JP4589919B2 - 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用 - Google Patents

Description

（関連出願に対する相互参照）
本願は、本明細書中に参考として援用される、２００３年３月７日に出願された、米国仮特許出願番号６０／４５２，７２５からの優先権の利益を主張する。

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、血管の状態および脂肪性浮腫の状態を処置するために有用な置換アゼチジノン化合物、ならびにそれらに関する処方物およびプロセスに関する。

アテローム硬化性冠状心臓疾患（ＣＨＤ）は、西洋世界では、死亡および血管罹患率の主要な原因を代表する。アテローム硬化性冠状心臓疾患の危険因子としては、高血圧、糖尿病、家族歴、男性、喫煙および高血清コレステロールが挙げられる。２２５〜２５０ｍｇ／ｄｌを超える総コレステロールレベルは、ＣＨＤの危険の有意な上昇に関連する。ＣＨＤまたはＣＨＤ危険当量を有する患者に対する、新しく改訂されたＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩ低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）目標は、１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、２つ以上の危険因子を有する個体については、１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、そして２つ未満の危険因子を有する個体については、１６０ｍｇ／ｄＬ（４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。

哺乳動物および動物における全身のコレステロール恒常性の調節は、食事性コレステロールの調節、ならびにコレステロール生合成、胆汁酸生合成、およびコレステロール含有血漿リポタンパク質の異化作用の調整を含む。肝臓は、コレステロール生合成およびコレステロール異化作用を担う主要器官であり、そしてこの理由のために、肝臓は、血漿コレステロールレベルの主要な決定要因である。肝臓は、超低密度リポタンパク質（ｖｅｒｙ
ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）（ＶＬＤＬ）（その後に循環の中で低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）へと代謝される）の合成および分泌の部位である。ＬＤＬは、血漿中の主なコレステロール運搬リポタンパク質であり、そしてそれらの濃度の増加は、アテローム硬化症の増大と相関する。腸のコレステロール吸収が、どんな手段であれ、減少する場合には、より少ないコレステロールが肝臓へ送達される。この作用の結果は、低下した肝臓リポタンパク質（ＶＬＤＬ）産生および血漿コレステロール（大部分はＬＤＬとして）の肝臓クリアランスの増加である。従って、腸のコレステロール吸収を阻害することの正味の効果は、血漿コレステロールレベルの低下およびアテローム硬化性病変形成の進行である。

米国特許第５，７６７，１１５号、同第５，６２４，９２０号、同第５，６６８，９９０号、５，６５６，６２４号および同第５，６８８，７８７号は、それぞれ、コレステロールを低下させるために有用な、かつ／または哺乳動物の動脈壁中のコレステロール含有病変の形成を阻害することにおいて有用なヒドロキシ置換アゼチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物を開示する。米国特許第５，７５６，４７０号、米国特許出願第２００２／０１３７６９０号、米国特許出願第２００２／０１３７６８９号およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００２／０６６４６４号は、アテローム硬化症を予防または処置し、かつ血漿コレステロールレベルを低下させるために有用な糖置換アゼチジノンおよびアミノ酸置換アゼチジノンを開示する。

米国特許第５，８４６，９６６号および同第５，６６１，１４５号は、それぞれ、このようなヒドロキシ置換アゼチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物をヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ（腸のコレステロール合成における律速酵素）をブロックすることによって作用する、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物と組み合わせて使用する、アテローム硬化症を阻害し、血漿コレステロールレベルを低下させるための処置を開示する。

血管疾患の処置における最近の改良にもかかわらず、処置のより効率的な送達を提供する、高脂血症、アテローム硬化症および他の血管状態に対する改良された化合物、改良された組成物、および改良された処置に対する必要性が残っている。

（発明の要旨）
一つの実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）：

によって表される化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒化合物もしくはエステルを提供し、
ここで、上式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺは、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして各々は、独立して−ＣＨ_２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）_２−からなる群より選択され；
Ｑ^１およびＱ^２は、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして各々は、独立してＨ、−（Ｃ_０〜Ｃ_３０アルキレン）−Ｇ、−ＯＲ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、および−Ｌ−Ｍからなる群より選択され；
Ｑ^３は、１〜５個の置換基であり、この置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_３０アルキレン）−Ｇ、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＲ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＲ^６、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）（アリール）−Ｎ−Ｎ＝Ｎ⁻、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＯ_２、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｏ−（Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキレン）−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９）_２、−ＣＨＮＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキルアリール）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１０）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＳｉ（アルキル）_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアリールアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキルジオイル（ａｌｋｙｌｄｉｏｙｌ）、アリルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、アロイルオキシ、アロイルアロイルオキシ、アリールアルコキシカルボニル、ベンゾイルベンゾイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ジオキソラニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロシクリルカルボニル、へテロシクリルカルボニルアルコキシおよび−Ｌ−Ｍからなる群より選択され；
Ｑ^４は、１〜５個の置換基であり、この置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_３０アルキレン）−Ｇ、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＲ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＲ^６、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）（アリール）−Ｎ−Ｎ＝Ｎ⁻、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＯ_２、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｏ−（Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキレン）−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９）_２、−ＣＨＮＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキルアリール）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１０）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＳｉ（アルキル）_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアリールアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキルジオイル、アリルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、アロイルオキシ、アロイルアロイルオキシ、アリールアルコキシカルボニル、ベンゾイルベンゾイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ジオキソラニル、へテロシクリル、へテロシクリルアルキル、へテロシクリルカルボニル、へテロシクリルカルボニルアルコキシおよび−Ｌ−Ｍからなる群より選択され；
Ｑ^５は、１〜５個の置換基であり、この置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、−（Ｃ_０〜Ｃ_３０アルキレン）−Ｇ、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＲ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＲ^６、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）（アリール）−Ｎ−Ｎ＝Ｎ⁻、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＯ_２、−（Ｃ_０〜Ｃ_１０アルキレン）−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｏ−（Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキレン）−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９）_２、−ＣＨＮＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキルアリール）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１０）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキレン）−ＯＳｉ（アルキル）_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアリールアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキルジオイル、アリルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、アロイルオキシ、アロイルアロイルオキシ、アリールアルコキシカルボニル、ベンゾイルベンゾイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ジオキソラニル、へテロシクリル、へテロシクリルアルキル、へテロシクリルカルボニル、へテロシクリルカルボニルアルコキシおよび−Ｌ−Ｍからなる群より選択され；
ここで、必要に応じて、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４およびＱ^５の−（Ｃ_０〜Ｃ_３０アルキレン）−ラジカルの１つ以上の炭素原子は、独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキルアリール）−または−ＮＨ−により置換され；
Ｇは、糖残基、二糖（ｄｉｓｕｇａｒ）残基、三糖（ｔｒｉｓｕｇａｒ）残基、四糖（ｔｅｔｒａｓｕｇａｒ）残基、糖酸、アミノ糖、アミノ酸残基、２〜９個のアミノ酸を含むオリゴペプチド残基、トリアルキルアンモニウムアルキルラジカルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＨからなる群より選択され、ここで必要に応じて、Ｇのこの糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、アミノ糖、アミノ酸残基またはオリゴペプチド残基は、−Ｌ−Ｍで置換され；
Ｌは、

からなる群より選択され；
ここで、Ｍｅはメチルであり；
Ｍは、以下：

、上記部分（Ｍ１）〜（Ｍ９）の薬学的に受容可能な塩、ならびに上記部分（Ｍ１）〜（Ｍ９）の遊離の酸からなる部分の群より選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、独立して水素、アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、独立して水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され；ならびに
各Ｒ^９は、独立してアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
各Ｒ^１０は、独立してＨまたはアルキルであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒのうちの少なくとも１つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；そして、ｐは０でありそしてｒは１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
ｘ１は、１〜１０であり；
ｘ２は、１〜１０であり；
ｘ３は、１〜１０であり；
ｘ４は、１〜１０であり；
ｘ５は、１〜１０であり；
ｘ６は、１〜１０であり；
ｘ７は、１〜１０であり；
ｘ８は、１〜１０であり；
ｘ９は、１〜１０であり；
ｘ１０は、１〜１０であり；および
ｘ１１は、１〜１０であり；
ただし、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４およびＱ^５のうちの少なくとも１つは−Ｌ−Ｍであるか、またはＧの上記糖残基、二糖残基、三糖残部基、四糖残基、糖酸、アミノ糖、アミノ酸残基もしくはオリゴペプチド残基は、−Ｌ−Ｍで置換される。

血管状態、糖尿病、肥満、発作の処置もしくは予防、哺乳動物の血漿中のステロール濃度もしくはスタノール（ｓｔａｎｏｌ）濃度の低下、脱髄の予防またはアルツハイマー病の処置、および／または被験体中のアミロイドβペプチドのレベルの調節のための薬学的処方物もしくは薬学的組成物もまた提供され、この処方物もしくは組成物は、治療的に有効量の上記化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む。

血管状態、糖尿病、肥満、発作を処置もしくは予防し、哺乳動物の血漿中のステロール濃度もしくはスタノール濃度を低下させ、脱髄を予防するかまたはアルツハイマー病を処置し、および／または被験体中のアミロイドβペプチドのレベルを調節する方法もまた提供され、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に有効な量の式（Ｉ）の上記化合物を投与する工程を包含する。

実施例において、またはそうではないと示される場合以外は、明細書および特許請求の範囲において使用される、成分の量を示す全ての数、反応条件などは、全ての例において、用語「約」によって修飾されるものとして理理解されるべきである。

（詳細な説明）
本発明の多数の実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉ）の新しいクラスの化合物、そのような化合物を生成するためのプロセス、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的処方物もしくは薬学的組成物、これらを調製する方法、および血管状態または以下で詳細に議論されるような他の状態と関連する、１つ以上の状態もしくは疾患の処置方法、予防方法、阻害方法または改善方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、インビボで代謝されて、ステロール吸収インヒビター化合物および／またはスタノール吸収インヒビター化合物ならびにステロール生合成インヒビター化合物を形成し得る。本明細書で使用される場合、「ステロール吸収インヒビター」は、被験体またはヒトに、治療に有効な（ステロール吸収を阻害する）量で投与した場合に１つ以上のステロールの吸収を阻害し得る化合物を意味し、このステロールとしては、コレステロールおよびフィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール（ｃａｍｐｅｓｔｅｒｏｌ）、スチグマステロールおよびアベノステロール（ａｖｅｎｏｓｔｅｒｏｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。「スタノール吸収インヒビター」は、被験体またはヒトに、治療に有効な（スタロール吸収を阻害する）量で投与した場合に１つ以上の５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール（ｃａｍｐｅｓｔａｎｏｌ）、５α−シトスタノール（ｓｉｔｏｓｔａｎｏｌ））の吸収を阻害し得る化合物を意味する。このステロール吸収インヒビターまたはスタノール吸収インヒビターは、腸の管腔から腸細胞へのコレステロールの吸収を阻害して、それぞれ腸のステロールまたはスタノールの肝臓への送達の減少を導き得る。「ステロール生合成インヒビター」は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ ＣｏＡ）レダクターゼ（肝臓のコレステロール合成における律速酵素である）を遮断する化合物（例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ ＣｏＡ）レダクターゼインヒビター）を意味する。

代替の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、二重機能性を有し得る、すなわち、ステロール吸収阻害特性および／またはスタノール吸収阻害特性を示し得、そしてまた、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを遮断し得る。

ここで、式（Ｉ）を参照すると、本発明の１つの実施形態では、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、−ＣＨ_２−である。

ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、好ましくは、２、３または４、より好ましくは３である。また、ｐ、ｑおよびｎが各々ゼロであり、ｒが１であり、そしてｍが２または３である式（Ｉ）の化合物が、好ましい。

１つの実施形態では、ｍ、ｎおよびｒは各々ゼロであり、ｑは１であり、ｐは２であり、そしてＺは−ＣＨ_２−である。また、ｍ、ｎおよびｒが各々ゼロであり、ｑが１であり、ｐが２であり、そしてＺが−ＣＨ_２−であり、Ｑ^１が−ＯＲ^６であり、ここで、Ｒ^６が水素であり、そしてＱ^５がフッ素である化合物が好ましい。

Ｒ^２およびＲ^３は、各々、好ましくは水素である。

１つの実施形態では、Ｑ^１およびＱ^２は、−ＯＲ^６であり得、ここで、Ｒ^６は水素またはヒドロキシルへ容易に代謝可能な基（例えば、上で定義された、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７）である。

別の実施形態では、Ｑ^４はハロまたは−ＯＲ^６である。

別の実施形態では、Ｑ^１は−ＯＲ^６であり、ここで、Ｒ^６はＨである。

さらに別の実施形態では、Ｑ^１は−Ｌ−Ｍである。

別の実施形態では、Ｑ^２は−Ｌ−Ｍである。

別の実施形態では、Ｑ^３は−Ｌ−Ｍである。

別の実施形態では、Ｑ^４は−Ｌ−Ｍである。

別の実施形態では、Ｑ^５は−Ｌ−Ｍである。

別の実施形態では、Ｑ^５はハロである。

別の実施形態では、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４またはＱ^５は、独立して−（Ｃ_０〜Ｃ_３０アルキレン）−Ｇである。別の実施形態では、Ｑ^１、Ｑ^２またはＱ^３は、独立して−（Ｃ_０〜Ｃ_３０アルキレン）−Ｇである。別の実施形態では、Ｑ^１またはＱ^３は、独立して−（Ｃ_０〜Ｃ_３０アルキレン）−Ｇである。

１つの実施形態では、Ｇは、以下：

からなる群より選択され、
ここで、Ｒ、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、独立してＨ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ_２、アジド、アルコキシアルコキシまたは−Ｗ−Ｒ^３０からなる群より選択され；
Ｗは、独立して−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ^３１）−からなる群より選択され；
Ｒ^２ａおよびＲ^６ａは、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、独立してＨ、アルキル、アセチル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^７ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^４ｂは、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、Ｈ、アルキル、アセチル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ^３０は、独立してＲ^３２置換Ｔ、Ｒ^３２置換−Ｔ−アルキル、Ｒ^３２置換−アルケニル、Ｒ^３２置換−アルキル、Ｒ^３２置換−シクロアルキルおよびＲ^３２置換−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３１は、独立してＨおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｔは、独立してフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ^３２は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基であるか；あるいは、Ｒ^３２は共有結合であり、Ｒ^３１、それに結合している窒素およびＲ^３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または、アルコキシカルボニル置換ピロリジニル基、アルコキシカルボニル置換ピペリジニル基、アルコキシカルボニル置換Ｎ−メチルピペラジニル基、アルコキシカルボニル置換インドリニル基もしくはアルコキシカルボニル置換モルホリニル基を形成する。

別の実施形態では、Ｇは、以下：

から選択され、ここで、Ａｃはアセチルであり、Ｐｈはフェニルである。

別の実施形態では、必要に応じて、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４およびＱ^５の−（Ｃ_０〜Ｃ_３０アルキレン）−ラジカルの１つ以上の炭素原子は、独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキルアリール）−または−ＮＨ−、好ましくは−Ｏ−によって置き換えられる。

この−（Ｃ_０〜Ｃ_３０アルキレン）−Ｇ置換基は、好ましくは、−（Ｃ_０〜Ｃ_３０アルキレン）−Ｇ置換基が結合される、フェニル環の４位にある。

１つの実施形態では、Ｌは

であり、ここでＸ１は１〜５であり、好ましくは３である。

別の実施形態では、Ｌは

であり、ここでＸ３は１〜５であり、好ましくは３である。

別の実施形態では、Ｍは

またはその薬学的に受容可能な塩である。

別の実施形態では、Ｍは

またはその薬学的に受容可能な塩である。

別の実施形態では、Ｍは

またはその薬学的に受容可能な塩である。

別の実施形態では、Ｍは

またはその薬学的に受容可能な塩である。

別の実施形態では、Ｍは

またはその薬学的に受容可能な塩である。

別の実施形態では、Ｍは、例えば、以下：

に示されるような、Ｍ３〜Ｍ７もしくはＭ９のラクトンの開環により得られる遊離酸、または（Ｍ３Ａ）、（Ｍ３Ｂ）、（Ｍ４Ａ）、（Ｍ４Ｂ）、（Ｍ５Ａ）、（Ｍ５Ｂ）、（Ｍ６Ａ）、（Ｍ６Ｂ）、（Ｍ７Ａ）、（Ｍ７Ｂ）、（Ｍ８Ａ）もしくは（Ｍ８Ｂ）の薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）から選択され得る。

本発明の１つの実施形態は、式（ＩＩ）：

の化合物である。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）：

の化合物である。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）：

の化合物である。
本発明の別の実施形態は、式（Ｖ）：

の化合物である。

式（ＩＩ〜Ｖ）の化合物のいずれかが代謝される場合には、形成され得る化合物の１つ（ステロールおよび／またはスタノール吸収インヒビター）は、以下の式（ＶＩ）：

（エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））または式（ＶＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物により表される。

あるいはまたは加えて、式（ＩＩ）の化合物が代謝される場合、形成され得る化合物（ステロール生合成インヒビター）は、以下の式（ＶＩＩ）（シンバスタチンの遊離酸形態）および式（ＶＩＩＩ）：

（シンバスタチン）によって表される。

同様に、式（ＩＩＩ）の化合物が代謝される場合、形成され得る化合物（ステロール生合成インヒビター）としては、プラバスタチンおよびプラバスタチンの遊離酸形態が挙げられる。同様に、式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物が代謝される場合、形成され得る化合物（ステロール生合成インヒビター）としては、アトルバスタチンおよびアトルバスタチンの遊離酸形態が挙げられる。

上で使用されるように、そしてこの明細書全体を通して、以下の用語は、特に示されない限り、以下の意味を有することが理解される。

「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を含む。

「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む。

例えば、Ｑ^１およびＱ^２が、置換基の群から独立して選択されると言われる上記記載は、Ｑ^１およびＱ^２が、独立して選択されるが、またＱ^１またはＱ^２の可変部が、分子の中で一度より多く出現し、これらの出現例は、独立して選択される（例えば、Ｑ^１が、Ｒ^６が水素である−ＯＲ^６である場合、Ｑ^２はＲ^６がアルキルである−ＯＲ^６であり得る）ことを意味する。当業者は、この置換基の大きさおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響することを認識する。

用語「必要に応じて置換された」は、指定された基、ラジカルまたは部分を用いた、任意の置換を意味する。本明細書中の本文、スキーム、実施例および表の中の、満たされない価数を有する任意の原子は、この価数を満たすために、水素原子を有すると考えられることに留意すべきである。

以下の定義は、そうではないと示されない限り、用語が、単独で使用されるか、または他の用語との組み合わせで使用されるかどうかにかかわらず、適用される。それゆえ、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状であり得、そして鎖の中に１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖の中に１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖の中に１〜約６個の炭素原子を含む。「分枝状」は、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基を意味し、直鎖状アルキル鎖に結合される。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖の中に、約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。このアルキルは、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２（このアルキルは、同じであってもまたは異なっていてもよい）、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される、１つ以上の置換基によって置換され得る。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。

「アルケニル」は、鎖の中に１つ以上の二重結合を含み、共役していてもまたは共役していなくてもよい脂肪族炭化水素基（直鎖状炭素鎖または分枝状炭素鎖）を意味する。有用なアルケニル基は、鎖の中に２〜約１５個の炭素原子、好ましくは、鎖の中に２〜約１２個の炭素原子、そしてより好ましくは、鎖の中に２〜約６個の炭素原子を包含し得る。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖の中の２〜約６個の炭素原子を意味する。このアルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群より独立して選択される、１つ以上の置換基によって置換され得る。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。

アルキル鎖またはアルケニル鎖が、２つの他の可変部と結合し、それゆえ２価である場合、用語「アルキレン」および「アルケニレン」が、各々使用される。

「アルコキシ」は、アルキル基が、上で記載されたアルキル基である、アルキル−Ｏ−基を意味する。有用なアルコキシ基は、１〜約１２個の炭素原子、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含み得る。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。アルコキシのアルキル基は、エーテルの酸素を介して、隣接部分と結合される。

「アルコキシアリールアルコキシ」は、アルキル基、アルキレン基およびアリール基が、上で記載されたものである、アルキル−Ｏ−アリール−アルキレン−Ｏ−基を意味する。有用なアルコキシアリールアルコキシ基は、７〜約２６個の炭素原子、好ましくは７〜約１２個の炭素原子を含み得る。適切なアルコキシアリールアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシベンジルオキシである。アルコキシアリールアルコキシは、エーテルの酸素を介して、隣接部分と結合される。

「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、アルキル基およびアルキレン基が、上で記載されたものである、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−基を意味する。有用なアルコキシカルボニルアルコキシ基は、３〜約１２個の炭素原子、好ましくは３〜約８個の炭素原子を含み得る。適切なアルコキシカルボニルアルコキシ基の非限定的な例は、ＣＨ_３ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−である。アルコキシカルボニルアルコキシは、エーテルの酸素を介して、隣接部分と結合される。

「アルコキシイミノアルキル」は、アルキル基およびアルキレン基が、上で記載されたものである、アルキル−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−アルキレン−基を意味する。有用なアルコキシイミノアルキル基は、２〜約１２個の炭素原子、好ましくは２〜約８個の炭素原子を含み得る。アルコキシイミノアルキルは、アルキレン基を介して、隣接部分と結合される。

「アルキルジオイル」は、ＲがアルキルまたはＨであり、アルキレン基が上で記載されたアルキレン基である、ＲＯＣ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基を意味する。有用なアルキルジオイル基は、２〜約１２個の炭素原子、好ましくは２〜約８個の炭素原子を含み得る。適切なアルキルジオイル基の非限定的な例としては、１，３−プロパンジオールが挙げられる。アルキルジオイルは、エステルの酸素を介して、隣接部分に結合される。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状または分枝状であり得、鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子；そしてより好ましくは、鎖の中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状アルキニル鎖と結合されることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状または分枝状であり得る鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。アルキニル基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、各置換基がアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される置換基であり得る、１つ以上の置換基によって置換され得る。

「アリルオキシ」は、Ｈ_２Ｃ＝ＣＨ−Ｏ−を意味する。アリルオキシは、エーテルの酸素を介して、隣接部分と結合される。

「アリール」は、約５〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。アリール基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして本明細書で定義された置換基である、１つ以上の「環系置換基」で置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。「アリーレン」は、オルト置換、メタ置換およびパラ置換を含む、二価フェニル基を意味する。

「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキレンが、上で記載されたものである、アリール−アルキレン基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。このアラルキルは、アルキレン基を介して、隣接部分と結合される。

「アリールオキシ」は、アリール基が、上で記載されたものである、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分との結合は、エーテルの酸素を介する。

「アラルコキシ」または「アリールアルキルオキシ」は、アラルキル基が、上で記載されたものである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルコキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分との結合は、エーテルの酸素を介する。「アラルコキシカルボニル」は、アラルコキシ基が、上で記載されたものである、アラルコキシ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。

「アロイル」は、アリール基が、上で記載されたものである、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。

「アロイルオキシ」は、アロイル基が、上で記載されたものである、アロイル−Ｏ−基を意味する。親部分との結合は、エーテルの酸素を介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルオキシならびに１−ナフトイルオキシおよび２−ナフトイルオキシが挙げられる。

「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであってもまたは異なっていてもよく、上で定義されたものである、１つ以上の「環系置換基」で置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」は、対応する二価の環をいい、ここで他の基への結合点はすべて位置異性体を包含する。

「ジオキソラニル」は、以下：

を意味する。

「ハロ」は、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカル、またはヨウ素ラジカルをいう。好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてより好ましくは、フルオロおよびクロロである。

「ヘテロアリール」は、環系の中の１つ以上の原子が、例えば、窒素、酸素または硫黄のような、炭素以外の原子である、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子の単環式芳香族環系または多環式芳香族環系を意味する。このヘテロ原子は、炭素環式環構造を中断し、そして、芳香族の特徴を提供するために十分な数の非局在化π電子を有する（ただし、この環は、隣接酸素および／または硫黄原子を含まない）。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして本明細書中で定義された通りである、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得る。ヘテロアリールの根名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、各々、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物を形成するために酸化され得る。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が意図される。有用な６員ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなど、およびそれらのＮ−酸化物が挙げられる。有用な５員ヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。有用な二環式基は、例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリルのような、上で命名されたヘテロアリール基から得られた、ベンゾ縮合環系である。

「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが、上で記載されたものである、ヘテロアリール−アルキレン−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なヘテロアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分との結合は、このアルキレンを介する。「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールおよびアルキレンが、上で記載された通りである、ヘテロアリール−アルキレン−Ｏ−基を意味する。

「ヘテロシクリル」は、環系の中の１つ以上の原子が、（単独または組み合わせの形で）例えば、窒素、酸素または窒素のような、炭素以外の元素である、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族飽和単環式環系または非芳香族飽和多環式環系を意味する。環系の中に、隣接した酸素原子および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、各々、環原子として存在することを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであってもまたは異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りである、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、またはＳ，Ｓ−二酸化物へ酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル基およびアルキレン基が、上で記載された通りである、ヘテロシクリル−アルキレン−基を意味する。好ましいヘテロシクリルアルキルは、低級アルキレン基を含む。親部分への結合は、アルキレンを介する。「ヘテロシクリルカルボニル」は、ヘテロシクリルが、上で記載された通りである、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好ましいヘテロシクリルカルボニルは、低級アルキル基を含む。親部分への結合は、カルボニルを介する。「ヘテロシクリルカルボニルアルコキシ」は、ヘテロシクリルおよびアルコキシが、上で記載された通りである、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ−基を意味する。

「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合された置換基を意味する。環系置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、各々は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。

「糖残基」は、３〜７個の炭素原子を有し、そしてＤ系列またはＬ系列に属し得る、アルドースまたはケトースから得られる部分を意味する。糖残基が形成され得る適切なアルドースの非限定的な例としては、グルコース、マンノース、ガラクトース、リボース、エリトロース、およびグリセロアルデヒドが挙げられる。糖残基が形成され得る適切なケトースの非限定的な例は、フルクトースである。

「二糖残基」は、２つの単糖分子に加水分解され得る、糖から得られる部分を意味する。二糖残基が形成され得る適切な化合物の非限定的な例は、マルトース、ラクトース、セロビオースおよびスクロースである。

糖残基および二糖残基の例としては、上で詳細に列挙された部分Ｇが挙げられる。

二糖類、三糖類または四糖類は、２つ以上の糖のアセタール様結合によって形成される。この結合は、α形態またはβ形態であり得る。「三糖残基」は、３つの単糖分子に加水分解され得る、糖から得られる部分を意味する。「四糖残基」は、４つの単糖分子に加水分解され得る、糖から得られる部分を意味する。

この糖が置換される場合、この置換は、好ましくは、糖のＯＨ基の水素原子においてである。

「糖酸」は、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカリン酸およびガラクタル酸から形成され得るような、糖残基を意味する。

「アミノ糖」は、グルコサミン、ガラクトサミン、グルカミン（ｇｌｕｃａｍｉｎｅ）または３−アミノ−１，２−プロパンジオールから形成され得るような、アミノ置換型糖残基を意味する。

これらの糖のヒドロキシル基のための適切な保護基としては、ベンジル保護基、アセチル保護基、ベンゾイル保護基、ピバロイル保護基、トリチル保護基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基、ベンジリデン保護基、シクロヘキシデン保護基またはイソプロピリデン保護基が挙げられる。

「アミノ酸残基」は、アミノ酸から得られる部分を意味する。このアミノ酸部分は、アミノ酸のＤ体またはＬ体から調製され得る。アミノ酸が調製され得る適切なアミノ酸の非限定的な例としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、ピペリジノカルボン酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−（２−チエニル）グリシン、ペニシラミン、Ｎ−エチルアスパラギン、２−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−ジアミノ酪酸、デスモシン、２，２−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、３−（２−チエニル）アラニン、サルコシン、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチンおよびＮ−メチルグリシンが挙げられる。

「オリゴペプチド残基」は、上で言及された、２〜９個のアミノ酸から構成されるペプチドの残基を意味する。

「トリアルキルアンモニウムアルキルラジカル」は、基：

を意味し、ここで、ｎ１は、０〜１０であり、Ａｌｋ_１、Ａｌｋ_２およびＡｌｋ_３は、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして各々は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状アルキルラジカルまたは分枝状アルキルラジカルである。

本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、それゆえ、式（Ｉ）の化合物の全ての異性体（鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含む）（それらが存在する場合）は、本発明の一部分であることが意図される。本発明は、ｄ異性体およびｌ異性体を、純粋な形態で、またはラセミ混合物を含め、混合物の状態での両方で、包含する。異性体は、光学的に純粋なものまたは光学的に富化された出発材料を反応させることによって、あるいは式Ｉの化合物の異性体を分離することによって、従来技術を使用して調製され得る。異性体はまた、例えば、二重結合が存在する場合、幾何異性体を含み得る。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、結晶であろうとまたは非晶質であろうと、本発明の一部分であることが意図される。

当業者は、式Ｉの化合物のいくつかに対して、１つの異性体は、他の異性体より高い薬理的活性を示すことを理解する。

アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩の形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、遊離塩基形態と塩を生成するために十分な量の所望の酸とを接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、薄い水性炭酸水素ナトリウムのような、適切な薄い水性塩基溶液を用いて、塩を処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理学特性の点で、その各々の塩形態といくぶん異なるが、塩は、本発明の目的のためには、他の点では、その各々の遊離塩基形態と等しい。

本発明のある化合物は、酸性（例えば、カルボキシル基を有する化合物）である。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と、薬学的に受容可能な塩を形成する。そのような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩である。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）などのような、薬学的に受容可能なアミンを用いて形成された塩も挙げられる。

カルボン酸基を有する本発明の化合物は、アルコールと、薬学的に受容可能なエステルを形成し得る。適切なアルコールの例としては、メタノールおよびエタノールが挙げられる。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物はまた、本明細書中で意図される。本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、被験体への投与時に、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる化学転換をうけて、式Ｉの化合物、あるいはそれらの塩および／または溶媒和物を生じる、薬物前駆体である、化合物を示す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされたとき、または酵素作用によって、所望の薬物形態に転換される）。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓの中で提供され、これらの両方は、参考として本明細書中に援用される。

「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含め、様々な程度のイオン結合および共有結合を包含する。ある例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子の中に組み込まれる場合、孤立され得る。「溶媒和物」は、液相および孤立可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

一般に、式（Ｉ）の化合物のアゼチジノン部分は、例えば、米国特許第５，６３１，３６５号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第６，２０７，８２２号、ＰＣＴ特許出願番号第０２／０７９１７４号およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９３／０２０４８号ならびに以下の実施例で開示されるような、当業者に周知の種々の方法によって調製され得、これらのそれぞれの文献は、参考として、本明細書中で援用される。好ましくは、アゼチジノンは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商業的に入手可能であるＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミブ処方物から、慣用的な分離方法によって調製され得るように、エゼチミブから調製される。エゼチミブのベンジル型ヒドロキシルは、例えば、アセチル化により保護され得、そして、当業者に明らかな方法によりスタチンにカップリングした後に、脱保護され得る。

この分子の−Ｍ部分を調製するためのスタチン化合物は、種々の方法によって調製され得、例えば、Ｍ１を調製するためのスタチン化合物は、ＰＣＴ ＷＯ９８／１２１８８、米国特許第５７６３６５３号、同第５７６３６４６号、同第４４４４７８４号、同第４５８２９１５号、同第４８２０８５０号で開示されているような方法によって、または、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．から市販されているＺＯＣＯＲ（登録商標）シンバスタチン処方物から慣用的な分離方法によって調製され得る。Ｍ２を調製するための化合物は、米国特許第４２３１９３８号、同第４２９４９２６号、ＵＳ５７６３６５３、ＵＳ４３２３６４８、ＵＳ４９１６２３９、ＵＳ５７６３６４６で開示されているような方法によって、またはＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．から市販されているＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）ロバスタチン処方物からの慣用的な分離方法によって調製され得る。Ｍ３、Ｍ３ＡまたはＭ３Ｂを調製するための化合物は、米国特許第５２７３９９５号、同第４６８１８９３号、同第５９６９１５６号で開示されているような方法によって、またはＰｆｉｚｅｒから市販されているＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）アトルバスタチン処方物から慣用的な分離方法によって調製され得る。Ｍ４、Ｍ４ＡまたはＭ４Ｂを調製するための化合物は、米国特許第５２６０４４０号で開示されているような方法によって、またはＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから市販されているＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）ロスバスタチン処方物から慣用的な分離方法によって調製され得る。Ｍ５、Ｍ５ＡまたはＭ５Ｂを調製するための化合物は、米国特許第５００６５３０号および同第５１７７０８０号で開示されているような方法によって調製され得る。Ｍ６、Ｍ６ＡまたはＭ６Ｂを調製するための化合物は、米国特許第５８７２１３０号、同第５８５６３３６号、同第５０１１９３０号および同第５８５４２５９号で開示されているような方法によって調製され得る。Ｍ７、Ｍ７Ａ、Ｍ７ＢまたはＭ８を調製するための化合物は、米国特許第４３４６２２７号、同第４５３７８５９号、同第４４１０６２９号で開示されているような方法、またはＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから市販されているＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）プラバスタチン処方物から慣用的な分離方法によって調製され得る。Ｍ９、Ｍ９ＡまたはＭ９Ｂを調製するための化合物は、米国特許第５３５４７７２号および同第４７３９０７３号で開示されているような方法、またはＮｏｖａｒｔｉｓから市販されているＬＥＳＣＯＬ（登録商標）フルバスタチン処方物から慣用的な分離方法によって調製され得る。

一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１〜４に記載される一般的経路を通して調製され得る。

その分子のアゼチジノン部分およびその分子の−Ｍ部分は、例えば、以下のスキーム１〜４に示されるように、リンカー−Ｌにより連結され得る。リンカー

を調製するための適切な化合物の非限定的な例としては、以下のスキーム１に示されるような、無水グルタル酸または無水コハク酸が挙げられる。

（スキーム１ 一般的な合成：シンバスタチンに結合したエゼチミブ）

一般に、スキーム１において、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下でのアセトキシ保護されたエゼチミブ１２のグルタル酸無水物での処理は、半エステル−半酸１３を形成する。添加物（例えば、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびジメチルアミノピリジンヒドロクロリド（ＤＭＡＰ−ＨＣｌ））の存在下でエステルカップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用する、スタチン（例えば、シンバスタチン８）の遊離アルコールのカップリングは、本発明の化合物１５Ａを形成する。Ｂｏｄｅｎ，Ｅ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８５）２３９４−９５を参照のこと。他の適切なエステル化反応は、当業者に明らかである。

（スキーム２ 一般的な合成：プラバスタチンに結合したエゼチミブ）

一般に、スキーム２において、スキーム１からの半エステル−半酸１３は、スキーム１におけるようなエステルカップリング試薬を使用して、プラバスタチン１４の遊離アルコールとカップリングされて、本発明の化合物１５を形成し得る。

（スキーム３ 一般的な合成：アトルバスタチンに結合したエゼチミブ）

一般に、スキーム３において、マイルドな酸（例えば、ＨＣｌ）でのスタチン（例えば、アトルバスタチン１６）の処理は、対応するラクトン１７を生じる。ラクトン１７の遊離アルコールと、半酸−半エステル１３との、スキーム１におけるようなエステルカップリング試薬を使用するカップリングは、本発明の化合物１８を形成する。

リンカー

を調製するために適切な化合物の非限定的な例としては、以下のスキーム４に示されるような、４−ブロモ酪酸トリメチルシリルエステルまたはトリメチルシリルブロモ酢酸が挙げられる。

（スキーム４ 一般的な合成：アトルバスタチンに結合したエゼチミブ）

一般に、スキーム４において、炭酸セシウムのような塩基、およびトリメチルシリルブロモ酢酸のようなハロアルキルエステルを用いるアセトキシ保護されたエゼチミブ１２の処理、その後の、トリメチルシリルエステルのマイルドな酸の加水分解により、酸１９を形成する。スキーム１におけるようなエステルカップリング試薬を使用する、酸１９の、スタチン（例えば、アトルバスタチンラクトン１７）の遊離アルコールとのカップリングは、本発明の化合物２０を形成する。

式（Ｉ）の化合物の毎日の用量は、１回の用量で、または２〜４回に分けられた用量で与えられる、一日につき約０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．２５〜約１００ｍｇ／日、そしてより好ましくは一日につき約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇの範囲であり得る。しかし、正確な用量は、担当臨床医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。語句「有効な量」および「治療的に有効な量」は、処置される状態もしくは疾患の症状の軽減、および１つ以上の状態（例えば、高脂血症（例えば、アテローム硬化症、高コレステロール血症もしくはシトステロール血症）のような血管状態、血管炎症、脳卒中、糖尿病、肥満）の予防、その進行の緩徐化または停止および／または被験体の血漿中のステロール（例えば、コレステロール）もしくはスタノールのレベルを減少させることを含む、投与者（例えば、研究者、医者または獣医）によって求められる組織、系、動物または哺乳動物の生物学的応答また医学的応答を惹起させる、式Ｉの化合物、および以下に記載の他の薬理剤または治療剤の量を意味する。本明細書で使用される場合、「血管」は、心臓血管、脳血管、末梢血管、およびそれらの組み合わせを包含する。本発明の処方物または組成物、組み合わせおよび処置は、これらの化合物と身体の中（例えば、哺乳動物またはヒトの血漿、肝臓または小腸）の作用部位との接触を生じる、任意の適切な手段によって投与され得る。

上記化合物の薬学的に受容可能な塩の投与について、上で示された重量は、その塩から誘導される治療化合物の酸等価体または塩基当量等価体の重量をいう。

本発明の１つの実施形態では、この組成物または治療組み合わせは、以下で議論される脂質低下剤のような、１つ以上の薬理剤もしくは治療剤または薬物をさらに含み得る。本明細書で使用される場合、「組み合わせ治療」または「治療組み合わせ」は、上で記載された状態を予防または処置するための、式（Ｉ）の化合物と、脂質低下剤または抗高血圧剤とのような２つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、例えば、活性成分の固定比を有する１つの錠剤またはカプセル剤において、または各治療剤についての複数の別々のカプセル剤においてのような、実質的に同時的な様式で、これらの治療剤の同時投与を包含する。また、そのような投与は、連続的な様式において、各種の治療剤の使用を含む。いずれの場合でも、組み合わせ治療を使用する処置は、状態を処置する際に有益な効果を提供する。本明細書で開示される組み合わせ治療の潜在的利点は、状態を処置する際に有効である治療化合物の個々に必要な量または治療化合物の全体の総量の減少であり得る。治療剤の組み合わせを使用することによって、個々の化合物の副作用は、単独治療と比較して減少され得、このことは、患者のコンプライアンスを改良し得る。また、治療剤は、より広い範囲の相補（ｃｏｎｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）効果または相補作用様式を提供するために選択され得る。

本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法の使用のためのさらなるコレステロール生合成インヒビターの非限定的な例としては、スクアレンシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼ（ｅｐｏｘｉｄａｓｅ）インヒビターおよびそれらの混合物が挙げられる。適切なＨＭＧ ＣｏＡシンセターゼインヒビターの非限定的な例としては、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；例えば、スクアレスタチン１（ｓｑｕａｌｅｓｔａｔｉｎ １）のような、スクアレン合成インヒビター；ならびに、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミンヒドロクロリド）のような、スクアレンエポキシダーゼインヒビターおよびＤＭＰ−５６５のような他のステロール生合成インヒビターが挙げられる。一般的に、さらなるコレステロール生合成インヒビターの毎日の総投与量は、１回の用量で、または２〜３回に分割された用量で、約０．１〜約１６０ｍｇ／日、好ましくは約０．２〜約８０ｍｇ／日の範囲であり得る。

別の好ましい実施形態では、組成物または処置は、１つ以上のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化因子と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物を包含する。この実施形態では、好ましくは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化因子は、ゲムフィブロジル、クロフィブレートおよび／またはフェノフィブレートのような、フィブリン酸誘導体である。

別の代替の実施形態では、本発明の組成物、治療組み合わせまたは方法は、上で議論された式（Ｉ）の化合物と一緒に、または式（Ｉ）の化合物との組み合わせで同時投与される、１つ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）をさらに含み得る。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸の中で胆汁酸と結合し、胆汁酸の腸肝循環を中断させ、そして糞便排泄中でのステロイドの増加を引き起こす。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝臓内コレステロールを低下させ得、血漿からのＬＤＬに結合するアポＢ／Ｅ（ＬＤＬ）レセプターの合成を促進して血液中のコレステロールレベルをさらに減少させ得る。適切な胆汁酸封鎖剤の非限定的な例としては、コレスチラミン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手可能であるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）コレスチラミンまたはＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミンのような、胆汁酸に結合し得る第四級アンモニウムカチオン基を含む、スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能である、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤のような、ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマー）、ならびに塩化コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）（例えば、三共から入手可能であるエピクロロヒドリンと架橋され、ならびに、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチル臭化アンモニウムを用いてアルキル化された、ＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（ポリ（塩化アリルアミン）））が挙げられる。一般的に、胆汁酸金属イオン封鎖剤の毎日の総投与量は、１回の用量で、または２〜４回に分割された用量で、一日につき約１〜約５０グラム、そして好ましくは一日につき約２〜約１６グラムの範囲であり得る。

代替の実施形態では、本発明の組成物または処置は、上で議論された式（Ｉ）の化合物と一緒に、または式（Ｉ）の化合物との組み合わせで同時投与される、１つ以上の回腸の胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）インヒビター（または、先端のナトリウム同時依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」インヒビター））をさらに含み得る。このＩＢＡＴインヒビターは、胆汁酸輸送を阻害してＬＤＬコレステロールレベルを減少させ得る。適切なＩＢＡＴインヒビターの非限定的な例としては、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ００／３８７２７（これは、本明細書中で参考として援用される）で開示されているような、例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物のような、ベンゾチエピン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎｅ）が挙げられる。一般的に、ＩＢＡＴインヒビターの毎日の総投与量は、１回の用量で、または２〜４に分割された用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、そして好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。

別の代替的実施形態では、本発明の組成物または処置は、上で議論された式（Ｉ）の化合物と一緒に、または式（Ｉ）の化合物と組み合わせて同時投与されるニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体をさらに含み得る。本明細書中で使用される場合、「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味し、利用可能な場合には、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体を含む。ニコチン酸誘導体の例としては、ニセリトロール、ニコフラノース（ｎｉｃｏｆｕｒａｎｏｓｅ）およびアシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝産物であるＬＤＬの肝臓産生を阻害し、ＨＤＬおよびａｐｏ Ａ−１レベルを上昇させる。適切なニコチン酸製品の一例は、Ｋｏｓから入手可能なＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン長期放出錠剤）である。一般に、ニコチン酸またはその誘導体の１日の総投与量は、１回の用量で、または分割された用量で、約５００〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは約１０００〜約８０００ｍｇ／日、そしてより好ましくは約３０００〜約６０００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。

別の代替的実施形態では、本発明の組成物または処置は、ＬＤＬレベルおよびＶＬＤＬレベルを低下させ得る１つ以上のアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）インヒビターをさらに含み得、そのＡＣＡＴインヒビターは、上で議論された式（Ｉ）の化合物と一緒に、または式（Ｉ）の化合物と組み合わせて同時投与される。ＡＣＡＴは、過剰の細胞内コレステロールのエステル化を担う酵素であり、コレステロールエステル化の生成物であるＶＬＤＬの合成を低下させ得、そしてａｐｏ Ｂ−１００含有脂質タンパク質の過剰生産を低下させ得る。有用なＡＣＡＴインヒビターの非限定的な例としては、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＨＬ−００４、レシミビド（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）が挙げられる。Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｏｆ ｉｎ Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ ａｎｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」，Ｄｒｕｇ ２０００年７月；６０（１）；５５−９３（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。一般に、ＡＣＡＴインヒビターの１日の総投与量は、１回の用量で、または２〜４回に分割された用量で、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。

別の代替的実施形態では、本発明の組成物または処置は、上で議論された式（Ｉ）の化合物と一緒に、または式（Ｉ）の化合物と組み合わせて同時投与される１つ以上のコレステリルエステルトランスファータンパク質（「ＣＥＴＰ」）インヒビターをさらに含み得る。ＣＥＴＰは、ＶＬＤＬ中のＨＤＬおよびトリグリセリドを運搬するコレステリルエステルの交換または転移を担う。適切なＣＥＴＰインヒビターの非限定的な例は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号に開示される（これらは本明細書中で参考として援用される）。膵臓のコレステリルエステルヒドロラーゼ（ｐＣＥＨ）インヒビター（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８）もまた、上で議論された式（Ｉ）の化合物と一緒に同時投与されるかまたは式（Ｉ）の化合物と組み合わせて同時投与される。一般に、ＣＥＴＰインヒビターの１日の総投与量は、１回の用量で、または分割された用量で、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／日の範囲にわたり得る。

別の代替的実施形態では、本発明の組成物または処置は、ＬＤＬレベルを低下させ得るプロブコールまたはその誘導体（例えば、米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示されるＡＧＩ−１０６７および他の誘導体）をさらに含み得、それらは、上で議論された式（Ｉ）の化合物と一緒に、または式（Ｉ）の化合物と組み合わせて同時投与される。一般に、プロブコールまたはその誘導体の１日の総投与量は、１回の用量で、または２〜４回に分割された用量で、約１０〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは約５００〜約１５００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。

別の代替的実施形態では、本発明の組成物または処置は、上で議論された式（Ｉ）の化合物と同時投与されるかまたは式（Ｉ）の化合物と組み合わせて同時投与されるか低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプターアクチベーターをさらに含み得る。適切なＬＤＬレセプターアクチベーターの非限定的な例としては、ＬＤＬレセプター活性を直接に刺激するイミダゾリジニル−ピリジン誘導体であるＨＯＥ−４０２が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＨＯＥ−４０２ ｉｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＬＤＬ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐａｔｈｗａｙ」，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２を参照のこと。一般に、ＬＤＬレセプターアクチベーターの１日の総投与量は、１回の用量で、または２〜４回に分割された用量で、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。

別の代替的実施形態では、本発明の組成物または処置は、ＶＬＤＬレベルおよびトリグリセリドレベルを低下させ得るω３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含む魚油をさらに含み得、その魚油は、上で議論された式（Ｉ）の化合物と一緒に、または式（Ｉ）の化合物と組み合わせて同時投与される。一般に、魚油またはω３脂肪酸の１日の総投与量は、１回の用量で、または２〜４回に分割された用量で、約１〜約３０ｇの範囲にわたり得る。

別の代替的実施形態では、本発明の組成物または処置は、コレステロールレベルを低下させ得る天然の水溶性繊維（例えば、車前子、グアー、燕麦およびペクチン）をさらに含み得、この天然の水溶性繊維は、上で議論された式（Ｉ）の化合物と一緒に、または式（Ｉ）の化合物と組み合わせて同時投与される。一般に、天然の水溶性繊維の１日の総投与量は、１回の用量で、または２〜４回に分割された用量で、約０．１〜約１０ｇ／日の範囲にわたり得る。

別の代替的実施形態では、本発明の組成物または処置は、コレステロールレベルを低下させ得る、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノールエステル）をさらに含み得、それらは、上で議論された式（Ｉ）の化合物と一緒に、または式（Ｉ）の化合物と組み合わせて同時投与される。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの１日の総投与量は、１回の用量で、または２〜４回に分割された用量で、約０．５〜約２０ｇ／日の範囲にわたり得る。

別の代替的実施形態では、本発明の組成物または処置は、抗酸化剤（例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、βカロテンおよびセレン）、またはビタミン（例えば、ビタミンＢ_６またはビタミンＢ_１２）をさらに含み得、これらは、上で議論された式（Ｉ）の化合物と一緒に、または式（Ｉ）の化合物と組み合わせて同時投与される。一般に、抗酸化剤またはビタミンの１日の総投与量は、１回の用量で、または２〜４回に分割された用量で、約０．０５〜約１０ｇ／日の範囲にわたり得る。

別の代替的実施形態では、本発明の組成物または処置は、単球インヒビターおよびマクロファージインヒビター（例えば、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、チロキシンアナログ（例えば、ＣＧＳ−２６２１４（フッ素化された環を有するチロキシン化合物））を含む甲状腺ホルモン、遺伝子治療および組換型タンパク質（例えば、組換型アポタンパク質Ｅ）の使用をさらに含み得、これらは、上で議論された式（Ｉ）の化合物と一緒に、または式（Ｉ）の化合物と組み合わせて同時投与される。一般に、これらの因子の１日の総投与量は、１回の用量で、または２〜４回に分割された用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。

ホルモン補充剤およびホルモン補充組成物をさらに含む組成物または治療組合せもまた、本発明に関して有用である。本発明のホルモン補充療法のために有用なホルモン剤およびホルモン組成物としては、男性ホルモン、エストロゲン、プロゲスチン、それらの薬学的に受容可能な塩およびそれらの誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組み合わせもまた有用である。男性ホルモンおよびエストロゲンの組み合わせの投与量は変動し、好ましくは約１ｍｇ〜約４ｍｇの男性ホルモンおよび約１ｍｇ〜約３ｍｇのエストロゲンである。

本発明の組成物、治療組合せまたは治療方法は、さらに１つ以上の肥満制御医薬を含み得る。有用な肥満制御医薬としては、エネルギー摂取を低下させるかまたは食欲を抑制する薬物、エネルギー消費を増加させる薬物および栄養分配剤（ｎｕｔｒｉｅｎｔ−ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な肥満制御医薬としては、ノルアドレナリン剤（例えば、ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ）、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン（ｐｈｅｎｄａｍｉｎｅ ｔａｒｔｒａｔｅ）、メタンフェタミン、フェンジメトラジンおよびタートレート）；セロトニン様薬剤（例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン（ｐａｒｏｘｔｉｎｅ）；熱産生剤（例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択的β３アドレナリン作用性アゴニスト）；α遮断薬；カイナイトまたはＡＭＰＡレセプターアゴニスト；レプチン脂肪分解刺激性レセプター；ホスホジエステラーゼ酵素インヒビター；マホガニー（ｍａｈｏｇａｎｙ）遺伝子のフクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞増殖因子−１０ポリペプチド；モノアミンオキシダーゼインヒビター（例えば、ベフロキサトン（ｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、ブロファロミン、フェノキサチン（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｎｅ）、エスプロン（ｅｓｕｐｒｏｎｅ）、ベホル（ｂｅｆｏｌ）、トロキサトン、ピルリンドール（ｐｉｒｌｉｎｄｏｌ）、アミフラミン、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、バジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎｅ）、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）、ミラセミド（ｍｉｌａｃｅｍｉｄｅ）およびカロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ））；脂質代謝を向上させるための化合物（例えば、エボジアミン（ｅｖｏｄｉａｍｉｎｅ）化合物）；ならびにリパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、上記肥満制御医薬の総投薬は、１回の用量または２〜４回に分割された用量で、１〜３，０００ｍｇ／日、望ましくは１日あたり１〜１，０００ｍｇ／日、そしてより望ましくは約１〜２００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。

本発明の組成物、治療用組み合わせまたは治療方法は、さらに１つ以上の血液モディファイヤ（ｂｌｏｏｄ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を含み得、その血液モディファイヤは、上で議論された式（Ｉ）の化合物とは化学的に異なり、例えば、それらは１つ以上の異なる原子を含むか、原子の異なる配置を有するかまたは上で議論された式（Ｉ）の化合物とは異なる数の１つ以上の原子を有する。有用な血液モディファイヤとしては、抗血液凝固剤（アルガトロバン、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、デシルジン（ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ）、ジクマロール、リアポレートナトリウム（ｌｙａｐｏｌａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、ワルファリンナトリウム）；抗血栓剤（塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム（ｄａｎａｐａｒｏｉｄ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸ダゾキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸エフェガトラン（ｅｆｅｇａｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ ｓｏｄｉｕｍ）、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、塩酸ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ナプサガトラン（ｎａｐｓａｇａｔｒａｎ）、酢酸オルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸ロキシフィバン（ｒｏｘｉｆｉｂａｎ ａｃｅｔａｔｅ）、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、ゾリモマブ（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ） アリトックス（ａｒｉｔｏｘ））；フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト（酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン（ｆｒａｄａｆｉｂａｎ）、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、キセミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン）；血小板インヒビター（シロスタゾール、クロピドグレルビスルフェート、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｅ）、イドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール）；血小板凝集インヒビター（アカデシン（ａｃａｄｅｓｉｎｅ）、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン）；血液レオロジー因子（ペントキシフィリン）；リポタンパク質関連凝固インヒビター；ＶＩＩａ因子インヒビター；（４Ｈ−３１−ベンゾキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリルホウ酸由来ペプチドアナログであるＴＦＰＩ誘導ペプチド、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート）；Ｘａ因子インヒビター（二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ベンゾイミダゾリン、ベンゾオキサゾリン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基性（アミジノアリール）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−イソオキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビスアリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性Ｘａ因子インヒビター）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の組成物、治療用組み合わせまたは治療方法は、さらに１つ以上の心臓血管剤を含み得、その心臓血管剤は、上で議論された式（Ｉ）の化合物とは化学的に異なり、上で議論された式（Ｉ）の化合物とは化学的に異なり、例えば、それらは１つ以上の異なる原子を含むか、原子の異なる配置を有するかまたは上で議論された式（Ｉ）の化合物とは異なる数の１つ以上の原子を有する。有用な心臓血管剤としては、カルシウムチャネル遮断薬（マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン（ｔｅｌｕｄｉｐｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ジルチアゼム、ベルホスジル、塩酸ベラパミル、ホステジル）；アドレナリン遮断薬（塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフゾシン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール（ｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸デキスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール（ｍｅｔａｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール）；アドレナリン作用性刺激薬；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリレート、カプトプリル、塩酸デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ホシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル、キナプリレート（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リジノプリル、ゾフェノプリルカルシウム、ペリンドプリル エルブミン（ｅｒｕｂｍｉｎｅ））；抗高血圧剤（アルチアジド（ａｌｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンツチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、メシル酸ドキサゾシン、ホシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、マレイン酸モナテピル（ｍｏｎａｔｅｐｉｌ ｍａｌｅａｔｅ）、塩酸ペランセリン（ｐｅｌａｎｓｅｒｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸フェノキシベンザミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール）、例えば、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．より入手可能なＨＹＺＡＡＲ（登録商標）抗高血圧剤またはＣＯＺＡＡＲ（登録商標）抗高血圧剤；アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン、ロサルタンカリウム（ｌｏｓａｒｔａｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン）；抗狭心症剤（ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼト、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミル）；冠血管拡張薬（ホステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナル（ｃｈｒｏｍｏｎａｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クロニトレート（ｃｌｏｎｉｔｒａｔｅ）、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリスリチル（ｅｒｙｔｈｒｉｔｙｌ ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリトール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニルアミン、硝酸プロパチル（ｐｒｏｐａｔｙｌ ｎｉｔｒａｔｅ）、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル）；利尿薬（ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組み合わせ生成物およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組み合わせ生成物）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の組成物、治療用組み合わせまたは治療方法は、ヒトにおいて血中のグルコースレベルを低下させるための１つ以上の抗糖尿病性医薬をさらに含み得る。有用な抗糖尿病性医薬としては、エネルギー摂取を低下させるかまたは食欲を抑制する薬物、エネルギー消費を増加させる薬物および栄養素分配剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な抗糖尿病性医薬としては、スルホニルウレア（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパマイド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリベンクラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド（例えば、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）およびナテグリニド）、ビグアニド（例えば、メトホルミンおよびブホルミン）、α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、およびボグリボース）、特定のペプチド（例えば、アムリンチド（ａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、プラミンチド（ｐｒａｍｉｎｔｉｄｅ）、エクセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）、およびＧＬＰ−１アゴニスト性ペプチド）およびインスリンの腸送達のための経口投与可能なインスリンまたはインスリン組成物が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、上記抗糖尿病性医薬の総投薬は、１回の用量または２〜４回に分割された用量で、０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。

本発明の組成物、治療用組み合わせまたは治療方法は、１つ以上のアルツハイマー病のための処置をさらに含み得、その処置は、式（Ｉ）の化合物とは化学的に異なる。アルツハイマー病を処置することにおいて有用であり得る適切な処置の非限定的な例としては、以下のうちの１つ以上の投与が挙げられる：コリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性レセプターアゴニスト、Ｍ２ムスカリン性レセプターアンタゴニスト、アセチルコリン放出刺激剤、コリン取り込み刺激剤、ニコチン性コリン作用性レセプターアゴニスト、抗Ａβワクチン、γ−セクレターゼインヒビター、β−セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、アミロイド前駆体タンパク質アンチセンスオリゴヌクレオチド、モノアミン再取り込みインヒビター、ヒト幹細胞、遺伝子治療、ヌートロピック剤（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔ）、ＡＭＰＡレセプターリガンド、増殖因子または増殖因子レセプターアゴニスト、抗炎症剤、フリーラジカル捕捉剤、抗酸化剤、スパーオキシドジスムターゼ刺激剤、カルシウムチャネル遮断薬、アポトーシスインヒビター、カスパーゼインヒビター、モノアミンオキシダーゼインヒビター、エストロゲンおよびエストロゲンレセプターリガンド、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）インヒビター、銅／亜鉛キレート剤、５−ＨＴ１ａ レセプターアゴニスト、ＮＧＦ刺激剤、神経保護因子、Ｈ３ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、カルパインインヒビター、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビター、プロリルエンドペプチダーゼインヒビター、カルシウム調節因子、副腎皮質刺激ホルモン放出因子レセプターアンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質インヒビター、ＧＡＢＡ調節因子、ＧＡＢＡ−Ａレセプターアンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ｂレセプターアンタゴニスト、ニューロイムノフィリン（ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎ）リガンド、シグマレセプターリガンド、ガラニンレセプターリガンド、イミダゾリン／αアドレナリン作用性レセプターアンタゴニスト、血管作用性腸ペプチドレセプターアンタゴニスト、ベンゾジアゼピンレセプター逆アゴニスト、カンナビノイドレセプターアゴニスト、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアゴニスト、プロテインキナーゼＣインヒビター、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、プロスタグランジンレセプターアンタゴニスト、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、ステロイドレセプターリガンド、一酸化窒素調節因子、ＲＡＧＥインヒビター、ドーパミンレセプターアゴニスト、およびこれらの組み合わせ。

上記の薬理学的薬剤または治療剤のいずれかの混合物は、本発明の組成物および治療的組み合わせにおいて使用され得る。

本発明の薬学的処置組成物（処方物または医薬品）および治療的組み合わせは、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、１つ以上の賦形剤および／または１つ以上の添加剤をさらに含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む生成物、および指定された量の指定された成分の組み合わせから、直接にかまたは間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図されている。

薬学的に受容可能なキャリアの非限定的な例としては、固体および／または液体（例えば、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。上記処置組成物中のキャリアの量は、上記処置組成物または治療的組み合わせの総重量の約５〜約９９重量％にわたり得る。適切な薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤の非限定的な例としては、無毒の適合性充填剤、結合剤（例えば、デンプン）、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、嬌味嬌臭剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。賦形剤または添加剤の量は、上記処置組成物または治療的組み合わせの総重量の約０．１〜約９０重量％にわたり得る。当業者は、キャリア、賦形剤および添加剤（存在する場合）の量が、変化し得ることを理解する。

本発明の処置組成物は、任意の従来の投薬形態、好ましくは経口投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤または液剤）で投与され得る。その処方物および薬学的組成物は、従来どおりの薬学的に受容可能な技術および従来どおりの技術を用いて調製され得る。投薬処方物の調製のいくつかの例が、以下に提供される。

以下の処方物は、本発明の投薬形態を例示する。その処方物では、用語「活性化合物Ｉ」は、本明細書中上記の式Ｉの化合物を示す。

（例）
錠剤
番号 成分 ｍｇ／錠剤
１ 活性化合物Ｉ ２０
２ ラクトース一水和物ＮＦ ５５
３ 微結晶セルロースＮＦ ２０
４ ポビドン（Ｋ２９−３２）ＵＳＰ ４
５ クロスカルメロースナトリウムＮＦ ８
６ ラウリル硫酸ナトリウム ２
７ ステアリン酸マグネシウムＮＦ １
合計 １１０。

（製造方法）
適切なミキサーの中で項目番号４を精製水と混合して結合剤溶液を形成する。流動床加工機の中で項目１、２、６および項目５の一部に結合剤溶液、次いで水を噴霧し、上記成分を顆粒化する。流動化を継続しその湿った顆粒を乾燥させる。その乾燥した顆粒をふるいにかけ、項目番号３および項目５の残りをブレンドする。項目番号７を添加し、混合する。その混合物を、錠剤成型機で適切な大きさおよび適切な重量に圧縮する。

本発明は、上記の状態を処置すること（例えば、活性成分の組み合わせを用いた処置により（そこではその活性成分は別々に投与され得る）、血漿ステロール（特に、コレステロール）の濃度またはレベルを低下させること）に関するので、本発明はまた、別々の薬学的組成物を合わせてキット形態にする工程に関する。つまり、２つの別々の単位（少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物および上に記載されたような少なくとも１つの他の治療剤を含む別の薬学的組成物）が合わされたキットが企図される。そのキットは、好ましくはその別々の構成成分の投与のための指示書を備える。このキット形態は、その別々の構成成分が異なる投薬形態（例えば、経口および非経口）で投与されなければならない場合、または異なる投薬間隔で投与される場合に、特に有利である。

本発明の処置組成物および治療的組み合わせは、以下の実施例で示されるように、哺乳動物において、コレステロールの腸での吸収を阻害し得、そして状態、例えば脈管の状態（例えば、アテローム性硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症）、発作、肥満の処置および／または予防ならびに哺乳動物、特に哺乳動物においてコレステロールの血漿レベルの低下において有用であり得る。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物および治療的組み合わせは、ステロール吸収を阻害し得るかまたはフィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロールスチグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、コレステロールおよびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種のステロールの血漿濃度を低下させ得る。血漿濃度は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、上記式（Ｉ）の化合物を含む、有効量の少なくとも１種の処置組成物または治療組合せを投与することにより、低下され得る。ステロールの血漿濃度の低下は、約１〜約７０％の範囲、好ましくは約１０〜約５０％の範囲にわたり得る。血清総血中コレステロールおよび総ＬＤＬコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、例えば、ＰＣＴ ＷＯ９９／３８４９８の１１頁（本明細書中に参考として援用される）に開示される方法が挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを測定する方法は、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら、「Ｓｅｒｕｍ Ｓｔｅｒｏｌｓ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔａｎｏｌ Ｅｓｔｅｒ Ｆｅｅｄｉｎｇ ｉｎ Ｍｉｌｄｌｙ Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４０：５９３−６００（１９９９）（本明細書中に参考として援用される）に開示される。

以下の実施例は、本発明を例示しているが、しかしながら、本発明をそれらの詳細へと限定するものとして解釈されるべきではない。そうではないと示されない限り、以下の実施例中および本明細書全体を通して、すべての部数および百分率は重量による。

（仮想的インビボ評価）
高コレステロール血症のゴールデンシリアンハムスターをインビボモデルとして使用して、コレステロール吸収インヒビターの経口効力およびインビボでの有効性を評価し得る。ハムスターに７日間、コレステロール含有食餌を与え続け、これにより肝臓のコレステリルエステルの増加を引き起こす。腸でのコレステロール吸収を遮断する化合物は、肝臓のコレステリルエステルレベルの蓄積を低下させる。

雄性のゴールデンシリアンハムスター（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に、研究の開始まで、Ｗａｙｎｅげっ歯類食餌を与える。研究の開始（１日目）において、動物をいくつかのグループ（１グループあたり４〜６匹）に分け、０．５重量％のコレステロール（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）を補充した食餌を与える。１つのグループのハムスターは、体重１ｋｇあたり３ｍｇの式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物のいずれか１種の投薬を、１日目に始まり、７日間、毎日１回、０．２ｍｌのトウモロコシ油中の経口栄養を介して受取る。コントロールグループのハムスターは、偽薬のトウモロコシ油を、同量、同スケジュールで受取る。７日目に、肝臓試料を神経脂質分析のために採取する。肝臓の試料を脂質抽出する。脂質抽出物を、窒素下で乾燥して、ＨＰＬＣ試料バイアル中へ入れ、ヘキサンに再懸濁し、Ｚｏｒｂａｘ Ｓｉｌ（４．６×２５ｃｍ）シリカカラムへ注入する。クロマトグラフィーを、９８．８％ヘキサンおよび１．２％イソプロパノールを含む無勾配（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）移動相を、毎分２ｍｌの流速で用いて実施する。脂質を、２０６ｎｍでの吸光度で検出し、溶出プロフィールのコンピューター積分（Ｓｙｓｔｅｍ Ｇｏｌｄ，Ｂｅｃｋｍａｎ）により定量し得る。コレステロール濃度を、既知量のコレステロールを用いる標準曲線から誘導される応答係数の使用により決定し得る。肝臓由来の試料のコレステリルエステル含量は、既知量のオレイン酸コレステリルを用いて構築された標準曲線から導出され得る。オレイン酸コレステリルを標準として使用し得る。なぜなら、これは、肝臓に存在する主要なコレステリルエステル種であり、この特定のコレステリルエステルは、肝臓に存在するすべてのコレステリルエステルに対する荷重平均に近い吸光係数を有するからである。

肝臓のコレステリルエステル蓄積の低下を、コレステロール吸収阻害のマーカーとして利用する。

上記の実施形態に対して、その幅広い発明の概念から逸脱することなく、変更がなされ得ることが当業者により理解される。それゆえに、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲により規定されるような、本発明の精神および範囲内にある改変物を包含することが意図されることが理解される。

Claims (12)

1. 構造式（Ｉ）：
   によって表される化合物、または式（Ｉ）の該化合物の薬学的に受容可能な異性体、塩、もしくは溶媒和物であって、
   ここで、上式（Ｉ）において：
   Ｘ、ＹおよびＺは、各々、−ＣＨ_２−であり；
   Ｑ^１およびＱ^２は、同じであってもまたは異なっていてもよく、そして各々は、独立してＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６ より選択され、Ｒ ^６ は、アルキルであり；
   Ｑ^３は、−Ｌ−Ｍであり；
   Ｑ^４ およびＱ^５は、各々、ハロであり；
   Ｌは、
   からなる群より選択され；
   Ｍは、以下：
   、該部分（Ｍ１）〜（Ｍ９）の薬学的に受容可能な塩、ならびに該部分（Ｍ１）〜（Ｍ９）の遊離の酸からなる部分の群より選択され、該遊離の酸は、ラクトン環の開環によって形成され；
   Ｒ^２およびＲ^３は、各々、水素であり；
   ｑは、０または１であり；
   ｒは、０または１であり；
   ｍ、ｎおよびｐは、独立して０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒのうちの少なくとも１つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；そして、ｐが０でありそしてｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
   ｘ１は、１〜１０であり；
   ｘ３は、１〜１０であり；
   ｘ９は、１〜１０であり；ならびに
   ｘ１０は、１〜１０である、化合物。
2. ｍ、ｎおよびｒは各々０であり、ｑは１であり、ｐは２である、請求項１に記載の化合物。
3. ｍ、ｎおよびｒは各々０であり、ｑは１であり、ｐは２であり、かつＺは−ＣＨ_２−であり、ここで、Ｑ^５はフッ素である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｑ^１およびＱ^２が、各々、独立して−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６ より選択される、請求項１に記載の化合物。
5. Ｌが以下、
   である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｌが以下、
   である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｍが以下、
   （Ｍ１）またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
8. Ｍが以下、
   （Ｍ２）またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
9. Ｍが以下、
   （Ｍ３）またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
10. Ｍが以下、
    （Ｍ４）またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
11. Ｍが以下、
    （Ｍ７）またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
12. 以下、
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。