DE69811855T2 - Fenofibrathaltige arzneizusammensetzung mit hoher bioverfügbarkeit und herstellungsverfahren - Google Patents

Fenofibrathaltige arzneizusammensetzung mit hoher bioverfügbarkeit und herstellungsverfahren

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Description

  • Die vorliegende Erfindung hat eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erhöhte Bioverfügbarkeit aufgrund einer höheren Löslichkeit zeigt, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zum Gegenstand. Die vorliegende Erfindung betrifft genauer eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verabreichung auf oralem Weg bestimmt ist und einen Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit enthält.
  • Zahlreiche Wirkstoffe sind darin von Nachteil, dass sie in wässrigem Milieu eine geringe Löslichkeit zeigen, damit ein ungenügendes Lösungsprofil und folglich nach oraler Verabreichung eine geringe Bioverfügbarkeit im Organismus zeigen. Die zu verabreichende therapeutische Dosis muss demzufolge erhöht werden, um diesem Nachteil vorzubeugen. Dies ist insbesondere bei zahlreichen hypolipidämischen Wirkstoffen wie den der Fibratfamilie angehörenden der Fall.
  • Fenofibrat ist ein wohlbekanntes Hypolipidämikum aus der Fibratfamilie, das sich in verschiedenen Dosierungen (100 und 300 mg, zum Beispiel Secalip®), aber in einer Form im Handel befindet, die zu einer geringen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führt. Tatsächlich wird Fenofibrat wegen seiner geringen Hydrolöslichkeit im Verdauungstrakt schlecht absorbiert und zeigt demzufolge eine unvollständige Bioverfügbarkeit, die unregelmäßig ist und oft von einer Person zur nächsten schwankt.
  • Zum Verbessern des Lösungsprofils von Fenofibrat und seiner Bioverfügbarkeit und auf diese Weise Verringern der zu verabreichenden Dosis wäre es nötig, seine Löslichkeit zu erhöhen, um einen Wert von nahezu 100% zu erreichen.
  • Weiter ist es für die Bequemlichkeit des Patienten von Vorteil, nach einer galenischen Form zu suchen, die nur eine einzige tägliche Einnahme erfordert und eine Wirkung erlaubt, die mit der bei mehreren Einnahmen erhaltenen identisch ist.
  • Ein auf das Verbessern der Bioverfügbarkeit von Fenofibrat gerichtetes Verfahren wird im Patent EP-A-0 330 532 beschrieben. Dieses Patent beschreibt die Wirkung einer gleichzeitigen Mikronisierung (feinste Zerkleinerung) von Fenofibrat mit einem oberflächenaktiven Mittel, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, zum Verbessern der Löslichkeit von Fenofibrat und auf diese Weise Erhöhen seiner Bioverfügbarkeit. Dieses Patent lehrt, dass die gleichzeitige Mikronisierung von Fenofibrat mit einem festen, oberflächenaktiven Mittel das Verbessern der Bioverfügbarkeit von Fenofibrat in bedeutender Weise gestattet, mehr noch als die Verbesserung, die man entweder durch den Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels oder Mikronisieren von Fenofibrat allein oder auch inniges Vermischen von getrennt mikronisiertem Fenofibrat und oberflächenaktivem Mittel erreichen würde. Das angewendete Lösungsverfahren ist die klassische Drehschaufeltechnik (Europäische Pharmakopöe): die Lösungskinetik des Produkts wird in einem festen Volumen des Lösungsmediums gemessen, das durch eine standardisierte Vorrichtung gerührt wird; ein Versuch ist gleichermaßen mit einer zur Europäischen Pharmakopöe alternativen Technik, nämlich dem Durchflußzellenverfahren ausgeführt worden.
  • Dieses Verfahren gemäß dem Patent EP-A-0 330 532 führt zu einer neuen galenischen Form, bei der der mit einem festen, oberflächenaktiven Mittel mikronisierte Wirkstoff eine verbesserte Löslichkeit des Fenofibrats und damit eine erhöhte Bioverfügbarkeit zeigt, was bei gleicher Wirksamkeit eine Verringerung der Tagesdosis des Arzneimittels erlaubt: 67 mg beziehungsweise 200 mg anstatt 100 mg und 300 mg.
  • Trotzdem ist das Herstellungsverfahren gemäß diesem Patent darin nicht völlig zufriedenstellend, dass es nicht zu einer vollständigen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führt und es weitere Nachteile zeigt. Die Technik der gemeinsamen Mikronisierung von Fenofibrat mit einem festen oberflächenaktiven Mittel verbessert sicher das Lösen dieses Wirkstoffs, dieses Lösen bleibt aber unvollständig.
  • Es besteht somit ein Bedürfnis nach dem Verbessern der Bioverfügbarkeit von Fenofibrat bis zum Erreichen eines Wertes von nahezu 100% in sehr kurzer Zeit (oder auf jeden Fall über den folgenden Grenzen: 10% in 5 Minuten, 20% in 10 Minuten, 50% in 20 Minuten und 75% in 30 Minuten in einem aus 1200 ml Wasser, dem 2% Polysorbat 80 zugesetzt sind, oder 1000 ml Wasser, dem Natriumlaurylsulfat 0,025 molar zugesetzt ist, bestehenden Medium mit einer Drehgeschwindigkeit der Schaufel von 75 Upm) und selbst auch wenn Lösungsmedien mit einem geringen Gehalt an oberflächenaktivem Mittel verwendet werden.
  • Die Anmelderin hat in überraschender Weise gezeigt, dass es möglich ist, dieses Problem durch ein neues Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durch Pulverisieren einer Wirkstoffsuspension auf einem inerten, hydrolöslichen Träger zu lösen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die auf diese Weise hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Man kennt bereits die Verwendung eines Polymers wie etwa Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung von Tabletten mit Konzentrationen in der Größenordnung von 0,5 bis 5 Gew.-%, höchstens 10 Gew.-%. In diesem Fall wird das Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel verwendet. Gleichermaßen kennt man die Verwendung eines Polymers wie etwa Hydroxymethylpropylmethylcellulose als Bindemittel für eine Granulierung. So beschreibt die EP-A-0 519 144 Pellets aus einer schwerlöslichen Substanz, Omeprazol, die durch Pulverisierung inerter Tabletten aus einer Dispersion oder Suspension des Wirkstoffs in einer das Polymer enthaltenden Lösung auf inerten Pellets in einem Wirbelschichtgranulierer erhalten wurden. Jedoch wird dort das Polymer (HPMC und HPC) auch nur als Bindemittel für die Granulierung in einer Menge von ungefähr 50 Gew.-% des Wirkstoffgewichts verwendet, was im Hinblick auf die Anwesenheit großer (ungefähr 700 um) inerter Pellets und der Endgesamtmenge zu sehr geringen Endgehalten an Wirkstoff und an Polymer in der Größenordnung von kaum einigen Gew.-% des überzogenen, fertigen Pellets führt. Schließlich ist anzumerken, dass die Abmessungen der inerten Pellets in diesem Dokument ziemlich groß sind, was im Falle von Fenofibrat zu einem Endvolumen der Formulierung führen würde, das für eine Verabreichung auf oralem Weg viel zu groß wäre.
  • Die Verwendung eines Polymers wie etwa Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung "fester Dispersionen", die im allgemeinen durch gemeinsame Fällung, gemeinsames Schmelzen oder Mischen in flüssiger Phase, gefolgt vom Trocknen erhalten werden, ist ebenfalls bekannt. Es handelt sich in diesem Fall um eine Fixierung des Wirkstoffs in isolierten Mikroteilchen auf dem Polyvinylpyrrolidon, was die Probleme einer schlechten Benetzung des Feststoffs und einer erneuten Agglomerierung der Teilchen vermeidet. Der Artikel "Stable Solid Dispersion System Against Humidity" von Kuchiki et al., Yakuzaigaku, 44, Nr. 1, 31-37 (1984), beschreibt eine solche Technik zur Herstellung fester Dispersionen unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon. Die PVP-Mengen sind hier in diesem Fall sehr wichtig und die Wirkstoffanteile an dem PVP liegen zwischen 1/1 und 1/20. In diesem Fall gibt es jedoch keinen inerten Träger.
  • Weiter ist nach dem Dokument WO-A-96 01621 eine Zusammensetzung mit verzögerter Wirkung bekannt, die einen inerten Kern (in allen Beispielen Siliziumoxid) umfasst, der mit einer Schicht überzogen ist, die den Wirkstoff im Gemisch mit einem hydrophilen Polymer umfasst, wobei das Gewichtsverhältnis Wirkstoff/Polymer zwischen 10/1 und 1/2 liegt und das Gewichtsverhältnis Wirkstoff/inerter Kern zwischen 5/1 und 1/2 liegt, mit einer äußeren Schicht zum Verleihen einer Verzögerungswirkung. Diese Zusammensetzungen können verpresst werden. Das hydrophile Polymer kann Polyvinylpyrrolidon sein. Dieses Dokument beschreibt auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung; zum Beispiel pulverisiert man in einem Wirbelschichtgranulator eine Wirkstoffdispersion in einer Lösung des Polymeren auf den inerten Kernen. Dieses Dokument behandelt nur Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkung, wobei das zu lösende technische Problem gemäß diesem Dokument das Verpressen ohne Schädigung der äußeren, eine Verzögerungswirkung verleihenden Schicht ist.
  • Im Stand der Technik lehrt jedoch nichts die vorliegende Erfindung, noch legt sie nahe.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Fenofibratzusammensetzung mit sofortiger Freisetzung bereit, die umfaßt:
  • (a) einen inerten hydrolöslichen Träger, der mit zumindest einer Schicht bedeckt ist, die das Fenofibrat in feinst zerkleinerter Form mit einer Größe kleiner als 20 um, ein hydrophiles Polymer und gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel enthält, wobei das hydrophile Polymer mindestens 20 Gew.-% des Gewichts des Grundstoffs a) ausmacht; und
  • (b) gegebenenfalls eine oder mehrere Phase(n) oder äußere Schicht(en)
  • Gemäß einer Ausführungsform liegt neben dem Fenofibrat und dem hydrophilen Polymer ein oberflächenaktives Mittel vor.
  • Gemäß einer Ausführungsform zeigt die Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1-24 eine Löslichkeit von mindestens 10% in 5 Minuten, 20% in 10 Minuten, 50% in 20 Minuten und 75% in 30 Minuten, die unter Verwendung des Drehschaufelverfahrens mit 75 Upm gemäß der Europäischen Pharmakopöe gemessen wird, in einem Lösungsmedium, das aus Wasser mit 2 Gew.-% Polysorbat 80 besteht oder in einem Lösungsmedium, das aus Wasser mit 0,025 M Natriumlaurylsulfat besteht.
  • Die Erfindung hat weiter ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zum Gegenstand, das die Schritte aufweist:
  • (a) Herstellung einer Suspension von Fenofibrat, das feinst zerkleinert ist mit einer Größe kleiner als 20 im, in einer Lösung des hydrophilen Polymers und gegebenenfalls des oberflächenaktiven Mittels;
  • (b) Auftragen der Suspension aus Schritt (a) auf einen inerten hydrolöslichen Träger;
  • (c) gegebenenfalls Umhüllen der so erhaltenen Körnchen mit einer oder mehreren Phase(n) oder Schicht(en).
  • Der Schritt (b) wird vorzugsweise in einem Wirbelschichtgranulator durchgeführt.
  • Das Verfahren kann einen Schritt des Verpressens der in Schritt (b) oder (c) erhaltenen Produkte mit oder ohne zusätzliche Arzneistoffträger umfassen.
  • Die Erfindung hat auch eine Fenofibratsuspension in feinst zerkleinerter Form mit einer Größe kleiner als 20 um in einer Lösung des hydrophilen Polymers und gegebenenfalls einem oberflächenaktiven Mittel zum Gegenstand.
  • Die vorliegende Erfindung wird in der folgenden Beschreibung unter Bezug auf die angefügten Zeichnungen, bei denen
  • - Fig. 1 eine graphische Darstellung eines Vergleichsversuchs zum Lösungsprofil einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und der von Lipanthyl® 200 M ist;
  • - Fig. 2 eine graphische Darstellung eines Vergleichsversuchs zum Lösungsprofil einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und dem auf dem deutschen Markt verfügbarer pharmazeutischer Produkte ist,
  • genauer erläutert.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter dem Ausdruck "in feinst zerkleinerter Form" ein Substanz, die sich in einer Teilchenform befindet, deren Teilchenabmessungen unter oder gleich etwa 20 um sind.
  • Vorteilhafterweise sind diese Abmessungen unter oder gleich 10 um.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter "inerter, hydrolöslicher Träger" jeden, im allgemeinen hydrophilen, pharmazeutisch inerten, kristallinen oder amorphen Arzneistoffträger in einer Teilchenform, der unter den angewendeten Arbeitsbedingungen zu keiner chemischen Reaktion führt und der in wässrigem Milieu, insbesondere magensaurem Milieu löslich ist. Beispiele derartiger Arzneistoffträger sind Zuckerderivate wie etwa Lactose, Saccharose, hydrolysiertes Amidon (Maltodextrin) usw.. Mischungen sind ebenfalls geeignet. Die Einheitsteilchengröße des inerten, hydrolöslichen Trägers kann zum Beispiel zwischen 50 und 500 Mikron liegen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter "hydrophiles Polymer" jede Substanz mit hohem Molekulargewicht (zum Beispiel über 300), die eine ausreichende Affinität zu Wasser aufweist, um sich darin zu lösen oder darin ein Gel zu bilden. Beispiele derartiger Polymeren sind Polyvinylpyrrolidon, Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine usw.. Mischungen von Polymeren sind ebenfalls geeignet.
  • Das bevorzugte hydrophile Polymer ist Polyvinylpyrrolidon (PVP). Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete PVP zeigt zum Beispiel ein Molekulargewicht zwischen 10.000 und 100.000, vorzugsweise zum Beispiel zwischen 20.000 und 55.000.
  • Der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "oberflächenaktiv" wird in seiner klassischen Bedeutung verwendet. Jedes oberflächenaktive Mittel kann verwendet werden, sei es amphoter, nicht-ionisch, kationisch oder anionisch. Beispiele derartiger oberflächenaktiver Mittel sind: Natriumlaurylsulfat, ein Monooleat, Monolaurat, Monopalmitat, Monostearat oder ein anderer Ester von polyoxyethyliertem Sorbitan, Natriumdioctylsulfosuccinat (DOSS), Lecithin, Stearylalkohol, Ketostearylalkohol, Cholesterin, polyoxyethyliertes Rizinußöl, polyoxyethylierte Fettsäureglyceride, Poloxamer® usw. Gemische oberflächenaktiver Mittel sind ebenfalls geeignet.
  • Das bevorzugte oberflächenaktive Mittel ist Natriumlaurylsulfat, das zusammen mit Fenofibrat feinst zerkleinert werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weiter jeden auf pharmazeutischem oder chemischem Gebiet klassisch verwendeten, mit dem Wirkstoff verträglichen Arzneistoffträger wie etwa Bindemittel, Füllstoffe, Pigmente, Zerfallshilfsmittel, Schmiermittel, Feuchtemittel, Puffer usw. enthalten. Als Beispiele derartiger, in der vorliegenden Erfindung verwendbarer Arzneistoffträger können angeführt werden: mikrokristalline Cellulose, Lactose, Amidon, kolloidales Siliziumoxid, Talk, Glycerinester, Natriumstearylfumarat, Titandioxid, Magnesiumstearat, Stearinsäure, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (AC DI SOL®) Carboxymethylamidon (Explotab®, Primojel®), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine usw.
  • Unter "äußere Phase oder Schicht" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung jeden Überzug auf dem (einen "Kern" bildenden) Grundmaterial (a) mit dem Wirkstoff. Tatsächlich kann es interessant sein, eine oder mehr Phase(n) oder Schicht(en) auf dem überzogenen Kern abzuscheiden. Die Erfindung umfasst somit einen einzelnen Kern mit einer Schicht, aber auch mehrere Kerne in einer Phase wie im Fall von Tabletten, die aus mit einer Phase gemischten "Kernen" gebildet sind. Unter "äußere Phase oder Schicht" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung keine Überzüge, die der Zusammensetzung eine verzögerte Wirkung verleihen.
  • Diese äußere Schicht umfasst klassische Arzneistoffträger. Man kann auch eine Schicht auftragen, die Hilfsstoffe zur Herstellung von Tabletten umfassen. Gemäß einer Ausführungsweise umfasst die äußere Schicht ein Zerfallshilfsmittel und zum Beispiel ein Schmiermittel. Das so überzogene Granulat und Mischungen können in diesem Fall auch leicht verpresst werden und zerfallen in Wasser leicht.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen im allgemeinen bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung außer der äußeren Phase oder Schicht einen inerten, hydrolöslichen Träger, der 10 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 50 Gew.-% ausmacht, Fenofibrat, das 5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 45 Gew.-% ausmacht, ein hydrophiles Polymer, das 20 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 24 bis 45 Gew.-% ausmacht, und ein oberflächenaktives Mittel, das 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-% ausmacht.
  • Wenn es eine äußere Schicht oder Phase gibt, kann sie bis zu 80 Gew.-% des Gesamtgewichts, bevorzugt bis 50 Gew.-% ausmachen kann.
  • Das hydrophile Polymer liegt bevorzugt zu mehr als 25 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Grundmaterials a) vor.
  • Das Gewichtsverhältnis Fenofibrat/hydrophiles Polymer kann zum Beispiel zwischen 1/10 und 4/1, bevorzugt zum Beispiel zwischen 1/2 und 2/1 liegen.
  • Wenn ein oberflächenaktives Mittel verwendet wird, kann das Gewichtsverhältnis oberflächenaktives Mittel/hydrophiles Polymer zum Beispiel zwischen 1/500 und 1/10, bevorzugt zum Beispiel zwischen 1/100 und 5/100 liegen.
  • Gemäß einer Ausführungsform liegt die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in Tablettenform vor. Diese Tabletten ergeben sich vorteilhafterweise aus dem Verpressen von Grundmaterialien (a) (in Granulatform) mit einer äußeren Phase.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform liegt die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in Form eines in einer Kapsel, zum Beispiel aus Gelatine, oder in einem Beutel eingeschlossenen Granulats vor.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind besonders zur Verabreichung der Wirkstoffe auf oralem Weg geeignet.
  • Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch ein neues Verfahren hergestellt, das die Pulverisierung einer Suspension des Wirkstoffs in feinst zerkleinerter Form in einer Lösung eines hydrophilen Polymers und gegebenenfalls eines oberflächenaktiven Mittels auf inerten Kernen umfasst.
  • Wenn ein oberflächenaktives Mittel zugegen ist, kann der Wirkstoff zusammen mit dem oberflächenaktiven Mittel feinst zerkleinert werden. Man wendet von Vorteil die Technik gemäß des Dokuments EP-A-0 330 532 an.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im Anwenden des technischen Prinzips der Wirbelschichtgranulierung, aber mit speziellen Ausgangsprodukten, um zu einem verbesserten Lösungsprofil und auf diese Weise zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit zu führen. Insbesondere macht die Erfindung von einer Suspension des feinst zerkleinerten Wirkstoffs in einer Lösung eines hydrophilen Polymeren und gegebenenfalls eines oberflächenaktiven Mittels Gebrauch.
  • Die Wirbelschichtgranulierungstechnik wird in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet zum Herstellen von Kapseln oder Tabletten verwendet. Gemäß dem Stand der Technik wird in klassischer Weise ein Pulver oder ein Pulvergemisch (Wirkstoff + Arzneistoffträger) in dem Granulator in einer Wirbelschicht suspendiert und eine ein Bindemittel und gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel enthaltende Lösung wird in dieser Schicht unter Bilden eines Granulats pulverisiert. Die Wirbelschichtgranulierungstechnik ist dem Fachmann wohlbekannt, der sich auf Nachschlagewerke, zum Beispiel dem Werk "Die Tablette" von Ritschel, Ed. Cantor, Aulendorf, Seite 211-212, beruft.
  • Die Erfindung umfasst, wie angegeben, die Pulverisierung einer Suspension aus feinst zerkleinertem Wirkstoff mit einem hydrophilen Polymer auf einem inerten Träger. Am Ende der Granulierung setzt sich das Granulat, das sich gebildet hat, aus isolierten (oder gegebenenfalls durch die Pulverisierungslösung untereinander verklumpten) Kristallen von z. B. Lactose und Wirkstoffteilchen und an der Kristalloberfläche haftendem PVP zusammen. Das Granulat kann sich auch aus untereinander verklumpten, überzogenen Kristallen, ja selbst aus einem derartigen, erneut überzogenen Agglomerat zusammensetzen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch durch andere Verfahren, zum Beispiel durch Pulverisierung der Lösung des feinst zerkleinerten Wirkstoffs auf dem inerten, hydrolöslichen Träger hergestellt werden.
  • Das auf diese Weise erhaltene Granulat kann, falls gewünscht, mit einer äußeren Schicht umhüllt oder zu Tabletten verpresst werden oder Agglomerate bilden.
  • Die äußere(n) Schicht(en) wird (werden) durch klassische Beschichtungstechniken wie etwa Tank- oder Wirbelschichtbeschichtung aufgebracht.
  • Wenn das (später überzogene oder nicht überzogene) erhaltene Granulat zum Bilden von Tabletten verpresst wird, kann dieser Schritt durch jede geeignete, klassische Technik, zum Beispiel auf einer Exzenter- oder Rundlaufpresse durchgeführt werden.
  • Ein wichtiges Ausgangsprodukt ist die Wirkstoffsuspension. Diese Suspension wird durch Suspendieren des feinst zerkleinerten Wirkstoffs in einer Lösung hergestellt, die das hydrophile Polymer und gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel in einem Lösungsmittel gelöst umfasst. Wenn ein oberflächenaktives Mittel verwendet wird, wird es in dem Lösungsmittel gelöst (Becherglas + Magnetrührer oder Blattrührer). Anschließend wird das hydrophile Polymer (PVP) unter Rühren in der zuvor erhaltenen Lösung dispergiert. Entsprechend der Löslichkeit des Polymeren löst sich dieses in der Lösung oder bildet ein Gel oder eine mehr oder weniger dickflüssige Suspension. Unter ständigem Rühren wird der feinst zerkleinerte Wirkstoff unter Einrieseln in der vorstehenden Lösung oder Suspension unter Bilden einer homogenen Suspension dispergiert. Man kann die Reihenfolge der Schritte umkehren. Das verwendete Lösungsmittel kann wässrig oder organisch (zum Beispiel Ethanol) sein. Man verwendet zum Beispiel entmineralisiertes Wasser. Die Wirkstoffkonzentration in der Suspension beträgt von 1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 25%. Die Konzentration des hydrophilen Polymers in der Suspension beträgt von 5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 25%. Die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels in der Suspension beträgt von 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt weniger als 5%.
  • Die Erfindung hat auch diese neue Suspension zum Gegenstand.
  • Ohne an eine Theorie gebunden werden zu wollen, ist die Anmelderin der Auffassung, dass dieses neue Herstellungsverfahren durch die Verwendung einer Suspension eines feinst zerkleinerten Wirkstoffs in einer Lösung eines hydrophilen Polymeren den Erhalt einer neuen Zusammensetzung gestattet, bei der sich der Wirkstoff in nicht wieder agglomerierter Form befindet.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
    • Beispiel 1 Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Fenofibratzusammensetzung
  • Man stellt eine Zusammensetzung her, die als Grundmaterial a) feinst zerkleinertes Fenofibrat, Plasdon®, Capsulac® und Natriumlaurylsulfat enthält.
  • Das feinst zerkleinerte Fenofibrat zeigt eine mit Hilfe einer Coulter-Zählvorrichtung gemessene Teilchengröße von etwa 5 um.
  • Das Plasdon K25® entspricht einem Polyvinylpyrrolidon PVP ISP und das Capsulac 60® (MEGGLE) entspricht einem grobkristallinen Lactose-Monohydrat (Teilchengröße zwischen 100 und 400 um).
  • Das Natriumlaurylsulfat (7 g) wird in Wasser (entmineralisiertes Wasser, 1750 g) gelöst und das feinst zerkleinerte Fenofibrat (350 g) wird in dem erhaltenen Gemisch (zum Beispiel mit Hilfe eines Schraubenrührers bei 300 Upm während 10 Minuten, dann mit Hilfe eines Ultra Turrax-Rührers bei 10 000 Upm während 10 Minuten) suspendiert. Man fügt anschließend unter Rühren (Schraubenrührer) PVP (350 g) zu, das bis zu dessen Auflösen (30 Minuten) fortgesetzt wird. Das Ganze wird durch ein Sieb (Größe 350 um) gegeben, um mögliche Agglomerate zu entfernen.
  • Getrennt davon wird die Lactose (400 g) in einem Wirbelschichtgranulator (Typ Glatt® GPCG1 - Top Spray oder gleichwertiges) suspendiert und man hält sie bei einer Temperatur von 40ºC.
  • Die Fenofibratsuspension wird auf der Lactose pulverisiert. Dieser Schritt wird unter den folgenden Bedingungen ausgeführt: Pulverisierungsdruck: 2,1 bar; Luftdurchsatz 70 m³/h, Lufteingangstemperatur: 45ºC; Luftausgangstemperatur: 33ºC; Produkttemperatur 34ºC; Dauer der Pulverisierung: 3 h.
  • Das auf diese Weise erhaltene Granulat kann in Kapseln verbracht oder in Tabletten umgewandelt werden. Jede klassische Technik, die zur Herstellung derartiger galenischer Formulierungen geeignet ist, kann verwendet werden.
  • Zur Umwandlung in Tabletten fügt man 191 g erhaltenem Granulat (zum Beispiel mit Hilfe eines Mischers vom Typ eines Knetmischers, Planetenmischers oder Kippmischers) die äußere Phase zu, die die folgende Zusammensetzung zeigt:
  • - 56 g Polyplasdon XL® (vernetztes Polyvinylpyrrolidon, ISP, wie in der US-Pharmakopöe "USP-NF" unter dem Namen Crospovidon beschrieben, mittleres MG > 1000000);
  • - 88 g Avicel® PH200 (mikrokristalline Cellulose);
  • - 3,5 g Nattiumstearylfumarat (Mendell, USA) und
  • - 2 g Aerosil® 200 (kolloidales Siliziumoxid).
  • Das vernetzte Polyvinylpyrrolidon, die mikrokristalline Cellulose, das Natriumstearylfumarat und das kolloidale Siliziumoxid sind Zerfallshilfs-, Binde-, Schmierbeziehungsweise Fließmittel.
  • Der Erhalt von Tabletten kann auf einer Exzenter- (zum Beispiel Korsch EKO) oder Rundlaufpresse (z. B. Fette Perfecta 2) bewerkstelligt werden.
  • Man erhält auf diese Weise Tabletten, die die folgende, in mg ausgedrückte Zusammensetzung aufweisen:
  • - Element a):
  • feinst zerkleinertes Fenofibrat 100,0
  • PVP 100,0
  • Lactose 114,3
  • Natriumlaurylsulfat 2,0
  • - äußere Phase (oder Schicht):
  • vernetztes PVP 92,7
  • mikrokristalline Cellulose 145,7
  • Natriumstearylfumarat 5,8
  • kolloidales Siliziumoxid 3,3
    • Beispiel 2: Löslichkeit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und einer Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik a) Lösungsmedium und Vorschrift für die Löslichkeitsmessung
  • Man sucht nach einem Lösungsmedium, das zu unterscheiden vermag, das heißt, dass zwei Produkte mit sehr verschiedenen Lösungsprofilen im Magentrakt sehr verschiedene Lösungskurven zeigen.
  • Man verwendet zu diesem Zweck ein wässriges Medium, das ein oberflächenaktives Mittel und zwar Polysorbat 80 (Polyoxyethylensorbitan-monooleat) enthält. Dieses oberflächenaktive Mittel ist leicht von verschiedenen Lieferanten verfügbar, ist Gegenstand einer Monographie in den Pharmakopöen und kann leicht eingesetzt werden (flüssiges, in Wasser lösliches Produkt). Andere oberflächenaktive Mittel wie etwa Natriumlaurylsulfat können gleichermaßen verwendet werden.
  • Man wendet das Drehschaufelverfahren (Europäische Pharmakopöe) unter den folgenden Bedingungen an: Volumen des Mediums: 1200 ml; Temperatur des Mediums: 37ºC; Drehgeschwindigkeit der Schaufel: 75 Upm; Abstreifen: alle 2,5 Minuten. Die Bestimmung der gelösten Menge erfolgt durch Spektrophotometrie. Die Versuche werden 6 Mal wiederholt.
    • b) Ergebnisse
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besteht aus zwei gemäß Beispiel 1 hergestellten Tabletten mit einer Dosis von ungefähr 100 mg Fenofibrat.
  • Die Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik ist Lipanthyl® 200 M von Laboratoires Fournier mit einer Dosis von ungefähr 200 mg Fenofibrat (entsprechend Kapseln, die 200 mg Fenofibrat, das zusammen mit Natriumlaurylsulfat feinst zerkleinert wurde, und Lactose, vorgelatiniertes Amidon, vernetztes Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat gemäß der Lehre des Patents EP-A-0 330 532 enthalten).
  • Die erhaltenen Ergebnisse werden in Fig. 1 graphisch dargestellt, bei der die prozentuale Auflösung und in Klammern die beobachtete Standardabweichung angegeben sind.
  • Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung ein Lösungsprofil zeigen, das dem der Zusammensetzungen des Standes der Technik eindeutig überlegen ist.
  • Diese Ergebnisse zeigen auch eindeutig, dass bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die beobachtete Standardabweichung eindeutig viel geringer als bei den Zusammensetzungen gemäß dem Stand der Technik ist.
    • Beispiel 3: Untersuchung der Bioverfügbarkeit der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung und der Zusammensetzungen gemäß dem Stand der Technik.
  • Es wurde eine Untersuchung der Bioverfügbarkeit an gesunden Freiwilligen ausgeführt.
  • Die untersuchten Zusammensetzungen sind die folgenden:
  • - erfindungsgemäße Zusammensetzung: Kapseln, die das gemäß Beispiel 1 hergestellte Granulat und Fenofibrat in einer Dosis von 200 mg enthalten,
  • - erste Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik: Lipanthyl® 200 M von Laboratoires Fournier mit Fenofibrat in einer Dosis von 200 mg, identisch mit dem vorangehenden Beispiel,
  • - zweite Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik: Secalip® in Kapseln (300 mg Fenofibrat in Form von 3 Kapseln zu 100 mg).
  • Die Untersuchung wurde an 6 gesunden Freiwilligen durchgeführt, die eine Einheitsdosis Fenofibrat mit einem Ruhezeitraum von mindestens 6 Stunden zwischen den Verabreichungen erhielten. Die Proben für die pharmakokinetische Analyse werden nach jeder Verabreichung zu den folgenden Zeiten genommen: 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h und 96 Stunden nach der Medikamenteneinnahme. Der Gehalt an Fenofibrinsäure im Plasma wird bei jeder Probe gemessen.
  • Die erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
  • Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung ein gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik verbessertes Lösungsprofil zeigen, was zu einer Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führt, die eindeutig höher als die im Fall der Zusammensetzungen gemäß dem Stand der Technik erhaltene ist.
    • Beispiel 4: Vergleich des Lösungsprofils der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit dem von aktuell in Deutschland auf dem Markt befindlichen Produkten
  • Auf dem deutschen Markt findet man Fenofibratformulierungen mit sofortiger Wirkung oder mit verzögerter Wirkung. Wie in Frankreich gibt es neben Formen zu 100 & 300 mg (klassisch) Formen zu 67 und 200 mg (mit verbesserter Bioverfügbarkeit, gemäß der Lehre des Patents EP- A-0 330 532).
  • Diese Produkte sind die folgenden:
  • - Fenofibrat - Ratiopharm, Ratiopharm - Ulm; Kapseln;
  • Zusammensetzung: 100 mg Fenofibrat;
  • Arzneistoffträger: Lactose, Maisamidon, Magnesiumstearat, Farbstoff E 171, Gelatine
  • - Durafenat; Durachemie - Wolfratshausen; Kapseln;
  • Zusammensetzung: 100 mg Fenofibrat;
  • Arzneistoffträger: Lactose, Maisamidon, Magnesiumstearat, Farbstoff E 171, Gelatine
  • - Normalip pro; Knoll - Ludwigshafen; Kapseln;
  • Zusammensetzung: Fenofibrat 200 mg;
  • Arzneistoffträger: Crospovidon, Gelatine, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat, Maisamidon, Natriumlaurylsulfat, Farbstoffe E 132 und E 171.
  • Man führt einen Vergleich durch zwischen:
  • - erfindungsgemäßen, Beispiel 1 entsprechend hergestellten Tabletten (2 · 100 mg);
  • - Normalip pro® (200 mg);
  • - Lipanthyl® 200 M (200 mg) (gemäß dem voranstehenden Beispiel);
  • - Fenofibrat Ratiopharm® (2 · 100 mg);
  • - Durafenat® (2 · 100 mg).
  • Die Versuche wurden unter denselben Bedingungen wie bei den voranstehenden Beispielen durchgeführt. Die Ergebnisse werden in Fig. 2 mitgeteilt.
  • Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik eine eindeutig verbesserte Löslichkeit zeigen.
  • Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die beschriebenen Ausführungsformen begrenzt ist, sondern zahlreichen, dem Fachmann leicht zugänglichen Varianten offen steht.

Claims (30)

1. Fenofibrathaltige Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung, die umfasst:
a) einen inerten hydrolöslichen Träger, der mit zumindest einer Schicht bedeckt ist, die das Fenofibrat in feinst zerkleinerter Form mit einer Größe kleiner als 20 um, ein hydrophiles Polymer und gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel enthält, wobei das hydrophile Polymer mindestens 20 Gew.-% des Gewichts des Grundstoffs a) ausmacht; und
b) gegebenenfalls eine oder mehrere Phase(n) oder äußere Schicht(en).
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in der das Fenofibrat eine Teilchengröße kleiner oder gleich 10 um besitzt.
3. Zusammensetzung gemäß Ansprüch 1 oder 2, in der das hydrophile Polymer ausgewählt wird aus: Polyvinylpyrrolidon, Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine und deren Mischungen.
4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, in der das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
5. Zusammensetzung gemäß den Ansprüche 1 bis 4, in der dass oberflächenaktive Mittel mit dem Fenofibrat und dem hydrophilen Polymer vorhanden ist.
6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, in der das oberflächenaktive Mittel aus Natriumlaurylsulfat, Monooleat, Monolaurat, Monopalmitat, Monostearat oder einem anderen Ester von Polyoxyethylensorbitan, Natriumdioctylsulfosuccinat (DOSS), Lecithin, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol, Cholesterin, polyoxyethyleniertes Rizinusöl, Glyceride von Polyoxyethylenfettsäuren, Poloxamer und deren Mischungen ausgewählt wird.
7. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, in der das Fenofibrat und das oberflächenaktive Mittel zusammen feinst zerkleinert sind.
8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, in der das oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat ist.
9. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der der inerte hydrolösliche Träger ein Zuckerderivat oder eine hydrolisierte Stärke oder deren Mischungen ist.
10. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, in der der inerte hydrolösliche Träger Laktose ist.
11. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, in der die individuelle Teilchengröße des inerten hydrolöslichen Trägers zwischen 50 und 500 Mikron liegt.
12. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, in der das Gewichtsverhältnis Fenofibrat/hydrophiles Polymer zwischen 1/10 und 4/1 liegt.
13. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, in der das Gewichtsverhältnis Fenofibrat/hydrophiles Polymer zwischen 1/2 und 2/1 liegt.
14. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, in der das Gewichtsverhältnis oberflächenaktives Mittel/hydrophiles Polymer zwischen 1/500 und 1/10 liegt.
15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, in dem das Gewichtsverhältnis oberflächenaktives Mittel/hydrophiles Polymer zwischen 1/100 und 5/100 liegt.
16. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, in der das hydrophile Polymer mit mehr als 25 Gew.-% vorhanden ist.
17. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, in der das hydrophile Polymer 20 bis 60 Gew.-% ausmacht.
18. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, in der das hydrophile Polymer 25 bis 45 Gew.-% ausmacht.
19. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, in der der inerte hydrolösliche Träger 10 bis 80 Gew.-% ausmacht.
20. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, in der der inerte hydrolösliche Träger 20 bis 50 Gew.-% ausmacht.
21. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, in der das Fenofibrat 5 bis 50 Gew.-% ausmacht.
22. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21, in der das Fenofibrat 20 bis 45 Gew.-% ausmacht.
23. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, in der das oberflächenaktive Mittel 0 bis 10 Gew.-% ausmacht.
24. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, in der das oberflächenaktive Mittel 0,1 bis 3 Gew.-% ausmacht.
25. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, die eine Auflösung ergibt von zumindest 10% in 5 Minuten, 20% in 10 Minuten, 50% in 20 Minuten und 75% in 30 Minuten, die unter Verwendung des Drehschaufel-Verfahrens mit 75 Umdrehungen/min gemäß Europäischer Pharmakopöe gemessen wird, in einem Auflösungsmedium, das aus Wasser mit 2 Gew.-% Polysorbat 80 oder 0,025 M Natriumlaurylsulfat besteht.
26. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, die als eine Tablette ausgebildet ist.
27. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, die als Granulat in einer Kapsel ausgebildet ist.
28. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, das die Schritte aufweist:
(a) Herstellung einer Suspension des Fenofibrats, das feinst zerkleinert ist mit einer Größe kleiner als 20 um, in einer Lösung des hydrophilen Polymers und gegebenenfalls des oberflächenaktiven Mittels;
(b) Auftragen der Suspension aus Schritt (a) auf einen inerten hydrolöslichen Träger;
(c) gegebenenfalls Umhüllen der so erhaltenen Körnchen mit einer oder mehreren Phase(n) oder Schicht(en).
29. Verfahren gemäß Anspruch 28, bei dem der Schritt (b) in einem Fließbettgranulator durchgeführt wird.
30. Verfahren gemäß Anspruch 28 oder 29, das den Schritt umfasst, die in Schritt (b) oder (c) erhaltenen Produkte zu komprimieren.
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Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2783421B1 (fr) * 1998-09-17 2000-11-24 Cll Pharma Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
RU2233654C2 (ru) 1998-11-20 2004-08-10 Ртп Фарма Инк. Диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP4748839B2 (ja) * 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
EG23951A (en) * 1999-03-25 2008-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Cilostazol preparation
CA2270306C (en) * 1999-04-27 2000-09-26 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising co-micronized fenofibrate
US6465011B2 (en) * 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6368620B2 (en) 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US7863331B2 (en) 1999-07-09 2011-01-04 Ethypharm Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
FR2795961B1 (fr) * 1999-07-09 2004-05-28 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
FR2803203B1 (fr) * 1999-12-31 2002-05-10 Fournier Ind & Sante Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate
US6531158B1 (en) * 2000-08-09 2003-03-11 Impax Laboratories, Inc. Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
WO2002043704A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition improved in solubility or oral absorbability
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
FR2819720B1 (fr) 2001-01-22 2004-03-12 Fournier Lab Sa Nouveaux comprimes de fenofibrate
WO2002067901A1 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 Skyepharma Canada Inc. Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
JPWO2002069957A1 (ja) * 2001-03-01 2004-07-02 グレラン製薬株式会社 フェノフィブラート含有組成物
ES2739852T3 (es) * 2001-07-06 2020-02-04 Veloxis Pharmaceuticals As Aglomeración controlada
GB0119480D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
US20030091634A1 (en) * 2001-09-14 2003-05-15 Pawan Seth Delayed release tablet of venlafaxin
US20030118647A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-26 Pawan Seth Extended release tablet of metformin
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
JP2005523262A (ja) 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
PT1487416E (pt) * 2002-03-26 2010-01-25 Teva Pharma Micropartículas de fármacos
WO2003092659A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Skyepharma Canada Inc. Oral dosage forms comprising fenofibrate
US6828334B2 (en) * 2002-05-23 2004-12-07 Usv Limited Fenofibrate-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
FR2841138B1 (fr) * 2002-06-25 2005-02-25 Cll Pharma Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
EP1539117A4 (de) * 2002-06-28 2005-12-14 Shire Lab Inc Formulierungen aus fenofibrat und/oder fenofibrat-derivaten mit verbesserter bioverf gbarkeit
SE0202188D0 (sv) * 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
EP2295529B2 (de) * 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Verfahren zur Verminderung von Umweltschadstoffen in einem Öl oder einem Fett und Fischfutterprodukt
AU2003263480A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-19 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of fenofibrate having high bioavailability
PL376792A1 (pl) * 2002-10-23 2006-01-09 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Sposoby szczepienia przeciwko malarii
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
CN100367947C (zh) * 2002-12-04 2008-02-13 徐州恩华赛德药业有限责任公司 具有抗高血脂症的含非诺贝特的药物组合物
US8003690B2 (en) 2002-12-13 2011-08-23 Jagotec Ag Topical nanoparticulate spironolactone formulation
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
WO2004054568A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof
US7259186B2 (en) 2002-12-17 2007-08-21 Abbott Laboratories Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
US20040142903A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-22 Par Pharmaceutical Inc. Bioavailable fenofibrate compositions, methods for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia and processes for the preparation of such compositions
US20040162320A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-19 Pawan Seth Solid composition containing nisoldipine a mixture of polyethylene oxides and an antioxidant
FR2851734B1 (fr) * 2003-02-28 2006-06-09 Galenix Innovations Procede pour la fabrication d'une composition pharmaceutique sous la forme de comprimes contenant un fibrate et comprimes obtenus selon le procede
EP1601669B1 (de) 2003-03-07 2008-12-24 Schering Corporation Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
US7192944B2 (en) * 2003-03-07 2007-03-20 Schering Corp. Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
ES2311806T3 (es) 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7601756B2 (en) * 2003-06-06 2009-10-13 Snowden Pharmaceuticals, Llc Method of treatment for irritable bowel syndrome
DE10325989A1 (de) * 2003-06-07 2005-01-05 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von und daraus resultierende Mikropellets sowie deren Verwendung
FR2857591B1 (fr) * 2003-07-17 2007-11-02 Ethypharm Sa Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite
BRPI0413277A (pt) 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas de adsorvatos de medicamentos amorfos e materiais que formam microfases lipofìlicas
JP2007508249A (ja) * 2003-10-10 2007-04-05 ライフサイクル ファーマ アクティーゼルスカブ フィブラートとスタチンを含む固体剤型
US20070014846A1 (en) * 2003-10-10 2007-01-18 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
EP1680091B1 (de) * 2003-10-10 2017-05-31 Veloxis Pharmaceuticals A/S Feste dosierform mit einem fibrat
US20050096391A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin
US20050096390A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and pravastatin
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
US20050142203A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Grant Heinicke Oral dosage formulations of active pharmaceutical ingredients and methods of preparing the same
DE102004002761B4 (de) * 2004-01-20 2017-01-05 Daimler Ag Verfahren zum Betrieb eines Antriebsstrangs eines Kraftfahrzeugs
EP1559419A1 (de) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend Metformin und ein Fibrat, sowie deren Herstellungsprozesse
EP1568369A1 (de) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Verwendung von Meloxicam zur Behandlung von Atemwegserkrankungen bei Schweinen
FR2868079B1 (fr) * 2004-03-29 2007-06-08 Seppic Sa Tensioactifs sous forme de poudre utilisables dans des comprimes ou des gelules procede de preparation et compositions les contenant
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US8026281B2 (en) * 2004-10-14 2011-09-27 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Treating metabolic syndrome with fenofibrate
WO2006060817A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
KR20070098855A (ko) * 2004-12-06 2007-10-05 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 지방산 에스테르와 페노피브레이트의 안정한 조성물
JP2008522970A (ja) * 2004-12-06 2008-07-03 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 脂質療法用のオメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1841450A4 (de) * 2005-01-14 2013-04-17 Avax Technologies Inc Verfahren zur herstellung eines impfstoffs zur behandlung von krebs
BRPI0606187A2 (pt) * 2005-02-25 2009-06-09 Hoffmann La Roche comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada
JP2006273849A (ja) * 2005-03-02 2006-10-12 Aska Pharmaceutical Co Ltd フェノフィブラート含有組成物
EA200701913A1 (ru) * 2005-03-08 2008-08-29 Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. Лечение статином, омега-3 жирными кислотами и их комбинированным продуктом
EP1707197A1 (de) 2005-03-30 2006-10-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zusammensetzungen, welche Fenofibrat und eine Tensidmischung beinhaltet
US20070148233A1 (en) * 2005-12-28 2007-06-28 Lerner E I Pharmaceutical formulations of fenofibrate having improved bioavailability
AU2006233061A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations containing fenofibrate and surfacant mixture
JP2008505934A (ja) * 2005-03-30 2008-02-28 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド メンソール又はｐｅｇ／ポロキサマーを含むフェノフィブレートの改良された製剤
US20070185199A1 (en) * 2005-04-08 2007-08-09 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
US20070148234A1 (en) * 2005-04-08 2007-06-28 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations
UA100966C2 (ru) 2005-04-08 2013-02-25 Эбботт Леборетриз Фармацевтическая композиция на основе 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты и ее солей
US20080152714A1 (en) * 2005-04-08 2008-06-26 Yi Gao Pharmaceutical Formulations
EP1793801A1 (de) * 2005-07-15 2007-06-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Neues granulationsverfahren und damit hergestelltes granulat
US20070014853A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Pharmaceutical dosage form containing novel pharmaceutical granulate
US20070014854A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Novel granulation process
US20070015834A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing PEG/Poloxamer
US20070015833A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing menthol
DE102005047561A1 (de) * 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
EP1785133A1 (de) 2005-11-10 2007-05-16 Laboratoires Fournier S.A. Verwendung von Fenofibrate oder dessen Derivaten zur Prävention von diabetischer retinopathie
PL1803441T3 (pl) 2005-12-28 2009-10-30 Teva Pharma Farmaceutyczne formulacje fenofibratu o polepszonej biodostępności
WO2007075171A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical formulations of fenofibrate having improved bioavailability
WO2007131930A1 (en) * 2006-05-13 2007-11-22 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising repaglinide and metformin
CN101505733A (zh) * 2006-06-26 2009-08-12 共有药物有限公司 活性剂制剂及其制备和应用方法
ATE540681T1 (de) 2006-06-26 2012-01-15 Amgen Inc Verfahren zur behandlung von atherosklerose
US20090074872A1 (en) * 2006-06-26 2009-03-19 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
AU2007295179B2 (en) 2006-09-15 2013-05-30 Echo Pharmaceuticals B.V. Dosage unit for sublingual, buccal or oral administration of water-insoluble pharmaceutically active substances
PL2061427T3 (pl) * 2006-09-15 2011-12-30 Echo Pharmaceuticals Bv Granulat zawierający substancję farmaceutycznie aktywną i emulgator oraz sposób jego wytwarzania
MX2009003929A (es) * 2006-10-13 2009-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Composiciones de fenilalquil carbamato.
WO2008104852A2 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions comprising adsorbate of fenofibrate
US8895061B2 (en) * 2007-03-02 2014-11-25 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising carisoprodol and methods of use thereof
US7872560B2 (en) * 2007-03-19 2011-01-18 Abc Taiwan Electronics Corp. Independent planar transformer
JP5643643B2 (ja) 2007-07-26 2014-12-17 アムジエン・インコーポレーテツド 変性レシチン−コレステロールアシルトランスフェラーゼ酵素
US20100285126A1 (en) * 2007-08-02 2010-11-11 Rahul Dabre Pharmaceutical compositions of fenofibrate
HUE043897T2 (hu) 2007-09-25 2019-09-30 Solubest Ltd Lipofil hatóanyagot tartalmazó készítmények és eljárás elõállításukra
US20090202649A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Subhash Gore Fenofibrate formulations
JP5437232B2 (ja) 2008-03-11 2014-03-12 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
CN102307576A (zh) 2008-12-15 2012-01-04 班纳制药公司 用于增强水不溶性活性剂的释放和吸收的方法
FR2940118B1 (fr) 2008-12-24 2013-08-09 Ethypharm Sa Formulation pharmaceutique de fenofibrate nanonise
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
SG172784A1 (en) 2009-01-02 2011-08-29 Fournier Lab Ireland Ltd Novel use of fibrates
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
JPWO2010092925A1 (ja) * 2009-02-12 2012-08-16 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
JP2012527491A (ja) 2009-05-27 2012-11-08 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション 生体利用率が向上した難溶性薬物含有微粒球およびその製造方法
US20110217369A1 (en) * 2009-09-03 2011-09-08 Ranbaxy Laboratories Limited Fenofibrate compositions
KR100980752B1 (ko) * 2009-12-17 2010-09-07 삼일제약주식회사 담체 표면 상에 흡착된 페노피브레이트를 포함하는 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101202994B1 (ko) 2010-04-12 2012-11-21 한미사이언스 주식회사 페노피브린산 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
WO2011143172A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Thorium Power, Inc. Fuel assembly with metal fuel alloy kernel and method of manufacturing thereof
US10192644B2 (en) 2010-05-11 2019-01-29 Lightbridge Corporation Fuel assembly
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
GB201118182D0 (en) 2011-10-21 2011-12-07 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2013064853A1 (en) 2011-11-05 2013-05-10 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose oral pharmaceutical compositions of fenofibrate
CN104220460A (zh) 2011-12-08 2014-12-17 安姆根有限公司 激动人lcat抗原结合蛋白和它们在疗法中的用途
US9452107B2 (en) 2012-04-16 2016-09-27 New Jersey Institute Of Technology Systems and methods for superdisintegrant-based composite particles for dispersion and dissolution of agents
US9439860B2 (en) 2012-06-25 2016-09-13 Mylan, Inc. Fenofibrate formulation
US8722083B2 (en) * 2012-06-25 2014-05-13 Mylan, Inc. Fenofibrate formulation
WO2014091318A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose pharmaceutical compositions of fenofibrate
EP2842547A1 (de) 2013-08-27 2015-03-04 Freund Pharmatec Ltd. Verbesserte Fenofibratzusammensetzungen
WO2015042286A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Georgetown University Treating neurodegenerative disease with fenofibrate and analogs thereof
KR101576587B1 (ko) * 2014-02-05 2015-12-10 한양대학교 에리카산학협력단 신규한 페노피브레이트 함유 젤라틴 나노입자
JP6636952B2 (ja) 2014-06-11 2020-01-29 スペックジーエックス エルエルシー 異なる溶解プロファイルを有する噴霧乾燥組成物及びその調製方法
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
CN104352466A (zh) * 2014-11-17 2015-02-18 辰欣药业股份有限公司 一种非诺贝特组合物及其制剂
CN104922078B (zh) * 2015-06-23 2018-10-23 上海市计划生育科学研究所 非诺贝特迟释微丸、制备方法及应用
JP7085985B2 (ja) 2016-03-04 2022-06-17 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
EP3544614A4 (de) 2016-11-28 2020-08-05 Lipocine Inc. Orale testosteron-undecanoat-therapie
CN107049981A (zh) * 2017-04-11 2017-08-18 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种速释氨磺必利药物组合物及其制备方法
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
AU2019239404B2 (en) * 2018-03-19 2021-12-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
BR112022001514A2 (pt) 2019-07-31 2022-03-22 Intas Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica multicamada e processo para a preparação de uma composição farmacêutica
EP3943071A1 (de) 2020-03-31 2022-01-26 Zurab Durmischchanowitch Khinikadze Zusammensetzung, enthaltend natürliche lipophile verbindungen, verwendung der zusammensetzung und verfahren zur herstellung der zusammensetzung
WO2022071768A1 (en) * 2020-09-29 2022-04-07 Addpharma Inc. A pharmaceutical composition comprising fenofibrate particles with improved bioavailability
WO2024058848A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US58004A (en) * 1866-09-11 Improved lap-joint for belting
US57999A (en) * 1866-09-11 Improved composition for roofing
US57998A (en) * 1866-09-11 Improvement in broom-heads
US6655A (en) * 1849-08-21 Eirepboof safe
US114839A (en) * 1871-05-16 Improvement in apparatus for aerating beer-barrels
US9496A (en) * 1852-12-21 Method of measuring cloth on the cloth-beam
US104051A (en) * 1870-06-07 Improvement in handles of sheet-metal spoons, forks
US57997A (en) * 1866-09-11 Improvement in malt-ksln floors
US5783A (en) * 1848-09-19 Spinoabdominal supporter
US58005A (en) * 1866-09-11 Improvement in distilling petroleum and other liquids
US104060A (en) * 1870-06-07 Improvement in organ-bellows
US168413A (en) * 1875-10-05 Improvement in hydrants
US92597A (en) * 1869-07-13 Improved counterpoise gun-carriage
US2953497A (en) * 1953-06-03 1960-09-20 Howard A Press Therapeutic tablets
US2776996A (en) * 1955-12-22 1957-01-08 Du Pont Manufacture of beta-methylmercaptopropionaldehyde
CH543472A (fr) 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
FR2314917A1 (fr) * 1975-06-20 1977-01-14 Rhone Poulenc Ind Procede de fabrication de l'aldehyde beta-methylthiopropionique
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
EP0012523B2 (de) 1978-11-20 1988-02-03 American Home Products Corporation Therapeutische Zusammensetzungen mit gesteigerter Bioverfügbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung
FR2494112B1 (de) * 1980-11-19 1986-01-10 Laruelle Claude
DE3107933A1 (de) * 1981-03-02 1982-09-16 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ZA822995B (en) * 1981-05-21 1983-12-28 Wyeth John & Brother Ltd Slow release pharmaceutical composition
US4463743A (en) * 1981-12-14 1984-08-07 Brunswick Corporation Capacitor discharge ignition system for internal combustion engines
FR2532706B1 (fr) * 1982-09-07 1987-04-30 Renault Dispositif d'amortissement et vibrations d'un coupleur elastique en milieu humide, en particulier pour convertisseur de couple
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IE55745B1 (en) * 1983-04-06 1991-01-02 Elan Corp Plc Sustained absorption pharmaceutical composition
US4684516A (en) * 1983-08-01 1987-08-04 Alra Laboratories, Inc. Sustained release tablets and method of making same
FR2557459B1 (fr) 1984-01-02 1986-05-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
GB8414221D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Unit dosage form
IT1180507B (it) * 1984-06-29 1987-09-23 Roberto Valducci Procedimento per la preparazione di etofibrato o sostanze di pari o simili caratteristiche, in microgunuli-ritardo e prodotto ottenuto con tale procedimento
US4721709A (en) 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
EP0179583A1 (de) 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. System zur Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit in Wasser und der Löslichkeit von schwer löslichen Arzneimitteln
US4649082A (en) 1985-03-07 1987-03-10 Ppg Industries, Inc. Radiation curable compositions based on radiation curable esters of polyfunctional hydroxyl-containing carboxylic acids
US4716033A (en) 1986-03-27 1987-12-29 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with surfactant and their preparation
FR2602423B1 (fr) * 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
CH668553A5 (de) * 1987-02-02 1989-01-13 Mepha Ag Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung.
US4859703A (en) * 1987-06-15 1989-08-22 Warner-Lambert Company Lipid regulating compositions
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
DE3807895A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US4961891A (en) * 1988-10-04 1990-10-09 Garlock, Inc. Method of making high compressibility gasket material
US4927639A (en) * 1989-02-02 1990-05-22 Warner-Lambert Company Modified release gemfibrozil composition
US4992277A (en) * 1989-08-25 1991-02-12 Schering Corporation Immediate release diltiazem formulation
GB9015872D0 (en) * 1990-07-19 1990-09-05 Secr Defence Production of ceramic filaments
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
EP0519144B1 (de) * 1991-06-21 1997-08-13 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri Sanayi A.S. Neues galenisches Verfahren für Omeprazol enthaltende Pellets
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
IT1264020B (it) * 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
US5905171A (en) * 1995-06-22 1999-05-18 Novus International, Inc. Process for the preparation of 3-(methylthio)propanal
US5549906A (en) * 1993-07-26 1996-08-27 Pharmacia Ab Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
SE9402422D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
FR2723536A1 (fr) * 1994-08-11 1996-02-16 Seth Pawan Composition permettant une liberation selective d'un principe actif
FR2723586A1 (fr) 1994-08-11 1996-02-16 Seth Pawan Nouvelles compositions contenant de la cimetidine et associations en derivant
US5545628A (en) * 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US6348469B1 (en) * 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) * 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
SI9500173B (sl) * 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
DE69631981T2 (de) * 1995-09-21 2005-04-14 Pharma Pass Ii Llc, Irvine Lansoprazolhaltige Arzneizusammensetzung und Herstellungsverfahren
DE19608750A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Durachemie Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat-Präparaten
US6048547A (en) * 1996-04-15 2000-04-11 Seth; Pawan Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
FR2758461A1 (fr) 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5952396A (en) * 1997-06-16 1999-09-14 Raychem Corporation Low modulus elastomer
CA2214895C (en) * 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
US6027747A (en) 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
US6334192B1 (en) * 1998-03-09 2001-12-25 Ronald S. Karpf Computer system and method for a self administered risk assessment
US6096341A (en) * 1998-10-30 2000-08-01 Pharma Pass Llc Delayed release tablet of bupropion hydrochloride
US6033686A (en) * 1998-10-30 2000-03-07 Pharma Pass Llc Controlled release tablet of bupropion hydrochloride
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6180138B1 (en) 1999-01-29 2001-01-30 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6368622B2 (en) 1999-01-29 2002-04-09 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption
GB2363866B (en) * 2000-05-31 2002-11-06 Intamission Ltd Data processing apparatus, method and system
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
CA2423868C (en) * 2000-09-29 2011-06-07 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
CA2456732C (en) * 2001-08-07 2012-10-30 Galephar M/F Oral pharmaceutical composition containing a combination of ppar.alpha. and a hmg-coa reductase inhibitor
EP1414433B1 (de) 2001-08-07 2006-04-12 Laboratoires SMB SA Verbesserte pharmazeutische zusammensetzung mit einem ppar-alpha-mittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FR2758459A1 (fr) 1998-07-24
US20020114839A1 (en) 2002-08-22
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RU2238089C2 (ru) 2004-10-20
DE69832108D1 (de) 2005-12-01
EP1275387A1 (de) 2003-01-15
DE69834437D1 (de) 2006-06-08
EP1273293A1 (de) 2003-01-08
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CA2372576A1 (fr) 1998-07-17
EP1468681A1 (de) 2004-10-20
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ATE324885T1 (de) 2006-06-15
DE69811855D1 (de) 2003-04-10
HK1023071A1 (en) 2000-09-01
EP1273294A1 (de) 2003-01-08
US20030104060A1 (en) 2003-06-05
BR9806738A (pt) 2000-02-29
US20030104051A1 (en) 2003-06-05
DK0952829T3 (da) 2003-06-23
CA2448630A1 (fr) 1998-07-17
DK2050445T4 (da) 2021-10-18
IN187906B (de) 2002-07-20
JP2011173927A (ja) 2011-09-08
EP0952829A1 (de) 1999-11-03
DE69832108T2 (de) 2006-09-21
JP4943975B2 (ja) 2012-05-30
US7041319B2 (en) 2006-05-09
CY2396B1 (en) 2004-09-10
PL334748A1 (en) 2000-03-13
IL130790A0 (en) 2001-01-28
MA26466A1 (fr) 2004-12-20
CZ253599A3 (cs) 1999-11-17
EP2050445B1 (de) 2013-06-26
CA2372576C (fr) 2004-02-10
HU230685B1 (en) 2017-08-28
CY2560B1 (fr) 2008-07-02
CN1243438A (zh) 2000-02-02
ZA98324B (en) 1998-08-12
PL194802B1 (pl) 2007-07-31
AU731964B2 (en) 2001-04-05
JP4219988B2 (ja) 2009-02-04
AR011411A1 (es) 2000-08-16
KR20000070021A (ko) 2000-11-25
US20040057998A1 (en) 2004-03-25
US20040057997A1 (en) 2004-03-25
US20080064759A1 (en) 2008-03-13
IS5097A (is) 1999-06-29
US20080063726A1 (en) 2008-03-13
CN1496738A (zh) 2004-05-19
US20040058004A1 (en) 2004-03-25
ES2427252T5 (es) 2022-02-14
US20070190136A1 (en) 2007-08-16
US8343540B2 (en) 2013-01-01
US20040092597A1 (en) 2004-05-13
CN1278678C (zh) 2006-10-11
CA2219475C (fr) 2002-07-09
DE69834437T2 (de) 2006-11-16
TNSN98009A1 (fr) 2005-03-15
HK1065952A1 (en) 2005-03-11
KR100391104B1 (ko) 2003-07-12
JP2001511156A (ja) 2001-08-07
CZ297251B6 (cs) 2006-10-11
US6277405B1 (en) 2001-08-21
PT1273293E (pt) 2005-06-30
SK285847B6 (sk) 2007-09-06
US6589552B2 (en) 2003-07-08
SK96299A3 (en) 2000-08-14
EG23978A (fr) 2008-02-26
KR100415897B1 (ko) 2004-01-24
DK1273294T3 (da) 2006-03-13
DK1273293T3 (da) 2005-06-27
AU5336798A (en) 1998-08-07
HU228849B1 (hu) 2013-06-28
PT2050445E (pt) 2013-08-23
JP2005206614A (ja) 2005-08-04
CA2448623A1 (fr) 1998-07-17
EP0952829B1 (de) 2003-03-05
US20090035379A1 (en) 2009-02-05
CY2513B1 (en) 2005-12-23
HUP0000808A2 (hu) 2000-12-28
CA2219475A1 (fr) 1998-07-17
DE69829591D1 (de) 2005-05-04
NO993519D0 (no) 1999-07-16
CA2372561A1 (fr) 1998-07-17
US8329214B2 (en) 2012-12-11
CY2547B1 (fr) 2008-07-02
US20020168413A1 (en) 2002-11-14
ATE291911T1 (de) 2005-04-15
ATE307576T1 (de) 2005-11-15
DZ2398A1 (fr) 2003-06-04
JP4365343B2 (ja) 2009-11-18
EP2050445A2 (de) 2009-04-22
DE29825080U1 (de) 2004-11-04
JP2009143967A (ja) 2009-07-02
HK1131051A1 (en) 2010-01-15
US6596317B2 (en) 2003-07-22

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