JPH04266869A - 含フッ素アゼチジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌薬として有用なカル
バペネム誘導体で、カルバペネム骨格の置換基としてフ
ッ素原子を有する含フッ素カルバペネム誘導体の合成中
間体として有用な、フッ素原子で置換された側鎖を４位
に有する含フッ素アゼチジノン誘導体およびその製法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】ペニシリン系やセファロスポリン系の抗
生物質は安全性に優れており、感染症治療に広く用いら
れてきた。しかし、これらの抗生物質も全ての菌種に有
効とはいえず、また耐性を獲得した菌株の問題も生じて
きている。一方、カルバペネム骨格を有する抗生物質は
これらの問題を解決することのできる抗生物質として期
待されている。

【０００３】

【解決しようとする問題点】チエナマイシンに代表され
るカルバペネム系抗生物質は優れた有効性を示すものの
、物理化学的な不安定性や腎臓のデヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）等の酵素によって分解される等の欠点も有し
ていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者はカルバペネム
系抗生物質の欠点を克服しかつ、優れた抗菌活性を有す
るカルバペネム系抗生物質を獲得するべく、同骨格の１
位にフッ素原子を有する含フッ素カルバペネム系抗生物
質の合成を企画した。本発明者は含フッ素カルバペネム
誘導体の合成に有用な中間体を獲得するべく鋭意研究の
結果、フッ素原子で置換された側鎖を４位に有する含フ
ッ素アゼチジノン誘導体を得ることに成功し、本発明を
完成した。

【０００５】すなわち本発明は式Ｉ、 （式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を意味し
、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ３
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。 ）で表わされる含フッ素アゼチジノン誘導体およびその
製法に関する。

【０００６】式Ｉの化合物に於いて、Ｒ１は水素原子ま
たは水酸基の保護基を意味する。ここで水酸基の保護基
としては例えば、第三級ブチルオキシカルボニル基等の
低級アルコキシカルボニル基類、２−ヨウ化エチルオキ
シカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシ
カルボニル基等のハロゲノアルキルオキシカルボニル基
類、ベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基類、トリメチルシリル基
、第三級ブチルジメチルシリル基、第三級ブチルジフェ
ニルメチルシリル基の等の置換シリル基類、メトキシメ
チル基、２−メトキシエトキシメチル基、メチルチオメ
チル基、テトラヒドロピラニル基等の置換メチル基類を
挙げることができる。

【０００７】Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意
味するが、ここで低級アルキル基としてはメチル基、エ
チル基、プロピル基類、ブチル基類、ペンチル基類、ヘ
キシル基類等の炭素数１から６迄のものがよい。これら
のうちではメチル基、エチル基がよく、特にメチル基が
好ましい。

【０００８】このＲ２の結合した炭素原子は不斉炭素原
子であるが、この炭素原子上の立体配置はいずれでもよ
い。しかし、Ｒ２がアルキル基である場合はこのアゼチ
ジノン誘導体をカルバペネム誘導体に導いた時に、この
アルキル基がβ配置となる配置のものが特に好ましい。

【０００９】Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保
護基を意味するが、ここでカルボキシル基の保護基とし
ては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基類、ブチ
ル基類等の炭素数１から４の直鎖状若しくは分岐鎖状低
級アルキル基類、メトキシメチル、メトキシエチル等の
いずれのアルキル部分も炭素数が１から６であるアルコ
キシアルキル基類、ピバロイルオキシメチル基等の炭素
数２から７である脂肪族アシルオキシメチル基類、フタ
リジル基等を、さらに光学活性エステルを与える様なエ
ステル残基、例えば、メンチル基や（−）−８−フェニ
ルメンチル基等でもよい。さらに本発明の化合物の製造
に際して、カルボキシル基の保護基を兼ね、温和な条件
下で容易に除去し得るエステル残基として、例えばｏ−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル
若しくは２−ナフチルメチル基等のアラルキル基、そし
てアリル基、また、トリメチルシリル基、第三級ブチル
ジメチルシリル基、第三級ブチルジフェニルメチルシリ
ル基等の置換シリル基等を挙げることができる。

【００１０】次に本発明の含フッ素アゼチジノン誘導体
の合成について説明する。変換の概要は次に示す通りで
ある。（式中、ＴＢＳ＝第三級ブチルシリル基を意味し
、ＲおよびＲ１はＲ３の定義に等しい。）

【００１１】
先ず、フルオロマロン酸ジアルキルエステルを有機溶媒
中で塩基と処理した後に、４−アシルオキシアゼチジノ
ンと反応させ縮合体を得る工程である。

【００１２】このフルオロマロン酸ジアルキルエステル
のアルキル部分は、炭素数１から６迄のアルキルエステ
ルでよく、アルキル基に特に限定はないが、ジメチルエ
ステルあるいはジエチルエステルを使用するのが一般的
である。

【００１３】ここでは、塩基としてリチウムヘキサメチ
ルジシラジドを使用したが，特にこれに限定されず、例
えばＬＤＡやｎ−ブチルリチウム等のアルキル金属類等
でもよい。また、水素化ナトリウム等のアルカリ金属塩
類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムプロポキシド、第三級ブトキシカリ等のカリウ
ム、ナトリウム等の金属アルコラート等でもよい。

【００１４】溶媒は通常はテトロヒドロフラン等のエー
テル類を使用する。また反応温度は−７８℃から室温の
範囲でよい。反応の際は先ずドライアイス−アセトン冷
却下で塩基とフルオロマロン酸エステルとを処理し、次
いで４−アシルオキシアゼチジノンを加え、同温度で撹
拌を続けて反応させた後、室温に迄上昇させればよい。

【００１５】使用する反応試剤類の量であるが、４−ア
シルオキシアゼチジノンに対し，フルオロマロン酸ジア
ルキルエステル及び塩基を各々小過剰モルを使用すれば
よく、例えば１．１倍モル程度を使用すれば良好な収率
で縮合体が得られた。

【００１６】この縮合反応は立体選択的に進行し、トラ
ンス体の縮合体のみが得られる。

【００１７】次にこの縮合体のエステル部分を部分加水
分解してモノエステル体とする工程であるが、縮合体を
溶媒に溶解し塩基水溶液を加え撹拌して実施する。

【００１８】ここで使用する溶媒は水と混和するもので
あれば特に制限はないが、例えばメタノール、エタノー
ル等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等である。

【００１９】塩基としてはリチウム、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム等の金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水
素塩等を使用すればよい。またカリウムスーパーオキシ
ド等も使用できる。塩基の使用量は縮合体に対して、当
モルから小過剰モルを使用し、例えば１モルから１．０
５モルの範囲でよい。また反応温度は、通常は、室温で
よい。

【００２０】このモノエステル体を脱炭酸すれば側鎖の
Ｒ２が水素原子である含フッ素アゼチジノン誘導体が得
られる。脱炭酸は、モノエステル体を溶媒中に懸濁また
は溶解させて加熱することで収率よく行うことができる
。

【００２１】一方、側鎖のＲ２がアルキル基である含フ
ッ素アゼチジノン誘導体の合成であるが、例えば、Ｒ２
がメチル基の誘導体は以下の方法で合成できる。即ち、
先のモノエステル体のカルボン酸部分を酸クロリドに変
換した後に還元してヒドロキシメチル基に変換し、この
水酸基をハロゲン化し、生成するハロゲノメチル基を還
元すればよい。

【００２２】先ず、モノエステル体のカルボン酸部分の
酸クロリドへの変換であるが、塩基存在下に塩素化剤を
反応させればよい。塩素化剤としては例えばオキザリル
クロリドを使用すればよいがこの他、チオニルクロリド
でもよい。

【００２３】塩基としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン等の有機塩基を通常は使用する。

【００２４】溶媒は使用してもしなくともよく、溶媒を
使用する場合は塩素化剤と反応するものでなければ特に
限定はない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等
、あるいはハロゲン化アルキル類を使用すればよい。 反応温度は通常は室温でよい。

【００２５】反応終了後、得られる酸クロリドは特に精
製することなく次の還元反応に使用しても良い。

【００２６】この酸クロリドは有機溶媒に溶解し、例え
ばｎ−ブチルアンモニウムボロヒドリドにより処理する
ことでヒドロキシメチル体に導くことができる。ここで
溶媒としては例えば、塩化メチレンを例示することがで
きる。この還元反応は低温で実施するが、具体的にはド
ライアイス−アセトン冷却下で実施すればよい。

【００２７】次にこのヒドロキシメチル体をクロロメチ
ル体に変換する反応である。この変換は、例えば、上記
のヒドロキシメチル体を四塩化炭素に溶解し、トリフェ
ニルホスフィンを加えて加熱還流して反応させることに
よって実施でき、クロロメチル体が得られる。また、こ
の他にも通常使用される条件でのクロル化でもよく、ピ
リジン等の有機塩存在下で、チオニルクロリドを反応さ
せてもよい。

【００２８】このクロロメチル体のメチル体ヘの変換で
あるが、例えば、無水ベンゼン中で、２，２’−アゾビ
スイソブチロニトリル存在下、トリｎ−ブチルスズヒド
リドによって処理して還元することで実施される。また
、ヘキサメチルホスホリックトリアミド中、ナトリウム
シアノボロヒドリドを使用する条件でもよい。

【００２９】次に実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。

【００３０】

【実施例１】（３ｓ、４Ｓ）−３−［（１’Ｒ）−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−ビス
（メトキシカルボニル）フルオロメチルアゼチジン−２
−オン ジメチルフルオロマロネート３０ｍｇをテトラヒドロフ
ラン１ｍｌに溶解して、−７８℃でリチウムヘキサメチ
ルジシラジドの１Ｍ−ヘキサン溶液０．２１ｍｌを滴下
し、同温度で３０分撹拌した。ここへ（３Ｒ，４Ｒ）−
４−アセトキシン−３−［（１’Ｒ）−１’−（第三級
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチジン−２
−オン５２ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した
溶液を滴下し、混合物を−夜撹拌した。この間反応温度
を−７８℃から室温に徐々に上昇させた。反応混液をジ
クロロメタンで希釈後して、５％硫酸水素カリウム水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付した。ヘ
キサン−酢酸エチル（７：３，ｖ／ｖ）の流分より標記
の化合物６３ｍｇを無色粉末として得た。

【００３１】［α］Ｄ−４７．７０゜（ｃ＝１．０２，
クロロホルム） ＩＲ；νｍａｘ（ｃｍ−１，ＣＨＣ１３：３４４０，１
７７８，１７５５ １Ｈ−ＮＭＲ；δＨ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣ１３）：０
．０７（６Ｈ，ｓ），０． ８８（９Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．８７　　ａｎｄ　　
３．８８（ｅａｃｈ　　３Ｈ，ｅａｃｈ　　ｓ），４．
２５−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．５ａｎｄ　　２２．０Ｈｚ），５．８５（１Ｈ
，ｂｒ　　ｓ）

【００３２】

【実施例２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１’Ｒ）−１’
−（ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−ビス
（エトキシカルボニル）フルオロメチルアゼチジン−２
−オン ジエチルフルオロマロネート１．０ｇをテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌに溶解して、−７８℃でリチウムヘキサメ
チルジシラジドの１Ｍ−ヘキサン溶液５．６ｍｌを滴下
し、同温度で２０分撹拌した。（３Ｒ，４Ｒ）−４−ア
セトキシ−３−［（１’Ｒ）−１’−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］アゼチジン−２−オン１
．４５ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した溶液
を滴下し、混合物を１２時間撹拌した。この間反応温度
を−７８℃から室温に徐々に上昇させた。反応混液をベ
ンゼンで希釈後、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いる
フラッシュクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢
酸エチル（４：１）の流分より標記の化合１．７４ｇを
無色粉末として得た。

【００３３】［α］Ｄ−３６．１４°　　（ｃ＝１．３
，クロロホルム） （Ｆｏｕｎｄ：Ｍ＋−Ｍｅ，３９０．１７１６　　Ｃ１
７Ｈ２９ＮＯ６ＦＳｉ　　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　　ｍ／ｚ
，３９０．１７４８） ＩＲ；νｍａｘ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：１７７２，１７
４０ １Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３：０．
０７（６Ｈ，ｓ）．０．８８（９Ｈ，ｓ）．１．０７（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．１．３２，１．３３（ｅ
ａｃｈ　　３Ｈ，ｅａｃｈ　　ｔ，ｅａｃｈ　　Ｊ＝７
．０Ｈｚ）．３．２９（１Ｈ，ｍ）．４．２６−４．４
２（６Ｈ，ｍ）．５．８９（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【００
３４】

【実施例３】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１’Ｒ）−１’
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４
−フルオロ（メトキシカルボニル）［（１″Ｒ，　　３
″Ｒ，４Ｓ）−８−フェニル−ｐ−メンタン−３−イル
オキシカルボニル］メチルアゼチジン−２−オンメチル
　　フェニルメンチルフルオロマロネート４０ｍｇと（
３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１’Ｒ）−１
’−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ア
ゼチジン−２−オン１２．５ｍｇをリチウムヘキサメチ
ルジシラジドの１Ｍ−ヘキサン溶液０．１ｍｌの存在下
、先の実施例と同様に置換反応を行って標記の化合物８
．６ｍｇを得た。

【００３５】１Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（５００ＭＨｚ；ＣＤ
Ｃｌ３）：０．０７（６Ｈ，ｓ）．０．８６（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．０．８８（９Ｈ，ｓ），１．０６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．８３（
３Ｈ，ｓ），４．２６−４．３１（１Ｈ，ｍ），４，４
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５ａｎｄ　　２２．０Ｈｚ）
，４．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５ａｎｄ　　１２．
０Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），

【００３６
】

【実施例４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１’Ｒ）−１’
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４
−エトキシカルボニル（フルオロ）メチルアゼチジン−
２−オン 前記、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１’Ｒ）−１’−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−ビス
（エトキシカルボニル）フルオロメチルアゼチジン−２
−オン５５０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解した溶液
に水酸化リチウム−水和物５６ｍｇを水５ｍｌに溶解し
た水溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、
混液を減圧濃縮し、残留物にエーテル３０ｍｌと水１０
ｍｌを加えた。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液３ｍｌで３回抽出した。水層を合わせ、氷冷下４Ｎ
塩酸を用いて酸性とし、混合液をジクロロメタンで５回
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で乾燥後
、減圧下溶媒を留去しカルボン酸４６２ｍｇを無色粉末
として得た（１Ｈ−ＮＭＲ；δＨ（９０ＭＨｚ：ＣＤＣ
ｌ３）：０．０（６Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），
３．３０（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．５２（４Ｈ，ｍ
），６．６０（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ））。これは精製する
ことなく次の反応に用いた。上記粗カルボン酸２５ｍｇ
をキシレン０．５ｍｌに懸濁させ、３時間１３５℃で加
熱撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残留物をベン
ゼン−ヘキサン（１：１）混液に溶解させ、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（４
：１）の流分より２種のジアステレオマー（約２：１）
の混合物として目的物２２ｍｇを無色固体として得た。

【００３７】Ｆｏｕｎｄ：Ｍ＋−Ｍｅ，３１８．１５３
７，Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ４ＦＳｉ　　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　
　ｍ／ｚ，３１８．１５３７ＩＲ；νｍａｘ（ｃｍ−１
，ＣＨＣｌ３）：３４０５，１７６ｌ １Ｈ−ＮＭＲ：　　δＨ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣ１３）
：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．
１５　　ａｎｄ　　１．１７［３Ｈ（２：１），ｅａｃ
ｈ　　ｄ，ｅａｃｈ　　Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２５　　ａｎｄ　　
３．２７［１Ｈ（１：２），ｅａｃｈ　　ｍ），４．０
６−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３６（３Ｈ
，ｍ），４．９０−４．９６［１Ｈ（：２），ｅａｃｈ
　　ｄｄ，ｅａｃｈ　　Ｊ＝５．０　　ａｎｄ　　４８
．０Ｈｚ），５．８５　　ａｎｄ　　５．９０［１Ｈ（
２：１），ｅａｃｈ　　ｂｒ　　ｓ，ＮＨ）

【００３８】

【実施例５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１’Ｒ）−１’
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４
−（１″−エトキシカルボニル−１″−フルオロ−２″
−ヒドロキシエチル）アゼチジン−２−オン前記半エス
テル５７９ｍｇをベンゼン１０ｍｌおよびピリジン０．
１３６ｍの混液に溶かし、これに氷冷下オキザリルクロ
リド０．１４８ｍｌをベンゼン５ｍｌに溶解した溶液を
防湿下に加えた。反応混液を室温で３時間撹拌した後、
セライトを通して不溶物を除いた。濾液を減圧下濃縮し
、残留物をジクロロメタン１０ｍｌに溶解した。この溶
液をｎ−ブチルアンモニウムボロヒドリド０．８ｇをジ
クロロメタン１０ｍｌに溶解した溶液に−７８℃で徐々
に加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌後１０％水酸
化ナトリウム水溶液、希クエン酸水溶液、飽和食塩水で
洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いる
フラッシュクロマトグラフィーに付した。 ヘキサン−酢酸エチル（７：３）の流分より目的物２０
０ｍｇを無色固体として得た。

【００３９】ＩＲ；νｍｘ（ｃｍ−１，ＣＨＣ１３）：
３４０５，３３５０，１７６０ １Ｈ−ＮＭＲ；　　δＨ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）
：０．０５　　ａｎｄ　　０．０６（ｅａｃｈ　　３Ｈ
，ｅａｃｈ　　ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．０９
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），３．３
３（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），３．９０−４．３２（６Ｈ，
ｍ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），（Ｆｏｕｎｄ：
Ｍ＋−Ｍｅ，３４８．１６２１．Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ５Ｆ
Ｓｉ　　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　　ｍ／ｚ，３４８．１６４
２）．さらにベンゼン−アセトン（４：１）溶出部より
ジオール体２０２ｍｇを無色固体として得た。

【００４０】ＩＲ；νｍａｘ（ｃｍ−１，ＣＨＣ１３）
：３４３０，３４００−３２００，１７６０１Ｈ−ＮＭ
Ｒ；δＨ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．１１　　
ａｎｄ　　０．１２（ｅａｃｈ　　３Ｈ，ｅａｃｈ　　
ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．６２（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），３．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７４−３．８７（
５Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），（Ｆｏｕ
ｎｄ：Ｍ＋−Ｍｅ，３０６．１５０２．Ｃ１３Ｈ２５Ｎ
Ｏ４ＦＳｉ　　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　　ｍ／ｚ，３０６．
１５３７）

【００４１】

【実施例６】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１’Ｒ）−１’
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４
−（２″−クロロ−１″−エトキシカルボニル−１″−
フルオロエチル）アゼチジン−２−オン前記アルコール
２２ｍｇおよびトリフェニルフォスフィン３２ｍｇを四
塩化炭素２ｍｌに溶解し、これを１６時間加熱還流した
。反応液をエーテルで希釈後、水１０％塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し
た。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒
を減圧留去し、残留物をシリカゲルを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（
５：１）の流分より目的物１９．１ｍｇを無色油状物と
して得た。

【００４２】ＩＲ；νｍａｘ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３：
３４１０，１７７５，１７４０ １Ｈ−ＮＭＲ：δＨ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣ１３：０．
１１（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１５（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６０−４．４
５（６Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），（Ｆ
ｏｕｎｄ：Ｍ＋−Ｍｅ，３６６．１３１２．Ｃ１５Ｈ２
６ＮＯ４Ｃ１ＦＳｉｒｅｑｕｉｒｅｓｍ／ｚ，３６．１
３０４）．

【００４３】

【実施例７】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１’Ｒ）−１’
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４
−（１″＋エトキシカルボニル−１″−フルオロエチル
）アゼチジン−２−オン 前記クロロ体１７ｍｇ及び２，２’−アゾビスイソブチ
ロニトリル（ＡＩＢＮ）３ｍｇを無水ベンゼン１ｍｌに
溶解し、これにトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド０．１ｍ
ｌを無水ベンゼン１ｍｌに溶解した溶液を加熱還流下に
滴下した。反応混合物を１６時間加熱還流後、四塩化炭
素１ｍｌを加え、更に１時間加熱還流した。反応液に１
０％アンモニア水溶液を加えた後、エーテルを加えた。 有機溶媒層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲ
ルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付した。ヘ
キサン−酢酸エチル（５：１）の流分より目的物１２．
６ｍｇを無色固体として得た。

【００４４】ＩＲ；νｍａｘ（ｃｍ−１，ＣＨＣｌ３）
：３４２０，１７７０，１７３５１Ｈ−ＮＭＲ；δＨ（
５００Ｈｚ：ＣＤＣｌ３）：０．０９　　ａｎｄ０．１
０（ｅａｃｈ　　３Ｈ，ｅａｃｈ　　ｓ），０．９０（
９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．
３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｍ），４．
０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０　　ａｎｄ　　１５．０
Ｈｚ），４．２２−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２７（
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｂｒ　
　ｓ） （Ｆｏｕｎｄ：Ｍ＋−Ｍｅ，３３２．１６７２．Ｃ１５
Ｈ２７ＮＯ４ＦＳｉ　　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　　ｍ／ｚ，
３３２．１６９４）．

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ、 （式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を意味し
   、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ３
   は水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。 ）で表わされる含フッ素アゼチジノン誘導体