JPS6317859A

JPS6317859A - フルオロアゼチジノン誘導体

Info

Publication number: JPS6317859A
Application number: JP61161910A
Authority: JP
Inventors: Masakatsu Shibazaki; 正勝柴崎; Yasuko Ishida; 石田　泰子; Takamasa Iimori; 飯森　隆昌
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1986-07-11
Filing date: 1986-07-11
Publication date: 1988-01-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式（式中、Ｒ［水素原子又はトリアルキルシリル基であり
、Ｒは水素原子又はアミン基の保護基である。）で表わされるフルオロアゼチジノン誘導体て関する。

本発明の前記一般式ｆｉｌで表わされるアゼナジノン誘
導体はフルオロカルバペネム系β−ラクタム抗生物質に
導くことができる。フルオロカルバペネム抗生物５１は
、チェナマイシン等のいわゆるカルバペネム抗生物質と
異なり、腎臓中の醪素に非常て安定である。しかもグラ
ム陽性及びグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示す
ことから、実用医薬としての可能性に多大の期待がもた
れている抗生物質である（特開昭６０−１４９５８７、
ｃ、ｐ。

Ｍａｋ　ｅｔ　ａｌ、　ＨｓｔｅｒｏｃｙｃｌθＥ１．
１９．１３９９（１９８２））。

〔従来の技術〕

フルオロカルバペネム抗生物質は醗酵による生首が不可
能であり、従ってその調製は化学合成に頼らざる？］ｌ
−得ないのが現状である。このことｉ１″！：従来のは
ニンリ／、セファロスポリン系抗生物質と全く異なる点
であると言える。現在までて、二、三のフルオロカルバ
ペネム抗生物質の合成が報告されている（例えば、特開
昭６０−１４９５８７、ｃ、ｐ。

ｆｆ１ｖｉａｋ　ｅｔ　ａ：Ｌ、　Ｈ＠ｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ、　１９＋　１３９９（１９８２））が、いずれ
の合成法においても工程数が長いという大きな欠点倉肩
している。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者は、上記の問題点を解決すべく鋭意検討した結
果、本発明の前記一般式（１１で衣わされるフルオロア
ゼチジノン誘導体が、効率よく極めて短工程で合成でさ
、しかもフルオロカルバハネム抗生物・宛に容易に導か
れることを見い出し、本発明分完成するＶこ至った。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は前記一般式＋１）で表わされるフルオロアゼチ
ジノン誘導体である。本発明での前記一般式ｆｉｌにお
ける水素原子以外のＲのアミン基の保護基としてはトリ
アルキルシリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ｚ４−ジメトキシベンジル基、ｐ−ニトロベラジル
基、ジ−ｐ−アユシルメチル基、１−フェニルエチル基
、１−（１−ナフチル）エチル基、ｐ−メトキシフェニ
ル基のような炭素数１〜３の低級アルコキシ基で置換さ
れたフェニル基等を挙げることができろ。前記−般式（
１）で表わされるフルオロアゼチジノン誘導体は、接触
還元、ヒドロホウ素化それに続く酸化反応により既知の
フルオロカルバペネム抗生物質中間体へ導くことができ
る（下記参考側参照）。

本発明の前記一般式＋１）で表わされるフルオロアゼチ
ジノン誘導体は、下記の反応式に従い製造することがで
きる。

〔４−工程〕本工程は＠屍式＋ＩＩで表わされるジケテンと前記−Ｓ
式（ｕｌ）で表わされるアセチレン−イミンからイミダ
ゾール類の存在下前記一般式（ＩＶ）で表わきれる３−
アセナルアゼチジノン誘導体を製造するものである。反
応に使用感れるイミダゾール類としては、イミダゾール
または４−メチルイミダゾール、２．４−ジメチルイミ
ダソール、２−メチルイミダゾール等の２位あるいは４
位の低級アルキル置換イミダゾール類等の各種のイミダ
ゾール誘導体を挙げることができるが、イミダゾールあ
るいは４−メチルイミダゾールが好適である。イミダゾ
ール類は、触媒量から大過剰量の使用が可能であるが、
アセテレンーイミ／に対して０．１倍モル量から１．５
倍モル量を用いることが望ましい。

又、用いるジケテンの量はシック塩基に対して１倍モル
量から１０倍モル量を選択することができる。反応の実
施に当たっては溶媒の使用が望ましく、側光ばベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、Ｌ２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類またはそれらの混合物が好適である。

ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、
エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類ア
セトニトリル等のニトリル類、ヘキサン、ヘプタ／、シ
クロヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルフルオキ７ドまたは酢酸メチ
ル、酢酸エチル等の酢酸エステル類等の各種溶媒も用い
ることができる。冷却または加熱することにより、反応
を抑制または促進することが可能であるが、反応温度は
一７８℃から１００℃が好ましい。

前記一般式（１■）で表わされろシック塩基としては、
各種置換基を有するシッフ塩基を用いることが可能であ
り、これらシック塩基により３−アセチル−４−トリメ
チルシリルエチニル−２−アゼチジノンのＮ−原子上に
各種の置換基を有する誘導体を製造することができる。

原料化合物である前記一般式（１）のシッフ塩基は、対
応するアルデヒドとアミンから通常一般に用いられる公
知の方法に従って容易に合成することができるが、この
ようにして得られたシック塩基を単離するか、あるいは
単離することなくジケテンとの反応に供することができ
る。

本発明方法で得られる前記一般式＜Ｎ）で示される化合
物は、３−アセチル基と４−トリメチルシリルエチニル
基の間にシス、トランスの二つの立体関係があり、立体
異性体が存在するがｉ３い選択性でトランス体を得るこ
とができる。なお、アセチル基とトリメチルシリルエチ
ニル基の’Ｊ′を換した３位、４位の炭素は不斉炭素で
あり、光学異性体が存在する。

〔第二工程〕

本工程は、前記一般式（■）で表わ嘔れる３−アシルア
ゼチジノン誘導体を立体選択的に還元し、前記一般式（
Ｖ）で表わされるヒドロキシ−アセチジノン誘導体を製
造するものである。還元剤としては、Ｌ−セレクｒリド
、亜鉛ボロヒドリドトリウムボロヒドリド、ジイソブチ
ルアルミカム２６−ジーｔ−メチル−４−メチルフエノ
キンビを用いることができる。これら還元剤は前記一般
式（■）で表わ嘔れる３−アシルアゼチジノン誘導体に
対して１倍モル量から１０倍モルダーを用いることがで
きろ。反応溶媒は、用いろ還元剤により異なるが、テト
ラヒト９０フラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系
溶媒、メタノール、エタノ−ｋｆｒ．トのアルコール系
溶媒ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素溶媒を使用することができる。反応は一り０℃〜室温
にて円滑に進行する。

〔第三工程〕

本工程は、前記一般式＜Ｖ）で表わされるヒドロキシ−
アゼチジノン誘導体から前記一般式ｆｌ）で表わされる
フルオロアゼチジノン誇導体を製造するものである。フ
ッ素化剤としては、ジエチルアミノフルオロクロロエタ
ン、フェニルテトラフルオコホスホラ／、ジフルオロト
リフェニルホスホラ／、ジエナルアミノサルファートリ
フルオライド、ピにリジノサルファートリフルオライド
、ペルフルオロプロペ／−ジアルキルアミン等が挙げら
れろ。これらフッ素化剤は、前記一般式（Ｖ）で表わ芒
れろヒドロキシ−アゼチジノン誘導体に対して通常１〜
１０倍当量、好ましくは１〜２培当量の範囲の量で使用
することができる。フッ素化の温度は用いるフッ素化剤
の種類等により異なるが、一般には一１１０′〜１００
℃、好ましくは一１１０’〜２５℃の範囲の温度とする
ことができる。反応に行うにあたっては溶媒中で行うこ
とが望ましく、例えは躯化メチレン、クロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル系炭化水素を用いろことができる
。尚、前記一般式（１）におけるＲ　が水素原子の化合
物は、対応するトリメチルシリル基の化合物を含水テト
ラヒドロフラン中ＫＯＨで処理することにより製造する
ことができる。

以下、笑施例、参考例により本発明を更）こ詳細に説明
する。

参考例１。

３−　）　ＩＪメチルシリル−２−プロピン−１−アー
ル＜　１．２６９ｔ　　１　ｏ！Ｔ！ｍｏ１）のベンゼ
ン溶液に、シアニシルメチルアミン（２，４３９９１０
ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間）ｅ拌後、溶媒を減
圧留去し、ヘーシアニシルメチルー２−トリメチルシリ
ルエチニルイミンを定量的に得た。得られ之イミン誘導
体と、イばダゾール（０，６８９，１０ｍｍｏｌ）を、
アルゴン８囲気下、デトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に
溶解し、０℃に冷却後、ジケテン（１，６８９＋　　２
０　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラフ＜２０ｎｌ）溶ｉ
全、５時間かけて滴下し、さらＫＯ℃で２時間撹拌した
。反応溶液に、ＩＮ−塩酸水溶液（１２０ｍｅ）を加え
、酢酸エチルで抽出した。有機層は、硫酸ナトリウムに
より乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、エーテル−ヘキサン系（１：１）溶
媒で展開すると、（３ＳＲ，４ＳＲ）−Ｎ−シアニシル
メチルー３−アセチル−４−トリメチルシリルエチニル
−２−アゼチジン７３．９６９（９１％）が得られた。

”　Ｈｈ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＪ　ｓ　）δ；　０．１３
（Ｓ＃９Ｈ）ｐ　Ｚ３０（ａｔ３Ｈ）、３．８０（ｓ、
６Ｈ）ｖ　　４．２３（ｄ、１Ｂ、Ｊ、。

２．７）＋２）、　４．４７（（１１１ＨｔＪ”−２，
７）１２）＋　　５．８５（８１１Ｊ、６．９３−７．
２７（ｍ、８Ｈ）工Ｒ（ｎｅａｔ）；　２２００ｔ　１
７６５，１７２０ｃｍ　　”ＭＡＳＳ　　ｓｐｅｃｔｒ
ｕｍ（ｍ／ｚ）　　：　　４３５（Ｍ　　）ｔ　　３９
２＋２６８＝　　２４２．２２８，２２７，１５１，９
７ｙ　　４３滲考例１における、シアニシルメチルアミ
ンのかワｌ＞に、アニシジｙ（１，２３９、］Ｏｍｍｃ
ｌ）を用い念以外は、参考例１と同様にイミン肪導体を
合成し、同条件下、ジケテンと反応させ、後処理を行っ
た。エーテル−ヘキサン系（１：３）溶媒でシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製したところ、（３ｓ
Ｒ，４ＳＲ）−Ｎ−アユシル−３−アセチル−４−トリ
メチルシリルエチニル−２−アゼチジノン１．８３９（
５８％）が得られた。

”ＨＨＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）δ：　０．１７（８，９
Ｈ）、　２．３７ＣＢ。

３８）、３．７７（８，６Ｈ）、４．３２（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝２．８Ｈｚ）＋　　４．９３　（ｄ　、］　ＩＨ、
Ｊ＝２．８）１２）＋　　６８３　（ｄ。

２Ｈ、Ｊ−９，０Ｈｚ）ｔ　７．３８　（ｄ　、　２Ｈ
、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　２２０（Ｌ　１７６０＋　１７
２０ｃｍ−”ＭＡＳＳ　５ｐｅｃｔｒｕｉ（ｎ／ｚ）　
；　３１５（Ｍ　）＋　２３１ｅ１４９．８４，４３参考例３（３ＳＲ，４ＳＲ）−Ｎ−シアニシルメチルー３−アセ
チル−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノ
ン（２００■＋　０．４６ｍｍｏｌ　）のテトラヒドロ
フラン溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、Ｌ−セ
レクトリド−１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１ゴ、　１
．Ｑ　Ｑ　ｍｍｏｌ）を加え、則温下、１時間撹拌した
。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ酢酸
エチルで抽出し、有機層？硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、エーテル−ヘキサン系（１：１〜１：０）溶媒
で展開すると、（３ＳＲ，４ＳＲ，ｌ’５Ｒ）−Ｎ−シ
アニシルメテル−３−（１’−ヒドロキシエチル）−４
１−リメチルシリルエテニルー２−アゼチジノン１６１
Ｔ！９（８０％）が得られた。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ：　０．１７Ｌｓ、９Ｂ）
、　１．３２（ａ。

３ＨＩＪ！６．６Ｈ２）？　２．２３（Ｓ、　ｂｒｏａ
ｄ、　１）ｉ）。

３．１７〜３．３３（ｍ、ＩＨ）、３．７７（８，６８
）。

３．９０（ｄ、　１Ｂ、Ｊ−２，４）ｉｚ）＋　５．９
１［＋、　ＩＨ）。

６．７０〜ａ９３（ｍ、４Ｈ）、７．０８〜？、３７（
ｍ、４Ｈ）工Ｒ（ｎｅａｔ）；　３４５Ｑ、２２００．
１７４５ｃｍ−”ＭＡＳＳ（ｒｎ／ｚ）：　４３７（Ｍ
　）、２２７実施例１ジエテルアミノサル７アートリフル万ライド（０，０５
ｍｅ、　０．−１１　ｍｍｏｌ　）のジクロロメタン溶
液に、アルゴン写％気下、−７８℃で、（３ＳＲ。

４ＳＲ，１’ＳＲ）　−Ｎ−シアニシルメチル−３−（
１′−ヒドロキシエチル）−４−）リメチルシリルエテ
ニルー２−アゼチジノン（１８０’η、０４１ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン溶仮を滴下し、０℃で１５分間）ず
拌した。反応混合物？水に投じ、ジクロロメタンで抽出
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクローマドグラフィー（て付し、ニ
ーチル−ヘキサン系（１：１）浴媒で展開すると、（３
ＳＲ，４３Ｒ。

１’Ｒ８）−Ｎ−シアニシルメチル−３−（１’−フル
オロエテル）−４−トリメチルシリルエチニル−２−ア
ゼチジノ７，１０８刀９（６０％）が得られた。

”ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ；　０．１８（ｓ、９）ｉ
）、　１．４２（ｄａ。

３Ｈ，Ｊ＝２４．６．６ｔｌｚ）、　３．３５　（ｄｄ
ｄ、　ＩＨ、Ｊ　−２４、ｂ、６．２．４ｆ（ｚ）ｔ　
３８０　（８，６Ｈ）、３９９　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ−２，４Ｈｚ）、４．９５（ｄｑ、ＩＨ，Ｊ−
４８゜６．６Ｈｚ）、　５．９３（ｓ、　１Ｂ）、　６
．７０〜６．９：Ｕｒｎ、　４）（）、　７．０８〜７
．３７（ｍ、４Ｈ）ｙ工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　１７６５
ｃｍ−”ＭＡＳＳｔｍ／ｚ）；　４３９（Ｍ　）、２２
７実施例２゜（３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｒ３）−Ｎ−シアニシルメチル
−３−（１’−フルオロエテル）−４−トリメチルシリ
ルエチニル−２−アゼチジノン（２２０カ。

０、５０　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル、水（９：１）
の混合溶液に、室温で硝酸セリウム（ｆＶ）アンモニウ
ム（５４８ｍ９．１．ＯＯｍｍｏｌ）を加え、同温下、
３時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチル
で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した
。残渣ヲ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ジクロロメタンで展開すると、（３ＳＲ，４ＳＲ，１
’Ｒ３）−３−（１’−フルオロエテル）−４−トリメ
チルシリルエチニル−２−アゼチジノン６４・ＪＩ９　
（６０％）が得ろｎた。

１）ｉ　Ｎ　ＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）δ；　０．１８　
（８、９８）、　１．４３　（ｄｄ。

３）（、Ｊ−２４％６６Ｈ７）！３．４（Ｈｄｄｄ、　
ＩＨ，Ｊ−２４，６，６，２，４ｈ）、　４．２７（ｄ
、　１Ｂ、Ｊ−２，４Ｆｌｚ）。

４．９７　（ｄｑｌ　ＩＨｔ　ＪＰ４８．６．６Ｈ２）
ＩＭ　Ｅｌ　１ｂｒｏａｄ　＋　ＩＨ）工Ｒ（ｎｅａｔ）　、＋　１７６５ｃｍ−”ＭＡＳＳ（
ｍ／ｚ）：　２１３（Ｍ　）実施例３（３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｒ３）−３−（１’−フルオロ
エチル）−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチ
ジノン（１００■、　０．４７　ｍｍｏｌ）をデトラヒ
ドロフラ／に溶解し、室温で、ＩＮ−水酸化カリウム水
溶液（０，９４ｒｎｉ、　０．９４　ｍｍｏｌ）を加え
、１時間撹拌した。反応混合物に少量の水を加え、酢酸
エチルで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エ
ーテルで展開すると、（３３Ｈ、−１ｓＲ。

］’ＰＳ）−４−エチニル−３−（１’−フルオロエチ
ル）−２−アゼチジノン６０ｍン（９０％）が得られた
。

１ＨＮＭＲ＜ＣＤＣｌ５）δ：　１．４５（ｄｄ、３Ｈ
，Ｊ−２４゜６．６ｆ！ｚ）、　２．４７　（ｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ−２，４Ｈｚ）、　３．４５（ｄａａ、ＩＨ，Ｊ
諺２４　、６．６　、２４Ｈｚ）ｔ　　４．２８（ｄｄ
、　１Ｂ、　Ｊ−２，４，２，４Ｈｚ）＋　４．９５　
（ｄＱ　。

ＩＨ＋Ｊ−４８＋　６．６Ｈｚ）、　６．２２（ｓ　、
　ｂｒｏａｄ。

ＩＨ）工Ｐ４ｎｅａｔ）　；　１７６ｂｃｍ実施例４゜（３ＳＲ，４ＳＲ）−Ｒ−シアニシルメチルー３−アセ
テルー４−トリメナルシリルエチニル−２−アゼチジノ
ン（２，４９ｙ　　５．５ｍｍｏ１）のテトラヒドロフ
ラン溶液に、０℃でテトラズテルアンモニウムフルオラ
イド−１Ｍテトラヒドロ７ラン溶液（６，６耐、５．５
　ｍｍｏｌ　）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物
を飽和塩化アンモニウム水溶液に投じ、酢酸エチルで抽
出後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残、査をシ
リカゲルカラムタロマドグラフィーに付し、エーテル−
ヘキサン系（１：１）溶媒で展開したところ、（３ＳＲ
，４ＳＲ）−Ｎ−シアニシルメチルー３−７セテルー４
−エチニル−２−アゼチジノン２．０９　（ｑｕａｎｔ
）が得られた。

参考例３に：ひける（３ＳＲ，４ＳＲ）−Ｎ−シアニシ
ルメチルー３−アセチル−４−トリメチルシリルエチニ
ル−２−アゼチジノンのかわりに、（３ＳＲ，４ＳＲ）
−Ｎ−シアニシルメチルー３−アセテルー４−エチニル
−２−アゼチジン／（２，０９、５，５ｍｍｏｘ）を用
いて、参考例３と同様に反応させ、後処理を行った。エ
ーテル−ヘキサン系（１：１〜１：０）溶媒で、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて絹製したところ、（
３ＳＲ。

４ＳＲ，ｌ’５Ｒ）−Ｎ−シアニシルメチルー４−エチ
ニル−３−（１’−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジ
ノン１．６９（８０％）が得られた。

実施例１における（３３Ｒ，４８Ｒ，１’５Ｒ）−Ｎ−
シアニシルメチル−３−（１’−ヒドロキシエチル）−
４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノンのか
わりに、（３ＳＲ，４ＳＲ，］’５Ｒ）−Ｎ−シアニシ
ルメチルー４−エチニル−３−（１’−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノン（１ｙｌｔ４、４　ｍｍｏｌ）
を用いて、実施例１と同様にジエチルアミノサルファー
トリフルオライビと反応させ、後処理を行った。エーテ
ル−ヘキサ／系（１：１）溶媒で、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製したところ（３ＳＲ，４ＳＲ
，１’Ｒ３）−Ｎ−シアニシルメテルー４−エチニル−
３−（１−フルオロエチル）−２−アゼチジノン、９７
０１！！９（６０％）が得られた。

”ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ；　１．４２（ａｄ、　３
Ｈ，Ｊ−２４６，６）１ｚ）ｔ　２．３９（ｄ、　ＩＨ
，Ｊ−２，４Ｈｚ）、　３．３７（ｄ、ｉｄ、　ＩＨ，
Ｊ−２４，６，６，２，４Ｈ１）、　３．７７（８。

６Ｈ）、４．０３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ鋼２．４　、２．４
Ｈｚ）。

４．９３（ｄｃＬ、　ＩＨ，Ｊ−４８，６，６Ｈｚ）、
　５．９３（ｅ　。

１）ｉ）、　６．７０−６．９３（ｍ、４Ｈ）、　７．
０７〜７．３８（ｍ、４）１）工Ｒ（ｎ９ａｔ）　；　１７６ｂｃｍＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）；　３６７（Ｍ　）、２２７実施例
５実施例２における＜　３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｒ８）　−
Ｎ　−シアニシルメチル−３−（］］’−フルオロエチ
ル＝４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノン
のかわりに、（３ＳＲ，４ＳＲ，］’Ｒ３）−Ｎ−シア
ニシルメチルー４−エチニル−３−（１’−フルオロエ
チル）−２−アゼチジノン（１，０９，２，７ｍｍｏｌ
）を用いて、実施例２と同様に硝酸セリウム（Ｗ）アン
モニウムと反応させ、後処理を行った。

エーテル溶媒で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて４肯婆したところ、（３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｒ３）
−４−エチニル−３−（１’−フルオロエテル）−２−
アゼチジノン３９２巧（６８％）が得られた。

各種スイクトルデータは、実施例３．で得たものと完全
に一致した。

参考例４参考例３における（３ＳＲ，４ＳＲ）−Ｎ−シアニシル
メテルー３−アセテルー４−トリメチルシリルエチニル
−２−アゼチジノンのかわりに、（３ＳＲ，４ＳＲ）　
−Ｎ−メトキシフェニル−３−アセチル−４−トリメチ
ルシリルエチニル−２−アゼチジン７　（４３０ｍ９．
１．３７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３と同様に、Ｌ−
セレクトリド−ＩＭテトラヒドロフラン溶液と反応烙せ
、後処理し、精製したところ、（３ＳＲ，４ＳＲ，１’
５Ｒ）−Ｎ−メトキシフェニル−３−（１’−ヒト５０
キシエテル）−４−トリメチルシリルエチニル−２−７
ゼチジノン３］４１’９（７２％）が得られた。

”ＨＮ　ＭＲ（ＣＤＣＩｊ　３　）δ；　０．１７（８
，９Ｈ）、　１．４３（ｄ。

３　Ｈ＋　Ｊ−６６Ｈｚ）ｔ　２，１５（８、ｂｒｏａ
ｄ　ｌ　］　ＩＨ）ｓ３．３２−３．４５（ｉ、１）ｉ
）、　３゜７５（８，ＩＨ）＊４．０８〜４．４８　（
ｍ、　ＩＪ、　４．４０　（ｄ、　１Ｂ、　Ｊ　−２，
４Ｈｚ）、　６．８６　（ｄ　、　２Ｈ、Ｊ＝９．２１
１ｚ）、　７．４３（ｄ　、　２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）工Ｒ（ｎｓａｔ）；　３４３０，２２００，１７５０ｃ
ｍ−”ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ　）　＋　３１７　（Ｍ）実
施例６実施例１における（３ＳＲ，４ＳＲ，１’５Ｒ）−Ｎ　
−シアニシルメテル−３−（１’−ヒト５０キシエテル
）−４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジノン
のかわシに、（３ＳＲ，４ＳＲ，ｌ’ｌ）−Ｎ−メトキ
シフェニル−３−（１’−ヒドロキシエチル）−４−ト
！ｊメチルシリルエチニルー２−アゼチジノン（３１０
〜＋　０．９８　ｍｍｏｌ　）を用いて、実施例１と同
様にジエチルアミンサルファートリフルオライドと反応
させ、後処理をおこない、樗製したところ、（３ＳＲ，
４ＳＲ，１’Ｒ３）−Ｎ−メトキシフェニル−３−（１
’−フルオロエチル）−４１−リメチルシリルエテニル
ー２−アゼチジノン１９・１■（６２％）が得られた。

”ＨＮｂＡＨ＜ＣＤＣｌ５）δ；　０．１７　（ｓ　、
　９Ｉ４）、　１．５２（ｄｄ　、３　Ｈ−Ｊ−２４，
６６ｄｚ）　＊　３．４７　（ｄａｄ。

ＩＨ，Ｊ−２４，６，６，２，４ＥＩｚ）、３．８０（
ｓ、ＩＨ）。

４．５５（ｄ、ＩＨ，Ｊ−２，４Ｈｚ）、５．０３（ｄ
ｑ、ＩＨ。

ｙ、４　ｓｔ　６．６Ｈｚ）、　６．９０　（ｄ　、　
２Ｈ、Ｊ　＝９．２Ｈｚ）。

７．４５（ｄ、　２Ｈ，Ｊ−９，１Ｈｚ）工Ｒ（ｎｅａ
ｔ）　；　１７６０ｃｍ−”ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：　　
３１９（Ｍ　）参考例５実施例４におけろ、（３８Ｒ，，１ＳＲ）−Ｎ−シアニ
シルメチルー３−アセチル−４−トリメテルシ＋７　ル
ｘ　ｆニル−２−アゼナシ′ノ／のかわシに、（３ＳＲ
，４ＳＰ、）　−Ｎ−メトキシフェニル−３−アセテル
ー４−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジン７　
（３，（ｌ　Ｌ　　９．５　ｍ＋ｎｏｌ）を用いて、実
施例４と同様にテトラブチルアンモニウムフルオライド
−ＩＭ−テトラヒビロアラン溶液と反応させ、後処理を
行い、精製したところ、（３ＳＲ。

４ＳＲ）、Ｎ−メトキシフェニル−３−アセテルー４−
エチニル−２−アゼチジノン２．３９（９８％）が得ら
れた。

炉に、参考例３における、（３ＳＲ，４８Ｈ）−へ−シ
アニシルメチルー３−アセチル−４−トリメチルシリル
エチニル−２−アゼチジノンのかわシに、（３ＳＲ，４
ＳＲ）−Ｎ−メトキシフェニル−３−アセチル−４−エ
チニル−２−アゼチジノン（２−０９ｔ　　８．２　ｍ
ｍｏｌ）音用いて、参考例３と同様に、Ｌ−セレクトリ
ド”−Ｉ　Ｍデトラヒドロフラン溶液と反応させ、後処
理し、精製したところ、（３ＳＲ，４ＳＲ，１’ＳＲ）
　−Ｎ−メトキシフェニル−４−エチニル−３−（］］
’−ヒビロキシエテル−２−アゼチジノ／１．４９（７
１％）が得られた。

”Ｒｉ（ＭＪＣＬＩＣＡ！３）δ；　１．４８　（ｄｅ
　３　ｉ（ｒ　ｂ、６）ｌｚ）１２．１３　（ｅ　＋　
ｂｒｏａｄ、Ｉ　Ｈ）ｔ　２．５３　（ｄｅ　ｌ　”　
＋　Ｊ春２．４１！？）、　３．４３　（ａｄ　＊　Ｉ
　Ｈｔ　Ｊ”４．８１２．４Ｈｚ）。

３．８３　（ｓ　、　３Ｈ）、　４．ＯＯ〜４．３７　
（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　４．４８（ａａ、　ＩＨ，Ｊ−２
，４，２，４Ｈｚ）ｔ　６．９０（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝９．２Ｈｚ）ｔ　７．４５　（ｄ　、　２Ｈ、Ｊ−
９，２Ｈｚ）工Ｒ（ｎｅａｔ）　；　３４８ＣＬ　１７
５０ｃｍ−１ＭＡＳＳ（ａ／ｚ）：　２４５（Ｍ　）実
施例７゜実施例１における、（３ＳＲ，４ＳＲ，１’５Ｒ）−Ｎ
−シアニシルメチル−３−（１’−ヒドロキシエチル）
　−４−）　！ｊメチルシリルエチニルー２−アゼチジ
ノンのかわりに、（３ＳＲ，４６Ｒ，１’５Ｒ）−封−
メトキシフェニル−４−エチニル−３−（１’−ヒドロ
キシエチル）−２−アゼチジノン（１，４Ｌ５、７　ｍ
ｍｏｌ）ｉ用いて、実施例１と同様にジエチルアミンサ
ルファートリフルオライドと反応させ、後処理を行った
。エーテル−ヘキサン系（２：３）溶媒で、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製したところ、（３Ｓ
Ｒ，４ＳＲ，１’Ｒ８）−Ｎ−メトキシフェニル−４−
二？＝ルー３−　（１’−フルオロエチル）−２−アゼ
チジノン７７４■（５５％）が得られた。

”ＨＮＭＲδ；　１．５０　（ｄｄ−３Ｈ−Ｊ−２４，
６，６Ｈｚ）＊　２．５７（ｄ、ＩＨ，、Ｔ−２，４Ｈ
２）、３．５２（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ婁２４．６．６−２
．４Ｈｚ）、　３．７７　（ｓ　、３Ｈ）、４．５５　
（ｄｄ。

］Ｈ，Ｊ−２，４，２，４Ｈｚ）、　５．０２（ｄｑ、
　ＩＨ，Ｊ　−４８、６，６Ｈｚ）、　６．９０（ｄ、
　２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｅｌｚ、）、７．４５（ｄ　、　２
）ｉ、　Ｊ−９，２Ｈｚ）工Ｒ（ｎｅａｔ）　；　１７
６５ｃＷＬ−１ＭＡＳＳ（ｉ／ｚ）；　２４７（Ｍ　）
実施例８゜実施例２における、＜３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｒ３）−Ｎ
−ジ７ニシルメチル−３−（１’−フルオロ；チル−４
−トリメチルシリルエチニル−２−アゼチジン／のかわ
りに、（３ＳＲ，４ＳＲ，］’Ｒ８）−Ｒ−メトキシフ
ェニル−４−エチニル−３−（１’−フルオロエチル）
−２−アゼチジノン（４００７Ｍ！、　Ｌ６ｍｉｏｌ）
を用いて実施例２と同様に硝酸セリウム（ＩＶ）アンモ
ニウムと反応させ、後処理をおこない哨製したところ、
（３ＳＲ，４ＳＲ，）’Ｒ３）−４−エチニル−３−（
１’−フルオロエチル）−２−７ゼチジノン１０８／Ｗ
（４８％）が得られた。各種スペクトルデータは、実施
例３で得たものと完全に一致した。

実施例９＜３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｈ３）　−４−エチニル−３−
（１′−フルオロエチル）−２−アゼチジノン（３２０
１ＷＪ　＋　２．２７　ｚｍｏｌ）のジメ−’−，ルホ
／Ｉ／　Ａ　７　ミド’溶液に、アルゴン界Ｊ気下、ト
リエチルアミン（０，９５ゴｔ　６．８１　ｒｎｍｏｌ
）とｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１゜０３　Ｌ
　６．８１　ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反
応混合物を水に投じ、エーテルで抽出後、有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、エーテル−ヘキサン系
（］：３）溶媒で瑳開したところ、（３ＳＲ，４ＳＲ，
１’Ｒ８）−Ｎ−ｔ−、；’チルジメチルシリルー４−
エチニル−３−（１’−フルオロエチル）−２−アゼチ
ジノン５７９■（ｑｕａｎｔ　）が得られた。

”ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ；　０．２２（Ｓ、６Ｈ）
、　０．８７（ｓ。

９Ｈ）、１．３３（ｄｄ、３Ｈ，Ｊ−２４，６，６Ｈｚ
）−２，３８（ｄ、Ｉ　Ｈ＋　Ｊ−２，４Ｈｚ）？　３
．２７　（ａ　ｄ　ｄ　、ｌ　Ｈ。

Ｊ　＝２４．６６．２．４Ｈｚ）ｔ　ｔｏ　８　（ｄｄ
　、ｌ　Ｈ９Ｊ−２，４，２，４Ｈｚ）ｔ　４．９０　
（ｄｑ　、　ＩＨ，Ｊ＝４８　、６．６Ｈｚ）工Ｒ（ｎ
ｅａｔ）　ｙ　１７６０Ｃｒｎ−”参考例６゜（３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｒ８）−Ｎ　−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−４−エチニル−３−（１’−フルオロエチ
ル）−２−アゼチジノン（４５０ｍ９’　、　１．７６
１１ｎＩＩ１１ｏ１）のトルエン溶１ｇ、に、室温でリ
ンドラ−触媒（４５戸・９）を加え、水素雰囲気下、４
時間撹拌した。触媒をショートカラムにて除去した後、
濃縮した。

９５酒をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ジクロロメタン−ヘキサン系（１：１）溶媒で展開した
ところ、（３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｒ８）−Ｎ　−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−４−エチニル−３−（１′−フル
オロエチル）−２−アゼチジノン４４０ｍ９　（９７％
）が得られた。

１Ｈ射ＭＲ（ＣＤＣ＃　３ン　δ　；　　０．１８　、
０．２７　（８、２Ｘ３Ｈ）ｔｌ、０ＯＬ８．９）１）
、１．４０（ｄａ、３Ｈ，Ｊ−２４゜６．６Ｈｚ）、３
．０３（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−２４，６，６，２，４Ｈｚ
）＋　４．０７　（ｄ　ｄ　、Ｉ　Ｈ、Ｊ　−６６，２
，４Ｈｚ）ｔ　ｓ、ｏ　Ｏ（ｄｑ　、　ＩＨ，Ｊ−４ｓ
　、　６．６Ｈｚ）、　５．０７　（ｒｎ、　２Ｈ）。

５．７０〜６．１３（Ｉ！１．］ＩＨ参考例７（３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｒ８）−Ｎ　−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−４−エチニル−３１１’−フルオロエチル
）−２−アゼチジノン（３００，’ＪＴ？、　１．１７
＝ｎロｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、アルゴン雰
囲気下、０℃で９−ＢＢＮ−０，５Ｍテトラヒトゞロフ
ラン溶液（５，９ｍＪ　＋　２．９３　ｍｍｏｌ）を加
え、室幅で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し
、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１，７ＷＬ／）と３
０％−過酸化水素水（１１ゴ）を加え、室温で１時間Ｊ
’３１拌後、トルエン全加え共沸させ、濃縮した。残′
ｆｉをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタン−ヘキサ／系（１：１）溶媒で展開したと
ころ、（３ＳＩ（、４Ｓ１（、１’Ｒ３）　−Ｎ　−ｔ
−ブチルジメチルシリル−３−（１’−フルオロエテル
）−４−（２“−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジン
７２７０ｍ９＜８４％）が得られた。

”ＨＮＭＩ（（ＣＤＣＪ３）δ；　０．１８　、０．２
７　（ｓ　、　２Ｘ３Ｈ）。

１．００（８，９Ｈ）、１．４７（ｄｄ、３Ｂ、Ｊ−２
４゜ｂ、６Ｈｚ）、　３．０３　（ｄｄｄ　、Ｉ　Ｈ，
Ｊ＝２４．６．６．２．４Ｈｚ）、　　４．９０　（ａ
ｑ　、ＩＨ９Ｊ−４８，６，６！ｌｚ）参考例８（３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｒ８）−Ｎ　−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−３−（］］’−フルオロエチル−４−（２
“−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン（２６（１
９，０，９５ｍｍｏｌ）のピリジン溶液に、アルゴン雰
囲気下、室温で５ａｒｒｅｔ試薬を過剰に加え、−夜撹
拌した。反応混合物にトルエンを加え、共沸ブせろこと
によりピリジンを除去し、濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、エーテル溶媒で展開し
たところ、（３ＳＲ。

４ＳＲ，］’Ｒ３）−Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３−（１’−フルオロエチル）−４−カルボキシメチル
−２−アゼチジノン２４０ｍ！７（８７φ）が得られた
。

ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ：　ｏｌｓｌｏ、２７＜　Ｓ
、２Ｘ３）］）。

１．００（ｅ、９Ｈ）、１．４３（ｄｄ、３Ｈ，Ｊ−２
４゜６．６Ｈｚ）、３．２０（ｄｄｄ、１）１．Ｊ−２
４，６６，２，４Ｈｚ）、３，８３４．１０（＋ｎ、１
Ｂ）、４．９３（ｄｑ、１Ｂ。

Ｊ−４ｓ、６．ｌｚ）＋　６４２（ｓ、ｂｒｃｍｄ、１
Ｂ）ＩＲ（ｎｅａｔ）　　：　　１７６Ｃ１：ｍ−１参
考例９゜（３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｒ８）−Ｎ　−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−３−（１’−フルオロエチル）−４１フル
ボキンメチル−２−アゼチジン７（２３０ｍｔｐ。

Ｑ、　８ｒｎｍｏ１）のジクロロメタン溶絨に、アルゴ
ン雰囲気下、室温で、ベンジルアルコール（０，１１ｍ
１．１、３　ｍｍｏｌ）とジシクロへキシル力ルポジイ
ミド（２２７巧＋　１．１　ｍｍｏｌ　）と、触媒量の
ジメチルアミツリリジンエンえ、３時間撹拌した。反応
混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによりエーテル溶媒で′？ｆ！裂したところ、（
３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｒ８）−Ｎ　−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−４−ペンジルオキシ力ルポニルメテルー３−
（１’−フルオロエテル）−２−アゼチジノン１９４〜
（６４％）が得られた。

”ＨＮ　ＭＨ（ＣＤＣＡ？３）　δ；　０．１８．０．
２８　（ｓ−２Ｘ３Ｈ）。

１．００（ｓ、９Ｂ）、１．３８（ｄｄ、３Ｈ，Ｊ−２
４゜６．６１１ｚ）＊　２．３１〜０．３０（ｍ、　２
Ｈ）、　Ｔｈ、１７（ｄｄｄ−１ＨｔＪ−２４，６，６
，２，４Ｈｚ）、３．８３〜４．０７（ｍ。

ＩＨ）、４．９３（ｄｑ、１Ｂ、Ｊ−４８，６，６Ｈｚ
）。

５．１２　（ｓ　、　２Ｈ）、　７．３３　（θ、５Ｈ
）工Ｒ（ｎｅａｔ）　；　１７６０ｃｍ−１参考例】０（３８１１（，４ＳＲ，ｌ’Ｒ３）−１４−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−４−ば／）ルオキ７カルボニルメチル
−３−（１’−フルオロエチル）−２−アゼチジノン（
４０巧、　　Ｑ、　ｌ　ｍｍｏｌ）を酢酸、テトラヒト
ゞロフラン、水（３：１：１）の混合溶媒に溶消し、５
０〜６０℃で３０時間撹拌した。反応溶ｇを低温下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによジ
エーテル−ヘキサン系（４：１）溶媒で精製したところ
、（３ＳＲ，４ＳＲ，１’Ｒ３）−４−ペンジルオキシ
力ルポニルメテル−３−（１’−フルオロエテル）−２
−アゼチジノン２０／７２ｒ（７６％）が得られた。

各種スペクトルデータは、文献（Ｃ，Ｐ、ん１ａｋｅｔ
　ａｍ、　ＭＥＴＥＲ○ＣＩ’ＣＬＥＳ、　１９．１３
９９（１９８２））記載のものに一攻した。

特祈出＠丸ｆｆ法人相模中央化学研究所

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるアゼチジノン誘導体（式中、Ｒ＾１は水素
原子又はトリアルキルシリル基であり、Ｒ＾２は水素原
子又はアミノ基の保護基である。）。