JP2006520822A - 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
この出願は、2003年3月7日に提出された、米国仮特許出願連続番号60/452,809号から優先権の利益を主張し、米国仮特許出願連続番号60/452,809号は、本明細書中で参考として援用される。
(発明の分野)
本発明は、脈管状態および脂肪血症状態(lipidemic condition)を処置するために有用な置換アゼチジノン(azetidinone)化合物、ならびにそれに関連する処方物およびプロセスに関する。
一つの実施形態では、本発明は、構造式(I):
ここで、上述の式(I)において、
X、YおよびZは、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして各々は、−CH2−、−CH(アルキル)−および−C(アルキル)2−からなる群より独立に選択され;
Q1およびQ2は、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして各々は、H、−(C0〜C30アルキレン)−G、OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR9、−OC(O)NR6R7、および−L−Mからなる群より独立に選択され;
Q3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C30アルキレン)−G、−(C0〜C10アルキレン)−OR6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)R6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)R6、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)OR9、−CH=CH−C(O)R6、−CH=CH−C(O)OR6、−C≡C−C(O)OR6、−C≡C−C(O)R6、−O−(C1〜C10アルキレン)−OR6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)R6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−CN、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−O−(C0〜C10アルキレン)−C(O)NR6NR7C(O)OR6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)(アリール)−N−N=N−、−OC(O)−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)NR6R7、−NO2、−(C0〜C10アルキレン)−NR6R7、−O−(C2〜C10アルキレン)−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR9、−NR6C(O)NR7R8、−NR6S(O)0−2R9、−N(S(O)0−2R9)2、−CHNOR6、−C(O)NR6R7、−C(O)NR6NR6R7、−S(O)0−2NR6R7、−S(O)0−2R9、−O−C(O)−(C1〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−OC(O)−(C1〜C10アルキレン)−NR6C(O)O−(アルキルアリール)、−P(O)(OR10)2、−(C1〜C10アルキレン)−OSi(アルキル)3、−CF3、−OCF3、ハロ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアリールアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキルジオイル(alkyldioyl)、アリルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、アロイルオキシ、アロイルアロイルオキシ、アリールアルコキシカルボニル、ベンゾイルベンゾイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ジオキソラニル(dioxolanyl)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルコキシおよび−L−Mからなる群より独立に選択される、1〜5個の置換基であり;
Q4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C30アルキレン)−G、−(C0〜C10アルキレン)−OR6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)R6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)R6、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)OR9、−CH=CH−C(O)R6、−CH=CH−C(O)OR6、−C≡C−C(O)OR6、−C≡C−C(O)R6、−O−(C1〜C10アルキレン)−OR6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)R6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−CN、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−O−(C0〜C10アルキレン)−C(O)NR6NR7C(O)OR6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)(アリール)−N−N=N−、−OC(O)−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)NR6R7、−NO2、−(C0〜C10アルキレン)−NR6R7、−O−(C2〜C10アルキレン)−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR9、−NR6C(O)NR7R8、−NR6S(O)0−2R9、−N(S(O)0−2R9)2、−CHNOR6、−C(O)NR6R7、−C(O)NR6NR6R7、−S(O)0−2NR6R7、−S(O)0−2R9、−O−C(O)−(C1〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−OC(O)−(C1〜C10アルキレン)−NR6C(O)O−(アルキルアリール)、−P(O)(OR10)2、−(C1〜C10アルキレン)−OSi(アルキル)3、−CF3、−OCF3、ハロ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアリールアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキルジオイル、アリルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、アロイルオキシ、アロイルアロイルオキシ、アリールアルコキシカルボニル、ベンゾイルベンゾイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ジオキソラニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルコキシおよび−L−Mからなる群より独立に選択される、1〜5個の置換基であり;
Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C30アルキレン)−G、−(C0〜C10アルキレン)−OR6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)R6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)R6、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)OR9、−CH=CH−C(O)R6、−CH=CH−C(O)OR6、−C≡C−C(O)OR6、−C≡C−C(O)R6、−O−(C1〜C10アルキレン)−OR6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)R6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−CN、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6R7、−O−(C0〜C10アルキレン)−C(O)NR6NR7C(O)OR6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)(アリール)−N−N=N−、−OC(O)−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)NR6R7、−NO2、−(C0〜C10アルキレン)−NR6R7、−O−(C2〜C10アルキレン)−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR9、−NR6C(O)NR7R8、−NR6S(O)0−2R9、−N(S(O)0−2R9)2、−CHNOR6、−C(O)NR6R7、−C(O)NR6NR6R7、−S(O)0−2NR6R7、−S(O)0−2R9、−O−C(O)−(C1〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−OC(O)−(C1〜C10アルキレン)−NR6C(O)O−(アルキルアリール)、−P(O)(OR10)2、−(C1〜C10アルキレン)−OSi(アルキル)3、−CF3、−OCF3、ハロ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアリールアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキルジオイル、アリルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、アロイルオキシ、アロイルアロイルオキシ、アリールアルコキシカルボニル、ベンゾイルベンゾイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ジオキソラニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルコキシおよび−L−Mからなる群より独立に選択される、1〜5個の置換基であり;
ここで、必要に応じて、Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5の−(C0〜C30アルキレン)−ラジカルの1つ以上の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−CH=CH−、−C≡C−、N(アルキル)−、−N(アルキルアリール)−または−NH−から独立して置換され;
Gは、糖残基、二糖(disugar)残基、三糖(trisugar)残基、四糖(tetrasugar)残基、糖酸、アミノ糖、アミノ酸残基、2〜9アミノ酸を含むオリゴペプチド残基、トリアルキルアンモニウムアルキルラジカルおよび−S(O)2−OHからなる群より選択され、ここで、必要に応じて、Gの糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、アミノ糖、アミノ酸残基またはオリゴペプチド残基は、−L−Mで置換され;
Lは、
R2およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、水素、アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択され;
R6、R7およびR8は、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より独立して選択され;ならびに
各R9は、独立して、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
各R10は、独立して、Hまたはアルキルであり;
qは、0または1であり;
rは、0または1であり;
m、nおよびpは、0、1、2、3または4から独立して選択され;ただし、少なくともqおよびrのうちの1つは1であり、そしてm、n、p、qおよびrの合計は、1、2、3、4、5または6であり;ならびに、ただし、pが0でありそしてrが1である場合、m、qおよびnの合計は、1、2、3、4または5であり;
x1は、1〜10であり;
x2は、1〜10であり;
x3は、1〜10であり;
x4は、1〜10であり;
x5は、1〜10であり;
x6は、1〜10であり;そして
x7は、1〜10であり;
ただし、Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5のうちの少なくとも1つは、−L−Mであるか、またはGの糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、アミノ糖、アミノ酸残基もしくはオリゴペプチド残基は、−L−Mで置換される。
その多数の実施形態では、本発明は、上記の式(I)の新しいクラスの化合物、そのような化合物を生成するためのプロセス、1つ以上のそのような化合物を含む薬学的処方物もしくは薬学的組成物、これらを調製する方法、および脈管状態または以下で詳細に議論されるような他の状態と関連し、1つ以上の状態または疾患の処置方法、予防方法、阻害方法または改善方法を提供する。
ここで、R、RaおよびRbは、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、H、−OH、ハロ、−NH2、アジド、アルコキシアルコキシまたは−W−R30からなる群より独立して選択され;
Wは、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群より独立して選択され;
R2aおよびR6aは、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、H、アルキル、アセチル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より独立して選択され;
R3a、R4a、R5a、R7a、R3bおよびR4bは、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、H、アルキル、アセチル、アリールアルキル、−C(O)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群より独立して選択され;
R30は、R32置換T、R32置換T−アルキル、R32置換アルケニル、R32置換アルキル、R32置換シクロアルキルおよびR32置換シクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され;
R31は、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択され;
Tは、フェニル、フリル(furyl)、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より独立して選択され;
R32は、H、ハロ、アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NHアルキル、−C(O)−N(アルキル)2、−C(O)−アルキル、−C(O)−アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より各々独立して選択される1〜3個の置換基であるか;あるいは、R32は共有結合であり、そしてR31、R31に結合した窒素、およびR32は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または、アルコキシカルボニル置換ピロリジニル基、アルコキシカルボニル置換ピペリジニル基、アルコキシカルボニル置換N−メチルピペラジニル基、アルコキシカルボニル置換インドリニル基もしくはアルコキシカルボニル置換モルホリニル基を形成する。
適切なミキサーの中で項目番号4を精製水と混合して結合剤溶液を形成する。流動床加工機の中で項目1、2、6および項目5の一部に結合剤溶液、次いで水を噴霧し、これらの成分を顆粒化する。流動化を継続しその湿った顆粒を乾燥させる。その乾燥した顆粒をふるいにかけ、項目番号3および項目5の残りとブレンドする。項目番号7を添加し、混合する。その混合物を、錠剤成型機で適切な大きさおよび適切な重量に圧縮する。
(方法A:)
ADDP(0.1g、0.39mmol)を、0℃の1mLのTHF中のアゼチジニルフェノール1(0.1g、0.28mmol)、トリブチルホスフィン(0.08g、0.39mmol)、および3−ベンジルオキシ−プロパン−1−オール(42mg、0.255mmol)の溶液に添加した。この反応物を室温まで温めた。さらに0.5mLのTHFを添加して、粘度を低下させた。3.5時間後、この混合物をヘキサン中の20%酢酸エチルで希釈し、そしてCeliteを通して濾過し、濃縮後に、0.078gのエーテル2を無色オイルとして得た。
エーテル2(0.07g、0.134mmol)を3mLの酢酸エチル中に溶解し、そして7mgの5%炭素担持パラジウムで処理した。この混合物を1atmの水素ガス下で3時間、室温にて攪拌した。Celiteを通して触媒を濾過し、そして溶出物を濃縮して、定量的収率の所望のアルコールを得た。
THF中のアルコール(0.36g、0.83mmol)の溶液に、0.272gのトリフェニルホスフィン(1.04mmol)を添加した。この混合物を−20℃まで冷却し、そして0.20mLのジエチルアゾジカルボキシレート(0.27g、1.04mmol)を滴下した。この混合物に、0.22mLのジフェニルホスホリルアジド(0.29g、1.04mmol)を添加し、そして反応物を一晩、室温まで温めた。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてSiO2でのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中15〜20%酢酸エチルで溶出させて、0.263gの所望のアジ化合物を無色オイルとして得た。
12mLの1:1のメタノール−酢酸エチル中のアジ化合物(0.263g、0.58mmol)の溶液に、26mgの10%炭素担持パラジウムを添加した。この混合物を1atmの水素ガス下で5時間攪拌した。Celiteを通して触媒を濾過し、そして溶媒の濃縮によって、0.246gの所望のアミン3を得た。
19mgのピリジン中のロバスタチン4(Merck & Co.からMEVACOR(登録商標)として市販される)(0.039g、0.1mmol)および0.045gのアミン3(0.11mmol)の混合物を、室温にて24時間攪拌した。この反応物をSiO2でのクロマトグラフィーに2回かけ、ジクロロメタン中の2〜5%のメタノールで溶出させて、0.028gの所望の生成物5(m.p.=67〜68℃)を得た。
高コレステロール血症のゴールデンシリアンハムスターをインビボモデルとして使用して、コレステロール吸収インヒビターの経口効力およびインビボでの有効性を評価した。ハムスターに7日間、コレステロール含有食餌を与え、これにより肝臓のコレステリルエステルの増加を引き起こす。腸でのコレステロール吸収を遮断する化合物は、肝臓のコレステリルエステルレベルの蓄積を低下させる。
Claims (23)
- 構造式(I):
ここで、上述の式(I)において、
X、YおよびZは、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして各々は、−CH2−、−CH(アルキル)−および−C(アルキル)2−からなる群より独立に選択され;
Q1およびQ2は、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして各々は、H、−(C0〜C30アルキレン)−G、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)OR9、−OC(O)NR6R7、および−L−Mからなる群より独立に選択され;
Q3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C30アルキレン)−G、−(C0〜C10アルキレン)−OR6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)R6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)R6、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)OR9、−CH=CH−C(O)R6、−CH=CH−C(O)OR6、−C≡C−C(O)OR6、−C≡C−C(O)R6、−O−(C1〜C10アルキレン)−OR6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)R6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−CN、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−O−(C0〜C10アルキレン)−C(O)NR6NR7C(O)OR6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)(アリール)−N−N=N−、−OC(O)−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)NR6R7、−NO2、−(C0〜C10アルキレン)−NR6R7、−O−(C2〜C10アルキレン)−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR9、−NR6C(O)NR7R8、−NR6S(O)0−2R9、−N(S(O)0−2R9)2、−CHNOR6、−C(O)NR6R7、−C(O)NR6NR6R7、−S(O)0−2NR6R7、−S(O)0−2R9、−O−C(O)−(C1〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−OC(O)−(C1〜C10アルキレン)−NR6C(O)O−(アルキルアリール)、−P(O)(OR10)2、−(C1〜C10アルキレン)−OSi(アルキル)3、−CF3、−OCF3、ハロ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアリールアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキルジオイル、アリルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、アロイルオキシ、アロイルアロイルオキシ、アリールアルコキシカルボニル、ベンゾイルベンゾイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ジオキソラニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルコキシおよび−L−Mからなる群より独立に選択される、1〜5個の置換基であり;
Q4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C30アルキレン)−G、−(C0〜C10アルキレン)−OR6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)R6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)R6、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)OR9、−CH=CH−C(O)R6、−CH=CH−C(O)OR6、−C≡C−C(O)OR6、−C≡C−C(O)R6、−O−(C1〜C10アルキレン)−OR6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)R6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−CN、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−O−(C0〜C10アルキレン)−C(O)NR6NR7C(O)OR6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)(アリール)−N−N=N−、−OC(O)−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)NR6R7、−NO2、−(C0〜C10アルキレン)−NR6R7、−O−(C2〜C10アルキレン)−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR9、−NR6C(O)NR7R8、−NR6S(O)0−2R9、−N(S(O)0−2R9)2、−CHNOR6、−C(O)NR6R7、−C(O)NR6NR6R7、−S(O)0−2NR6R7、−S(O)0−2R9、−O−C(O)−(C1〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−OC(O)−(C1〜C10アルキレン)−NR6C(O)O−(アルキルアリール)、−P(O)(OR10)2、−(C1〜C10アルキレン)−OSi(アルキル)3、−CF3、−OCF3、ハロ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアリールアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキルジオイル、アリルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、アロイルオキシ、アロイルアロイルオキシ、アリールアルコキシカルボニル、ベンゾイルベンゾイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ジオキソラニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルコキシおよび−L−Mからなる群より独立に選択される、1〜5個の置換基であり;
Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(C0〜C30アルキレン)−G、−(C0〜C10アルキレン)−OR6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)R6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)R6、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)OR9、−CH=CH−C(O)R6、−CH=CH−C(O)OR6、−C≡C−C(O)OR6、−C≡C−C(O)R6、−O−(C1〜C10アルキレン)−OR6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)R6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−CN、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−O−(C0〜C10アルキレン)−C(O)NR6NR7C(O)OR6、−O−(C1〜C10アルキレン)−C(O)(アリール)−N−N=N−、−OC(O)−(C1〜C10アルキレン)−C(O)OR6、−(C0〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−(C0〜C10アルキレン)−OC(O)NR6R7、−NO2、−(C0〜C10アルキレン)−NR6R7、−O−(C2〜C10アルキレン)−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR9、−NR6C(O)NR7R8、−NR6S(O)0−2R9、−N(S(O)0−2R9)2、−CHNOR6、−C(O)NR6R7、−C(O)NR6NR6R7、−S(O)0−2NR6R7、−S(O)0−2R9、−O−C(O)−(C1〜C10アルキレン)−C(O)NR6R7、−OC(O)−(C1〜C10アルキレン)−NR6C(O)O−(アルキルアリール)、−P(O)(OR10)2、−(C1〜C10アルキレン)−OSi(アルキル)3、−CF3、−OCF3、ハロ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアリールアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキルジオイル、アリルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、アロイルオキシ、アロイルアロイルオキシ、アリールアルコキシカルボニル、ベンゾイルベンゾイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ジオキソラニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルコキシおよび−L−Mからなる群より独立に選択される、1〜5個の置換基であり;
ここで、必要に応じて、Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5の該−(C0〜C30アルキレン)−ラジカルの1つ以上の炭素原子は、−O−、−C(O)−、−CH=CH−、−C≡C−、N(アルキル)−、−N(アルキルアリール)−または−NH−によって独立して置換され;
Gは、糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、アミノ糖、アミノ酸残基、2〜9アミノ酸を含むオリゴペプチド残基、トリアルキルアンモニウムアルキルラジカルおよび−S(O)2−OH
からなる群より選択され、ここで、必要に応じて、Gの該糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、アミノ糖、アミノ酸残基またはオリゴペプチド残基は、−L−Mで置換され;
Lは、
ここで、Meはメチルであり;
Mは、
R2およびR3は、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、水素、アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択され;
R6、R7およびR8は、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、水素、アルキルおよびアリールアルキルからなる群より独立して選択され;そして
各R9は、独立して、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
各R10は、独立して、Hまたはアルキルであり;
qは、0または1であり;
rは、0または1であり;
m、nおよびpは、0、1、2、3または4から独立して選択され;ただし、qおよびrのうちの少なくとも1つは1であり、そしてm、n、p、qおよびrの合計は、1、2、3、4、5および6であり;そして、ただし、pが0でありそしてrが1である場合、m、qおよびnの合計は、1、2、3、4または5であり;
x1は、1〜10であり;
x2は、1〜10であり;
x3は、1〜10であり;
x4は、1〜10であり;
x5は、1〜10であり;
x6は、1〜10であり;そして
x7は、1〜10であり;
ただし、Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5のうちの少なくとも1つは、−L−Mであるか、またはGの前記糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、アミノ糖、アミノ酸残基もしくはオリゴペプチド残基は、−L−Mによって置換されている、化合物。 - m、nおよびrが各々ゼロであり、qが1であり、pが2であり、そしてzが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- m、nおよびrが各々ゼロであり、qが1であり、pが2であり、そしてzが−CH2−であり、Q1が−OR6であり、ここで、R6が水素であり、およびQ5がフッ素である、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3が、好ましくは各々水素である、請求項1に記載の化合物。
- Q1およびQ2が、各々、−OR6、−O(CO)R6、−O(CO)OR9、および−O(CO)NR6R7からなる群より独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- Q4が、ハロまたは−OR6である、請求項1に記載の化合物。
- Q1が、−OR6であり、ここで、R6がHである、請求項1に記載の化合物。
- Q1、Q2、Q3、Q4またはQ5が、−L−Mである、請求項1に記載の化合物。
- Q1、Q2、Q3、Q4またはQ5が、−(C0〜C30アルキレン)−Gである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、Gが、
ここで、R、RaおよびRbは、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、H、−OH、ハロ、−NH2、アジド、アルコキシアルコキシまたは−W−R30からなる群より独立して選択され;
Wは、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群より独立して選択され;
R2aおよびR6aは、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、H、アルキル、アセチル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より独立して選択され;
R3a、R4a、R5a、R7a、R3bおよびR4bは、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、H、アルキル、アセチル、アリールアルキル、−C(O)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群より独立して選択され;
R30は、R32置換T、R32置換T−アルキル、R32置換アルケニル、R32置換アルキル、R32置換シクロアルキルおよびR32置換シクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され;
R31は、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択され;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より独立して選択され;
R32は、H、ハロアルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、アルコキシスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NHアルキル、−C(O)−N(アルキル)2、−C(O)−アルキル、−C(O)−アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基であるか;あるいは、R32は共有結合であり、そしてR31、R31に結合した窒素、およびR32は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、N−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または、アルコキシカルボニル置換ピロリジニル基、アルコキシカルボニル置換ピペリジニル基、アルコキシカルボニル置換N−メチル−ピペラジニル基、アルコキシカルボニル置換インドリニル基もしくはアルコキシカルボニル置換モルホリニル基を形成する、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、必要に応じて、Q1、Q2、Q3,Q4およびQ5の前記−(C0〜C30アルキレン)−ラジカルの1つ以上の炭素原子が、−O−によって独立に置換される、化合物。
- 脈管状態、糖尿病、肥満、発作の処置もしくは予防、哺乳動物の血漿中のステロールもしくはスタノールの濃度の低下、脱髄の予防またはアルツハイマー病の処置、および/または被験体中のアミロイドβペプチドのレベルの制御のための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリア中に治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリア中にコレステロールの低下に有効な量の請求項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 脈管状態、糖尿病、肥満、発作を処置もしくは予防するか、哺乳動物の血漿中のステロールもしくはスタノールの濃度を低下させるか、脱髄を予防するか、またはアルツハイマー病を処置するか、または被験体中のアミロイドβペプチドのレベルを制御する方法であって、有効な量の請求項1に記載の化合物を、そのような処置が必要な被験体に投与する工程を包含する方法。
- 薬学的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、血漿中のコレステロールレベルを低下させるような処置が必要な哺乳動物の血漿中のコレステロールレベルを低下させる方法。
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