 (en) 2004-03-25
US8329214B2 (en) 2012-12-11
US20040057998A1 (en) 2004-03-25
US6277405B1 (en) 2001-08-21
PT2050445E (pt) 2013-08-23
EP0952829A1 (fr) 1999-11-03
IN187906B (cs) 2002-07-20
CA2372576C (fr) 2004-02-10
JP2005206614A (ja) 2005-08-04
US7041319B2 (en) 2006-05-09
ATE233556T1 (de) 2003-03-15
CA2372561A1 (fr) 1998-07-17
ES2241931T3 (es) 2005-11-01
DE69811855T2 (de) 2003-12-18
US6652881B2 (en) 2003-11-25
CY2396B1 (en) 2004-09-10
US8343540B2 (en) 2013-01-01
US20040057997A1 (en) 2004-03-25
ES2254569T3 (es) 2006-06-16
EE04042B1 (et) 2003-06-16
EG23978A (fr) 2008-02-26
PT1273293E (pt) 2005-06-30
DE69832108T2 (de) 2006-09-21
CY2547B1 (fr) 2008-07-02
HU228849B1 (hu) 2013-06-28
CY2560B1 (fr) 2008-07-02
DE69829591D1 (de) 2005-05-04
HU0400409D0 (hu) 2004-04-28
ES2263714T3 (es) 2006-12-16
JP2007326878A (ja) 2007-12-20
ES2427252T3 (es) 2013-10-30
EP2050445A3 (fr) 2009-09-09
US20040092597A1 (en) 2004-05-13
EP1275387A1 (fr) 2003-01-15
SK96299A3 (en) 2000-08-14
JP2011173927A (ja) 2011-09-08
AU731964B2 (en) 2001-04-05
DE29825080U1 (de) 2004-11-04
PT1275387E (pt) 2006-08-31
RU2236850C2 (ru) 2004-09-27
CY2513B1 (en) 2005-12-23
CN1243438A (zh) 2000-02-02
CA2219475C (fr) 2002-07-09
NO329200B1 (no) 2010-09-13
DK1273293T3 (da) 2005-06-27
SK285847B6 (sk) 2007-09-06
DK2050445T3 (da) 2013-09-08
ES2195308T3 (es) 2003-12-01
NO20100034L (no) 1999-09-16
US6074670A (en) 2000-06-13
DE69829591T2 (de) 2006-02-09
DE69834437T2 (de) 2006-11-16
PT952829E (pt) 2003-07-31
US20020168413A1 (en) 2002-11-14
RU2196580C2 (ru) 2003-01-20
EP1273293A1 (fr) 2003-01-08
JP2009143967A (ja) 2009-07-02
PL334748A1 (en) 2000-03-13
JP4943975B2 (ja) 2012-05-30
EP1273294B1 (fr) 2005-10-26
EP1275387B1 (fr) 2006-05-03
IS5097A (is) 1999-06-29
HU227758B1 (hu) 2012-02-28
ATE291911T1 (de) 2005-04-15
ATE307576T1 (de) 2005-11-15
KR100415897B1 (ko) 2004-01-24
US20040057999A1 (en) 2004-03-25
NO993519L (no) 1999-09-16
NZ336462A (en) 2000-09-29
CA2219475A1 (fr) 1998-07-17
EP2050445A2 (fr) 2009-04-22
US6589552B2 (en) 2003-07-08
AU5336798A (en) 1998-08-07
HK1023071A1 (en) 2000-09-01
EE9900296A (et) 2000-02-15
RU2238089C2 (ru) 2004-10-20
AR011411A1 (es) 2000-08-16
KR20000070021A (ko) 2000-11-25
HK1065952A1 (en) 2005-03-11
HK1131051A1 (en) 2010-01-15
EP1468681A1 (fr) 2004-10-20
US6596317B2 (en) 2003-07-22
US20070184103A1 (en) 2007-08-09
DE69832108D1 (de) 2005-12-01
JP2001511156A (ja) 2001-08-07
FR2758459A1 (fr) 1998-07-24
PL194802B1 (pl) 2007-07-31
RU2002109746A (ru) 2004-03-20
NO993519D0 (no) 1999-07-16
JP4365343B2 (ja) 2009-11-18
DK2050445T4 (da) 2021-10-18
CA2448630A1 (fr) 1998-07-17
EP1273293B1 (fr) 2005-03-30
ID22528A (id) 1999-10-28
US20080064759A1 (en) 2008-03-13
EP0952829B1 (fr) 2003-03-05
DK1275387T3 (da) 2006-08-28
MA26466A1 (fr) 2004-12-20
US20030104051A1 (en) 2003-06-05
US20070190136A1 (en) 2007-08-16
US20020114839A1 (en) 2002-08-22
KR100391104B1 (ko) 2003-07-12
CA2448623A1 (fr) 1998-07-17
DE69811855D1 (de) 2003-04-10
JP4219988B2 (ja) 2009-02-04
BR9806738A (pt) 2000-02-29
CN1496738B (zh) 2011-03-30
IL130790A0 (en) 2001-01-28
ZA98324B (en) 1998-08-12
US7037529B2 (en) 2006-05-02
ES2427252T5 (es) 2022-02-14
UA61096C2 (uk) 2003-11-17
HU230685B1 (en) 2017-08-28
HUP0000808A3 (en) 2001-02-28
FR2758459B1 (fr) 1999-05-07
US20080063726A1 (en) 2008-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297251B6 (cs) Fenofibrátový prostredek s okamzitým uvolnováním,zpusob prípravy farmaceutického prostredku a suspenze fenofibrátu v mikronizované forme
WO1998031360A1 (en) Pharmaceutical composition having high bioavailability and method for preparing it
US20040086567A1 (en) Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
MXPA99006671A (en) Pharmaceutical composition of fenofibrate with high biological availability and method for preparing same
EP1438961A1 (en) Bioequivalent composition of itraconazole dispersed in a hydrophilic polymer

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180116