ES2311806T3

ES2311806T3 - Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.

Info

Publication number: ES2311806T3
Application number: ES04716953T
Authority: ES
Inventors: Duane A. Burnett; John W. Clader; Wayne Vaccaro
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2004-03-03
Publication date: 2009-02-16
Anticipated expiration: 2024-03-03
Also published as: US7741289B2; DE602004016123D1; US20070155674A1; CN1756752A; HK1085727A1; EP1601668A1; EP1601668B1; US20040198700A1; CN100439361C; US20070155675A1; JP5137228B2; CA2517571A1; CA2517571C; ATE406364T1; US7235543B2; US7368562B2; WO2004081002A1; US7368563B2; US20080207585A1; MXPA05009503A

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural (I): (Ver fórmula) o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos e isómeros geométricos, sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (I), en la que en la Fórmula (I) anterior: X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -CH2-, -CH (alquil)- y -C(alquil)2-; Q 1 y Q 2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, -(alquileno C0-C30)-G, -OR 6 , -OC(O)R 6 , -OC(O)OR 9 -OC(O)NR 6 R 7 , y -L-M; Q 3 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo, alquinilo, -(alquileno C0-C30)-G, -(alquileno C0-C10)-OR 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)R, -(alquileno C0-C10)-C(O) OR 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)R 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)OR 9 , -CH=CH-C(O)R 6 , -CH=CH-C(O)OR 6 , -C equiv C-C( O)OR 6 , -C equiv C-C(O)R 6 , -O-(alquileno C0-C10)-OR 6 , -O-(alquileno C0-C10)-C(O)R 6 , -O-(alquileno C0-C10)-C(O) OR 6 , -CN, -O-(alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 R 7 , -O-(alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 NR 7 C(O)OR 6 , -O-(alquileno C0-C10)-C (O)(aril)-N-N=N-, -OC(O)-(alquileno C0-C10)-C(O)OR 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 R 7 , -(alquileno C0-C10)-OC(O) NR 6 R 7 , -NO2, -(alquileno C0-C10)-NR 6 R 7 , -O-(alquileno C2-C10)-NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 7 , -NR 6 C(O)OR 9 , -NR 6 C(O) NR 7 R 8 , -NR 6 S(O)0 - 2R 9 , -N(S(O)0 - 2R 9 )2, -CHNOR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 NR 6 R 7 , -S(O)0 - 2NR 6 R 7 , -S(O)0 - 2R 9 , -O-C( O)-(alquileno C0-C10)-C (O)NR 6 R 7 , -OC(O)-(alquileno C0-C10)-NR 6 C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR 10 )2, -(alquileno C0-C10)-OSi(alquil)3, -CF3, -OCF3, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M; Q 4 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo, alquinilo, -(alquileno C0-C30)-G, -(alquileno C0-C10)-OR 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)R 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)OR 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)R 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)OR 9 , -CH=CH-C(O)R 6 , -CH=CH-C(O)OR 6 , -C C-C(O) OR 6 , -C C-C(O)R 6 , -O-(alquileno C0-C10)-OR 6 , -O-(alquileno C0-C10)-C(O)R 6 -O-(alquileno C0-C10)-C(O)OR 6 , -CN, -O-(alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 R 7 -O-(alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 NR 7 C(O)OR 6 , -O-(alquileno C0-C10)-C(O)(aril)-N- N=N-, -OC(O)-(alquileno C0-C10)-C(O)OR 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 R 7 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)NR 6 R 7 , -NO2, -(alquileno C0-C10)-NR 6 R 7 , -O-(alquileno C2-C10)-NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 7 , -NR 6 C(O)OR 9 , -NR 6 C(O)NR 7 R 8 , -NR 6 S(O)0 - 2R 9 , -N(S(O)0 - 2R 9 )2, -CHNOR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 NR 6 R 7 , -S(O)0 - 2NR 6 R 7 , -S(O)0 - 2R 9 , -O-C(O)-( alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 R 7 , -OC(O)-(alquileno C0-C10)-NR 6 C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR 10 )2, -(alquileno C0-C10)- OSi(alquil)3, -CF3, -OCF3, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M; Q 5 es...

Description

Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de azetidinona sustituidos útiles para tratar afecciones vasculares y lipidémicas y a formulaciones y procesos relacionados con los mismos.

La enfermedad cardiaca coronaria aterosclerótica (CHD) representa la causa principal de muerte y morbilidad vascular en el mundo occidental. Los factores de riesgo para la enfermedad cardiaca coronaria aterosclerótica incluyen hipertensión, diabetes melitus, historial familiar, género masculino, fumar cigarrillos y alto colesterol en suero. Un nivel de colesterol total mayor de 225-250 mg/dl está asociado con una elevación significativa del riesgo de CHD. El objetivo NCEP ATP III revisado recientemente sobre lipoproteína de baja densidad (LDL-C) para pacientes con CHD o riesgo equivalente de CHD es <100 mg/dl (2,59 mmol/l), para individuos con dos o más factores de riesgo es <130 mg/dl (3,37 mmol/l) y para individuos con menos de dos factores de riesgo es <160 mg/dl (4,14 mmol/l).

La regulación de la homeostasis de colesterol en cuerpo total en mamíferos y animales implica la regulación del colesterol en la dieta y la modulación de la biosíntesis de colesterol, biosíntesis de ácido biliar y el catabolismo de las lipoproteínas en plasma que contienen colesterol. El hígado es el principal órgano responsable de la biosíntesis y catabolismo de colesterol y por esta razón es un determinante principal de los niveles de colesterol en plasma. El hígado está en el sitio de síntesis y secreción de lipoproteínas de muy bajas densidad (VLDL) que se metabolizan posteriormente a lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la circulación. Las LDL son las lipoproteínas que llevan colesterol predominantes en el plasma y el aumento en su concentración está correlacionado con el aumento de aterosclerosis. Cuando se reduce la absorción de colesterol intestinal, por cualquier medio, se suministra menos colesterol al hígado. La consecuencia de esta acción es disminuir la producción de lipoproteína hepática (VLDL) y aumentar el aclaramiento hepático de colesterol en plasma, principalmente en forma de LDL. De esta manera, el efecto neto de inhibir la absorción de colesterol intestinal es una disminución en los niveles de colesterol en plasma y progresión de la formación de lesión aterosclerótica.

Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.767.115, 5.624.920, 5.668.990, 5.656.624 y 5.688.787, respectivamente, describen compuestos de azetidinona sustituidos con hidroxi y compuestos de \beta-lactama sustituidos útiles para disminuir el colesterol y/o inhibir la formación de lesiones que contienen colesterol en las paredes de las arterias de mamíferos. La Patente de Estados Unidos Nº 5.756.470, la solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2002/0137690, la solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2002/0137689 y la solicitud de Patente PCT Nº WO 2002/066464 describen azetidinonas sustituidas con azúcar y azetidinonas sustituidas con aminoácidos útiles para prevenir o tratar aterosclerosis y reducir los niveles de colesterol en plasma.

Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.846.966 y 5.661.145, respectivamente, describen tratamientos para inhibir la aterosclerosis y reducir los niveles de colesterol en plasma usando dichos compuestos de azetidinona sustituidos con hidroxi o compuestos de \beta-lactama sustituidos en combinación con compuestos inhibidores de HMG CoA reductasa que actúan bloqueando la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa (la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol hepático).

A pesar de las recientes mejoras en el tratamiento de la enfermedad vascular, sigue habiendo una necesidad de compuestos, composiciones y tratamientos mejorados para hiperlipidemia, aterosclerosis y otras afecciones vasculares que proporcionan un suministro de tratamiento más eficaz.

Sumario de la invención

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula estructural (I):

1

o isómeros, sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (I), en el que en la Fórmula (I) anterior:

X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -CH_{2}-, -CH (alquil)- y -C(alquil)_{2}-;

Q^{1} y Q^{2} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, -(alquileno C_{0}-C_{30})-G, -OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -OC(O)OR^{9} -OC(O)NR^{6}R^{7}, y -L-M;

Q^{3} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo, alquinilo, -(alquileno C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)R, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -CN, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)(aril)-N-N=N-, -OC(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8} , -NR^{6}S(O)_{0-2}R^{9}, -N(S(O)_{0-2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{0-2}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{0-2}R^{9}, -O-C(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-C (O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OSi(alquil)_{3}, -CF_{3}, -OCF3, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;

Q^{4} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo, alquinilo, -(alquileno C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6},- (alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6} -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -CN, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7} -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)(aril)-N-N=N-, -OC(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)O_{-2}R^{9}, -N (S(O)O_{-2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)O_{-2}R^{9}, -O-C(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7} -OC(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OSi(alquil)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;

Q^{5} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo, alquinilo, -(alquileno C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10} C(O)OR-(alquileno C_{0}-C_{10}-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9} -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -CN, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)(aril)-N-N=N-, -OC(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)_{0-2}R^{9}, -N(S(O)_{0-2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O_{0}-_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{0-2}R^{9}, -O-C(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-C (O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OSi(alquil)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;

en la que opcionalmente uno o más átomos de carbono del radical -(alquileno C_{0}-C_{30})- de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} se sustituyen independientemente por -O-, -C(O)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alquil)-, -N(alquilaril)- o-NH-;

G se selecciona entre el grupo compuesto por un resto azúcar, un resto diazúcar, un resto triazúcar, un resto tetra-azúcar, ácido de azúcar, amino-azúcar, un resto aminoacídico, un resto oligopeptídico que comprende de 2 a 9 aminoácidos, un radical trialquilamoniotalquilo y -S(O)_{2}-OH, en la que opcionalmente el resto azúcar, un resto diazúcar, un resto triazúcar, un resto tetra-azúcar, ácido de azúcar, amino-azúcar, un resto aminoacídico o resto oligopeptídico de G está sustituido con -L-M;

L se selecciona entre el grupo compuesto por

2

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3

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4

en las que Me es metilo;

M se selecciona entre el grupo compuesto por

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5

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6

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8

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9

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10

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11

y

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R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo y arilo;

R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo; y

cada R^{9} es independientemente alquilo, arilo o arilalquilo,

cada R^{10} es independientemente H o alquilo;

q es 0 o 1;

r es 0 o 1;

m, n y p se seleccionan independientemente entre 0, 1, 2, 3 o 4; con la condición de que al menos uno de q y r sea 1, y la suma de m, n, p, q y r sea 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y con la condición de que cuando p es 0 y r es 1, la suma de m, q y n sea 1, 2, 3, 4 o 5;

x1 es de 1 a 10;

x2 es de 1a 10;

x3 es de 1 a 10;

x4 es de 1 a 10;

x5 es de 1 a 10;

x6 es de 1 a 10; y

x7 es de 1 a 10

con la condición de que al menos uno de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} sea -L-M o el resto azúcar, resto diazúcar, resto triazúcar, resto tetra-azúcar, ácido de azúcar, amino-azúcar, resto aminoacídico o resto oligopeptídico de G esté sustituido con -L-M.

Se proporcionan también formulaciones o composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de una afección vascular, diabetes, obesidad, ictus, disminución de una concentración de un esterol o estanol en plasma de un mamífero, prevenir la desmielinización o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o regular los niveles de péptidos \beta amiloide en un sujeto que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Se proporciona también los métodos para tratar o prevenir una afección vascular, diabetes, obesidad, ictus, disminuir la concentración de un esterol o estanol en plasma de un mamífero, prevenir la desmielinización o tratar la enfermedad de Alzheimer y/o regular los niveles de péptidos \beta amiloide en un sujeto comprenden la etapa de administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de los compuestos anteriores de Fórmula (I).

En otros distintos de los ejemplos operativos o cuando se indique de otra manera, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción y demás usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente".

Descripción detallada

En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos de Fórmula (I) anterior, procesos para producir dichos compuestos, formulaciones farmacéuticas o composiciones que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de los mismos y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más afecciones o enfermedades asociadas con afecciones vasculares u otras afecciones tales como las analizadas en detalle a continuación.

Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de metabolizarse in vivo para formar un compuesto inhibidor de la absorción de esterol y/o estanol y un compuesto inhibidor de la biosíntesis de esterol. Como se usa en este documento, "inhibidor de la absorción de esterol" se refiere a un compuesto capaz de inhibir la absorción de uno o más esteroles incluyendo, aunque sin limitación, colesterol y fitoesteroles (tales como sitosterol, campesterol, estigmasterol y avenosterol) cuando se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz (inhibidora de la absorción de esterol) a un sujeto o ser humano. "Inhibidor de la absorción de estanol" se refiere a un compuesto capaz de inhibir la absorción de uno o más 5\alpha-estanoles (tales como colesterol, 5\alpha-campestanol, 5\alpha-sitostanol) cuando se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz (inhibidora de la absorción de estanol) a un sujeto o ser humano. El inhibidor de la absorción de esterol o estanol puede inhibir la absorción de colesterol del lumen intestinal en entericitos conduciendo a una disminución en el suministro de esterol o estanol intestinal, respectivamente, al hígado. "Inhibidor de la biosíntesis de esterol" se refiere a un compuesto tal como un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa, que bloquea la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol hepático.

En una realización alternativa, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener una funcionalidad doble, es decir, pueden presentar propiedades de inhibición de la absorción de esterol y/o estanol y también bloquear la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa.

Haciendo referencia ahora a la Fórmula (I), en la realización de la presente invención, X, Y y Z son cada uno -CH_{2}-.

La suma m, n, p, q y r es preferiblemente 2, 3 ó 4, más preferiblemente 3. Se prefieren también compuestos de Fórmula (I) en los que p, q y n son cada uno cero, r es 1 y m es 2 ó 3,

En una realización, m, n y r son cada uno cero, q es 1, p es 2, y Z es -CH_{2}-. Se prefiere también compuestos en los que m, n y r son cada uno cero, q es 1, p es 2, y Z es -CH_{2}-, Q^{1} es -OR^{6}, donde R^{6} es hidrógeno y Q^{5} es flúor.

R^{2} y R^{3} son cada uno preferiblemente hidrógeno.

En una realización, Q^{1} y Q^{2} puede ser -OR^{6} en la que R^{6} es hidrógeno, o un grupo fácilmente metabolizable a hidroxilo (tal como -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9} y -O(CO)NR^{6}R^{7}, definidas anteriormente).

En otra realización Q^{4} es halo o -OR^{6}.

En otra realización, Q^{1} es -OR^{6} en la que R^{6} es H.

En otra realización más, Q^{1} es -L-M.

En otra realización, Q^{2} es -L-M.

En otra realización, Q^{3} es -L-M.

En otra realización, Q^{4} es -L-M.

En otra realización, Q^{5} es -L-M.

En otra realización, Q^{5} es halo.

En otra realización, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} o Q^{5} es independientemente -(alquilen C_{0}-C_{30})-G. En otra realización, Q^{1}, Q^{2} o Q^{3} es independientemente -(alquilen C_{0}-C_{30})-G. En otra realización, Q^{1} o Q^{3} es independientemente -(alquilen C_{0}-C_{30})-G.

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En una realización, G se selecciona entre el grupo compuesto por:

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(restos azúcar)

en las que R, R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, -OH, halo, -NH_{2}, azido, alcoxialcoxi o -W-R^{30};

W se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R^{31})-, -NH-C(O)-N(R^{31})- y -O-C(S)-N(R^{31})-;

R^{2a} y R^{6a} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo, acetilo, arilo y arilalquilo;

R^{3a}, R^{4a}, R^{5a}, R^{7a}, R^{3b} y R^{4b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo, acetilo, arilalquilo, -C(O)alquilo y -C(O)arilo;

R^{30} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por R^{32}-sustituido T, R^{32}-sustituido-T-alquilo, R^{32}-sustituido-alquenilo, R^{32}-sustituido-alquilo, R^{32}-sustituido-cicloalquilo y R^{32}-sustituido-cicloalquilalquilo;

R^{31} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H y alquilo;

T se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo;

R^{32} es de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, halo, alquilo, -OH, fenoxi, -CF_{3}, -NO_{2}, alcoxi, metilendioxi, oxo, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -N(CH_{3})_{2}, -C(O)-NHalquilo, -C(O)-N(alquil)_{2}, -C(O)-alquilo, -C(O)-alcoxi y pirrolidinilcarbonilo; o R^{32} es un enlace covalente y R^{31}, el nitrógeno al que está unido y R^{32} forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo o morfolinilo, o un grupo alcoxicarbonil-sustituido pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo o morfolinilo.

En otra realización, G se selecciona entre:

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y

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en las que Ac es acetilo y Ph es fenilo.

En otra realización, opcionalmente uno o más átomos de carbono del radical -(alquileno C_{0}-C_{30})- de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} se sustituyen independientemente con -O-, -C(O)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alquil)-, -N(alquilaril)- o -NH-, preferiblemente -O-.

El sustituyente -(alquileno C_{0}-C_{30})-G está preferiblemente en la posición 4 del anillo de fenilo al que está unido.

En una realización, L es

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Preferiblemente, x1 es de 1 a 3 y más preferiblemente x1 es 3.

En otra realización, L es

21

Preferiblemente, x5 es de 1 a 3 y más preferiblemente x5 es 3.

En una realización, M es

22

En otra realización, M es

23

En otra realización, M es

24

En otra realización, M es

25

En otra realización, M es

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Una realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (II)

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Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (III)

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Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (IV)

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Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (V)

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Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (VI)

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Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (VII)

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Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (VIII)

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Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (IX)

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Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (X)

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Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (XI)

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Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (XII)

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Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (XIII)

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Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (XIV)

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Cuando cualquiera de los compuestos de Fórmulas (II-XIV) se metaboliza, uno de los compuestos (inhibidor de la absorción de esterol y/o estanol) que pueden formarse se representa mediante la Fórmula (XV) (ezetimiba) a continuación:

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o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o solvatos del compuesto de Fórmula (XV).

Como alternativa o adicionalmente, cuando cualquiera de los compuestos de Fórmulas (II), (VII) o (IX-XIII) se metaboliza, los compuestos (inhibidores de la biosíntesis de esterol) que pueden formarse se representan mediante las Fórmulas (XVI) (forma de ácido abierto de simvastatina) y (XVII) (simvastatina) a continuación:

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Como alternativa o adicionalmente, cuando cualquiera de los compuestos de Fórmulas (III) o (VIII) se metaboliza, los compuestos (inhibidores de la biosíntesis de esterol) que pueden formarse se representan mediante las Fórmulas (XVIII) (ácido abierto de lovastatina) y (IX) (lovastatina) a continuación:

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De forma similar, cuando el compuesto de Fórmula (IV) se metaboliza, los compuestos (inhibidores de la biosíntesis de esterol) que pueden formarse incluyen atorvastatina y la forma de ácido abierto de atorvastatina. Igualmente, cuando el compuesto de Fórmula (V) se metaboliza, los compuestos (inhibidores de la biosíntesis de esterol) que pueden formarse incluyen rosuvastatina y la forma de ácido abierto de rosuvastatina. De forma similar, cuando el compuesto de Fórmula (VI) se metaboliza, los compuestos (inhibidores de la biosíntesis de esterol) que pueden formarse incluyen pravastatina y la forma de ácido abierto de pravastatina.

Como se ha usado anteriormente, y en toda esta memoria descriptiva, los siguientes términos a menos que se indique de otra manera se entenderá que tienen los siguientes significados:

"Sujeto" incluye tanto mamíferos como animales no mamíferos. "Mamífero" incluye seres humanos y otros animales mamíferos.

Las afirmaciones anteriores en las que por ejemplo, se dice que Q^{1} y Q^{2} se seleccionan independientemente entre un grupo de sustituyentes, se refiere a que Q^{1} y Q^{2} se seleccionan independientemente pero también que cuando una variable Q^{1} o Q^{2} aparece más de una vez en una molécula, estas apariciones se seleccionan independientemente (por ejemplo, si Q^{1} es -OR^{6} en la que R^{6} es hidrógeno, Q^{2} puede ser -OR^{6} en la que R^{6} es alquilo). Los especialistas en la técnica reconocerán que el tamaño y naturaleza del sustituyente o sustituyentes afecta a la línea de sustituyentes que pueden estar presentes.

El término "opcionalmente sustituido" se refiere a sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados. Debe observarse que cualquier otro átomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y tablas de este documento se supone que tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Las siguientes definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí mismo o en combinación con otros términos a menos que se indique de otra cosa. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las partes "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc.

Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos comprenden de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos comprenden de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" se refiere a que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en una cadena que puede ser lineal o ramificada. El alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquil)_{2} (dichos alquilos pueden ser iguales o diferentes), carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.

"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático (cadena de carbono lineal o ramificada) que comprende uno o más dobles enlaces en la cadena y que puede estar conjugado o no conjugado. Los grupos alquenilo útiles pueden comprender de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Alquenilo inferior" se refiere a de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbutenilo y n-pentenilo.

Cuando una cadena de alquilo o alquenilo se une con otras variables y es por lo tanto bivalente, se usan los términos alquileno y alquenileno, respectivamente.

"Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos alcoxi útiles pueden comprender de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. El grupo alquilo del alcoxi se une a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.

"Alcoxiarilalcoxi" se refiere a un grupo alquil-O-aril-alquilen-O- en el que los grupos alquilo, alquileno y arilo son como se han descrito anteriormente. Los grupos alcoxiarilalcoxi útiles pueden comprender de 7 a aproximadamente 26 átomos de carbono, preferiblemente de 7 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Un ejemplo no limitante de un grupo alcoxiarilalcoxi adecuado es metoxibenciloxi. El alcoxiarilalcoxi se une a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.

"AlcoxicarboniIalcoxi" se refiere a un grupo alquil-O-C(O)alquilen-O- en el que los grupos alquilo y alquileno son como se han descrito anteriormente. Los grupos alcoxicarbonilalcoxi útiles pueden comprender de 3 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Un ejemplo no limitante de un grupo alcoxicarbonilalcoxi adecuado es CH_{3}CH_{2}-O-C(O)-CH_{2}-O-. El alcoxicarbonilalcoxi se une a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.

"Alcoxiiminoalquilo" se refiere a un grupo alquil-O-N=CH-alquileno- en el que los grupos alquilo y alquileno son como se han descrito anteriormente. Los grupos alcoxiiminoalquilo útiles pueden comprender de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. El alcoxiiminoalquilo se une a un resto adyacente a través del grupo alquileno.

"Alquildioílo" se refiere a un grupo ROC(O)-alquilen-C(O)-O- en la que R es alquilo o H y el grupo alquileno es como se ha descrito anteriormente. Los grupos alquildioílo útiles pueden comprende de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquildioílo adecuados incluyen 1,3-propanodiol. El alquildioílo se une a un resto adyacente a través del oxígeno del éster.

"Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" se refiere a aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. El grupo alquinilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, arilo y cicloalquilo.

"Aliloxi" se refiere a H_{2}C=CH-O-. El aliloxi se une a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.

"Arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en este documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. "Arileno" se refiere a un grupo fenilo bivalente, incluyendo sustitución orto, meta y para.

"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo aril-alquileno- en el que el arilo y alquileno son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, fenetilo y naftenilmetilo. El aralquilo se une a un resto adyacente a través del grupo alquileno.

"Ariloxi" se refiere a un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace del resto precursor es a través del oxígeno del éter.

"Aralcoxi" o "arilalquiloxi" se refiere a un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralcoxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace al resto de precursores a través del oxígeno del éter. "Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralcoxi-C(O)- en el que el grupo aralcoxi es como se ha descrito anteriormente.

"Aroílo" se refiere a un grupo aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace al resto de precursores a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.

"Aroiloxi" se refiere a un grupo aroil-O- en el que el grupo aroílo es como se ha descrito anteriormente. El enlace al resto precursor es a través del oxígeno del éter. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoiloxi y 1- y 2-naftoiloxi.

"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede sustituirse con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen a continuación. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente correspondiente en el que los puntos de unión a los otros grupos incluyen todos los isómeros posicionales.

"Dioxolanilo" se refiere a

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"Halo" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y más preferiblemente fluoro y cloro.

"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo son átomos distintos de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El heteroátomo o heteroátomos interrumpen una estructura de anillo carbocíclico y tienen un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático con tal de que los anillos de no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede sustituirse opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en este documento. El prefijo aza, oxa o antes del nombre de la raíz del heteroarilo se refiere a que al menos uno átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse para formar el N-óxido correspondiente. Se contemplan todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros útiles incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares y los N-óxidos de los mismos. Los ejemplos anillos de heteroarilo de 5 miembros útiles incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los grupos bicíclicos útiles en sistemas de anillo benzo-condensados proceden desde los grupos heteroarilo nombrados anteriormente por ejemplo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e indolilo.

"Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquileno- en el que el heteroarilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroaralquilo adecuados incluyen piridil metilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-il metilo. El enlace al resto precursor es a través del alquileno. "Heteroarilalcoxi" se refiere a un grupo heteroaril-alquilen-O- en el que el heteroarilo y alquileno son como se han descrito anteriormente.

"Heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. El heterociclilo preferido contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo.

El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heterociclilo se refiere a que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. El heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son como se definen en este documento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido correspondiente, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos de heterociclilo monocíciclo adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclil-alquilen- en el que los grupos heterocíclico y alquileno son como se han descrito previamente. Los heterociclilalquilos preferidos contienen un grupo alquileno inferior. El enlace al resto precursor es a través del alquileno. "Heterociclilcarbonilo" se refiere a un grupo heterociclil-C(O)- en el que el heterociclilo es como se ha descrito anteriormente. Los heterociclilcarbonilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace al resto precursor es a través del carbonilo. "Heterociclilcarbonilalcoxi" se refiere a un grupo heteraciclil-C(O)-alcoxi- en el que heterociclilo y alcoxi son como se han descrito anteriormente.

"Sustituyente del sistema de anillo" se refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que por ejemplo, sustituye un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxi carbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfimilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil Y_{1}Y_{2}NC(O)- y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en los que Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo.

"Resto azúcar" se refiere a un resto procedente de una aldosa o cetosa que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y que puede pertenecer a la serie D o L. Los ejemplos no limitantes de aldosas adecuadas a partir de las cuales puede formarse el resto azúcar incluyen glucosa, manosa, galactosa, ribosa, eritosa y gliceraldehídos. Un ejemplo no limitante de una cetosa adecuada a partir de la cual puede formarse el resto azúcar es fructosa.

"Resto diazúcar" se refiere a un resto procedente de azúcar que puede hidrolizarse a dos moléculas de monosacárido. Los ejemplos no limitantes de compuestos adecuados a partir de los cuales puede formarse el resto diazúcar incluyen maltosa, lactosa, celobiosa y sacarosa.

Ejemplos de resto de azúcar y resto diazúcar incluyen aquellos restos G indicados en detalle anteriormente.

Di-, tri- o tetrasacáridos se forman por unión de tipo acetal de dos o más azúcares. Los enlaces pueden estar en forma \alpha o \beta. "Resto triazúcar" se refiere a un resto procedente de una azúcar que puede hidrolizarse a tres moléculas de monosacárido. "Resto tetrazúcar" se refiere a un resto procedente de un azúcar que puede hidroxilarse a 4 moléculas de monosacárido.

Si el azúcar esta sustituido, la sustitución es preferiblemente en el átomo de hidrógeno de un grupo OH del azúcar.

"Ácido de azúcar" se refiere a un resto azúcar, tal como el formado a partir de ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido galactónico, ácido manónico, ácido glucárico y ácido galactárico.

"Amino azúcar" se refiere a un resto azúcar sustituido con amina tal como el formado a partir de glucosamina, galactosamina, glucamina o 3-amino-1,2-propanodiol.

Los grupos protectores adecuados para los grupos hidroxilo de los azúcares incluyen bencilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, tritilo, terc-butildimetilsililo, bencilideno, ciclohexideno o grupos protectores de isopropilideno.

"Resto aminoácido" se refiere a un resto procedente de un aminoácido. El resto aminoácido puede prepararse a partir de las formas D o L del aminoácido. Los ejemplos no limitantes de aminoácidos adecuados a partir de los cuales puede prepararse el resto aminoácido incluyen alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, hidroxilisina, hidroxi prolina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido 2-aminobutírico, ácido 4-aminobutírico, ácido piperidino carboxílico, ácido 6-aminocaproico, ácido 2-aminoheptanoico, 2-(2-tienil)glicina, penicillamina, N-etilasparagina, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 2-aminopimélico, ácido 2,4-diaminobutírico, desmosina, ácido 2,2-diaminopimélico, ácido 2,3-diaminopropionico, N-etilglicina, 3-(2-tienil)alanina, sarcosina, N-metiliso-leucina, 6-N-metillisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina y N-metilglicina.

"Resto oligopeptídico" se refiere al resto de un péptido construido de 2 a 9 de los aminoácidos mencionados anteriormente.

"Radical trialquilamonio alquilo" se refiere al grupo

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en la que n1 es de 0 a 10 y Alq_{1}, Alq_{2} y Alq_{3} son iguales o diferentes y cada uno es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono.

Los compuestos de la invención tienen al menos un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto todos los isómeros incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de los compuestos de Fórmula (I) (cuando existen) se contemplan como parte de esta invención. La invención incluye isómeros d y l tanto en forma pura como mezclados incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales haciendo reaccionar materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o separando isómeros en compuestos de Fórmula I. Los isómeros pueden incluir también isómeros geométricos, por ejemplo cuando está presente un doble enlace. Las formas polimorfas de los compuestos de Fórmula (I), sean cristalinas o amorfas se contemplan también como parte de esta invención.

Los especialistas en la técnica entenderán que para alguno de los compuestos de Fórmula I, un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros isómeros.

Los compuestos de la invención con un grupo amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sal son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos en la técnica. La sal se prepara poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. La forma de base libre puede regenerarse tratando la sal con una solución base acuosa diluida adecuada tal como bicarbonato sódico diluido. La forma de base libre difiere de su forma de sal respectiva en parte en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero la sal por lo demás es equivalente a sus formas de base libre respectivas para los fines de invención.

Ciertos compuestos de la invención son ácidos (por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo). Estos compuestos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de dichas sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. Se incluyen también sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquil aminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.

Los compuestos de la invención con un grupo ácido carboxílico pueden formar ésteres farmacéuticamente aceptables con un alcohol. Ejemplos de alcoholes adecuados incluyen metanol y etanol.

Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención se contemplan también en este documento. El término "profármaco" como se emplea en este documento denota un compuesto que es un precursor de fármaco que tras la administración a un sujeto experimenta conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de fórmula I o una sal y/o un solvato del mismo (por ejemplo, un profármaco que se lleva al pH fisiológico o a través de la acción de una enzima se convierte a la forma de profármaco deseada). Un análisis de profármaco se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos de los cuales se incorporan en este documento como referencia al mismo.

"Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos en fase solución aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H_{2}O.

Generalmente, la parte azetidinona de los compuestos de Fórmula (I) puede prepararse por diversos métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.631.365, 5.767.115, 5.846.966, 6.207.822, Solicitud de Patente PCT Nº 02/079174 y Solicitud de Patente PCT WO 93/02048, cada uno de los cuales se incorpora a este documento como referencia, y en el Ejemplo a continuación. Preferiblemente, la azetidinona se prepara a partir de ezetimiba, de manera que puede prepararse por métodos de separación rutinarios a partir de una formulación de ezetimiba ZETIA® que está disponible en el mercado en Schering-Plough Corporation.

El compuesto de estatina para preparar la parte -M de la molécula puede prepararse por diversos métodos, por ejemplo el compuesto de estatina para preparar M1 puede prepararse por métodos tales como los descritos en el documento PCT WO 98/12188, Patentes de Estados Unidos Nº 5763653, 5763646, 4444784, 4582915, 4820850, o por métodos de separación rutinarios a partir de formulaciones de simvastadina ZOCOR® que están disponibles en el mercado en Merck & Co. Inc. El compuesto para preparar M2 puede prepararse por métodos tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos 4231938, 4294926, US 5763653, 4323648, 4916239, 5763646 o por métodos se separación rutinarios a partir de la formulación de lovastatina MEVACOR® que está disponible en el mercado en Merck & Co. Inc. El compuesto para preparar M3 puede prepararse por métodos tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5273995, 4681893, 5969156 o por métodos de separación rutinarios a partir de la formulación de atorvastatina LIPITOR® que está disponible en el mercado en Pfizer. El compuesto para preparar M4 puede prepararse por métodos tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5260440 o por métodos de separación rutinarios a partir de la formulación de rosuvastatina CRESTOR® que está disponible en el mercado en AstraZeneca. El compuesto para preparar M5 puede prepararse por métodos tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5006530 y 5177080. El compuesto para preparar M6 puede prepararse por métodos tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5872130, 5856336, 5011930 y 5854259. El compuesto para preparar M7 puede prepararse por métodos tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 4346227, 4537859, 4410629 o por métodos de separación rutinarios a partir de la formulación de pravastatina PRAVACHOL® que está disponible en el mercado en Bristol-Myers Squibb. El compuesto para preparar M8 puede prepararse por métodos tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5354772 y 4739073 o por métodos de separación rutinarios a partir de la formulación de fluvastatina LESCOL® que está disponible en el mercado en Novartis.

La parte azetidinona de la molécula y la parte -M de la molécula pueden añadirse mediante el engarce (L) como se muestra por ejemplo en los Esquemas 2-6 a continuación. Un ejemplo no limitante de un compuesto adecuado para preparar el engarce

45

es a partir de N-Boc-propargilamina como se muestra a continuación:

46

en la que Tf es trifluorometanosulfonato.

Un ejemplo no limitante de un compuesto adecuado para preparar el engarce

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47

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es a partir de 3-bromopropilamina como se muestra a continuación:

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48

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Un ejemplo no limitante de un compuesto adecuado para preparar el engarce

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49

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es a partir de trimetilsililéter de 3-bromopropan-1-ol como se muestra a continuación:

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50

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Los ejemplos no limitantes de compuestos adecuados para preparar el engarce

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51

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son a partir de cloruro de cloroacetilo o cloruro de 6-clorohexanoílo, respectivamente, como se muestra a continuación:

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53

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Los ejemplos no limitantes de compuestos adecuados para preparar el engarce

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54

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son a partir de N-Boc-\beta-alanina, N-Boc glicina y ácido N-Boc-6-aminocaproico, respectivamente, de la manera como se muestra a continuación:

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55

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Los ejemplos no limitantes de compuestos adecuados para preparar el engarce

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56

son a partir de acetoxietildimetilclorosilano y 1-cloro-(alil)dimetilsilano, respectivamente, como se muestra a continuación:

57

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Un ejemplo no limitante de un compuesto adecuado para preparar el engarce

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58

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es a partir de acetoxietildimetilclorosilano como se muestra en el párrafo anterior y con tratamiento adicional del alcohol libre correspondiente con cloruro de metanosulfonilo, desplazamiento del grupo mesilo resultante con azida sódica, y reducción de la azida para dar la amina como se muestra a continuación:

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59

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En general, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse mediante las rutas generales a continuación en los Esquemas 2-5.

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Esquema 2

Síntesis general: Ezetimiba unida a Simvastatina

200

Generalmente, en el Esquema 2, el tratamiento de la azetidinona de partida (por ejemplo, la ezetimiba 6) con un aminoácido en el que la funcionalidad amina puede bloquearse con un grupo protector adecuado tal como un butoxicarbonilo (Boc) y un reactivo de acoplamiento de amida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida da lugar al amino éster protegido que tras tratamiento con ácido suave tal como ácido trifluoroacético da la azetidinona sustituida con amina 7 deseada. La selección de disolventes y aditivos para la reacción de acoplamiento de amida puede variar y será obvia para un especialista en la técnica. La azetidinona sustituida con amina 7 se hace reaccionar con estatina 8 (por ejemplo, simvastatina) y piridina para formar el compuesto 9 de la presente invención.

Esquema 3

Síntesis general: Ezetimiba unida a Rosuvastatina

210

Generalmente, en el Esquema 3, el tratamiento de azetidinona sustituida con amina 7 con la sal carboxilato de una estatina tal como rosuvastatina 10 en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida forma el compuesto 11 de la presente invención.

Esquema 4

Síntesis general: Ezetimiba unida a Pravastatina

220

Generalmente, en el Esquema 4, el tratamiento de azetidinona sustituida con amina 7 con la sal carboxilato de una estatina tal como pravastatina 12 en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida forma el compuesto 13 de la presente invención.

Esquema 5

Síntesis general: Ezetimiba unida a Atorvastatina

230

Generalmente, en el Esquema 5, el tratamiento de azetidinona sustituida con amina 7 con el ácido carboxílico libre de una estatina tal como atorvastatina 14 en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida forma el compuesto 15 de la presente invención.

La dosis diaria del compuesto de Fórmula (I) puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 100 mg/día, y más preferiblemente aproximadamente 5, 10, 20, 30, 40, 50 , 60 ,70, 80, 90 o 100 mg por día, dado en una sola dosis o 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo la determina el médico practicante y depende de la potencia del compuesto administrado, la edad, peso, estado y respuesta del paciente. Las expresiones "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad de un compuesto de Fórmula I, y otros agentes farmacológicos o terapéuticos descritos a continuación que suscitarán una respuesta biológica o médica de un tejido o sistema animal o mamífero que pretende el administrador (tal como el investigador, doctor o veterinario) que incluye alivio de los síntomas de la afección o enfermedad a tratar y la prevención, ralentización o interrupción del progreso de una o más afecciones por ejemplo afecciones vasculares tales como hiperlipidemia (por ejemplo aterosclerosis, hipercolesterolemia o sitosterolemia), inflamación vascular, ictus, diabetes, obesidad y/o reducción del nivel de esterol o esteroles (tal como colesterol) o estanol o estanoles en el plasma de un sujeto. Como se usa en este documento, "vascular" comprende cardiovascular, cerebrovascular, periférico vascular y combinaciones de los mismos. Las formulaciones o composiciones, combinaciones y tratamientos de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio adecuado que produzca contacto de estos compuestos con el sitio de acción en el cuerpo, por ejemplo en el plasma, hígado o intestino delgado de un mamífero o ser humano.

Para administración de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del equivalente ácido o del equivalente de base del compuesto terapéutico procedente de la sal.

En una realización de la presente invención, las composiciones o combinaciones terapéuticas pueden comprender adicionalmente uno o más agentes farmacológicos o terapéuticos o fármacos tales como agentes de reducción de lípidos analizados a continuación. Como se usa en la presente memoria, "terapia combinada" o "combinación terapéutica" se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos tales como un compuesto de Fórmula (I) y un agente de reducción de lípidos o anti-hipertensivo para prevenir o tratar una afección como se ha descrito anteriormente. Dicha administración incluye la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea tal como en un solo comprimido o cápsula que tiene una proporción fija de ingredientes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente terapéutico. También dicha administración incluye el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial. En cualquier caso, el tratamiento que usa la terapia combinada proporcionará efectos beneficiosos para el tratamiento de la afección. Una ventaja potencial de la terapia combinada descrita en este documento puede ser una reducción de una cantidad requerida de un compuesto terapéutico individual o la cantidad total global de compuestos terapéuticos que son eficaces para el tratamiento de la afección. Usando una combinación de agentes terapéuticos los efectos secundarios de los compuestos individuales pueden reducirse si se compara con una terapia que puede mejorar la satisfacción del cliente. También los agentes terapéuticos pueden seleccionarse para proporcionar un intervalo más amplio de efectos complementarios o modos complementarios de acción.

Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la biosíntesis de colesterol adicionales para usar en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención incluyen inhibidores de escualeno sintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa y mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de HMG CoA sintetasa adecuados incluyen L-659.699 (ácido (E,E)-11-[3'R-(hidroxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienoico); inhibidores de la síntesis de escualeno, por ejemplo escualestatina 1; e inhibidores de escualeno epoxidasa, por ejemplo, NB-598 (clorhidrato de (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]benceno-metanamina) y otros inhibidores de biosíntesis de esterol tales como DMP-565. En general, una dosificación diaria total de inhibidor o inhibidores de biosíntesis de colesterol adicionales puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 160 mg por día, y preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 80 mg/día en dosis individuales o 2-3 dosis divididas.

En otra realización preferida, la composición o tratamiento comprende el compuesto de Fórmula (I) en combinación con uno o más activadores del receptor activado por el proliferador de peroxisoma. En esta realización, preferiblemente el activador del receptor activado por el proliferador de peroxisoma es un derivado de ácido fíbrico tal como gemfibrozil, clofibrato y/o fenofibrato.

En otra realización alternativa, las composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más secuestrantes de ácido biliar (resinas de intercambio aniónico insolubles), coadministrados en combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. Los secuestrantes de ácido biliar se unen a los ácidos biliares en el intestino interrumpiendo la circulación enterohepática de ácidos biliares y provocando un aumento en la excreción fecal de esteroides. Los secuestrantes de ácido biliar pueden disminuir el colesterol intrahepático y promover la síntesis de receptores apo B/E (LDL) que se unen a las LDL del plasma para reducir adicionalmente los niveles de colesterol en la sangre. Los ejemplos no limitantes de secuestrantes de ácido biliar adecuados incluyen colestiramina (un copolímero de estirenodivinilbenceno que contiene grupos catiónicos de amonio cuaternario capaces de unirse a ácidos biliares tales como QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT® colestiramina que están disponibles en Bristol-Myers Squibb), colestipol (un copolímero de dietilenotriamina y 1-cloro-2,3-epoxipropano, tal como comprimidos COLESTID® que están disponibles en Pharmacia), y clorhidrato de colesevelam (tal como Comprimidos de WelChol® (poli(clorhidrato de alilamina) reticulado con epiclorohidrina y alquilado con 1-bromodecano y bromuro de (6-bromo-hexil)-trimetilamonio) que están disponibles en Sankyo). Generalmente, una dosificación diaria total de secuestrante de ácido biliar puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 gramos por día, y preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 gramos por día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.

En una realización alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más inhibidores de transporte de ácido biliar ileal ("IBAT") (o inhibidores del transporte de ácido biliar codependiente sódico apical ("ASBT")) coadministrado con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. Los inhibidores IBAT pueden inhibir el transporte de ácido biliar para reducir los niveles de colesterol LDL. Los ejemplos no limitantes de inhibidores IBAT adecuados incluyen benzotiepinas tales como compuestos terapéuticos que comprenden una estructura 2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina 1,1-dióxido tal como se describe en la Solicitud de Patente PCT WO 00/38727 que se incorpora en este documento como referencia. En general, una dosificación diaria total de inhibidores IBAT puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg/día, y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender adicionalmente ácido nicotínico (niacina) y/o derivados de los mismos coadministrados con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. Como se usa en este documento, "derivado de ácido nicotínico" se refiere a un compuesto que comprende una estructura piridin-3-carboxilato o una estructura pirazina-2-carboxilato, incluyendo formas de ácidos, sales, ésteres, zwitteriones y tautómeros cuando estén disponibles. Los ejemplos de derivados de ácido nicotínico incluyen niceritrol, nicofuranosa y acipimox (4-óxido del ácido 5-metil pirazin-2-carboxílico). El ácido nicotínico y sus derivados inhiben la producción hepática de VLDL y su metabolito LDL y aumentan los niveles de HDL y apo A-1. Un ejemplo de un producto de ácido nicotínico adecuado es NIASPAN® (comprimidos de liberación prolongada de niacina) que está disponible en Kos. En general, una dosificación diaria total de ácido nicotínico o un derivado del mismo puede variar de aproximadamente 500 a aproximadamente 10.000 mg/día, preferiblemente aproximadamente 1000 a aproximadamente 8000 mg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 3000 a aproximadamente 6000 mg/día en una sola dosis o divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender adicionalmente una o más AcilCoA: inhibidores de colesterol O-aciltransferasa ("ACAT"), que pueden reducir los niveles de LDL y VLDL, coadministrados con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. ACAT es una enzima sensible a una esterificación en exceso de colesterol intracelular y puede reducir la síntesis de VLDL, que es un producto de la esterificación de colesterol y la sobreproducción de lipoproteínas que contienen apo B-100. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de ACAT útiles incluyen avasimiba, HL-004, lecimibida (DuP-128) y CL-277082 (N-(2,4-difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metil]-N-heptilurea). Véase P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jut; 60(1): 55-93, que se incorpora como referencia en este documento. En general, una dosificación diaria total de inhibidor o inhibidores de ACAT puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg/día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más inhibidores de Proteína de Transferencia de Colesteril Éster ("CETP") coadministrado con o en combinación con un compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. CETP es sensible al intercambio de transferencia de colesteril éster que lleva HDL y triglicéridos en VLDL. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de CETP adecuados se describen en la Solicitud de Patente PCT Nº WO 00/38721 y en la Patente de Estados Unidos Nº 6.147.090, que se incorporan a este documento como referencia. Los inhibidores de hidrolasa pancreática de colesteril éster (pCEH) tales como WAY-121898 se coadministran también con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. En general, una dosificación diaria total de inhibidor o inhibidores de CETP puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg/día, y preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal/día en una sola dosis o divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender adicionalmente probucol o derivados del mismo (tal como AGI-1067 y otros derivados descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.121.319 y 6.147.250), que pueden reducir los niveles de LDL, coadministrarse con una combinación del compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. En general, una dosificación diaria total de probucol o derivados de los mismos puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/día, y preferiblemente de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención puede comprender adicionalmente activadores del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL) coadministrado con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. Los ejemplos no limitantes de activadores del receptor LDL adecuados incluyen HOE-402, un derivado de imidazoiidinil-pirimidina que estimula directamente la actividad del receptor LDL. Véase M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 es Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 1005-12. En general, una dosificación diaria total del activador o activadores del receptor de LDL puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención puede comprender adicionalmente aceite de pescado que contiene ácidos grasos Omega 3 (3-PUFA), que pueden reducir los niveles de VLDL y triglicéridos, coadministrados con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. En general, una dosificación diaria total de aceite de pescado o ácidos grasos Omega 3 puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 gramos por día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender adicionalmente fibras solubles en agua naturales tales como psyllium, guar, avena y pectina que pueden reducir los niveles de colesterol, coadministrarse con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. En general, una dosificación diaria total de fibras solubles en agua naturales puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 gramos por día en dosis individuales o 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender adicionalmente esteroles vegetales, estanoles vegetales y/o ésteres de ácido graso de estanoles vegetales tales como sitoestanol éster usado en la margarina BENECOL® que puede reducir los niveles de colesterol, coadministrado con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. En general, una dosificación diaria total de esteroles vegetales, estanoles vegetales y/o ésteres de ácido graso de estenoles vegetales puede variar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 gramos por día en dosis individuales o 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender adicionalmente antioxidantes, tales como probucol, tocoferol, ácido ascórbico, \beta-caroteno y selenio o vitaminas tales como vitamina B_{6} o vitamina B_{12} coadministrada con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. En general, una dosificación diaria total de antioxidantes o vitaminas puede variar de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 gramos por día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones o tratamientos de la presente invención pueden comprender adicionalmente inhibidores de monocito y macrófago tales como ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), hormonas tiroideas incluyendo análogos de troxina tales como CGS-26214 (un compuesto de tiroxina con un anillo fluorado), terapia génica y el uso de proteínas recombinantes tales como apo E, coadministrada con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. En general, una dosificación diaria total de estos agentes puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg/día en dosis individuales o 2-4 dosis divididas.

También son útiles para la presente invención las composiciones o combinaciones terapéuticas que comprenden adicionalmente agentes y composiciones de sustitución de hormonas. Los agentes y composiciones hormonales útiles para terapia de sustitución de hormonas de la presente invención incluyen andrógenos, estrógenos, progestinas, sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados de las mismas. Las combinaciones de estos agentes y composiciones también son útiles. La dosificación de combinaciones de andrógeno y estrógenos varía deseablemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de andrógeno y de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de estrógeno.

Las composiciones, composiciones terapéuticas y métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente una o más medicaciones de control de obesidad. Las medicaciones de control de obesidad útiles incluyen, aunque sin limitación, fármacos que reducen la ingesta de energía o suprimen el apetito o fármacos que aumentan el gasto energético y agentes de división de nutrientes. Las medicaciones de control de obesidad adecuadas incluyen, aunque sin limitación, agentes noradrenérgicos (tales como dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamina, fentermina, fendimetrazina, tartrato de fendamina, metamfetamina, fendimetrazina y tartrato); agentes serotonérgicos (tales como sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina y paroxtina); agentes termogénicos (tales como efedrina, cafeína, teofilina, y agonistas \beta-3-adrenérgicos selectivos); agentes alfa-bloqueantes; kainita o agonistas del receptor de AMPA; receptores estimulados por lipólisis de leptina; inhibidores de la enzima fosfodiesterasa; compuestos que tienen secuencias de nucleótidos del gen mahogany; polipéptidos de fibroblasto del factor de crecimiento-10; inhibidores de monoamina oxidasa (tal como befloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona, pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida, milacemida y caroxazona); compuestos para aumentar el metabolismo de lípidos (tales como compuestos de evodiamina); e inhibidores de lipasa (tales como orlistat). En general, una dosificación total de las medicaciones de control de obesidad descritas anteriormente puede variar de 1 a 3,000 mg/día, deseablemente de aproximadamente 1 a 1.000 mg/día y más deseablemente de aproximadamente 1 a 200 mg/día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.

Las composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más modificadores sanguíneos que son químicamente diferentes de los compuestos de Fórmula (I) analizados anteriormente, por ejemplo, contienen uno o más átomos diferentes, tienen una disposición diferente de átomos o un número diferente de uno o más átomos que los compuestos de Fórmula (I) analizados anteriormente. Los modificadores sanguíneos útiles incluyen, aunque sin limitación anticoagulantes (argatroban, bivalirudin, dalteparin sódico, desirudin, dicumarol, liapolato sódico, mesilato de nafamostat, fenprocoumon, tinzaparin sódico, warfarin sódico); antitrombóticos (clorhidrato de anagrelida, bivalirudin, cilostazol, dalteparin sódico, danaparoid sódico, clorhidrato de dazoxiben, sulfato de efegatran, enoxaparin sódico, fluretofen, ifetroban, ifetroban sódico, lamifiban, clorhidrato de lotrafiban, napsagatran, acetato de orbofiban, acetato de roxifiban, sibrafiban, tinzaparin sódico, trifenagrel, abciximab, zolimomab aritox); antagonistas del receptor de fibrinógeno (acetato de roxifiban, fradafiban, orbofiban, clorhidrato de lotrafiban, tirofiban, xemilofiban, anticuerpo monoclonal 7E3, sibrafiban); inhibidores de plaquetas (cilostazol, bisulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico, clorhidrato de ticlopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, idometacin, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, dipiridamol); inhibidores de la agregación plaquetaria (acadesina, beraprost, beraprost sódico, ciprosteno cálcico, itazigrel, lifarizina, clorhidrato de lotrafiban, acetato de orbofiban, oxagrelato, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban); agentes hemorreológicos (pentoxifilina); inhibidores de la coagulación asociados con lipoproteína; inhibidores del Factor VIIa (4H-31-benzoxazin-4-onas, 4H-3,1-benzoxazin-4-cionas, quinazolin-4-onas, quinazolin-4-cionas, benzotiazin-4-onas, análogos peptídicos de ácido imidazolil-borónico, péptidos derivados de TFPI, trifluoroacetato de {1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-{S)-il}amida del ácido naftaleno-2-sulfónico, {1-[3-(aminometil)-bencil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida del ácido dibenzofuran-2-sulfónico, trifluoroacetato de {1-[3-(aminoiminometil)bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amida del ácido tolueno-4-sulfónico, {1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolin-3-(S)-il}-amida trifluoroacetato) del ácido 3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfónico; inhibidores del Factor Xa (pirazolinas disustituidas, triazolinas disustituidas, n-[(aminoiminometil)fenil]propilamidas sustituidas, n-[(aminometil)fenil] propilamidas sustituidas, inhibidores de la ruta del factor tisular (TFPI), heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, bencimidazolinas, benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, indanonas, derivados de ácido propanoico dibásico (amidinoarilo), amidinofenil-pirrolidinas, amidinofenil-pirrolinas, amidinofenil-isoxazolidinas, amidinoindoles, amidinoazoles, derivados de bis-arilsulfonilaminobenzamida, inhibidores peptídicos del Factor Xa).

Las composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más agentes cardiovasculares que son químicamente diferentes de los compuestos de Fórmula (I) analizados anteriormente, por ejemplo, contienen uno o más átomos diferentes tienen una disposición diferente de átomos o un número diferente de uno o más átomos que los compuestos de Fórmula (I) analizados anteriormente. Los agentes cardiovasculares útiles incluyen, aunque sin limitación bloqueadores del canal de calcio (maleato de clentiazem, besilato de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, clorhidrato de teludipina, clorhidrato de diltiacem, belfosdilo, clorhidrato de verapamil, fostedil); bloqueadores adrenérgicos (clorhidrato de fenspirida, clorhidrato de labetalol, proroxan, clorhidrato de alfuzosin, acebutolol, clorhidrato de acebutolol, clorhidrato de alprenolol, clorhidrato de atenolol, clorhidrato de bunolol, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de celiprolol, clorhidrato de cetamolol, clorhidrato de cicloprolol, clorhidrato de dexpropranolol, clorhidrato de diacetolol, clorhidrato de di-levalol, clorhidrato de esmolol, clorhidrato de exaprolol, sulfato de flestolol, clorhidrato de labetalol, clorhidrato de levobetaxolol, clorhidrato de levobunolol, clorhidrato de metalol, metoprolol, tartrato de metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de sotalol, timolol, maleato de timolol, clorhidrato de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimuladores adrenérgicos; inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) (clorhidrato de benazepril, benazeprilat, captoprilo, clorhidrato de delapril, fosinopril sódico, libenzapril, clorhidrato de moexipril, pentopril, perindopril, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, clorhidrato de spirapril, espiraprilat, teprotida, maleato de enalapril, lisinopril, zofenopril cálcico, erbumina de perindopril); agentes antihipertensivos (altiazida, benztiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida sódica, clorhidrato de clonidina, ciclotiazida, clorhidrato de delapril, clorhidrato de dilevalol, mesilato de doxazosin, fosinopril sódico, clorhidrato de guanfacina, metildopa, succinato de metoprolol, clorhidrato de moexipril, maleato de monatepil, clorhidrato de pelanserin, clorhidrato de fenoxibenzamina, clorhidrato de prazosin, primidolol, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, clorhidrato de terazosin, candesartan, cilexetilo de candesartan, telmisartan, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, clorhidrato de bevantolol), por ejemplo los agentes antihipertensivos HYZAAR® o COZAAR® disponibles en Merck & Co., Inc.; antagonistas del receptor de angiotensina II (candesartan, irbesartan, losartan potásico, cilexetilo de candesartan, telmisartan); agentes anti-anginosos (besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, clorhidrato de betaxolol, clorhidrato de bevantolol, clorhidrato de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de metoprolol, molsidomina, maleato de monatepil, primidolol, clorhidrato de ranolazina, tosifen, clorhidrato de verapamil); vasodiladores coronarios (fostedil, clorhidrato de azaclorzina, clorhidrato de cromonar, clonitrato, clorhidrato de diltiazem, dipiridamol, droprenilamina, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, lidoflazina, clorhidrato de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, clorhidrato de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de propatil, clorhidrato de terodilina, tolamolol, verapamilo); diuréticos (el producto de combinación de hidroclorotiazida y espironolactona y el producto de combinación de hidroclorotiazida y triamtereno).

Las composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente una o más medicaciones antidiabéticas para reducir los niveles de glucosa en sangre en un ser humano. Las medicaciones antidiabéticas útiles incluyen, aunque sin limitación, fármacos que reducen la ingesta de energía o supresores del apetito, fármacos que aumentan el gasto de energía y agentes de división de nutrientes. Las medicaciones antidiabéticas adecuadas incluyen, aunque sin limitación sulfonilurea (tales como acetohexamida, clorpropamida, gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, glibenclamida, tolazamida, y tolbutamida), meglitinida (tales como repaglinida y nateglinida), biguanida (tales como metformin y buformin), inhibidor de alfa-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol, camiglibosa, y voglibosa), ciertos péptidos (tales como amlintida, pramlintida, exendin, y péptidos agonistas de GLP-1) y una composición de insulina o insulina administrable por vía oral para suministro intestinal de la misma. En general, una dosificación total de las medicaciones antidiabéticas descritas anteriormente puede variar de 0,1 a 1,000 mg/día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.

Las composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más tratamientos para enfermedad de Alzheimer que son químicamente diferentes de los compuestos de Fórmula (I). Los ejemplos no limitantes de tratamientos adecuados que pueden ser útiles en el tratamiento y la enfermedad de Alzheimer incluyen la administración de uno o más de los siguientes: inhibidores de colinasterasa, agonistas del receptor muscarínico, antagonistas del receptor muscarínico M2, estimuladores de la liberación de acetilcolina, estimuladores de la captación de colina, agonistas del receptor colinérgico de nicotina, vacunas anti-A\beta, inhibidores de \gamma-secretasa, inhibidores de \beta-secretasa, inhibidores de agregación amiloide, oligonucleótidos antisentido de proteína precursora amiloide, inhibidores de la recaptación de monoamina, células madre humanas, terapia génica, agentes nootrópicos, ligandos del receptor AMPA, factores de crecimiento o agonistas del receptor de factor de crecimiento, agentes antinflamatorios, aceptores de radicales libres, antioxidantes, estimuladores de superóxido dismutasa, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de apoptosis, inhibidores de caspasa, inhibidores de monoamina oxidasa, estrógenos y ligandos del receptor de estrógeno, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores de quinasa Jun N-terminal (JNK), quelantes de cobre/cinc, agonistas del receptor 5-HT1a, estimuladores de NGF, agentes neuroprotectores, antagonistas del receptor de histamina H3, inhibidores de calpaína, inhibidores de poli ADP ribosa polimerasa, inhibidores de prolilendopeptidasa, moduladores de calcio, antagonistas del receptor de factor de liberación de corticortropina, inhibidores de proteína de unión al factor de liberación de corticortropina, moduladores de GABA, antagonistas del receptor de GABA-A, antagonistas del receptor de GABA-B, ligandos de neuroimmunofilina, ligandos del receptor sigma, ligandos del receptor galanina, antagonistas del receptor imidazolina/alfa adrenérgico, agonistas del receptor de péptido intestinal vasoactivo, agonistas inversos del receptor de benzodiazepina, agonistas del receptor cannabinoide, agonistas del receptor de la hormona de liberación de tirotropina, inhibidores de proteína quinasa C, antagonistas del receptor 5-HT3, antagonistas del receptor de prostaglandina, inhibidores de topoisomerasa II, ligando del receptor esteroide, moduladores de óxido nítrico, inhibidores RAGE, agonistas del receptor de dopamina y combinaciones de los mismos.

Las mezclas de cualquiera de los agentes farmacológicos o terapéuticos descritos anteriormente pueden usarse en las composiciones y combinaciones de la presente invención.

Las composiciones de tratamiento farmacéutico (formulaciones o medicamentos) y combinaciones terapéuticas de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, uno o más excipientes y/o uno o más aditivos. Como se usa en la presente memoria, el término "composición" está destinado a incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas así como cualquier producto que resulte directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Los ejemplos no limitantes de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen sólidos y/o líquidos tales como etanol, glicerol, agua y similares. La cantidad de vehículo en la composición de tratamiento puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 99 por ciento en peso del peso total de la composición de tratamiento o combinación terapéutica. Los ejemplos no limitantes de excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cargas compatibles no tóxicas, aglutinantes tales como almidón, disgregantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, aromatizantes, espesantes, agentes colorantes, emulsionantes y similares. La cantidad de excipiente o aditivo puede variar de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 90% en peso del peso total de la composición de tratamiento o combinación terapéutica. Un especialista en la técnica entendería que la cantidad de vehículo o vehículos, excipientes y aditivos (si estuvieran presentes) puede variar.

Las composiciones de tratamiento de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma de dosificación convencional, preferiblemente una forma de dosificación oral tal como una cápsula, comprimido o polvo, oblea, suspensión o solución. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas pueden prepararse usando técnicas convencionales farmacéuticamente aceptables. Diversos ejemplos de preparación de formulaciones de dosificación se proporcionan a continuación.

La siguiente formulación ejemplifica una forma de dosificación de esta invención. En la formulación, el término "Compuesto Activo I" designa un compuesto de Fórmula I descrito anteriormente en este documento.

Ejemplo

240

Método de Fabricación

Mezclar el artículo Nº 4 con agua purificada en una mezcladora adecuada para formar una solución de aglutinante. Pulverizar la solución de aglutinante y después agua sobre los artículos 1, 2, 6 y una parte del artículo 5 en un procesador de lecho fluidizado para granular los ingredientes. Continuar la fluidización hasta secar los granos húmedos. Tamizar los gránulos húmedos y secar con el artículo Nº 3 y el resto del artículo Nº 5. Añadir el artículo Nº 7 y mezclar, comprimir la mezcla al tamaño apropiado y pesar en una máquina de formación de comprimidos adecuada.

Como la presente invención se refiere condiciones de tratamiento como se ha analizado anteriormente tal como reducción de las concentraciones o niveles de esterol en plasma (especialmente colesterol) por tratamiento con una combinación de ingredientes activos en la que los ingredientes activos pueden administrarse por separado, la invención se refiere también a combinar composiciones farmacéuticas por separado en forma de kit. Es decir, se contempla un kit en el que se combinan dos unidades separadas; una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) y una composición farmacéutica separada que comprende al menos otro agente terapéutico como se ha descrito anteriormente. El kit preferiblemente incluirá direcciones para la administración de los componentes por separado. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados deben administrarse en diferentes
formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) o se administran a diferentes intervalos de dosificación.

Las composiciones de tratamiento y composiciones terapéuticas de la presente invención pueden inhibir la absorción intestinal de colesterol en mamíferos, como se muestra en el Ejemplo a continuación, y puede ser útiles en el tratamiento y/o prevención de afecciones, por ejemplo afecciones vasculares tales como aterosclerosis, hipercolesterolemia y sitosterolemia, ictus, obesidad y disminuir los niveles en plasma de colesterol en mamíferos, en particular en mamíferos.

En otra realización de la presente invención, las composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente invención pueden inhibir la absorción de esterol o reducir la concentración en plasma de al menos un esterol seleccionado entre el grupo compuesto por fitoesteroles (tales como sitosterol, campesterol, estigmasterol y avenosterol), 5\alpha-estanoles (tales como colestanol, 5\alpha-campestanol, 5\alpha-sitostanol), colesterol y mezclas de los mismos. La concentración en plasma puede reducirse administrando a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos una composición de tratamiento o combinación terapéutica que comprende un compuesto de Fórmula (1) descrito anteriormente. La reducción de la concentración en plasma de esteroles puede variar de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 70 por ciento, y preferiblemente de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50 por ciento. Los métodos de medida de colesterol en sangre total en suero y colesterol LDL los conocen bien los especialistas en la técnica e incluyen por ejemplo los descritos en el documento PCT WO 99/38498 en la página 11, incorporado como referencia en este documento. Los métodos para determinar los niveles de otros esteroles en suero se describen en H. Gilling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hyper-colesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999), incorporado como referencia a este documento.

Para ilustrar la invención se dan los siguientes ejemplos. A menos que se indique otra cosa, todas las partes y porcentajes en los siguientes ejemplos, así como a través de la memoria descriptiva están en peso.

Ejemplos

Esquema 1

Síntesis del Conjugado 1

250

Descripción del Método

Método A

Se añadió ADDP (0,1 g, 0,39 mmol) a una solución de azetidinil fenol 1 (0,1 g, 0,28 mmol), tributilfosfina (0,08 g, 0,39 mmol), y 3-benciloxi-propan-1-ol (42 mg, 0,255 mmol) en 1 ml de THF a 0ºC. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadieron otros 0,5 ml de THF para reducir el espesor. Después de 3,5 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo al 20% en hexanos y se filtró a través de Celite para dar 0,078 g de éter 2 en forma de un aceite incoloro después de la concentración.

ADDP es

260

(1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina).

Referencia: T. Tsunoda, Y. Yamamiya y S. Itô Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1639-1642.

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Método B

El éter 2 (0,07 g, 0,134 mmol) se disolvió en 3 ml de acetato de etilo y se trató con 7 mg de paladio al 5% sobre carbono. La mezcla se agitó a 1 atm de gas hidrógeno durante 3 h a temperatura ambiente. El catalizador se filtró a través de Celite y el eluyente se concentró para dar un rendimiento cuantitativo del alcohol deseado.

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Método C

A una solución de alcohol (0,36 g, 0,83 mmol) en THF se le añadieron 0,272 g de trifenilfosfina (1,04 mmol). La mezcla se enfrió a -20ºC y 0,20 ml de dietilazodicarboxilato (0,27 g, 1,04 mmol) se añadió gota a gota. A esta mezcla se le añadieron 0,22 ml de difenilfosforil azida (0,29 g, 1,04 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y cromatografió sobre SiO_{2} eluyendo con 15-20% acetato de etilo en hexanos para dar 0,263 g de la azida deseada en forma de un aceite incoloro.

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Método D

A una solución de azida (0,263 g, 0,58 mmol) en 12 ml de metanol-acetato de etilo 1:1 se le añadieron 26 mg de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla se agitó a 1 atm de gas hidrógeno durante 5 h. El catalizador se filtró a través de Celite y la concentración del disolvente dio 0,246 g de la amina deseada 3.

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Método E

Una mezcla de lovastatina 4 (disponible en el mercado en Merck & Co. como MEVACOR®) (0,039 g, 0,1 mmol) y 0,045 g de amina 3 (0,11 mmol) en 19 mg de piridina se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción se cromatografió dos veces sobre SiO_{2} eluyendo con metanol al 2-5% en diclorometano para dar 0,028 g del producto deseado 5 (p.f. = 67-68ºC).

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Evaluación In Vivo

Se usaron hámsteres Golden Syrian hipercolesterolémicos como modelo in vivo para evaluar la potencia oral y la eficacia in vivo de los inhibidores de absorción de colesterol. A los hámsteres se les suministró una dieta que contenía colesterol durante 7 días que dio como resultado un aumento de los colesteril ésteres hepáticos. Un compuesto que bloquea la absorción de colesterol intestinal reducirá la acumulación de los niveles de colesteril éster hepáticos.

Los hámsteres Golden Syrian macho (Charles River Labs, Wilmington, MA.) se alimentaron con un pienso para roedores Wayne hasta el comienzo del estudio. En el comienzo del estudio (Día 1) los animales se separaron en grupos (n=4-6/grupo) y se alimentaron con el pienso complementado con un 0,5% en peso de colesterol (Research Diets Inc., New Brunswick, NJ). Un grupo de hámsteres recibió una dosificación de 3 mg/kg de peso corporal del compuesto de Fórmula (XIV) administrado una vez al día durante 7 días, empezando en el Día 1 a través de una sonda oral de 0,2 ml de aceite de maíz. El grupo de control de hámsteres recibió aceite de maíz como placebo en la misma cantidad con la misma programación. En el Día 7, se tomaron muestras de hígado para análisis de lípido neutro. Las muestras de hígado se extrajeron del lípido. Los extractos lipídicos se secaron en nitrógeno en viales de muestra de HPLC, se resuspendieron en hexano y se inyectaron en una columna de sílice Sil Zorbax (4,6 x 25 cm). La cromatografía se realizó usando una fase móvil isocrática que contenía un 98,8% de hexano y un 1,2% de isopropanol a un caudal de 2 ml/min. Los lípidos se detectaron por absorbancia a 206 nm y se cuantificaron por integración por ordenador (System Oro, Beckman) de los perfiles de elución. Las concentraciones de colesterol se determinaron usando un factor de respuesta derivado de una curva patrón usando cantidades conocidas de colesterol. El contenido de colesteril éster de las muestras procedentes de hígado se derivó de una curva patrón construida usando cantidades conocidas de oleato de colesterilo. El oleato de colesterilo se usó como patrón ya que es la especie de colesteril éster principal presente en el hígado y este colesteril éster específico tiene un coeficiente de extinción que se aproxima al de la media ponderada para todos los ésteres de colesterilo presentes en el hígado.

La reducción de acumulación de colesteril éster hepático se utiliza como marcador para la inhibición de la absorción de colesterol. Cuando se administra a hámsteres como se ha indicado anteriormente, el compuesto de Fórmula (XIV) redujo la acumulación de colesteril ésteres hepáticos en un 16% respecto al grupo de control basándose en la dosificación una vez al día durante 7 días.

Claims

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural (I):

270

o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos e isómeros geométricos, sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (I), en la que en la Fórmula (I) anterior:

Q^{3} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo, alquinilo, -(alquileno C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)R, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -CN, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)(aril)-N-N=N-, -OC(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C2-C10)-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8} , -NR^{6}S(O)_{0-2}R^{9}, -N(S(O)_{0-2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{0-2}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{0-2}R^{9}, -O-C(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-C (O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OSi(alquil)_{3}, -CF_{3}, -OCF3, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;

Q^{4} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo, alquinilo, -(alquileno C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}, -CH=CH-C(O)R^{6}, -CH=CH-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)OR^{6}, -C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-OR^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6} -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -CN, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7} -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6}, -O-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)(aril)-N-N=N-, -OC(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7}, -NO_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -O-(alquileno C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{9}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}S(O)_{0-2}R^{9}, -N(S(O)_{0-2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{0-2}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{0-2}R^{9}, -O-C(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno C_{0}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR^{10})_{2}, -(alquileno C_{0}-C_{10})-OSi(alquil)_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M;

en la que opcionalmente uno o más átomos de carbono del radical -(alquileno C_{0}-C_{30})- de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} se sustituye independientemente por -O-, -C(O)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alquil)-, -N(alquilaril)- o-NH-;

G se selecciona entre el grupo compuesto por un resto azúcar, un resto diazúcar, un resto triazúcar, un resto tetra-azúcar, ácido de azúcar, amino-azúcar, un resto aminoacídico, un resto oligopeptídico que comprende de 2 a 9 aminoácidos, un radical trialquilamoniotalquilo y -S(O)_{2}-OH, en la que opcionalmente el resto azúcar, un resto diazúcar, un resto triazúcar, un resto tetra-azúcar, ácido de azúcar, amino-azúcar, un resto aminoacídico o resto oligopéptido de G está sustituido con -L-M;

L se selecciona entre el grupo compuesto por

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280

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\vskip1.000000\baselineskip

290

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300

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y

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310

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en las que Me es metilo;

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M se selecciona entre el grupo compuesto por

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320

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330

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340

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350

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360

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370

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380

y

390

cada R^{9} es independientemente alquilo, arilo o arilalquilo,

cada R^{10} es independientemente H o alquilo;

q es 0 o 1;

r es 0 o 1;

x1 es de 1 a 10;

x2 es de 1a 10;

x3 es de 1 a 10;

x4 es de 1 a 10;

x5 es de 1 a 10;

x6 es de 1 a 10; y

x7 es de 1 a 10

con la condición de que al menos uno de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} sea -L-M o el resto azúcar, un resto diazúcar, un resto triazúcar, un resto tetra-azúcar, ácido de azúcar, amino-azúcar, un resto aminoacídico o un resto oligopeptídico de G esté sustituido con -L-M;

en la que, en las definiciones anteriores:

\bullet"alquilo" incluye grupos alquilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquil)_{2} (dichos alquilos pueden ser iguales o diferentes), carboxi y -C(O)O-alquilo;

\bullet"alquenilo" incluye grupos alquenilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquiIo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi;

\bullet"alquinilo" incluye grupos alquinilo sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, arilo y cicloalquilo;

\bullet"arilo" incluye grupos arilo sustituidos con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acil aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsufinilo, arilsulfinilo, heterosulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo, Y_{1}Y_{2}NC(O)- y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en la que Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo;

\bullet"heteroarilo" incluye grupos heteroarilo sustituidos con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acil aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsufinilo, arilsulfinilo, heterosulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo, Y_{1}Y_{2}NC(O)- y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en las que Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo;

\bullet"heterociclilo" incluye grupos heterociclilo sustituidos con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acil aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsufinilo, arilsulfinilo, heterosulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-,Y_{1}Y_{2}N-alquilo, Y_{1}Y_{2}NC(O)- y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en las que Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo;

\bullet"cicloalquilo" incluye grupos cicloalquilo sustituidos con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acil aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsufinilo, arilsulfinilo, heterosulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo, Y_{1}Y_{2}NC(O)- y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- en las que Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de m, n y r es cero, q es 1, p es 2, y Z es -CH_{2}-.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de m, n y r es cero, q es 1, p es 2, y Z es -CH_{2}-, Q^{1} es -OR^{6}, en la que R^{6} es hidrógeno y Q^{5} es flúor.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{2} y R^{3} es preferiblemente hidrógeno.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de Q^{1} y Q^{2} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -OR^{6}, -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9} y -O(CO)NR^{6}R^{7}.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q^{4} es halo o-OR^{6}.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q^{1} es -OR^{6} en la que R^{6} es H.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} o Q^{5} es -L-M.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} o Q^{5} es -(alquileno C_{0}-C_{30})-G.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G se selecciona entre el grupo compuesto por:

400

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410

en las que

R, R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, -OH, halo, -NH_{2}, azido, alcoxialcoxi o -W-R^{30};

R^{3a}, R^{4a}, R^{5a}, R^{7a}, R^{3b} y R^{4b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo, acetilo, arilalquilo, - C(O)alquilo y -C(O)arilo;

T se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolil y piridilo;

R^{32} es de 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, halo, alquilo, -OH, fenoxi, -CF_{3}, -NO_{2}, alcoxi, metilenodioxi, oxo, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -N(CH_{3})_{2}, -C(O)-NHalquilo, -C(O)-N(alquil)_{2},- C(O)-alquilo, -C(O)-alcoxi y pirrolidinilcarbonilo; o R^{32} es un enlace covalente y R^{31}, el nitrógeno al que está unido y R^{32} forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo o morfolinilo, o un grupo alcoxicarbonil-sustituido pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo o morfolinilo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que G se selecciona entre:

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420

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\vskip1.000000\baselineskip

430

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\vskip1.000000\baselineskip

440

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450

en las que Ac es acetilo y Ph es fenilo.

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12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que opcionalmente uno o más átomos de carbono del radical -(alquileno C_{0}-C_{30})- de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} se sustituye independientemente con -O-.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L es

\vskip1.000000\baselineskip

460

\newpage

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M es

470

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15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M es

480

\vskip1.000000\baselineskip

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M es

490

\vskip1.000000\baselineskip

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M es

500

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18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M es

510

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo compuesto por

520

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530

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540

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550

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560

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570

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580

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590

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60

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61

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62

\vskip1.000000\baselineskip

63

y

64

20. Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una afección vascular, diabetes, obesidad, ictus, disminuir la concentración de un esterol o estanol en plasma de un mamífero, prevenir la desmielinización o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o regular los niveles de péptidos \beta amiloides en un sujeto que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para reducir el colesterol de un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento o prevención de una afección vascular, diabetes, obesidad, ictus, disminuir la concentración de un esterol o estanol en plasma de un mamífero, prevenir la desmielinización o tratar la enfermedad de Alzheimer o regular el nivel de un péptico \beta amiloide en un sujeto.

23. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para usar en la reducción del nivel de colesterol en plasma de un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.