JPS5984886A - フルオロアルキルカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、６−、（１’−フルオロメチル〕−および
６−（１−フルオロ−１−メチルエチル〕カルバペネム
−その製造法およびその化学療法剤としての使用に関す
るものである。 ヨーロッパ特許出願第１６２８号は一抗菌活性を有する
広範囲のカルバペネム誘導体を開示しているが、この発
明のフルオロアルキル化合物およびそのすぐれた抗菌作
用については何も述べていない。 さらに詳細に述べると、この発明は、式ＣＩ）〔式中、
Ｒ１は水素またはメチル、Ｒ２は水素、またはそれぞれ
非置換、またはアミン、モノもしくはジ（低級）アルキ
ルアミノ、低級アシルアミ八カルボキシー低級アルコキ
シカルボニル、またはカルバモイルでモノもしくはポリ
置換された低級アルキル、低級アルケニル、またはシク
ロアルキル、あるいは式ＣＩＩＣ） （ＣＨ２）ｐ−Ｒ７（Ｉ［Ｃ） Ｃ式中−Ｒ７は非置換、またはフルオロ−クロロ、ブロ
モ、アミノ、モノもしくはジ（低級〕アルキルアミノ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、アルキルチ
オ−フェニルチオ、スルファモイル、グアニジン、ニト
ロ、シアノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、またはカルバモイルでモノもしくはポリ
置換された。 ０、Ｓおよび／またはＮから選ばれた複素原子を１個ま
たは２個以上含む５員または６員飽和もしくは不飽和複
素環、またはフェニル、ＰはＯｌｌ、２または３を示す
）、または下式 ％式％ （ （式中−Ｒ４、Ｒ５およびに６　は、同一または異なっ
て、それぞれ水素または低級アルキルを示すか−または
Ｒ４およびＲ６および／またはＲ５およびＣＨ２基の１
つが結合して、式（■月こおけるＲ５およびＲ６、並び
に式（Ｉ［ａ　）および（Ｉ［ｂ）におけるＲ４および
Ｒ５として、非置換、またはアルキル−ヒドロキシ、カ
ルボキシ、またはジ（低級〕アルキルアミノてモノもし
くはポリ置換された環を形成していてもよく、ｍは２ま
たは３、ｎは１．２または３を示す〕 で示される基を示す。但し、Ｋ□が水素でそれを含む基
かに一装置を有する場合には、Ｒ２はアセチルアミノエ
チル以外の基であるものとする〕で示される化合物−ま
たはその保護体、および／またはその生理的に加水分解
され得る許容されるエステル体、遊離酸、塩または両性
イオンに関するものである。 この発明の化合物は、 Ａ〕式（ＩＩＩ　） （式中−に工は前記の意味、Ｒ８は脱離基、Ｒ３は保護
基、およびその生理的に加水分解され得る許容されるエ
ステル基を示す〕 で示される化合物に基−５Ｒ２（式中、Ｒ２は前記の意
味）を導入するか、または ８９式（ＩＶ） ｌ−１ （式中−に□、Ｒ２およびＲ３は前記の意味）で示され
る化合物またはその前駆体のＯＨ基をふっ素と交換し、
必要に応じて得られた化合物を脱保護し、または必要に
応じて得られた化合物を、そのまたは他の生理的に加水
分解され得る許容され得るエステル体および／またはそ
の保護体に変ハ できる。 方法Ａ）は−常法にしたがって−・例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、またはアセトニトリルのような不
活性溶媒中、好ましくは例えば約０℃の低温で実施する
ことができる。 方法Ｂ〕は、常法にしたがって、例えばジエチルアミノ
サルファトリフルオライドのようなジアルキルアミノサ
ルファトリフルオライドを用いて実施することができる
。 保護基の脱離は、常法にしたがって、得られた生成物の
単離精製法と同様に行なわれる。 エステル−保護体および塩の製造および交換は一常法に
よって行なわれる。 種々の下のカルバペネムの製造法は、例えばヨーロッパ
特許出願公開第１６２８．１０３１６．１７９９２．３
７０８０＝　３７０８１．３８８８６９．５０３３４．
３３２０９．４４１４２．６０６１２＝　６１２３１．
４４１７０％５９４７８．５８３１７号に記載されてお
り一適当な場合にはこの発明の化合物の製造に同じよう
に適用することができる。 式（ｍ）の出発原料は新規であり、式（Ｖ）０式中、艮
０、Ｒ３は前記の意味〕 に基Ｒｓ　（Ｒｓは前記の意味）を導入することにより
製造することができる。 脱離基Ｒ８の例は、ヒドロキシ基と燐酸エステルクロラ
イド−例えば燐酸ジフェニルエステルηロライドーまた
はスルホン酸、例えばＰ−トルエンスルホン酸の反応に
より形成されたものである。 式（ＩＶ）の化合物は、式（■３〕 の化合物から上記方法人）と同様に製造することができ
る。 この方法は常法であり、基に８の導入後基−Ｓ　−■（
２を導入するものである。 式（Ｖ）の化合物もまた新規であり、例えば下記反応図
によるか−または上記反応図と同様の方法により製造す
ることができる。 上記反応図中に示される反応は、そのタイプの反応で慣
用される方法を用いて実施することができる。例えば閉
環反応は一芳香族炭化水素、例えばベンゼンのような不
活性溶媒中で遷移金属触媒の存在下に行なうことができ
る。遷移金属触媒の例としては、酢酸ロジウム（ＩＩ）
または銅アセチルアセトネートが含まれる。 式（Ｖ　）　オ、Ｊ：、　ヒ（Ｖ　ａ　）の化合物は一
下記互夏形で存在することができる。 その他の中間体は公知であるか−または公知方法および
／または後記実施例の方法と同様にして製造することが
できる。 この発明のカルバペネムは一環内に２個のキラル中心（
５，６位〕を含む。 これらは−６Ｒ，５Ｒ−６ｓ、５ｓ−６３，５Ｒ−−５
Ｒ，５５−異性体またはその混合物のような種々の配置
で存在し得る。使用した出発原料が特定の配置をもつ場
合には−得られた最終産物は同じ配置をもち、混合物の
出発原料からは混合物の最終産物を生ずる。このように
、これらの化合物の配置は上記Ａ）またはＢ）のような
反応中に挺ることはない。異性体混合物は、分別結晶化
のような慣用方法により分割することができる。 生物活性は、５位かに一装置である化合物に属すること
が知られている。 別のキラル中心が、Ｒ１が水素の場合に存在し、これも
また上記Ａ〕のような反応によって影響されない。しか
し、Ｂ）のような反応においてふっ素が導入される場合
には逆転が起る。すなわち、８−Ｒ−ヒドロキシ出発原
料のふっ素によって８−Ｓ−フルオロ最終産物が得られ
一部も同様である。 式（１）の化合物の遊離体または容易に脱離できるエス
テル体は、種々の細菌、例えばシュードモナス−エルギ
ノーザ、エンテロバクチル・クロアカエーエンテロバク
テル・アグロメランス−スタフィロコッカス・エビデル
ミゾイス−ストレプトコッカス・アロンソンーストレプ
トコッカス・ニューモニアエ、エアロコツカス・ビリダ
ンス、スタフィロコッカス・アウレウス、スＩ・レプト
コツカス・ピオゲネス、ストレプＩ・コツカス・フェカ
リス、エシェリヒア・コリ、プロテウス・ブルガリス、
プロテウス・ミラビリスープロチウス・モルガニ、タレ
ブシーラ・ニューモニアニーセラチア・マルヶセンス、
サルモネラーライフィムリウムに対して、例えばｏ、ｏ
ｏｉなイＬ　５０　／Ｌｆ！／　ｍｌの濃度における試
験管内系列希釈試験、および例えば約０．１ないし１０
０ｒｎｆ／動物体重敗の用量におけるマウスの生体内試
験において阻止効果を示し、化学療法活性、特に抗菌活
性を有する。 また、上記化合物は０１ないしｘｏｔｂＰ／ｍｌの濃度
でβ−ラクタマーゼに対して阻害作用を示す。 ダラム陽性菌およびダラム陰性菌のβ−ラクタマーゼ製
剤の抗菌活性は、色素産生性基質ニトロセフインを用い
て試験することができる（文献ニオカラガン等、色素産
生性セファロスポリン基質を用いるβ−ラクタマーゼの
断検出法、アンティミクロバイアル−エンジエンツーア
ンド１ケモセラピー第１巻第４号第２８３−２８８頁、
１９７２年）。β−ラクタマーゼの阻害は、同じ基質を
用いて０．１　Ｍ燐酸緩衝液中で試験される。酵素を適
当な濃度の阻害剤と共に２５℃で予備インキュベートす
るか、または阻害剤と基質にトロセフイン）を同時に加
え、阻害剤による基質加水分解の阻害を非阻害加水分解
と比較して測定する。活性は、阻害率％またはＩＣ５ｏ
（酵素を５０％阻害する阻害剤濃度〕で表わされる。 またこの阻害効果は、β−ラクタマーゼ生産菌に対して
他のβ−ラクタム抗生物質と併用したときの顕著な相乗
効果によっても知ることができる。 この発明の化合物は−β−ラクタマーゼに対して安定で
ある。 したがって、この発明の化合物は、化学療法剤、特に抗
菌活性を有する抗生物質として有用である。 この用途において、適当な１日合、計用量は約１ないし
６グであり一部２５０ないし３０００■の用量で１日２
ないし４回投与するか−または持効性製剤として投与す
る。式ＣＩ）の化合物は、この適応症に用いる公知の標
準品、例えばセフオタキシムと同様に投与することがで
きる。個々の化合物における適当な１日用量はその相対
力価のような多数の要因によって変る。例えば、この発
明の好適な化合物である（　５Ｒ８，６Ｒ８）−１−ア
ザ−６−［：１　（Ｒ３）−フルオロエチル］−３−［
：Ｎ、Ｎ、Ｎ　−）リメチル力ルバミドメチル〕チオ−
７−オキンビシクロ［３，２，０］へブタ−２−エン−
２−カルボン酸−および（５Ｒ５，５Ｒ５）−１−アザ
−６−［１（Ｒ８）−フルオロエチル〕−３−ＣＮ、Ｎ
−ジメチルカルバミドメチル］チオ−・７−オキンビシ
クロ（３，２，’０　）へブタ−２−エン−２−カルボ
ン酸は、マウスのストレプトコッカス敗血症モデルにお
いて、約４■／即の治療用量を示したのに対して、セフ
オタキシムは５■／ＫＳＩ＋であった。したがって−こ
れらの化合物は、従来用いられているセフオタキシムと
同一またはそれより低い用量で投与し得ることがわかっ
た。 遊離の塩形成基を含む化合物は、その形のまま−または
化学療法上許容される塩の形で使用することができ、こ
れは遊離形と同じオーダーの活性を有する。適当な塩は
、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩およびアンモニ
ウム塩またはアミノ酸塩である。 上記化合物は一常用の化学療法上許容される希釈剤およ
び担体と混合することができ、錠剤−カプセルまたは腸
管外用製剤として投与することができる。これらの組成
物も、この発明の一部を構成する。 したがって、この発明は、治療を必要とする対象に式Ｃ
Ｉ）の化合物またはその化学療法上許容される塩および
化学療法剤特に抗菌活性を有する化合物の有効量を投与
することからなる、細菌との闘争方法を提供するもので
ある。 低級アルキル部分としては−１ないし６個（例えば１−
４個）、特に１または２個の炭素原子を有するものが含
まれる。対応するアルケニルおよびアルキニル部分とし
ては−２ないし４個、特に２または３個の炭素原子を有
するものが含まれる。 シクロアルキル基は−３ないし６個の炭素原子ヲ含むの
が好ましい。 低級アシルアミノアルキルとしては、例えば−ＣＨＣＨ
ＮＨＣＯＣ２［Ｉ５．−ＣＨ３、−Ｃ：Ｉ−１２ＣＨ２
，Ｎ１−１　２ ＣＯＣＨＣＨ−ＣＨＣＨＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
６５−２２ −ＣＨＣＨＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ２が含まれる。 　　２ Ｒ７の複素環としては−例えば および挺ルホリノが含まれる。 保護基としては、抗生物質の化学においてＯＨｌＮＩ（
２およびＣ０ＯＨの保護基に用いられるものが用いラレ
、例えばＰ−ニトロベンジル、Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル− ルシリル、トリノチルシリルが含まれる。 生理的に加水分解される許容されるエステル基〔また容
易に脱離できるエステル基でもある）とは−生理的条件
下で加水分解されて塩基を生じそれ自体が生理的に許容
されるものを意味しーアセトキシメチルー１ーアセトキ
シエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、５−
インダニル、または好ましくはピバロイルオキシメチル
、ヘキサノイルオキシメチル−フタリジル−エトキシカ
ルボニルメトキシメチル、または３−エトキシカルボニ
ル−１−アセトニルがこれに含まれる。 ある種の保護基は生理的に加水分解される許容される基
であり、その逆の場合もある。 好ましい置換基は、 Ｒ１＝ａ　）　Ｈ，　ｂ　）　ＣＨ３ Ｒ　２　＝　ａ　）所望によりアミノ−モノもしくはジ
（低級）アルキルアミノ−アシルアミノ、カルボキシテ
モノモシ＜はジ置換された低級アルキル、ｂ〕−（ＣＨ
２）ｐ−Ｒ７−　ｃ　）ＩＩ−　ＩＩａまたはｌｂ、好
ましくは■３、１、 Ｒ　７　＝　ａ　）前記各複素環 ｂ）メチルテトラゾリル、モルホリニルＰ＝Ｏ＝　１、
２、３、好ましくは０または２ｍ−２または３、好まし
くは２ ｎ＝１、２、または３、好ましくは１である。 これらの定義およびその好ましい例の組合わせは特に春
用である。その例は、ｋ□＝水素またはメチル、Ｒ２　
＝所望によりアミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ−アシルアミノ、カルボキシ、イミノ、アルキルイミ
ノおよび／またはメチルテトラゾリルまたはモルホリニ
ルでモノもしくはジ置換された低級アルキルである。 式ＣＩ）に属する一部の化合物の例は、ｋ□が水素、Ｒ
２が水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアル
キル（これらはアミノ、モノもしくはジ（低級）アルキ
ルアミノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニルまたはカルバモイルで置換されていても
よく、シクロアルキル基がアミノまたはモノもしくはジ
（低級）アルキルアミノで置換されている場合には、そ
の窒素原子が環の一部を形成していてもよい〕、または
式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ　）ノ基ｃ式中、Ｒ４、Ｒ
５およびＲ６は同一または異なって水素または低級アル
キルを示し、ｍおよびｎは上記の意味）であり、２位の
カルボキシ基が遊離形−保護形、容易に脱離できるエス
テル形−または有機もしくは無機カチオンとの塩形のも
のである。〔化合物群Ｐｉ（２〕〕 別の一部の化合物は、Ｒ１が水素またはメチル、Ｒ２カ
水素−　低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキ
ル（これらはアミノ−モノもしくはジ（低級）アルキル
アミノ−低級アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニルまたはカルバモイルで置換されていてもよ
く、シクロアルキル基がアミノまたはモノもしくはジ（
低級〕アルキルアミノで置換されている場合には、その
窒素原子が環の一部を形成していてもよい）−または式
−（ＣＨ）　ｐ　　Ｒ７（式中、Ｐは０．１．２または
３であり、Ｒ７はフェニル、またはＱ、Ｓおよび／また
はＮから選ばれた複素原子を１個または２中−Ｒ４、Ｉ
（５およびＲ６は同一または異なって水素または低級ア
ルキルを示し、ｍおよび１１は上記の意味）であり、２
位のカルボキシ基が遊離形−保護形、容易に脱離できる
エステル形、または荷載もしくは無機カチオンとの塩形
のものである。〔化合物群Ｐ３］ 特に好適な個々の化合物の例は、（５Ｒ５、６Ｒ５）−
１−アザ−６−（１（Ｒ５）−フルオロエチル）−３−
（Ｎ−ジメチル−４−メチルアミソ／メチルチオ）−７
−オキソビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２
−カルボン酸、および（５Ｒ５゜６Ｒ５）−１−アザ−
６−（１−（Ｒ５）−フルオロエチル）−３−（Ｎ−ジ
メチルアミチジノメチルチオ）−７−オキソビシクロ［
３，２，Ｏ）へブタ−２−エン−２−カルボン酸である
。 以下に示す実施例はこの発明を説明するものであり、温
度は摂氏の度を示す。 実施例１ （５Ｒ５，６Ｒ５）　　−１−アザ−６−［：１（Ｒ５
）−フルオロエチル］−３−（２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノエチルチオ〕−７−オキソ
ビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプタ−２−エン−２−カルボ
ン酸・４−ニトロベンジルエステル（方法１〕 （５ＲＳ　、６ＲＳ）−　１−アザ−３．７−シオキソ
ー６−［：１（ＲＳ）−フルオロエチル］ビシクロ〔３
。 ２、０３へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジ
ルエステル９０■と無水アセトニトリル２０ｍｌの溶液
を氷冷しージイソブロピルアミン０．０６ーヲ加ニー次
いで燐酸ジフェニルエステルクロライド さらにジイソプロピルアミン０．０６ｒｎ１を加え、次
いて４−ニトロベンジルオキシカルボニルシステアミン
７３”’９と無水アセトニトリル５ｒｎｌの溶液を加え
る。０℃で１時間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルと飽
和Ｎａｐｌ水溶液間に分配する。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　
Ｏ　４で乾燥し一濃縮乾固し、残留物をシリカゲルでク
ロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ジイソプロピ
ルエーテル＝９／１）に付す。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）　：　１５２（ｄｄ　、３　、
Ｊ　＝２５　、６Ｈｚ）　；２．７−３．６（ｍ、７）
　；４２６（Ｌｍ，１　、Ｊ＝７Ｈｚ）　；４．９８（
ｄｑ．１　、Ｊ＝４８，７Ｉ−ＩＺ）：５２２ＣＳ　、
２）　；５２６（ｄ．１　、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）　；５
５２（ｄ　＋ｌ　、Ｊ＝＝１３５Ｈｚ）　；７５３（ｄ
，２，Ｊ＝９Ｈｚ）　；７．６８（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ
）　；８２５（ｄ　、４　、Ｊ＝９Ｈｚ）。 保護基の脱離による（５ｇｓ，６ＲＳ）−３−　（　２
−アミノエチルチオ）−１−アザ−６−［１（ＲＳ）−
フルオロエチル〕−７−オキンビシクロＣ３．２０］へ
ブタ−２−エン−２−カルボン酸の製造は、次のように
して実施することができる。 （５ＲＳ　、　６ｉｔｓ　）−１−アザ−６−（ｉ−（
艮Ｓ）−フルオロエチル］−３−［２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）アミノエチルチオ〕−７−オ
キソビシクロＣ３．２．０１へブタ−２−エン−２−カ
ルボン酸・４−ニトロベンジルエステル５０■および１
０％パラジウム炭素５Ｑｍｇと、テトラヒドロフラン２
０−および水１０ｒｎｌのけんたく液を、室温、水素圧
３バールで、０．　５　Ｍ　３−モルホリノプロパンス
ルホン酸緩衝液（　ｐＨ　７　）　５−（７）存ａＥ下
に水素添加する。触媒を戸去し、残留物を水洗し、Ｐ液
を合わせて酢酸エチルで抽出し、水層を凍結乾燥する。 凍結乾燥物をＸＡＤ２でクロマトグラフィー（溶離剤：
水）に付して精製する。 ３ＱＱｎｍで紫外線吸収するフラクションを合わせて凍
結乾燥し、標記化合物を得る。 ＵＶ（ｐＨ７緩衝液）：χｍａＸ＝　２　９　５　ｎｍ
（ε−８０００） 実施例２ （５Ｒｓ　、６ＲＳ）−３　−　（　２−マ七チ，・レ
アミノエチルチオ）−１−アザ−６−［１−フルオロ−
１−メチルエチル］７−オキソビシクロ［３．２．０３
へブタ−２−エン−２−カルボン酸・４−二トロベンジ
ルエステル （方法ａ） （５技Ｓ、６Ｒ３）−１−アザ−３，７−シオキソー６
−［１−フルオロ−１−メチルエチル］ビシクロ［３，
２，０３へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジ
ルエステル１．５０　ｍ９と無水アセトニトリル１０ｍ
１の溶液を水冷し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０
１１−を加え、次いで燐酸ジフェニルエステルクロライ
ド０．１．３ｍｌを加える。０℃で１５分間経過後、さ
らにＮ−エチルジイソプロピル７ミン０．２２ｍＩＶを
加え、次いでＮ−アセチルシステアミン７０■と無水ア
セトニトリル５ｄの溶液を加える。０℃で１時間攪拌し
、反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＣ１水溶液間に分
配する。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し一濃縮乾固
し一残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（溶離剤
：酢酸エチル／アセトン＝　７　／　３）に付す。 実施例３ （５Ｒ５，５Ｒ５）−３−（２−アセチルアミノエチル
チオ）−１−アザ−６−（１−フルオロ−１−メチルエ
チル〕−７−オキソビシクロ〔３２０〕へブタ−２−エ
ン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル（方
法ｂ） ジエチルアミノサルファトリフルオライド０．１２−お
よびふつ化カリウム７５ｍグと無水ジクロロメタン５ｒ
ｎＩ！の溶液を一７８℃に冷却し、（５Ｒ３、５Ｒ５）
−３−（２−アセチルアミノエチルチオ〕−１−アザ−
６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−７−オキ
ソビシクロ［３，２，０］へブタ−２−エン−２−カル
ボン酸・４−ニトロベンジルエステル１５０■と無水ジ
クロロメタン５．ｎｌの溶液を加える。 混合物を一７８℃で１５分間攪拌し、水と混合する。さ
らにジクロロメタンを加えた後分液し、有機層を飽和Ｎ
　ａ　Ｃ／溶液で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、
濃縮乾固する。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／アセトン−７７３）に付して標記化合
物を得る。ｍＰ２Ｏ６−２１０℃。 これらの実施例と同様の方法または前述した方法により
、式（Ｉ）に属する下記化合物を製造することができ木
。装置：６Ｒ５＝５Ｒ５−Ｒ３＝Ｈの場合８Ｒ５）実施
例２３ （５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−アセチルアミノエチルチオ
）−１−アザ−６−［１−１：Ｓ　）−フルオロエチル
］−７−オキンビシクロ（３，２，Ｏ］へブタ−２−エ
ン−２−カルボン酸・４−二ｔロベンジルエステル 実施例１と同様にして得る。 実施例２４ （５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−アセチルアミノエチルチオ
）−１−アザ−［１（Ｓ）−フルオロエチル］−７−オ
キンビシクロ［３，２，０］へブタ−２−エン−カルボ
ン酸ナトリウム塩。 実施例１と同様にして得る。χｍａｘ　＝　２９８実施
例２５ Ｃ＋）−（５Ｒ，６Ｒ）−１−アザ−６−［１（Ｒ）−
フルオロエチル）−３−（２Ｓ）−〔２−（４−ニトロ
ペンジルオキシ力ルボニル〕〜２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−７−オキソ
ビシクロ〔３，２，Ｏ］ヘプタ＝３−エン−２−カルボ
ン酸・４−ニトロベンジルエステル （５Ｒ５，６Ｒ５）−３，７−シオキソー６−（１（Ｒ
８）−フルオロエチル）−１−アザビシクロ［３，２，
Ｏ］ヘプタン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエ
ステル６８０．４”９とジメチルホルムアミド２０ｍ１
の溶液にジイソプロピルエチルアミ７０．５０６ｒｎｌ
およびジフェニル燐酸エステルクロライド０．４８６＋
ｎｌを攪拌下−３０℃で加える。反応混合物を一３０℃
で３０分間放置し、次いでジイソプロピルアミン０．４
０４ｎ＋７！と混合スる。Ｎ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−１）−システィン・４−ニトロベン
ジルエステル１．０１６１と無水ジメチルホルムアミド
４ｍｌの溶液を滴下し一混合物を一３０℃で３０分間攪
拌し、次いでジクロロメタン２００ｔｎ！で希釈する。 有機溶液をｐＨ３，４，６，９および８．４の０．１Ｍ
燐酸緩衝液各１４０ｍ１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
する。この溶液を光学異性体の製造に用いる。 〔ラセミ体は、ジクロロメタン溶液を濾過し、約２０−
まで減圧濃縮し一残留物をシリカゲルでクロマトグラフ
ィー（ベンゼン／酢酸エチル＝３／１〕に付すことによ
って得ることができる。ＵＶＲｆ　Ｑ、３　Ｑ　（へ７
セ７／酢酸エチル−２／１）のフラクションを集めて乾
燥する。〕 異性体を製造するには、ジクロロメタン溶液を濃縮乾固
し、残留物をクロロホルム２０ｍ１で洗浄し一乾燥する
。Ｐ液をシラツブ状になるまで濃縮し−シリカゲルでク
ロマトグラフィー（溶ＡＩ剤：ベンゼン／酢酸エチル＝
３／１）に付す。フラクションを集め、減圧下に濃縮乾
固する。残留物をクロロホルム５ｍｌで処理し、濾過し
、クロロホルム１０．、＋！で洗浄する。淡黄色無定形
粉末を得る。 〔α〕２３＝＋２７．９°（Ｃ＝　０．５、ジクロロメ
タン）。 さらに精製するために、この粉末をジクロロメタン２０
−に溶解し濾過する。Ｐ液を約１．＋７！まで濃縮し、
クロロホルム１−２−で処理すると一淡黄色無定形粉末
を得る。〔α〕習−十２９°（Ｃ＝０゜５−ジクロロメ
タン〕。 ＮＭＲスペクトル 実施例　　　　スペクトル ２．３　　　　　　１．／＋９　（ｄ、　３．コー２０
１−１２）；　１．５７　（ＣＩ、　３．　Ｊ＝　２０
　ｌ−１ｚ）；　２．００　（Ｓ、　３）Ｈ２，０７−
４１，５２（ｃｌｄ、　３．３　＝２５　％６Ｈｚ）；
　２．７−３．６（ｍ、　７）；４．２６（Ｌｍ、　ｌ
、　、）＝５　　　　　　１．６８　（ｃｌ、　３．　
ｊ　、　２２．５１−１ｚ）；　１．７４　（ｄ、　３
．３　＝　２２．５　Ｈｚ）Ｈ２，００（ｓ、　３）；
１７．５　％　　９．５１−１２）；　３．４２　（Ｌ
、　２．　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ）；　３．６５　（ｄ
ｄ、　ｌ、−１＝　２６．５、２．５　Ｈｚ）７６．２
７　（Ｌｄ、ｌ、’　ｊ　＝　９．５　、　２．５　Ｈ
ｚ）。 ６　　　　　　１．６２　（ｄｄ、　３．３　＝　２４
．７　）１ｚ）；　２．４５　（ｔ、　／ｌ、　３　：
４．５　Ｈｚ）Ｈ２，６［Ｊ　（ｔ。 コ＝　１４１−１ｚ）４５．４５　（ｄ、　ｌ、コ＝　
１４１−１ｚ）Ｈ６，９Ｂ　（ｂｒ、　ｌ）；　７．７
２　（ｄ、　２．　：Ｊ　＝９．５　Ｈｚ、）；　０．
２０　（ｄ、２．’　３　＝　９．５１−１２）、７　
　　　　　　１．５［１（ｄｄ、　３．　コ＝　２５、
６．５１−１ｚ）；　３．０６−３．７７、　（ｍ、　
１１）；　４．０２−４．１２（Ｄ　２０）　　　　　
　　　（ｍ、　４）Ｈ４，４Ｂ（Ｌｄ、　ｌ、　、］＝
　９　　ｓ　　　３１（ｚ）Ｈ５，２Ｂ　（ｄｒｎ、　
ｌ、　Ｊ　＝５２１−１ｚ）−０１，４３（ｃｌｃｌ、
　３．．１　＝　２６．６．５　ｌ−１ｚ）；　２．５
９　（ｓ、　３）；　２．９３　（ｄｄ、　１．３　＝
　１（１１、Ｊ　＝　４８　Ｈｚ）。 必要な出発原料は次のようにして製造することができる
。 Ａ）（５Ｒ５，６Ｒ５）−１−アザ−３，７−シオキソ
ー６−［１（Ｒ３）−フルオロエチル〕ビシクロ〔３２
０〕へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエ
ステル（実施例４＝　６−８．１０−１６．１８．１９
．２１〕〔反応図１、工程ｇ〕ないしｋ）］ ａ）（３Ｒ８，４Ｒ５）−３−（１（Ｒ８）−フルオロ
エチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸ベンジ
ルエステル ジエチルアミノサルファトリフルオライド】５−と無水
ジクロロメタン４−の溶液を一７８℃に冷却し、（３Ｓ
Ｒ，４Ｒ８）−３−（１（ＳＲ）−ヒドロキシエチル〕
−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸ベンジルエステ
ル（シクロ等、テトラヘドロン・レターズ第２１巻第２
７８３頁、１９８０年と同様に製造）２．５２ｇと無水
ジクロロメタン４ｍｌの溶液を加える。混合物を一７８
℃で５分間攪拌し、過剰の冷飽和Ｎａ１（ＣＯ３を加え
る。さらにジクロロメタンを加えた後分液し、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシ
リカゲルでクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸
エチル−２７１）に付して標記化合物を得る。ｍｐ４０
−４３℃。 １ １Ｒ（ＣＨＣ／３）　：１７６５．１７３０ｃｍＮＮ４
Ｒ〔ＣＤＣｌ３〕：１４５〔ｄｄ、３．Ｊ−２４，６５
■ＩＺ〕；２．６８（ｄｄ。 １　、Ｊ−１６，９ＴＩＺ、）　ｉ　２Ｂ６　（ｄｄ　
、１’、Ｊ＝１６．５．ｊ５ｒｌｚ）　；３．０１　（
ｄｃｌｄ、１．Ｊ＝１８５，７，２９１ｚ）；４．０２
（ｄｄｄ、１．Ｊ＝９．５．５．２５Ｈｚ）　；４．９
７（ｄ（１，１、Ｊ＝４８．６．５ｌ−ＩＺ）　；５．
１８（Ｓ　、２）　ｉｅ、２５（ｂｒ　、１）　；７．
４０（ｓ　、５）。 ｂ　）（３Ｒ５，４Ｒ８）−３−（１（Ｒ５）−フルオ
ロエチル〕−２−オキソアゼチジン−４・−イル酢酸対
応スるベンジルエステル７００　ｍＶおよび１０％パラ
ジウム炭素５０■とエタノール５０ｙｄの混合物を水素
圧１０バールで３０分間水素添加する。 濾過し７、Ｐ液を濃縮乾固し２で標記化合物を得る。 ｍｐ１３７−１４１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：３３１７．２９８３．２９２３．２
５７７．１７２０ｃｍ　’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３／／Ｃ
Ｏ３０Ｄ）：１，４５（ｄｄ、３．Ｊ二２３．５　、６
５Ｈｚ　）　ｉ２．６２（ｄｄ、１．Ｊ＝１６．９Ｈ７
）；２ＢＯ（ｄｄ、１．Ｊ＝１６．．４５Ｈ７）；３．
０１．　（ｄｄｄ　、　１　、Ｊ＝２１．６５．２５Ｈ
７）　；４．００（ｄｄｃｌ　、１　、Ｊ＝９゜４４５
、’２５Ｈｚ）；４．９８（ｄｑ、１　、Ｊ＝４９．５
．６．５Ｈｚ）。 Ｃ）（（３Ｒ５，４Ｒ５）　　−３−４：１−（Ｒ３）
−フルオロエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル
〕−（２−オキソ）酪酸・４−ニトロベンジルエステル （３Ｒ５，４Ｒ３）−３−［１−（Ｒ５）−フルオロエ
チル〕−２−オキンアゼチジンー４−イル酢酸３５２”
！７と無水テトラヒドロフラン１５ｍＪの溶液をカルボ
ニルイミダゾール３５９　”ｌ＆と室温で５時間攪拌す
る。同時に、マロン駿モノー４−ニトロベンジルエステ
ル９９５■と無水テトラヒドロフラン１５−の溶液をマ
グネシウムエタルレート２５３　ｍ９と混合し、室温で
１時間攪拌する。２つの溶液を合わせ、室温で１６時間
攪拌する。混合物をエーテルで希釈し、０１ＮＨＣ１！
で洗浄する。水層を酢酸エチルでもう一度抽出し一抽出
液を合わせてＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し一濃縮乾固する
。残留物をシリカゲルでグロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）に付して標記化合物を得る。ｍｐ　１１５〜拳 １１８℃。 ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　：３４０７．２９２８．１７７
０．１７２０．１５２５　。 １３５０゜ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＝１４ｍ−１Ｎ、３．Ｊ−１８．
７Ｈｚ）；２８６（ｄｄ。 １、Ｊ＝１８５．１０Ｈｚ）；２．９４（ｄｄｄ、１．
Ｊ＝１８．７．２Ｈｚ）；３．０９　（ｄ（１，１、Ｊ
＝１８．５．．４Ｈ７，）　ｉ　３．５８　（Ｓ　、　
２）　ｉ　４．００　（ｄｄｄ　。 １、Ｊ＝１０．４，２Ｉ（Ｚ）；４．９３（ｄｑｉｌ、
Ｊ＝４８，７Ｉ（７，）；５．２８（Ｓ　、２）　；６
．１８（ｂｒ　、１）　１７５２（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈ２
）　；８２６（ｄ。 ２　、　Ｊ＝９Ｈｚ　’）。 ｄ　）［（３Ｒ５，４Ｒ５）−３−［１（Ｒ５）−フル
オロエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕−（
２−オキソ−３−ジアゾ〕酪酸・４−ニトロベンジルエ
ステル （３Ｒ３，４Ｒ５）−３−［１（Ｒ５）−フルオロエチ
ル］−２−オキソアゼチジン−４−イル−（２−オキソ
）酪酸・４−ニトロベンジルエステル４６９■および４
−カルボキシベンゼンスルホニルアジド３７４■と酢酸
エチル１５ｍ１の溶液を氷冷し−トリエチルアミン０．
６７ｍ７！を１回で加える。冷却浴を除き、室温で攪拌
を続けると−その間に沈澱が起る。これを戸数し−Ｐ液
を飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、ｉ
で乾燥する。溶媒を留去して標記化合物を得る。ｎ１Ｐ
１３８−１４１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）　二３４１４．３２０４．２１３５．１
７６０．１７２０．１６５０　。 １５２０ｃｍ７” Ｎ）１４Ｒ（’ＣＤＣｌ　３　）　：　１．４５　（ｄ
ｄ　、３　、Ｊ＝２３．５．７Ｈｚ　）　？　３．０４
　（ｄｄｄ　。 １　、Ｊ＝１９．７．２Ｈｚ）　；３．０６（ｄｄ、１
．Ｊ＝１８．ｌ０Ｉ（Ｚ）　；３．４４（ｄｄ、１　、
Ｊ＝１８．４Ｈｚ）　；４．０４（ｄｄｄ、１　、Ｊ＝
１０．４，２Ｈｚ）　；４９８（ｄｑ、１　、Ｊ＝４８
．７Ｈｚ）　；５３８（ｓ　、２）　；６．１７（ｂｒ
　、１）　；７５８（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈｚ）　；８３１
（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈ７，）。 ｅ　）（５Ｒ５，６Ｒ８）−’ｔ−アｆ：３＋７−シオ
キソー６−　［ｆ　（Ｒ３）−フルオロエチル］ビシク
ロ〔３２０〕へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロベ
ンジルエステル （３Ｒ５，４Ｒ５）−３−（１（Ｉｔｓ　）−フルオロ
エチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル−（２−オ
キソ−３−ジアゾ）酪酸・４−ニトロベンジルエステル
と酢酸ロジウム（ｎ）を無水ベンゼン５−中に懸濁した
液を−アルゴン中で５分間加温する。室温に冷却し、触
媒を許去し、Ｐ液を濃縮乾固する。標記化合物は無色の
泡状樹脂として得られる。 ＩＲ（Ｑ（２Ｃ１２）　：１７７５．１７５０．１５２
５．１３５０ｃｍ　’ＮＮ４Ｒ（ＣＤＣｌ　ａ　）　：
１５２（ｄｄ　、３　、Ｊ＝２５．７Ｈｚ　）　；　２
５２（ｄｄ　。 １　、Ｊ＝１８Ｓ、７５Ｈ７，）　；２！１１６（ｄｄ
　、１　、Ｊ＝ＩＥ１５．７Ｈｚ）　；３．３５（ｄｄ
ｄ　、１　、Ｊ＝１８．８．２Ｉ（Ｚ）　；４２０（ｔ
ｄ　、、１　、Ｊ＝７．２Ｈ７，）　；４ＢＯＣ５，１
）　；５．ＩＨｄｍ、１　、Ｊ＝４８１１ｚ）　；５２
６（ｄ、１　、Ｊ−１２５Ｈ７）　；５３７（ｄ、１　
、Ｊ＝１２，５Ｈｚ）　；７．５８（ｄ　、２．Ｊ＝９
１−ＩＺ）；８．２９（ｄ　、２　、Ｊ＝ｇＨｚ　）。 １３）（５Ｒ５，６Ｒ５）−１−アザ−３，７−シオキ
ソー６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ビシクロ
（３，２，０）へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロ
ベンジルエステル（実施例２，５．９．１７オよび２０
〕〔反応図１一工程ａ〕ないしｋ））ａ）２−オキソ−
３−トランス−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−４−（２−）リフチルシリルジチアン−２−イル〕−
メチル−１−第３級ブチルジメチルシリルアゼチジン ジイソプロピルアミン１０．１ｆ！と無水テトラヒドロ
フラン５００−の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの１．６
Ｎヘキサン溶液７５ｍ１を一７５℃で加える。２０分後
、■−第３級ブチルジメチルー２−オキソ−４−（２−
１−リフチルシリルジチアン−２−イル〕メチルアゼチ
ジン２０ｇを加え、２０分後熟水アセトン１７ｒｎｌを
加える。反応混合物を飽和Ｎｌ−１４Ｃｚ溶液５００ｄ
で希釈し酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮し
て標記化合物を得る。 ＮＭＲ（Ｃ１）Ｃ１３）　：０２６Ｃ５，１５）　；ｏ
、９８（Ｓ　、９）　；１．２４（Ｓ　、３）；１．４
０（Ｓ　、３）　；　１ｌ８０−２１０（，２）　；　
２３４（ｄ　、１　、Ｊ＝ｌ）ｌｚ　）　；２．４０（
ｓ　、１）　；２．６０−３．００（ｍ、４）　；３．
１９（ｄ、１　、Ｊ　＝２Ｈｚ）　；３．８０（Ｓ　、
１）　；３．９０（ｍ、１）。 ｂ））リメチルシリルー（２−オキソ−３−トランス−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−第３級ブ
チルジメチルシリルアゼチジン−４−イル）メチルケト
ン ２−オキソ−３−トランス−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−４−（２−１−ツメチルシリルジチアン
−２−イル〕メチル−１−第３級ブチルジメチルシリル
アゼチジン２８ｇ、赤色酸化第２水銀２３．６５！７お
よび塩化第２水銀４３グを、９５％メタノール４００ｍ
１．中で１時間還流する。 水銀塩を泥去し一泥液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと
飽和Ｎ　Ｔ−１４Ｃ１間に分配する。有機層を乾燥−濃
縮し、無色油状物として標記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：０２２Ｃ５，６）　；０２４
（ｓ　、９）　；０．９８（Ｓ　、９）　；１．３０（
Ｓ　、３）　；１３４（Ｓ　、３）　；２Ｂ４（ｄ、１
．Ｊ＝２１−１ｚ）　；２Ｂ８（ｄｄ、１．、Ｊ＝１９
および１０Ｈｚ）；３２８（ｄｄ、１．Ｊ＝１９および
３．６Ｈ７）　：　３．８６　（ｄｄｄ　、１　、Ｊ＝
１０．３．６および２ｌ−１ｚ）。 Ｃ）１−第３級ブチルジメチルシリル−２−オキソ−３
−トランス−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ア
ゼチジン−４−イル酢酸 トリメチルシリル−（２−オキソ−３−トランス−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−１−第３級ブチル
ジメチルシリルアゼチジン−４−イルラメチルケトン５
グを−メタノール１２０　ｍｌ中で３０％過酸化水素１
０ｒｎｌと１時間還流する。 濃縮乾固した後−残留物を酢酸エチルに溶かし、５％Ｎ
　ａ　ＨＣＯａ水溶液で２回抽出し、水層をさらに酢酸
エチルで１回抽出する。水層に酢酸エチルを重層し、ｐ
Ｈを手漉塩酸で３．５に調節し、酢酸エチル層の分液後
さらに酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出液を
合わせて乾燥し、溶媒を留去し、無色油状物として標記
化合物を得る。 Ｎ１ａ（Ｃ１）Ｃ１３）　：０２２ＣＢ　、３）　：０
２４ＣＢ　、３）　；０．９６（Ｓ　、９）　；１．３
２（ｊ　、３）　；１．３４（Ｓ　、３）　；２．！５
６（ｄｄ　、１　、Ｊ二１９および１０Ｈｚ）；２．９
２（ｄｄ、１．Ｊ＝１９および３．６Ｈｚ’）　；３．
１１（ｄ　、１　、Ｊ＝２Ｈ７，）　；３．８６　（ｄ
ｄｄ　、１　、Ｊ＝１０．３．６および２Ｈ２）。 ｄ）１−第３級ブチルジメチルシリル−２−オキソ−３
−（トランス）−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）アゼチジン−４−イル酢酸ベンジルエステル １−第３級ブチルジメチルシリル−２−オキソ−３−ト
ランス−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アゼ
チジン−４−イル酢酸５Ｆ−ベンジルアルコール１．７
１ｍ１および４−ジメチルアミノピリジン３０６〜を無
水ジクロロメタン３０−に入れ、ジシクロへキシルカル
ボジイミド４ｆＩの溶液と手早く混合し、室温でさらに
２時間攪拌する。エーテル５０−およびジイソプロピル
エーテル５０ｍ１を加えた後−濾過し、残留物を注意深
くエーテルで洗浄し、Ｐ液を濃縮乾固する。この残渣を
少量のシリカゲルでクロマトグラフィーに付し、無色油
状物として標記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　）：０．１６（ｓ、３）；０．１
８（ｓ、３）；０，９０（ｓ。 ９）　；１．２４（Ｓ　、３）　；１２６（Ｓ　、３）
　；２５３（ｄｄ　、１　、Ｊ＝１６．２および１０．
６Ｉ（Ｚ）　；２．６３（Ｓ　、１）　；２．８２’（
ｄｄ　、１　、Ｊ＝１６２および４Ｉ（ｚ）　；３．０
２（ｄ　、１　、Ｊ＝２．７Ｈ２）　；３．８３（ｄｄ
ｄ　、１　、Ｊ＝１０．６．４および２．７Ｈ７）　；
５．１０（Ｓ　、２）　；７．３７（５，５）　；ｅ　
）（３ＳＲ，４Ｒ５）−３−（１−ヒＹｏキシー１−メ
チルエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸ベ
ンジルエステル １−第３級ブチルジメチルシリル−２−オキソ−３−（
）ランス〕−（１−ヒドロキシ）−１−メチルエチル〕
アゼチジンー４−イル酢酸ベンジルエステル３．７Ｐと
メタノール／水（９／１　）１３０ｍｌの溶液を氷冷し
−ａ塩酸６．６−を加える。 混合物を０℃で３０分間、２５℃で３・１ｚ２時間攪拌
する。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし−Ｎ
ａＣＪ水溶液で１回洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４て乾燥し
一濃縮乾固して標記化合物を得る。 ｒ樵（ＣＤＣＩ　３）　’　１．２４　（Ｓ、３　）　
；１３４　（Ｓ、３　）　：　２．６００−２ｆｔ４（
，３）　；：２８７（ｄ　、１　、Ｊ＝１．８Ｈｚ）　
；３．９４（ｄｄｄ　、１　、Ｊ＝８　。 ６３およびＬＢＨｚ）　；５．１３（ｓ　、２）　；６
５７（ｂｒ　、１）　；７．３７（ｓ、５Ｊｔ　）（３
Ｒ３，４Ｒ５）−ａ　−（１−フルオロ−１−メチルエ
チル）−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸ベンジル
エステル 一ジエチルアミノサルファトυフルオライド３ｍｌおよ
びふつ化カリウム１．７７とジクロロメタン８０−の溶
液を一７８℃に冷却し、（３ＳＲ，４Ｒ３）−３−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−５−丈キソアゼチ
ジン−４−イル酢酸ベンジルエステルとジクロロメタン
１７０　ｍｌの溶液を加える。 混合物を一７８℃で１５分間攪拌し、水と混合する。さ
らにジクロロメタンを加えた後分液し、有機層を飽和Ｎ
ａｃｌ溶液で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４て乾燥し、濃縮
乾固する。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（
酢酸エチル／シクロヘキサン；１／１）に付して標記化
合物を得る。ｍＰ１１２−１１６℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３Ｃ１，４２（ｄ、３．Ｊ＝２１．５
Ｈ２）；１５２（ｄ、３．Ｊ−２１５Ｈｚ）　；２．６
２（ｄｄ、ＬＪ＝１６．２および９Ｈｚ　）　；　２Ｂ
４　（ｄｄ　。 １、Ｊ＝１６，１！および４５Ｈｚ　）　；　３．００
　Ｃｄｄ　、　１　、　Ｊ＝２１．５および２．７Ｈ２
）　；４．０１（ｄｄｄ、１．Ｊ＝９．４５および２７
Ｈｚ　）　；　５．１６　ｃ　ｓ　。 ２）；６．１４（［）ｒ　、１）；７３９（ｓ　、５）
。 ｇ　）（３Ｒ５，４１１）−３−（１−フルオロ−１−
メチルエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸
ベンジルエステル１ｇ、１０％パラジウム炭素０．５ｆ
ｉ−およびメタノール８０イの混合物を水素圧１バール
で３・１！２時間水素添加する。 濾過し、Ｐ液を濃縮乾固して標記化合物を得る。 ｍｐＨ８−１２２℃。 踵（ＣＤＣＩ　３．／Ｉ）ＭＳＯ−ｄ６　）　’　１．
４３　（ｄ　、３　、Ｊ−２１，６ＦＩ　７月１５２（
ｄ、３Ｊ＝　２１．６Ｈ２）　；２５７（ｄｄ　、ｉ　
、Ｊ−１６２および９Ｈｚ）　；２．７２（ｄｄ、１　
、Ｊ＝１６；？および５．４Ｈ７）　；　３．００　（
ｄｄ　、１　。 Ｊ＝２３，５および２，５ｉ−ｉｚ　）　；　３．９６
　（ｄｄｄ　、　１　、Ｊ＝９　、５．４および２ＳＨ
ｚ　）。 ｈ）［（３Ｒ５，４Ｒ５）ｓ−３−（１−フルオロ−１
−メチルエチル〕−２−オキンアゼチジンー４−イル〕
−（２−オキソ）酪酸・４−ニトロベンジルエステル （３Ｒ８，４Ｒ５）−３−（１−フルオロ−１−メチル
エチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸７００
ＴＱをテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解し、−２０℃
でカルボニルジイミダゾール６００■と混合し、＋２０
℃で３時間攪拌する。同時に−マロン酸・４−ニトロベ
ンジルエステル９００■とマグネシウムエタルレート４
２０ｍＬｉをテトラヒドロフラン２０ｍ１に懸濁し、室
温で３時間攪拌する。第１の溶液を第２の溶液に加え一
夜攪拌する。混合物をエーテルに注入し−ＩＮｔ−ＩＣ
Ｉ！および水で抽出する。有機層を乾燥し、残留物をカ
ラムクロマトグラフィーに付して標記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　）　：１，４４　（ｄ　、３　、
Ｊ＝２１５Ｉ（ｚ　）　；　１，５２　（ｄ　、３　、
Ｊ　−２１，５Ｈ７，）　；２Ｂ６（ｄｄ　、１　、Ｊ
＝１８およびｌ０Ｉ−１ｚ　）　；　２９８　（ｄｄ　
。 １、Ｊ＝２０および３．５Ｈ７）　；３．０６（ｄｄ、
１．Ｊ＝１８および４．５Ｈ７，）　；３．５８（ｓ　
、２）　ｉ４．０２（ｄＬ　、１　、Ｊ＝１０および３
５ｊ（ｚ）；５．３０（ｓ　、２）　；６．１６（ｂｒ
　、　１）　；７５８Ｃｄ　、２　、　Ｊ＝９Ｈｚ）　
；８．２８（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈ２）。 １）ｃ３ｐ−ｓ、４Ｒｓ）−３−（１−フルオロ−１−
メチルエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル−（
２−オキソ−３−ジアゾ）酪酸・４−ニトロベンジルエ
ステル （３Ｒ５，４Ｒ５）　−３−（１−フルオロ−１−メチ
ルエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル−（２−
オキソ）酪酸・４−ニトロベンジルエステル０．２２ｆ
Ｆおよび４−カルボキシベンゼンスルホニルアジド０．
１７ｇ−とアセトニトリル２〇−の溶液を水冷し、トリ
エチルアミン０．３＝７！を加える。冷却浴を除き一室
温で３０分間攪拌する。 混合物を酢酸エチル１００−と混合し、５％ＮａＨＣＯ
，次いで水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥する。溶
媒を留去して標記化合物を得る。 ｊ　）（ｓＲ３，６１ＬＳ）−１−アザ−３，７−シオ
キソー６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ビシク
ロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸・４−ニト
ロベンジルエステル （３Ｒ５，４Ｒ５）−３−（１−フルオロ−１−メチル
エチル〕−２−オキンアゼチジン−４−イルー（２−オ
キソ−３−ジアゾ〕酪酸・４−ニトロベンジルエステル
０１９ｇ−およ１ＪｆＤ酸Ｄ　シ’ｙ　ム（ＩＩ）２０
”！？をベンゼン１００ｒｎｌにけんだくした液ヲ、ア
ルゴン中８０℃で１０分間加熱する。室温に冷却し、触
媒を戸去し、Ｐ液を濃縮乾固して標記化合物を得る。 Ｃ）（５１ｔＳ　、　６ｔｔＳ　）　−１−アザ−３，
７−シオキンー６−（１−フルオロ−１−メチルエチル
）ビシクロ（３，２，０）へブタン−２−カルボン酸・
４−ニトロベンジルエステル（実施例２，５．９．１７
　オヨび２０〕〔反応図２、ａ　）　ｂ　ｉｉ　）ない
しｅ　）　ｒｌ）　］ａ　）　１−第３級ブチルジメチ
ルシリル−２−オキソ−３−（トランス）−４（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）アゼチジン−４−イル］
−（２−オキソ〕酪酸・４−ニトロベンジルエステル１
−第３級ブチルジメチルシリル−２−オキソ−３−トラ
ンス−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アゼチジ
ン−４−イル酢酸１．２ｇをテトラヒドロフラン２０−
に溶解しｍ−２０℃でカルボニルジイミダゾール１ｆ！
と混合し、２０℃で３時間攪拌する。同時に、マロン酸
−４−二ｌ−０ベンジルエステル１．９ｙ−およびマグ
ネシウムエタルレート０．７りをテトラヒドロフラン３
０ｒｎｌにけんだ（し、室温で３時間攪拌する。以下、
Ｂ　）　ｈ　）と同様に反応、抽出処理する。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　；０．２２（Ｓ　；６）　；
０．９６（Ｓ　、９）　１３２（Ｓ　、６）　；２．７
４（５，１）；２８６（ｄｄ、１．Ｊ＝１８およびｇＨ
ｚ）　；２．９２（ｄ　。 １　、Ｊ＝２．７Ｉ（７，）　；３．１４（ｄｄ　ｒｌ
　、Ｊ＝１８および４１−１　ｚ　）　；　３．６０（
Ｓ　、２）　；３Ｊ３８（ｄｄｄ、１　、Ｊ＝９．４お
よび２．７Ｈｚ）　；５．３０（５。 ２）　；７．５４（ｄ　、２　、Ｊ＝９Ｈｚ）　；８；
？８（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈ７）。 ｂ）２−オキソ−３−（トランス）−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル〕アゼチジンー４−イル−（２−オ
キソ〕酪酸・４−二ｌ・ロベンジルエステル １−第３級ブチルジメチルシリル−２−オキソ−３−（
）ランス）−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕ア
ゼチジンー４−イル−（２−オキソ〕酪酸・４−ニトロ
ベンジルエステル１．４Ｆとメタノール／水（９／１）
６０ｍｌの溶液を氷冷し、濃塩酸２ｍｌを加える。混合
物を０℃で３０分間、２５℃で５・１７２時間攪拌する
。Ｂ）ｅ）と同様に後処理する。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：　１２６（ｓ　、３）　；
１３５（ｓ　、３）　；２．８２（ｄ　ｒｌ　。 Ｊ＝２．７Ｈｚ）ｉ２Ｂ６（ｄｄ、１．Ｊ二１９　、８
．５Ｈｚ　）　ｉ　３．０６　（ｄｄ　、　１　。 Ｊ−１９および５）１Ｚ）　；３．６０（Ｓ　、２）　
；３．９６（ｄｄｄ、１　、Ｊ＝８．６　。 ５および２．７Ｈ２）　；５２８（Ｓ　、２）　；６３
７（ｂｒ　、１）　；７．５７（ｄ　、２゜Ｊ＝９Ｈｚ
）　；８．２７（ｄ　、２　、Ｊ＝９Ｈｚ）。 Ｃ）３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチルクー２−
オキソアゼチジン−４−イル−（２−オキソ−３−ジア
ゾ）酪酸・４−ニトロベンジルエステル ２−オキソ−３−（トランス）−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル〕アゼチジンー４−イル（２−オキソ〕
酪酸・４−ニトロベンジルエステル０．４５５’、４−
カルボキシベンゼンスルホニルアジド０．３３９−およ
びアセトニトリル３０ｍ１の溶液を水冷し、トリエチル
アミン０６７−を加える。 以下−Ｂ）ｉ）と同様に処理する。 陥恨（ＣＤＣＩ３）　；１３０（Ｓ　、３）　；１３８
（Ｓ　、３）　；２．９４（ｄ、１　、Ｊ＝２２Ｈｚ）
；３．０８（ｄｄ、１．Ｊ＝１８および８ＢＨ１）　；
３３７　Ｃｄｄ　。 １、Ｊ＝１８および５Ｈｚ）　；３．９８（ｄｄｄ、１
　、Ｊ＝８．８．５および２２Ｈｚ）　；５．３８（Ｓ
、２）ｉ６．１０（ｂｒ、１）；７５６（ｄ、２．Ｊ＝
９Ｈ２）　；８３０　（ｄ　、　２　、　Ｊ＝９Ｈｙ、
　）。 ｄ〕（５・Ｒ３、６３Ｒ）　　−１−アザ−３，７−シ
オキンー６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビ
シクロ（３，２，０）へブタン−２−カルボン酸・４−
ニトロベンジルエステル ３−〔１−ヒドロキシ−１−メチルエチルクー２−オキ
ソアゼチジン−４−イル（２−オキソ−３−ジアゾ）酪
酸・４−ニトロベンジルエステル０４ｇおよび酢酸ロジ
ウム（Ｉ［）４０”ｆを無水ベンゼン２５０ｄにけんだ
くした液を、アルゴン中で１０分間加熱する。以下、Ｂ
）ｊ〕と同様に処理する。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：１，４Ｑ（ｓ　、３）；１．４
６（ｓ、３）；２．４９（ｄｄ、１゜Ｊ−１９および７
．６Ｈｚ）　；２．９２（ｄｄ、ＬＪ＝１９および？２
Ｈ７，）；３２６（ｄ、１　、Ｊ＝２ｆ（Ｚ）　；４１
６（ｔｄ、１　、Ｊ＝７．４および２Ｈ７，）　；４．
６０（Ｓ　、１）　；５２８（ｄ、１　、Ｊ＝１３．５
Ｈ７）　；５．３４（ｄ、１　、Ｊ＝１３５Ｈ７，）　
；７．４６（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈｚ）　；８２８（ｄ、２
．Ｊ＝９Ｈｚ）。 ｅ　）（５Ｒ８，６Ｒ５）−１−アザ−３，７−ジオキ
ン−６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ビシクロ
（３，２，０）へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロ
ベンジルエステル ジエチルアミノサルファトリフルオライド０．３ｍｌ、
ふつ化カリウム１７０１ｎｇおよびジクロロメタン８ｒ
ｎｌの溶液を一７８℃に冷却し−　（５Ｒ３、６Ｒ５）
−１−アザ−３，７−シオキソー６−（１〜ヒドロキシ
−１−メチルエチル）ビシクロ（３，２，Ｏ］へブタン
−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル０．３
５１４と無水ジクロロメタン１７ｒｎｌの溶液を加える
。混合物を一７８℃で１５分間攪拌し一水と混合する。 以下、Ｂ）ｆ）と同様に処理する。 ｍｐ１３２−１３５℃。 Ｎｌ’ａ（ＣＤＣＩ　３）　：　１．５１　（ｄ　、３
　、Ｊ＝２１Ｈ７，）　；　１５８　（ｄ　、３　、Ｊ
＝２１Ｈλ）　；２５６（ｄｄ、１　、Ｊ＝１８．４お
よび７．５Ｈｚ　）　；　２Ｂ４　（ｄｄ　。 １、Ｊ＝１８および５７Ｈｚ　）　；　３３６　（ｄｄ
　、　１　、　Ｊ＝２１および２２Ｈｚ）　；４．０７
−４３０ｍ、１）　；４．７８（ｓ　、１）　；５．２
４（ｄ　、１　、Ｊ＝９，５ＨＪ　；５．４０（ｄ、１
．Ｊ＝９５Ｈｚ　；７５８（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈｚ）　；
８２３（ｄ　、　２　、Ｊ＝＝９Ｈｚ　）。 Ｄ　）［（３Ｒ５，４艮５）−３−（１−フルオロ−１
−メチルエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］
−（，２−オキソ）酪酸・４−ニトロベンジルエステル
〔反応図２−ｂ〕ｕ、Ｃ）ｉ））ａ　）（３１（Ｓ　、
４Ｒ５）−１−第３級ブチルジメチルシリル−３−（１
−フルオロ−１−メチルエチル）−２−オキソアゼチジ
ン−４−イル−（２−オキソ〕酪酸・４−ニトロベンジ
ルエステルジメチルアミノサルファトリフルオライド１
４４−一ぶつ化カリウム１８２およびジクロロメタン５
００ｍ７！の溶液を一７８℃に冷却し、（３Ｒ３゜、Ｈ
ｔｓ　）−１−ｉ３級ブチルジメチルシリル−３−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−２−オキソアゼチ
ジン−４−イル−〔２−オキソ〕酪酸・４−ニトロベン
ジルエステル１８　ｆｌｙジクロロメタン４００ｒｎｌ
の溶液を加える。以下、Ｂ）ｆ〕と同様に処理する（溶
離剤Ｂジクロロメタン／酢酸エチル＝２０／１） ｌＲ（Ｑ（２Ｃ１２）：１７４０．１５２０ｃｍ−’ｂ
）［（３Ｒ８，４Ｒ５）−３−（１−フルオロ−１−メ
チルエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル〕−（
２−オキソ）酪酸・４−ニトロベンジルエステル （３Ｒ３，４Ｒ３）−１−第３級ブチルジメチルシリル
−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−２−オキ
ソアゼチジン−４−イノＬ−（２−オキソ）酪酸・４−
ニトロベンジルエステル５．８９とメタノール／水（９
／１）２５（７！の溶液を水冷し、濃塩酸８３−を加え
る。混合物を０℃で３０分間、２５℃で５時間撹拌する
。メタノールを留去すると化成物が結晶化する。 Ｅ）（５Ｒ５，６ＳＲ）−３−（２−アセチルアミノエ
チルチオ）−１−アザ−６−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）、−７−オキソビシクロ〔３２０〕へブタ
−２−エン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエス
テル（実施例３）（５Ｒ５，６５Ｒ）−１−アザ−３，
７−シオキソー６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル〕ビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸
・４−ニトロベンジルエステル３００ｍｇと無水アセト
ニトリル２０−の溶液を水冷し、Ｎ−エチルジインプロ
ピルアミン０．２２ｙｎｌ−次いで燐酸ジラエニルエス
テルクロライド０．２６−を加える。０１℃で１５分間
反応後−Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０゜２２ｍ１
、次いでＮ−アセチルシステアミン１４０ｍｇと無水ア
セトニトリル５ｄの溶液を加える。０℃で１時間攪拌し
、反応混合物を酢酸エチルと水量に分配する。有機層を
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃、縮乾固し、残留物をシ
リカゲルでクロマトグラフィーＣ酢酸エチル／アセトン
−７／３　）に付ス。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ａ　）　：　１．３６　（Ｓ、３）
　ｉ　１．４４　（Ｓ　、３）　：　２．００　（Ｓ、
３）　：２．８６−３．６４（ｍ、７）　；４２８（Ｌ
ｄ　＋ｌ　、Ｊ＝９および２．７Ｈ２）　；５．２５（
ｄ、１　、Ｊ＝１３．５Ｈ２）　；５，５６（ｄ、１　
、Ｊ＝１３．５Ｈ７）　；５．９２（’ｂｒ　。 １）　；７．６８（ｄ、２．Ｊ＝＝＝Ｈ９Ｈｚ）　；８
，２６（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈ７）。 Ｆ）（５Ｒ８，６Ｒ）−１−アザ−３，７−シオキソー
６−［：１（Ｓ）−フルオロエチル］ビシクロ〔３２，
０１へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエ
ステル〔実施例２３．２４〕 ａ）６（Ｒ）−［１−（Ｓ）フルオロエチル］ペニシラ
ン酸メチルエステル ぶつ化カリウム６．１５ｆＩを無水ジクロ口メタン２０
０　ｍｌにけんだくした液に−−７８℃−アルゴン中に
おいて−ジエチルアミノザルファートリフルオライド１
０ｍ１を加える。次いてこのけんだく液に−−７８℃で
６−トランス−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］ペニシ
ラン酸メチルエステル１２５７の溶液を加える。−７８
°Ｃて４５分間反応後、冷却浴を除き一室温で１時間攪
拌する。反応混合物を水で２回抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０
４で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲルでクロマト
グラフィー（ジクロロメタン）に付して、油状の標記化
合物を得る。 ＮＩ）ｖ１］１砒、（ＣＩ）Ｃ：１３）　二１．４８　
（Ｓ、３　）　：　１５４　（ｄｄ、３　、Ｊ−２３，
５および６．５Ｈ１）　；　１．６５（Ｓ　、３）　：
３．５５（ｄｄｄ　、Ｊ＝２８．３．５および２Ｈｚ）
；３．７９（ｓ　、３）；４５２（Ｓ　、１）；５．０
３（ｄｄ（１，１，Ｊ＝４９゜６．５および３５Ｈｚ）
；５．５５（ｄ、１．Ｊ＝２Ｈｚ）。 １ ’Ｒ（ＣＩ（Ｃ１３〕：１７７０，１７５０ｃｍｂ）（
３Ｒ）−４−アセトキシ−３−４：１（Ｓ）−フルオロ
エチル］−１−（３−メチル−２−エフー酪ｅメチルエ
ステルー２−イル）−２−オキソアゼチジン ６（Ｒ）−［１−（Ｓ）フルオロエチル〕ペニシラン酸
メチルエステル７．１２と酢酸エチル２００ｄの溶液に
酢酸第２水銀を加え一１００℃で１時間攪拌する。冷却
後、混合物を許過し、濃縮乾固し、トルエンを加えて３
回濃縮をくり返す。残留物を酢酸エチルに溶かし、不溶
物を許去する・Ｐ液を水４００ｍ１で３回洗浄し、Ｎｉ
　ｇ　Ｓ　Ｏ４て乾燥し、濃縮する。標記化合物が結晶
化する。ｍｐ９４−９７℃。 ＩＲ（Ｑ（Ｃｌ）：１７７０．１７２０ｃｍ−’Ｃ）イ
ンプロピリデン−（３（Ｒ）−（１（Ｓ）フルオロエチ
ル）−４（Ｒ）−Ｃ２，−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルメチル〕アリル〕−２−オキソアゼ子ジンー
１−イル］　ｆ！ｉ’ｆ酸メチルエステル （３Ｒ）−４−アセトキシ−３−［１（Ｓ）−フルオロ
エチル］　−１−（３−メチル−２−エンー酪酸メチル
エステル−２−イル）−２−オキソアゼチジン６．５ｙ
、３−メチレン−４−トリメチＪ”　”　’Ｊ　ｕｌ’
酪酸・４−ニトロベンジルエステル（イトウ等、ケミカ
ル・コミュニケーション１９７７年第５００頁により製
造）８．７７９とニトロメタン３０．ｎＩＶの溶液にｍ
−２０℃、アルゴン中において、トリエチルシリルトリ
フレー）９．２ｍＩＶを徐々に加える。−２０℃で１５
分間保応後、冷却浴を除き、室温で２時間攪拌する。混
合物を酢酸エチル１００ｍ１で希釈し、緩衝液（ＰＩ−
１７）で抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、濃縮乾固
する。シリカゲルでクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／エーテル＝１０／１）に付して、油状の標記化合物
を得る。 ＮＭＲ（ｃＤｃ；Ｉ　３）　：　１５４　（ｄｄ　、３
　、Ｊ＝２４および７Ｈｚ）；１゜９４（ｓ　、３）　
；２２０（ｓ　、３）　；２．４（ｄｄ、１．Ｊ＝１５
および８ｂｒｂ、）；２５６（ｄｄ・１．Ｊ＝１５およ
び５．５Ｈ７，）　；３．１３　（ｄｄｄ　、　１　、
　Ｊ＝２４５．５．５および２５Ｈ１）　ｉ　３．１４
（Ｓ　、２）　；３．７４（ｓ　、３）　；４゜１７（
ｄｄｄ、１＝Ｊ＝８５．５．５オよび２５Ｉ−１ｚ　）
　；　４．９８　（ｄｍ　、　１　＋　Ｊ＝４８Ｈｚ）
　；５．０２（ｍ、２）　；５．２２（ｓ　、２）　；
７．５２（ｄ　、２．Ｊ＝（Ｊ−１ｚ）；　８２２　（
ｄ　、　２　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）。 １ １Ｒ（Ｃ）ＩｃＩ　３）　二１７５０ＣＩ＋１ｄ）４−
（３（Ｒ）−（１（Ｓ）フルオロエチル）−２−オキソ
アゼチジン−４−（Ｒ）−イル〕−３−オキソ酪酸・４
−ニトロベンジルエステルインプロピリデン−（３−（
Ｒ）　−（１−Ｃ８）フルオロエチル）−４（Ｒ）−［
２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）ア
リル］　−２−オキソアゼチジン−１−イル〕酢酸メチ
ルエステル８５０　”Ｓ’とジクロロメタン１０−の溶
液に、−７８℃で溶液が青色になるまでオゾンを通じる
。 次いで、着色が消失するまで窒素を加える。ジメチルス
ルファイド１ｍｌを加え、混合物を室温にもどし、２時
間攪拌する。ジクロロメタンを留去し、残留物をメタノ
ール５−に溶解し、トリエチルアミンを１ｍ加えて３０
分間攪拌する。溶媒を留去し、残留物をエーテル２００
　ｒｎｌと混合し、水で３回抽出し、Ｍｇ　Ｓｏ　４で
乾燥し、濃縮する。シリカゲルでクロマトグラフィーに
付して一曲状の標記化合物を得る。 踵（ＣＤＣＩ　３）　＋　１５２（ｄｄ、３　Ｊ＝２４
！ｙおよび７Ｈｚに２８６−３．０６（ｍ、２Ｊ　；３
．０７（ｄｄｄ　、１　、Ｊ＝２７．３５および２．７
Ｈ７）　；３．６０（Ｓ　、２）　；４．０１（ｄｄｄ
、１　、Ｊ＝７５．６．５および２７１（ｚ）；５．０
４（ｄｍ、１　、Ｊ＝４６Ｈｚ）　；５３０（ｓ　、２
）　；６．０８（ｂｒ　、１）　；７．５６（ｄ　、２
　、Ｊ＝９Ｈ１）；８，２９（ｄ　、２．Ｊ＝９Ｈｚ）
。 ｅ）４−［３（Ｒ）−（１（Ｓ）−フルオｏエチル〕−
２−オキンアゼチジン−４（Ｒ）−イル〕−３−オキソ
ー２−ジアゾ酪酸・４−ニトロベンジルエステル ４−［３（Ｒ）−（１（Ｓ）−フルオロエチル）−２−
オキンアゼチジンー４（Ｒ〕−イル〕−３−ｔキ７酪酸
・４−ニトロベンジルエステル１ｏｏｍｙ、４−カルボ
キシベンゼンスルホニルアジド７７ｍ’ｉ／およびアセ
トニトリル５−ｍｌの溶液に、撹拌水冷下トリエチルア
ミン０．３１ｒｎｌを滴下し一室温で１５分間攪拌する
。混合物を酢酸エチル４゜−で希釈し、５％重炭酸溶液
で１回、水で２回洗浄し−Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、
濃縮して標記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：　ｌ　５２（ｄｄ　、　３
　、　Ｊ＝２４５および７Ｈｚ　）　；　３．１０（ｄ
ｍ、ｌ　、Ｊ＝２５Ｈ２）　１３１７（ｄｄ　、１　、
Ｊ＝１８および３，５Ｈ２）　：３．３３　（ｄｄ　、
　１　、Ｊ＝１８　オヨヒ５Ｈｚ）　；４．０２（ｄｄ
ｄ　＋ｌ　、Ｊ＝８．５　。 ５および２５Ｈ２）　；５．０３（ｄｍ、１　、Ｊ＝４
８．５Ｈ２）　；５．３９（Ｓ　、２）　；６．０４（
ｂｒ　、１）　；７．５８（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈｚ）　；
８３０Ｃｄ、２．Ｊ＝９ＨＪ、）。 ＩＲ（Ｑ１２Ｃ１２Ｇ２１５０．１７７０．１７２０．
１６７５ｃｍ　’ｆ　）（５Ｒ，６Ｒ）−１−アザ−３
，７−シオキンー６−［１（Ｓ）−フルオロエチル〕ビ
シクロ〔３２，０１へブタン−２−カルボ゛ン酸・４−
ニトロベンジルエステル ４−［３（Ｒ）−（１（ＳＪ−スルオロエチルクー２−
オキソアゼチジン−４（Ｒ）−イル〕−３−オキンー２
−ジアゾ酪酸・４−ニトロベンジルエステル１００■と
ベンゼン２０　ｍｌの溶液に、攪拌下アルゴンを１５分
間激しく通して脱気する。 触媒量の酢酸ロジウム（ｎＪを加え、反応器を８０℃に
予熱した浴上に置く。８０℃で１５分間反応後、許過し
、Ｐ液を濃縮して標記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１３）：１５９（ｄｄ、３．Ｊ−２４
および７Ｈｚ　）　；２５０（ｄｄ　、１　、Ｊ＝１８
および８Ｈｚ）；２．９４（ｄｄ、１．Ｊ＝１８および
７Ｈｚ、）　；３．４８（ｄｄｄ　、１　、Ｊ＝２６．
４および２５Ｈｚ）　；４．．２２（Ｌｄ　。 Ｌ、Ｊ＝７および２５Ｈｚ）　；４．１０−４．９２（
ｍ＋０．５）　；４ＢＯ（Ｓ　、１）　ｉ５．１１６−
５ｉ（，２５）　；７５６（ｄ、２．、Ｊ＝９Ｈｚ）　
；８．３０（ｄ　、２．Ｊ−９Ｈｚ　）。 Ｇ　）　Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−へ“−（
２−メルカプトコエチルグアニジンよう化水素酸塩（実
施例１０） ａ　）　Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−５−メチ
ルイソチオウレイックヨーダイド よう化メチル１００ｍ１とジクロロメタン２００ｍ１　
ノ混合物に、水冷下テトラメチルチオ尿素３０ｇを加え
、混合物を暗所中、室温で３時間攪拌する。エーテル５
００−を加えた後−沈澱した標記化合物（ｍｐ　１７０
℃〕をそのまま次の反応に用いることができる。 ｂ　）　Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−マー〔２
−メルカプトコエチルグアニジンのよう化水素酸塩シス
・チアミン塩酸塩２．２７Ｆと無水ジメチルホルムアミ
ド２０ｒｎｌの溶液を一室温でトリエチルアミン２．７
７ｆｆ＋７！と混合し、２時間攪拌する。沈澱を戸去し
−ｐ液をＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−５−メチ
ルイソチオウレイックヨーダイド５．４８Ｐと混合する
。室温で２時間攪拌後、混合物をジイソプロピルエーテ
ル１００−と混合し、生成する褐色油状物を傾斜で分け
る。油状物をインプロパツール１０−で処理すると標記
化合物が析出する。 残渣を許過し−インプロパツールで１回、ジインプロピ
ルエーテルで１回洗浄し、乾燥して標記化合物を得る。 ｍｐ９５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：２．１０（ｂｒ　、１）　；
２．９０−３．３０（ｍ、１４）　；３．４２−３．７
０（ｍ、２）；７．６６（ｂｒ、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：１６１５．１５８０ｃｍ−、■Ｈ）
　Ｎ、Ｎ、Ｎ＝ニトリメチルメルカプトアセトアミジン
ノナフルオロブタンスルホネート（実施例１２〕ａ）α
−トリメチルチオ−Ｎ−メチルアセトアミド ナトリウム２６．５５２とエタノール１８００　ｍｌの
溶液にトリメチルメルカプタン２８８．１１を加える。 次いで一氷冷下Ｎ−メチルクロロアセトアミ１’ｌ１１
．８Ｆとエタ／−ルー０００ｍＡ！（７）溶液を滴下す
ると、灰白色の沈澱を生ずる。添加完了後、室温で４５
分間攪拌し、混合物を半量まで濃縮する。沈澱を戸数し
、インプロパツール、水、再びインプロパツールで洗浄
し一乾燥して標記化合物を得る。ｍＰ２Ｏ０−２１０’
Ｃ０ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：　２４８　（ｄ　、３　、
Ｊ＝５５Ｈｚ　）　；３．１３（Ｓ　、２）　；６．０
０（ｂｒ　、１）；７．１０−７．６０（ｍ、１５）。 ｂ）２−トリチルチオ−Ｎ−メチルチオアセトアミド α−トリチルチオ−Ｎ−メチルアセトアミド３２５Ｆお
よびローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬４００ｇをトル
エン４０００＋＋＋７！中、５０℃で６時間攪拌する。 約１３００　ｍｌに濃縮後−不溶物を除き、残留物を酢
酸エチルで洗浄する。最初のｐ液と酢酸エチル層を合わ
せ、濃縮乾固する。油状残渣を少量のエタノールで処理
して結晶化し、標記化合物を得る。さらに母液をシリカ
ゲルでクロマトグラフィーに付すと、同一物質が得られ
る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：２．７５（ｄ　、３　、Ｊ＝
５ＢＨｚ）　；３８５（ｓ　、２）　；７゜２０−７．
６０（ｍ、１５）　；７．９０（ｂｒ　、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：１５２０．１４４０．１３６０’−
”Ｃ）α−トリチルチオ−Ｎ、Ｓ−ジメチル酢酸イミド
チオエステルよう化水素酸塩 α−トリチルチオ−Ｎ−メチルチオアセトアミド１３６
グを、よう化メチル８００ｒｎｌ中、暗所、室温で２０
時間攪拌する。次いで酢酸エチル１５００ｍＩＶを加え
、混合物を濾過し一酢酸エチルで２回洗浄して、標記化
合物を得る。ｍＰ１３０−１４００Ｃ８ ＴゝＪｌ＼〆１１［ζ５（Ｃ２Ｄ２Ｃ１４二２２０Ｃ５
，３）；３．０８（ｓ　、３）；３．７７（ｓ　　、２
’）；７．２０−７．６０（ｍ、１５）。 ＪＲ（ＫＢｒ）　：１６００ｃｍ−’。 ｄ）α−トリチルチオ−Ｎ、ＮＩＮ′−トリメチルアセ
トアミジンよう化水素酸塩 α−トリチルチオ−Ｎ、Ｓ−ジメチル酢酸イミドチオエ
ステルよう化水素酸塩１７０ｇを無水ジクロロメタン７
５０ｄにけん夕＜シた液中に、室温テ攪拌下−ドライア
イス冷却器を通してジメチルアミン（約２００　ｍｌ　
）を凝縮させ−その時まで澄明な溶液をさらに室温で３
時間攪拌する。濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルで処理
して結晶化させる。濾過、乾燥して標記化合物を得る。 ｍＰ１９０’ｃ。 ＮＭＲ（Ｃ２Ｄ　２Ｃ１４）　二２Ｅ　Ｏ−３，０６（
ｍ、９）　；３３２（ｓ　、２）　ニア２５−７．６０
（ｍ、１５）　；８５８（ｂｒ　、１）。 ”Ｒ（ＫＢｒＣ１６’４０ｃｍ　’。 ｅ　）　Ｎ＋Ｎ、Ｎ’　−）リメチルメル力プトアセト
アミジンヴナフルオロブタンスルホネート α−トリチルチオ−Ｎ、Ｎ、Ｎ’−、Ｉ−リメチルアセ
トアミジンよう化水素酸塩１０２を５Ｎ−ＮａＯＨとエ
ーテル間に分配して遊離塩基を得、これをメタノール１
００ｍ１に溶解する。同時に、亜硝酸銀４．２ｇとメタ
ノール５００イおよびピリジン２５ｍ１の溶液を作る。 これらの溶液を合わせ、室温で９０分間攪拌する。得ら
れる黒褐色の沈澱を濾過し、メタノールおよびエーテル
で洗浄する。これを無水ジクロロメタン４００−にけん
だくし、ピリジン１滴を加え一〇℃で約２０分間にｌ１
２Ｓを加える。溶着ガラスを通して濾過し、Ｐ液を濃縮
しトルエンを混合し−再び濃縮乾固する。高度真空で乾
燥後、残留物をＩＮ−Ｈｃｌ約１００＋＋＋ｌに溶かし
、酢酸エチルで３回抽出する。固体のノナフルオロブタ
ンスルホン酸カリウム１０グを加え、混合物をジクロロ
メタンで５回抽出する。抽出液を合わせて濃縮すると標
記化合物が結晶化する。 ｍＰ　６０−６５℃（分解）。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：２．４２（ｂｒ、１）；３１０
−３２６（ｍ、６）；３．３７（５，３）　；３．６４
（ｂｒ　、２）　；８．０４（ｂｒ　、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５０ｃｍ　　。 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山　葆　　外１名 Ｈ）■７６４８／８２ 手続補正書（菰） 昭和５８年１２刑　日 特許庁長官　　殿 ■事件の表示 昭和５８年特許願第１３６６８８　　　　号２、発明の
名称 フルオロアルキルカルバペネム誘ｓ体 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　スイス国バーゼル“（番地の表示なし）名称　サ
ンド・アクチェンゲゼルシャフト４、代理人 明　　　　細　　　　書 １、発明の名称 フルオロアルキルカルバペネムＫｉ体 ２、特許請求の範囲 （１）（５Ｒ５，６Ｒ８）−１−６（１（Ｒ）−フルオ
ロエチル）−３−（２−アセトアミドエチルチオ〕−７
−オキソビシクロ［３，２，０）へブタ−２−エン−２
−カルボン酸を除＜　６−　（１’−フルオロエチル）
−または６−　（１’−フルオロ−１′−メチルエチル
〕カルバペネム。 〔２〕式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素またはメチル、Ｒ２は水素、または
それぞれ非置換、またはアミ八モノもしくはジ（低級）
アルキルアミ八低級アシルアミノ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル２またはカルバモイルでモノもしく
はポリ置換された低級アルキル、低級アルケニル、また
はシクロアルキル、あるいは式（ＩＣ） （ＣＨ２）　ｐ　　Ｒ７（ＩＩ　Ｃ） （式中、Ｒ７は非置換、またはフルオロ、クロロ。 ブロモ、アミノ１．′モノもしくはジ（低級）アルキル
アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト−ア
ルキルチオ、フェニルチオ、スルファモイル、グアニジ
ノ、ニトロ、シアノ、低級アシルアミノ。 カルボキシ−アルコキシカルボニル、まタハカルバモイ
ルでモノもしくはポリ置換された、０、Ｓおよび／また
はＮから選ばれた複素原子を１個または２個以上含む５
員または６員飽和もしくは不飽和複素環、またはフェニ
ル、Ｐは０．１．２まＲ４Ｎ　−−Ｒ５ −（ＣＨ２）、、−Ｃ＝Ｎ−Ｒ６（ＩＩａ）（式中、Ｒ
４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ
水素または低級アルキルを示すか、またはＲ４およびＲ
６および／またはＲ５および０与基の１つが結合して、
式（ＩＩ）におけるＲ５およびＲ６、並びに式（Ｉ［ａ
　）および（ＩＩｂ　）におけるＫ　およびＲ５として
、非置換、またはアＪレキル、ヒドロキシ、カルボキシ
、またはジ（低級〕アルレキルアミノでモノもしくはポ
リ置換された環を形成していてもよ（、ｍは２または３
、ｎは１．２または３を示す）で示される基を示す。但
し、Ｋ□が水素でそれを含む基かに一装置を有する場合
には、Ｒ２はアセチルアミノエチル以外の基であるもの
とする〕 で示される化合物、またはその保護体、および／または
その生理的に加水分解され得る許容されるエステル体、
遊離酸、塩または両性イオン。 （３）’１が水素またはメチル、Ｒ２が所望によりアミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ
、カルボキシ、イミノ、アルキルイミノ、および／また
は複素環、例えばメチルテトラゾリルまたはモルホリニ
ルでモノもしくはジ置換された低級アルキルである、特
許請求の範囲第２項記載の化合物。 （４）（５Ｒ８，６Ｒ８）−１−アザ−６−（１（Ｒ３
）−フルオロエチル）−３−（Ｎ−ジメチル−Ｎ′−メ
チルアミジノメチルチオ〕−７−オキソビシクロ（３，
２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸、および（
５Ｒ５，５Ｒ５）−１−アザ−６−（１−（ＲＳ　）−
フルオロエチル）−３−（Ｎ−ジメチルアミジノメチル
チオ）−７−オキソビシクロ［３，２，０］へブタ−２
−エン−２−カルボン酸、またはその保護体、および／
またはその生理的に加水分解され得る許容されるエステ
ル体、遊離酸、塩または両性イオンから選ばれた化合物
である、特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （５）Ｒ１が水素でＲ２が水素、低級アルキル、低級ア
ルケニル、シクロアルキルであり、これらはアミノ、モ
ノもしくはジ（低級）アルキルアミノ、低級アシルアミ
ノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、またはカ
ルバモイルで置換されていてもよ（、シクロアルキル基
がアミノまたはモノもしくはジ（低級）アルキルアミノ
で置換されている場合には、その窒素原子が環の一部を
形成してもよ（、または式（ＩＩ）または（ＩＩａ　）
の基であり、式中Ｒ４Ｒ５およびＲ６は同一または異な
って水素または低級アルキルを示し、ｍｇよびｎは前記
の意味であり、２位のカルボキシ基が遊離形または保護
形または容易に脱離できるエステル形または有機もしく
は無機カチオンとの塩形である、特許請求の範囲第２項
記載の化合物。 （６）Ｒ１が水素またはメチル、　Ｒ２が水素、低級ア
ルキル、低級アルケニル、シクロ”アルキルであり、こ
れらはアミノ−モノもしぐはジ（低級）アルキルアミノ
、低級アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、またはカルバモイルで置換されていてもよ（、
シクロアルキル基がアミノまたはモノもしくはジ（低級
〕アルキルアミノで置換されている場合には、その窒素
原子が環の一部を形成していてもよ（、または式−（σ
１２　）　ｐ　−Ｒ７で示される基であり、式中ｐは０
．１，２または３であり、Ｒ７はフェニル、またはＯ，
Ｓおよび／またはＮから選ばれた複素原子を１個または
２個以上含む５員または６員飽和もしくは不飽和複素環
を示し、または式（ＩＩ）または（■３〕の基であり、
式中Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素ま
たは低級アルキルを示し、［１１およびｎは前記の意味
であり、２位のカルボキシル基が遊離形または保護形ま
たは容易に脱離できるエステル形または有機もしくは無
機カチオンとの塩形である、特許請求の範囲第２項記載
の化合物み（７）特許請求の範囲第１ないし６項の何れ
か１つに記載の化合物またはその化学療法上許容される
塩またはその両性イオンと、化学療法上許容される希釈
剤または担体からなる。化学療法剤。 （８）治療を必要とする対象に特許請求の範囲第１ない
し６項記載の化合物またはその化学療法上許容される塩
または担体の有効量を投与することからなる、細菌との
闘争方法。 （９）特許請求の範囲第１ないし６項の何れか１つに記
載の化合物またはその化学療法上許容される塩またはそ
の両性イオンの医薬としての使用。 （１０）　対ｉする６　−（１’−ヒドロキシエチル）
または６−（１’−ヒドロキシ−１７−メチルエチル）
カルバペネムのヒドロキシをふっ素と交換することから
なる、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造法。 （１１〕 Ａ）式（ＩＩ） （式中、ｋ□は前記の意味、Ｒ８は脱離基、Ｒ３は保護
基、およびその生理的に加水分解され得る許容されるエ
ステル基を示す） で示される化合物に基−８Ｒ２（式中、Ｒ２は前記の意
味）を導入するか、または ８３式（ＩＶ） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味）で示され
る化合物またはその前駆体のＯＨ基をふっ素と交換し、
必要に応じて得られた化合物を脱保護し、または必要に
応じて得られた化合物を、そのまたは他の生理的に加水
分解され得る許容され得るエステル体および／またはそ
の保護体に変換し、得られた化合物を遊離酸、その塩ま
たは両性イオンと回収することからなよ、特許請求の範
囲第２項記載の化合物の製造法。 ３、発明の詳細な説明 この発明は、６−（１−フルオロメチル）−および６−
（１−フルオロ−１−メチルエチル）カルバペネム、そ
の製造法およびその化学療法剤としての使用に関するも
のである。 ヨーロッパ特許出願第１６２８号は、抗菌活性を有する
広範囲のカルバペネム誘導体を開示しているが−この発
明のフルオロアルキル化合物およびそのすぐれた抗菌作
用については何も述べていない。 さらに詳細に述べると、この発明は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は水素またはメチル、Ｒ２は水素、またはそれぞれ
非置換、またはアミノ、モノもしくｉ：Ｌシ（低級）ア
ルキルアミノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、またはカルバモイルでモノもしく
はポリ置換された低級７）Ｌ／キル、低級アルケニル、
またはシクロアルキル、あるいは式ＣｌＩＣ） （ＣＨ２）　ｐ　　Ｒ７（ＩＩ　ｃ） （式中、Ｒ７は非置換、またはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、アミノ、モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ−
ヒドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、アルキルチ
オ、フェニルチオ、スルファモイル、グアニジン、ニト
ロ、シアノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、またはカルバモイルでモノもしくはポリ
置換された、０、Ｓおよび／またはＮから選ばれた複素
原子を１個または２個以上含む５員または６員飽和もし
くは不飽和複素環、またはフェニル、Ｐは０．１．２ま
たは３を示す〕、または下式 ％式％ （ （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって
、それぞれ水素波たは低級アルキルを示すか、またはＲ
４およびＲ６および／またはＲ５および０与基の１つが
結合して、式（ＪＩ）におけるＲ５およびＲ６、並びに
式（ＩＬａ　）および（ＩＩｂ）におけるＲ４およびＲ
５として、非置換、またはアルキル、ヒドロキシ−カル
ボキシ、またはジ（低級〕アルキルアミノでモノもしく
はポリ置換された環を形成していてもよ（、ｍは２また
は３、ｎは１．２または３を示す） で示される基を示す。但し、艮□が水素でそれを含む基
かに一装置を有する場合には、Ｒ２はアセチルアミノエ
チル以外の基であるものとする〕で示される化合物、ま
たはその保護体、および／またはその生理的に加水分解
され得る許容されるエステル体、遊離酸、塩または両性
イオンに関するものである。 この発明の化合物は、 Ａ）式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ１は前記の意味、Ｒ８は脱離基、Ｒ３は保護
基、およびその生理的に加水分解され得ろ許容されるエ
ステル基を示す〕 で示される化合物に基−８−Ｒ２（式中、Ｒ２は前記の
意味）を導入するか、または Ｂ）式

【工Ｖ】

１−１ 〔式中、Ｒ□、Ｒ２およびＲ３は前記の意味〕で示され
る化合物またはその前駆体のＯＨ基をふっ素と交換し、
必要に応じて得られた化合物を脱保護し、または必要に
応じて得られた化合物を、そのまたは他の生理的に加水
分解され得る許容され得るエステル体および／またはそ
の保護体に反ハ できる。 方法Ａ〕は、常法にしたがって−例えば芳香族炭化水素
、例えはベンゼン、またはアセトニトリルのような不活
性溶媒中、好ましくは例えば約０℃の低温で実施するこ
とができる。 方法Ｂ）は、常法にしたがって、例えはジエチルアミノ
サルファトリフルオライドのようなジアルキルアミノサ
ルファトリフルオライドを用いて実施することができる
。 保護基の脱離は、常法にしたがって、得られた生成物の
単離精製法と同様に行なわれる。 エステル、保護体および塩の製造および交換は、常法に
よって行なわれる。 種々の形のカルバペネムの製造法は、例えばヨーロッパ
特許出願公開第１６２８．１０３１６゜１７９９２．３
７０８０，３７０８１．３８８８６９．５０３３４．３
３２０９．４４１４２％６０６１２．６１２３１．４４
１７０％５９４７８．５８３１７号に記載されており、
適当な場合にはこの発明の化合物の製造に同じように適
用することができる。 式（ＩＩＩ）の出発原料は新規であり、式（Ｖ）Ｃ式中
、ｋ□、Ｒ３は前記の意味〕 に基Ｒ８（Ｒ８は前記の意味）を尋人することにより製
造することができる。 脱離基Ｒ８の例は、ヒドロキシ基と燐酸エステルクロラ
イド、例えば燐酸ジフェニルエステルクロライド、また
はスルホン酸、例えばＰ−トルエンスルホン酸の反応に
より形成されたものである。 式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖａ） の化合物から上記方法人〕と同様に製造することができ
る。 この方法は常法であり、基に８の導入後基−Ｓ　−に２
を導入するものである。 式（Ｖ）の化合物もまた新規であり１例えば下記反応式
によるか、または上記反応式と同様の方法により製造す
ることができる。 上記反応式中に示される反応は、そのタイプの反応で慣
用される方法を用いて実施することができる。例えば閉
環反応は、芳香族炭化水素、例えばベンゼンのような不
活性溶媒中で遷移金属触媒の存在下に行なうことができ
る。遷移金属触媒の例としては、酢酸ロジウム（ＩＩ）
または銅アセチルアセトネートが含まれる。 式（Ｖ）および（■３）の化合物は、下記互反形で存在
することができる。 その他の中間体は公知であるか、または公知方法および
／または後記実施例の方法と同様にして製造することが
できる。 この発明のカルバペネムは、環内に２個のキラル中心〔
５，６位〕を含む。 これらは、６Ｒ、５Ｒ−１６ｓ、５ｓ、６５，５Ｒ−。 ５Ｒ，５５−異性体またはその混合物のような種々の配
置で存在し得る。使用した出発原料が特定の配置をもつ
場合には、得られた最終産物は同じ配置をもち、混合物
の出発原料からは混合物の最終産物を生ず名。このよう
に、これらの化合物の配置は上記Ａ）またはＢ）のよう
な反応中に変ることはない。異性体混合物は、分別結晶
化のような慣用方法により分割することができる。 生物活性は、５位かに一装置である化合物に属すること
が知られている。 別のキラル中心が、Ｒ１が水素の場合に存在し、これも
また上記Ａ）のような反応によって影響されない。しか
し、Ｂ〕のような反応においてふっ素が導入される場合
には逆転が起る。すなわち、８−Ｒ−ヒドロ牛シ出発原
料のふっ素によって８−Ｓ−フルオロ最終産物が得られ
、逆も同様である。 式（１）の化合物の遊離体または容易に脱離できるエス
テル体は一種々の細菌１例えばシュードモナス−エルギ
ノーザ、エンテロバタテル・クロアカニ、エンテロバク
チルΦ丁グロメランス、スタフィロコッカス・エビデル
ミゾイス、ストレプトコッカス・アロンソン、ストレプ
トコッカス儂ニューモニアニーエアロコツカス◆ビリダ
ンス、スタフィロコッカス６アウレウス、ストレプトコ
ッカス曝ピオゲネス、ストレプトコッカス−フェカリス
、エシェリヒアψコリ、・プロテウス−ブルガリス、プ
ロテウス・ミラビリス、プロテウス・モルガニ、タレブ
シーラ勘ニューモニアエ、セラチア・マルヶセンスーサ
ルモネラ・ライフイムリウムに対して、例えは０．００
１ないし５０μ２／−の濃度における試験管内系列希釈
試験、および例えば約０．１ないし１００”Ｐ／動物体
重即の用量におけるマウスの生体内試験において阻止効
果を示し、化学療法活性、特に抗菌活性を有する。 また、上記化合物は０．１ないし１０μ９／ｍｌの濃度
でβ−ラクタマーゼに対して阻害作用を示す。 ダラム陽性菌およびダラム陰性菌のβ−ラクタマーゼ製
剤の抗菌活性は、色素産生性基質ニトロセフインを用い
て試験することができる（文献ニオカラガン等、色素産
生性セファロスポリン基質を用いるβ−ラクタマーゼの
断検出法、アンティミクロバイアル―エンジエンツφア
ンド−ケモセラビー第１巻第４号第２８３−２８８頁、
１９７２年）。β−ラクタマーゼの阻害は、同じ基質を
用いて０．１Ｍ燐酸緩衝液中で試験される。酵素を適当
な濃度の阻害剤と共に２５℃で予備インキュベートする
か、または阻害剤と基質にトロセフイン）を同時に加え
、阻害剤による基質加水分解の阻害を非阻害加水分解と
比較して測定する。活性は、阻害率９６またはＩＣ５ｏ
（酵素を５０９６阻害する阻害剤濃度っで表わされる。 またこの阻害効果は、β−ラクタマーゼ生産閑に対して
他のβ−ラクタム抗生物質と併用したときの顕著な相乗
効果によっても知ることができる。 この発明の化合物は、β−ラグタマーゼに対して安定で
ある。 したがって、この発明の化合物は、化学療法剤、特に抗
菌活性を有する抗生物質として有用である。 この用途において、適当な１日台１計用量は約１ないし
６）であり、約２５０ないし３０００”！？の用量で１
日２ないし４回投与するか、または持効性製剤として投
与する。式ＣＩ）の化合物は、この適応症に用いる公知
の標準品、例えばセフオタキシムと同様に投与すること
ができる。個々の化合物における適当な１日用量はその
相対力価のような多数の要因によって変る。例えば、こ
の発明の好適な化合物である（５Ｒ３，６Ｒ３）−１−
アザ−６−（１（Ｒ５）−フルオロエチル）−３−［Ｎ
、Ｎ、Ｎ−）リメチル力ルバミドメチル〕チオ−７−オ
キソビシクロ［３，２，０］へブタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、および（５艮Ｓ、６Ｒ３）−１−アザ−６−
［１（Ｒ５）−フルオロエチル］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルカルバミドメチルコチオ−７−オキソビシクロ［３
，２，０］へブタ−２−エン−２−カルボン酸は、マウ
ス・のストレプトコッカス敗血症モデルにおいて、約４
■／即の治療用量を示したのに対して、セフオタキシム
は５η／即であった。したがって、これらの化合物は、
従来。 用いられているセフオタキシムと同一またはそれより低
い用量で投与し得ることがわかった。 遊離の塩形成基を含む化合物は、その形のまま、または
化学療法上許容される塩の形で使用することができ、こ
れは遊離形と同じオーダーの活性を有する。適当な塩は
、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩およびアンモニ
ウム塩またはアミノ酸塩である。 上記化合物は、常用の化学療法上許容される希釈剤およ
び担体と混合することができ、錠剤、カプセルまたは腸
管外用製剤として投与することができる。これらの組成
物も、この発明の一部を構成する。 したがって−この発明は、治療を必要とする対象に式（
Ｉ）の化合物またはその化学療法上許容される塩および
化学療法剤特に抗菌活性を有する化合物の有効量を投与
することからなる、細菌との闘争方法を提供するもので
ある。 低級アルキル部分としては、工ないし６個（例えば１−
４個）、特に１または２個の炭素原子を有するものが含
まれる。対応するアルケニルおよびアルキニル部分とし
ては、２ないし４個、特に２または３個の炭素原子を有
するものが含まれる。 シクロアルキル基は、３ないし６個の炭素原子を含むの
が好葦しい。 低級アシルアミノアルキルとしては、例えば−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２・Ｎ
ＨＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２
Ｃ１−１２Ｎｕ２、−ＣＨ２Ｃｆ（２ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ
Ｈ２が含まれる。 Ｒ７の複素環としては、例えば およびモルホリノが含まれる。 保護基としては、抗生物質の化学においてＯＨ１Ｍ与お
よびＣ０ＯＨの保護基に用いられるものが用いラレ、例
えばＰ−ニトロベンジル、Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、第３級ブチルジメチルシリル、トリメチルシ
リルが含まれる。 生理的に加水分解される許容されるエステル基（また容
易に脱離できるエステル基でもある）とは、生理的条件
下で加水分解されて塩基を生じそれ自体が生理的に許容
されるものを意味し、アセトキシメチル、１−アセトキ
シエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、５−
インダニル、または好ましくはピバロイルオキシメチル
、ヘキサノイルオキシメチル ルボニルメトキシメチル、または３−エトキシカルボニ
ル−１−アセトニルがこれに含まれる。 ある種の保護基は生理的に加水分解される許容される基
であり、その逆の場合もある。 好ましい置換基は、 ′ｐーｘーａ　）　Ｈ　、　ｂ　）　ＣＨａＲ２＝＝＝
ａ）所望によりアミノ、モノもしくはジ（低級］アルキ
ルアミノ、アシルアミノ、カルボキシでモノもしくはジ
置換された低級アルキル、ｂ〕−（ＣＯ２）ｐ−Ｒ７、
Ｃ）ＩＩ、ＩＩａまたは１１ｂ，好ましくは■ａ　　　
　　Ｈ、 Ｒ　７−ａ　）前記各複素環 ｂ）メチルテトラゾリル、モルホリニルＰ＝Ｏ、１、２
、３、好ましくは０または２ｍ＝２または３、好ましく
は２ ｎ−１、２−または３、好ましくは１である。 これらの定義およびその好ましい例の組合イウせは特に
有用である。その例は、Ｒ　ｉ　＝水素またはメチル、
Ｒ２＝所望によりアミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アシルアミノ、カルボキシ、イミノ、アルキル
イミノおよび／マたはメチルテトラゾリルまたはモルホ
リニルでモノもしくはジ置換された低級アルキルである
。 式ＣＩ）に属する一部の化合物の例は、Ｒ□が水素％に
２が水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアル
キル（これらはアミノ、モノもしくはジ（低級〕アルキ
ルアミノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニルまたはカルバモイルで置換されていても
よく、シクロアルキル基がアミノまたはモノもしくはジ
〔低級〕アルキルアミノで置換されている場合には、そ
の窒素原子が環の一部を形成していてもよい）、または
式（Ｉｔ）もしくは（ＩＩ２ｋ　＞の基（式中、Ｒ４　
、ＲｓおよびＲ６は同一または異なって水素または低級
アルキルを示し、ｍおよびｎは上記の意味）であり、２
位のカルボキシ基が遊離形、保護形，容易に脱離できる
エステル形、または有機もしくは無機カチオンとの塩形
のものである。〔化合物群ＰＩ（２〕〕 別の一部の化合物は、艮□が水素ソたはメチル、Ｒ２が
水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル
（これらはアミノ、モノもしくはジ（低級〕アルキルア
ミノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニルまたはカルバモイルで置換されていてもよく
、シクロアルキル基がアミノまたはモノもしくはジ〔低
級〕アルキルアミノで置換されている場合番こは、その
窒素原子が環の一部を形成していてもよい）、または式
−（ＣＨ２）Ｐ　　Ｒ７（式中、Ｐは０．１．２または
３であり、Ｒ７はフェニル、またはＱ、Ｓおよび／また
はＮから選ばれた複素原子を１個または２個以上含む５
員または６員飽和または不負品を△ 示す）、または式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ　）の基（
式中、Ｒ４、ｋ５およびＲ６は同一または異なって水素
または低級アルキルを示し、ｍおよびｎは上記の意味〕
であり、２位のカルボキシ基が遊離形、保護形、容易に
脱離できるエステル形−または有機もしくは無機カチオ
ンとの塩形のものである。〔化合物群Ｐ３］ 特Ｉこ好適な個々の化合物の例は、（５Ｒ５、５１ｔＳ
）−１−アザ−６−（１（Ｒ８）−フルオロエチルリ−
３−（Ｎ−ジメチル−ｄ−メチルアミジノメチＡ／チｋ
）−７−オキソビシクロ〔３，２，０〕へブタ−２−エ
ン−２−カルボン酸、および（５Ｒ５゜６Ｒ８）−１−
アザ−６−（１−（Ｒ８）−フルオロエチル）−３−（
Ｎ−ジメチルアミ≠ジノメチルチオ）−７−オキソビシ
クロ［３，２，０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
である。 以下１こ示す実施例はこの発明を説明するものであり、
温度は摂氏の度を示す。 実施例１ （５Ｒ５，６Ｒ８）−１−アザ−６−［１（Ｒ５）−フ
ルオロエチル］　−３−（２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アミノエチルチオ〕−７−オキソビシ
クロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸
ａ４−ニトロベンジルエステル（方法ａ〕 （５Ｒ８，６Ｒ５）−１−アザ−３，７−シオキソー６
−（１（Ｒ８）−フルオロエチル〕ビシクロ〔３゜２．
０１へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエ
ステル９０■と無水アセトニトリル２〇−の溶液を氷冷
し、ジイソプロピルアミン０．０６−を加え、次いで燐
酸ジフェニルエステルクロライド０．０６−を加える。 ０℃で１５分間経過後、さらにジインプロピルアミン０
，０６−を加え、次いで４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルシステアミン７３■と無水アセトニトリル５−の
溶液を加える。０℃で１時間攪拌し、反応混合物を酢酸
エチルと飽和ＮａＣ／水溶液間に分配する。有機層をＭ
　ｇ　Ｓｏ　４で乾燥し、濃縮乾固し、残留物をシリカ
ゲルでグロマトグラフイ−（溶離剤：酢酸エチル／ジイ
ンプロピルエーテル−９／１）に付す。 ＮＮ４Ｒ（ＣＤＣ／　ａ　）　：　１５ｆｌ　（ｄｄ　
、３　、Ｊ−２５，５Ｈｚ　）　Ｈ２１−３，６（ｍ、
７）　＋４，２６（ｔｍ、１．３＝７ｋｌＺ）　＋４．
９８（ｄ（１，１、Ｊ−４８，７Ｈｙ）＋５２２（８，
２）　＋５２６（ｄ　、１　、Ｊ−１３，５Ｈ２）　＋
５４５２（ｄ　、１　、Ｊ＝１３５Ｈ１）　＋７，５３
（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈ１）　＋７．６８（ｄ、２．Ｊ＝９
１１り　；８２５　（ｄ　、４　、Ｊ　＝９Ｈｚ　）。 保護基の脱離による（５Ｒ８・６Ｒ３）−３−（２−ア
ミノエチルチオ）−１−アザ−６−［１（Ｒ８）−フル
オロエチル］−７−オキソビシクロ［３，２゜０〕へブ
タ−２−エン−２−カルボン酸の製造は、次のようにし
て実施することができる。 （５Ｒ８，６Ｒ８）−１セアザー１６−（１（Ｒ５Ｊ−
フルオロエチル）−３−（２−（４−二トロベンジルオ
キシカルボニル）アミノエチルチオ〕−７−オキソビシ
クロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸
−４−ニトロベンジルエステル５０ηおよび１０９６パ
ラジウム炭素５０■と、テトラヒドロフラン２０ｍｊお
よび水１０−のけんだ（液を、室温、水素圧３バールで
、０．５　Ｍ　３−モルホリノフロエンスルホン酸緩衝
液（ｐＨ７）５−の存在下に水素添加する。触媒をＦ去
し、残留物を水洗し、Ｐ液を合わせて酢酸エチルで抽出
し、水層を凍結乾燥する。凍結乾燥物をＸＡＤ２でクロ
マトグラフィー（溶離剤：水）に付して精製する。 ３００ｎｍで紫外線吸収するフラクションを合わせて凍
結乾燥し、標記化合物を得る。 Ｕ　Ｖ　（ｐＨ７緩衝液）：λｍａｘ−２９５ｎｍ（ε
＝８０００） 実施例２ （５Ｒ８，６Ｒ８）−３−（２−アセチルアミノエチル
チオ〕−１−アザ−６−〔１−フルオロ−１−メチルエ
チル〕７−オキソビシクロ［３，２，０］へブタ−２−
エン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル （方法ａ） （５１（Ｓ　、　６Ｒ８）　−１，−アザ−３，７−シ
オキンー６−Ｅｌ−フルオロ−１−メチルエチル〕ビシ
クロ［３，２，０３へブタン−２−カルボン酸・４−ニ
トロベンジルエステル１５０キと無水アセトニトリル１
０−の溶液を氷冷し、Ｎ−エチルジインプロピルアミン
０．１１ｍ１を加え、次いで燐酸ジフェニルエステルク
ロライド０．１３−を加える。０℃で１５分間経過後、
ざらにＮ−エチルジイソプロピル７ミ７０，２２ｍを加
え１次いでＮ−アセチルシステアミン７０〜と無水アセ
トニトリル５−の溶液を加える。０℃で１時間攪拌し、
反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＣ！水溶液間に分配
する。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、濃縮乾固し
、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（溶離剤：
酢酸エチル／アセトン＝７／３）に付す。 実施例３ （５Ｒ８，６Ｒ８）−３−（２−アセチルアミノエチル
チオ）−１−アザ−６−（１−フルオロ−１−メチルエ
チル）−７−オキンビシグロ［３，２゜０］へブタ−２
−エン−２−カルボン酸φ４−ニトロベンジルエステル
Ｃ方法ｂ） ジエチルアミノサルファトリフルオライド０．１２−お
よびふつ化カリウム７５７９と無水ジクロロメタン５ｍ
ｌの溶液を一７８℃に冷却し、（５Ｒ５、６Ｒ５）−３
−（２−アセチルアミノエチルチオツー１−アザ−６−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−７−オキソビ
シクロＣ３，２，０］へブタ−２−エン−２−カルボン
酸・４−ニトロベンジルエステル１５０ｍ？と無水ジク
ロロメタン５−の溶液を加える。 混合物を一７８℃で１５分間攪拌し、水と混合する。さ
らにジクロロメタンを加えた後分液し、有機層を飽和Ｎ
λＣ１溶液で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、濃縮
乾固する。残留物をシリカゲルでグロマトグラフイ−（
酢酸エチル／アセトン−７／３　Ｊに付して標記化合物
を得る。ｍＰ２Ｏ６−２１０℃。 これらの実施例と同様の方法または前述した方法により
、式（Ｉ）に属する下記化合物を製造することができる
。口直；６Ｒ５−５Ｒ８，Ｒ３−Ｈの場合３Ｒ５）実施
例２３ （５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−アセチルアミノエチルチオ
）−１−アザ−６−（１−（Ｓ）−フルオロエチル〕−
７−オキンビシクロ［３，２，０３ヘア”ター２−エン
−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル 実施例１と同様にして得る。 実施例２４ （５Ｒ，６Ｒ）−３−（２−アセチルア、ミノエチルチ
オ）−１−アザ−［１（Ｓ）−フルオロエチル］−７−
オキンビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−カル
ボン酸ナトリウム塩。 実施例１と同様にして得る。χｍａｘ　＝　２９８実施
例２５ （＋）−（５Ｒ，６Ｒ）−１−アザ−６−［１（Ｒ）−
フルオロエチル）−３−（２３）−（２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチルチオ〕−７−オキソ
ビシクロ（３，２，０）へブタ−３−エン−２−カルボ
ン酸−４−ニトロベンジルエステル （５Ｒ８，６Ｒ８）−３，７−シオキソー６−（１（Ｒ
８）−フルオロエチル）−１−アザビシクロ［３，２，
０］へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエ
ステル６８０．４　ｍ？とジメチルホルムアミド２０−
の溶液にジイソプロピルエチルアミ：１０．５０６−お
よびジフェニル燐酸エステルクロライド０．４８６ｍ／
を攪拌下−３０℃で加える。反応混合物を一３０℃で３
０分間放置し、次いでジイソプロピルアミン０．４０４
　ｍｌと混合する。Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｄ−システィン・４−ニトロベンジルエス
テル１．０１６ｙと無水ジメチルホルムアミド４ｒｎｌ
の溶液を滴下し一混合物を一３０℃で３０分間攪拌し、
次いでジクロロメタン２００−で希釈する。有機溶液を
ｐＨ８，４，６，９および８．４の０．１Ｍ燐酸緩衝液
各１４０ｒｎｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。こ
の溶液を光学異性体の製造に用いる。 〔ラセミ体は、ジクロロメタン溶液を濾過し、約２０−
まで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフ
ィー（ベンゼン／酢酸エチル−３／１〕に付すことによ
って得ることができる。Ｕ　　実施例ＶＲｆＯ，３０（
ベンゼン／酢酸エチル＝２７１）　　　　２″３のフラ
クションを集めて乾燥する。〕 異性体を製造するには、ジクロロメタン溶液をｌト 濃縮乾固し、残留物をクロロホルム２０−で洗浄　　（
ＣＯＣし、乾燥する。Ｐ液をシラツブ状になるまで濃縮
し、シリカゲルでクロマトグラフィー（溶離剤：（Ｄ２
０ｊ ジョンを集め、減圧下に濃縮乾固する。残留物をクロロ
ホルム５−で処理し、濾過し、クロロホルム１０−で洗
浄する。淡黄色無定形粉末を得る。 ４ン２０ｍ１に溶解し濾過する。Ｆ液を約１−まで濃縮
し、クロロホルム１−２−で処理すると、淡黄（Ｄｏ ５、ジクロロメタンＪ。 ＮＭＲスペクトル スペクトル １．４９　（ｄ、３．Ｊ　＝　２Ｄ　ｌ−１ｚ）；　１
．５１　（（１，３，Ｊ＝　２０１−１ｚ）；　２．０
口（Ｓ、　：ｌ）ｉ　２．０７−１．５２　（ｄｄ、　
３．　Ｊ　＝　２５　％６　Ｈｚ）７２．７−３．６　
（ｌｎ＋　７）ｉ　４−２６　（ｔ”％　”＋　’　＝
Ｉ３）　　　７ｌ−１ｚ）；４．９８（ｄｑ、１．Ｕ＝
４８Ｘ７Ｈｚ）；５．２２（ｓ、２）；５．２６（ｄ、
ｌ、、１＝１３．５　Ｉ＠ｚ）；　５．５２　（ｄ、　
１．３　＝　１３．５１−１ｚ）；　７．’５３　（ｄ
、　２．　：Ｊ　＝　９　Ｈｚ）Ｈ７，６［１（ｄ、　
２．　Ｊ　＝　９Ｈｚ）Ｈ０，２５（ｄ、　４．　Ｊ　
＝　９１−１ｚ）。 ］−６８（＋Ｉ＋　３＋　Ｊ＝２２−５１（Ｚ）＋１．
７４　（ｃｌ＋　３＋コ、２２．５ト１ｚ）Ｈ２−００
（ｓ、　３）ｉｌ　　　　２．８５−３．１１Ｉ（ｍ、
　２）；　３．１６　（ｄｄ、　１．３　＝、　１７．
５％　９１−１ｚ）；　３．２０　（ｄｃＩ、　１゜コ
＝　１７．５−　９．５ｌ−１ｚ）Ｈ３，４２（ｔ、　
２．　Ｊ＝　６．５　）（ｚ）４３．６５　（ｃｌｄ、
　１．３　＝１７．５　％　　９．５　Ｈｚ）；　３．
ｌＩ２　（Ｌ、　２．　Ｊ＝　６．５１−１ｚ）ｉ　３
．６５　（ｄｄ、　ｌ、　−１＝　２６．５、２．５１
１ｚ）Ｈ１ｔ２１　（目、１．Ｊ　、９．５　、　２．
５　Ｈｚ）。 １．４２　（ｔｌｄ、　３．　Ｊ　、　２／ｌ、７　Ｈ
ｚ）；　２．４５　（ｔ、　４．　Ｊ＝　／＋、５　Ｈ
ｚ）Ｈ２，６［Ｊ　（ｔ。 Ｊ　＝　９　％２．５１−Ｉｚ）；　５．０３　（ｄｑ
、　３．　Ｊ＝　４９、６Ｈｚ）；　５．２７　（ｃｌ
、’］。 、１　＝　’Ｊｌ＋　１−（ｚ）Ｈ５，４５（ｄ、　１
．　：Ｊ　＝　１４１−１ｚ）４６．９０　（ｂｒ、　
ｌ）；　７．７２　（ｄ、　２．　：Ｊ　＝９．５　Ｈ
ｚ）；　Ｕ、２０　（ｄ、　２．３　＝　９．５１−１
ハ。 １．５０　（ｄ（１，３，Ｊ　ｒ、　２’、＋　Ｓ６．
５　Ｈｚ）、　３．０６−３．’／６　（ｍ、　１１）
；　４．０２−４．１２１　　　　（＋ｎ、　／ｌ）；
　１４．４０　（Ｌｄ、　１．　ｊ　＝　９．３　Ｌｌ
ｚ）；　５．２Ｂ　（ｄｍ、　ｌ、　Ｊ＝　５２１−１
ｚ）。 １．４３　（ｄｄ、　３．−１　＝　２６．６．５１−
１ｚ）；　２６５９　（ｓ１３）；　２．９３　（ｄｄ
、　ｌ、　Ｊ　＝　ＩＩＩ、　　５　）１ｚ）Ｈ４，３
２（ｄｔ、１．ｊ　＝　８、　３１−１ｘ）Ｂ　５．２
７　（ｄ、ｌ、Ｊ　＝　１４　）−Ｉｔ）纂２．　Ｊ　
＝　９　Ｈｚ）Ｈ８，２８（ｄ、　２．　Ｊ　＝　９　
Ｈｚ）。 必要な出発原料は次のようにして製造することができる
。 Ａ）（５Ｒ８，６Ｒ８）　−１−アザ−３，７−シオキ
ンー６−（１（Ｒ８）−フルオロエチル〕ビシクロ［３
，２，０］へブタン−２−カルボン酸・４−二トロベン
ジルエステルＣ実施例４．６−８．１０−１６．１８．
１９．２１〕〔反応・式１、工程Ｖ〕ないしｋ）３ ａ）（３Ｒ８，４Ｒ８）−ａ−［１（Ｒ５）−フルオロ
エチル］−２−オキソアゼ子ジン−４−イル酢酸ベンジ
ルエステル ジエチルアミノサルファトリフルオライド１．５−と無
水ジクロロメタン４−の溶液を一７８℃に冷却し、（３
ＳＲ，４Ｒ５）−３−（１（５Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸ベンジルエス
テル（シクロ等、テトラヘドロンーレターズ＠２１巻第
２７８３頁、１９８０年と同様に製造）２．５２ｙと無
水ジクロロメタン４−の溶液を加える。混合物を一７８
℃で５分間攪拌し、過剰の冷飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａを加
える。さらにジクロロメタンを加えた後分液し、有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固する。残留物を
シリカゲルでクロマトグラフィー（シクロへ牛サン／酢
酸エチル−２７１）に付して標記化合物を得る。ｍＰ４
０−４３℃。 １ １Ｒ（ＣＪ（Ｃ／３）　：１７６５．１７３ｏａｓＮＭ
ＩＬ（ＣＤＣ１ａ　）　：　１４５　（ｄｄ　、３　・
Ｊ−２４−６，５８Ｚ　）　ｉ　２５ｇ　（ｄｄ　・１
　、Ｊ＝１６．９）１す；２８６（ｄｄ　、１　、Ｊ＝
１６．５，５８り　：３．０１（ｄｄｄ、１　、Ｊ−１
８５，７，２５）（ｚ）：４［２（ｄｄｄ、１．Ｊ＝９
．５５．２＋Ｈｚ）　１４９７（ｄｑ、１　、Ｊ−４８
Ｉ６ｆ＋Ｈ２）　；５．１８（ｓ　、２）　；６２５（
ｂｒ、１）Ｃ７，４０（８，５）。 ｂ　）（３Ｒ５，４Ｒ５）−３−（１（ＰＬＳ　）−フ
ルオロｊエチル〕−２−オ牛ソアゼチジン−４−イル酢
酸対応スるベンジルエステル７００りおよび１０％パラ
ジウム炭素５０”’Ｐとエタノール５０−の混合物を水
素圧１０バールで３０分間水素添加する。 −過し、Ｐ液を濃縮乾固して標記化合物を得る。 ｆ［ＩＰ１３７−１４１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ　）　：３３１７．２９８３．２９２３．
２５７７．１７２０ｃｍ−”ＮＭＲｃＣＤＣ１、／ω３
０Ｄ）　：１．４５（ｄｄ、３．Ｊ−２３，５，６Ｂ）
１２）　；２．６２（ｄｄ、１．Ｊ＝１６．９Ｈｚ）＋
２ｆｌＯ（ｄａ、１．Ｊ＝１６．．４５Ｈ１）＋３．０
１　（ｄｄｄ　、１　、Ｊ＝２１．６５．２ＢＨ１）　
；４．００（ｄｄｄ　、１　、Ｊ＝９゜４５．２５Ｈ２
）　；４９８（ｄＱ　、１　、Ｊ−４９ｊ５．６５ＨＴ
−）。 Ｃ）［（３Ｒ５，４Ｒ５）−３−［１−（Ｒ５）−フル
オロエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル］−〔
２−オキソ〕酪酸・４−ニトロベンジルエステル （３Ｒ８，４技５）−３−［１−（Ｒ−３）−フルオロ
エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸３５２
ηと無水テトラヒドロフラン１５−の溶液をカルボニル
イミダゾール３５９哩と室温で５時間攪拌する。同時に
、マロン酸モノ−４−ニトロベンジルエステル９９５η
と無水テトラヒドロフラン１５−の溶液をマグネシウム
エタルレート２５３■と混合し、室温で１時間攪拌する
。２つの溶液を合わせ、室温で１６時間攪拌する。混合
物をエーテルで希釈し、Ｑ、ＩＮＨ（Ｊで洗浄する。水
層を酢酸エチルでもう一度抽出１７、抽出液を合わせて
Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシ
リカゲルでクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して
標記化合物を得る。ｍＰ　１１５〜１１８℃。 ＩＲ（Ｃ）１２Ｃ１２）　：３４０７．２９２Ｂ　、　
１７７０　、１７２０　、１５２５　。 １３５０ｃｒｎ−” ＮＭＲ（■Ｃ１３）　：１．４７（ｄｄ、３．Ｊ＝１８
．７Ｈｚ）　＋２８６（ｄｄ。 １　、Ｊ＝１８５．１ＱＩ４ｚ）　；２９４（ｄｄｄ　
、１　、Ｊ＝１８．７．２Ｈ２）　＋３Ｄ９　（ｄｄ　
、１　、Ｊ＝１８．５．．４Ｈ２）　＋　３Ｂ８　（Ｓ
　、２）　＋　４．００　（ｄｄｄ　。 １、Ｊ＝１０．４．２Ｈｚ）＋４．９３（ｄｑ、１．Ｊ
−４８，７Ｈｚ）＋５２８（ｓ、２）；６．１８（ｂｒ
、１）；７５２（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈｚ）＋８２６（ｄ。 ２、Ｊ＝９Ｈｚ）。 ｄ）（（３Ｒ３，４Ｒ５）−３−［１（Ｒ８）−フルオ
ロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕−〔２
−オキソ−３−ジアゾ〕酪酸・４−ニトロベンジルエス
テル （３Ｒ５，４Ｒ８）　−３−［１（Ｒ５）−フルオロエ
チル〕−２−オキンアゼチジンー４−イル−（２−オキ
ソ）酪ｅ−４−二トロベンジルエステル４６９Ｉｌｌｖ
および４−カルボキシベンゼンスルホニルアジド３７４
ｒＩｖと酢酸エチル１５−の溶液を氷冷し、トリエチル
アミン０．６７ｒｎｌを１回で加える。冷却浴を除き、
室温で攪拌を続けると、その間に沈澱が起る。これを戸
数し、Ｆ液を飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄し、Ｍ　ｇ　
Ｓ　０４で乾燥する。溶媒を留去して標記化合物を得る
。ｍｐ１３８−１４１’Ｃ６ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１４
．３２０４，２１３５．１７６０，１７２０，１６５０
゜１５２０ロー１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：１４５（ｄｄ、３．Ｊ−２３５
，７ＨｚＣ３，０４（ｄｄｄ。 １、Ｊ＝１９．７．２８Ｚ）；３．０６（ｄｄ、１．Ｊ
＝１８．１０８２月３．４４（ｄｄ　、１　、Ｊ＝１８
．４Ｈｚ）　Ｒ４，０４（ｄｄｄ　、１　、Ｊ＝１０．
４．２Ｈ２）　＋４゜９８（ｄ（１，１，Ｊ＝４８．７
ｌ−ＩＺ）　１５３８（１，２）　＋ｅ、１７ｃｂｒ　
、１）　；７．５８（ｄ　、２　、Ｊ−９Ｈｚ　）　；
８３１　（ｄ、２　、Ｊ＝９Ｈｚ　）。 ｅ　）　（５Ｒ５、６Ｒ５）−１−アザ−３，フーシオ
キソー６−　［１（Ｒ８）−フルオロエチル］ビシクロ
〔３゜２．０１へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロ
ベンジルエステル （３Ｒ５，４Ｒ５）−３−（１（Ｒ８）−フルオロエチ
ル〕−２−オキンアゼチジン−４−イル−（２−オキソ
−３−ジアゾ）酪酸・４−ニトロベンジルエステルと酢
酸ロジウム（ＩＩ）を無水ベンゼン５−中に懸濁した液
を、アルゴン中で５分間加温する。室温に冷却し、触媒
をＦ去し、ｐ液を濃縮乾固する。標記化合物は無色の泡
状樹脂として得られる。 ＺＲ（Ｃ）（ｚＣ’　２）”　１７７５．１７５０．１
５２５．１３５０ａｎ−”ＮＭＲｌ（ＣＤＣＩ　　　）
：１，５２（ｄｄ、３．Ｊ−２５，７８Ｚ）＋２５２（
ａｄ。 １　、Ｊ＝１８，５．７５Ｈ２）　１２Ｂ６（ｄｄ　、
１　、Ｊ＝１８，５．７Ｈｚ）　１３３５（ｄｄｄ、１
．Ｊ＝１８．８．２［（ｚ）；４２０（ｔｄ、１．Ｊ＝
７．２Ｈｚ）；４ｆｌＯ（８，１）　Ｒ５，１１（ｄｍ
、１　、Ｊ＝４５Ｈｚ）　Ｒ５，２６（ｄ　、１　、Ｊ
＝１２５８Ｚ）　＋５３７（ｄ　、１　、Ｊ−１２ｊ５
Ｈ１）　；７．５８（ｄ　、２．Ｊ＝９Ｈｚ　）；８２
９（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈ１）。 Ｂ）（５Ｒ５，６Ｒ８ｉｌ−アザ−３，７−シオキソー
６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ビシクロ（３
，２，０３へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロベン
ジルエステル（実ｍ例２．５．９．１７　＃よび２０）
〔反応式１、工程ａ）ないしｋ）〕〕＆〕２−オキソー
３−トランスー１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
４−（２−）リフチルシリルジチアン−２−イル〕−メ
チル−１−第３級ブチルジメチルシリルアゼチジン ジイツプロピルアミン１０．ＩＰと無水テトラヒドロフ
ラン５００−の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎ
ヘキサン溶液７５−を−７５℃で加える。２０分後、１
−第３級ブチルジメチル−２−オキソ−４−（２−）リ
フチルシリルジチアン−２−イル〕メチルアゼチジン２
０グを加え、２０分後熟！（水アセトン１７ｎＪを加え
る。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液５００−で希釈し
酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥、濃縮して標記化
合物を得Ｚ、。 Ｎ風（ＣＤＣｌ２）　：０．２６（Ｓ　、１５月０．９
８（８，９）　１１２４（１，３）；１．４０（１，３
）　ｉ　１ＢＯ−２１０Ｃｍ、２）　；２３４（ｄ　、
１　、Ｊ＝ＩＨ１）　＋２．４０（８，１）　＋２．６
０−３．００（ｍ、４）　；３．１９（ｄ　、１　、Ｊ
＝２Ｈ２）　＋３．８０（Ｓ　、１）　；３．９０（ｍ
、１）。 ｂ）ｌ−リメチルシリルー（２−オキソ−３−トランス
−〔１−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−１−第３級
ブチルジメチルシリルＴゼチジン−４−イル）メチルケ
トン ２−オキソ−３−トランス−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−４−（２−）リフチルシリルジチアン−
２−イル）メチル−ｉ　−第３級ブチルジメチルシリル
アゼチジン２８　ｆ！、赤色酸化第２水銀２３．６５９
および塩化第２水銀４３ｙを、９５％メタノール４０〇
−中で１時間還流する。 水銀塩を戸去し、ｐ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと
飽和ＮＨ４Ｃ７間に分配する。有機層を乾燥、濃縮し、
無色油状物として標記化合物を得る。 ＮＭＫ（ＣＤＣｌ２）　：０．２２（ｓ　、６）　：０
２４Ｃ８，９）　；０．９８（ｓ　、９）　；１３０（
８，３月１３４（ｇ、３月２８４（ｄ、１．Ｊ−２Ｈｚ
）；２Ｊ３８（ｄｄ　、１　、Ｊ＝１９　ｓよび１ＱＨ
ｚ　）　；３２８　（ｄｄ　、１　、Ｊ＝１９および３
．６）１２）　；３Ｂ６（ｄｄｄ、１．Ｊ−１０，３，
６オヨヒ２）１ｚ）。 Ｃ）　１−第３級ブチルジメチルシリル−２−オキソ−
３−トランス−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
アゼチジン−４−イル酢酸 トリメチルシリル−（２−オキソ−３−トランス−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−第３級ブチル
ジメチルシリルアゼチジン−４−イル〕メチルケトン５
ノを、メタノール１２０ｍｅ中で３０％過酸化水素１０
ｍ１と１時間還流する。 濃縮乾固した後、残留物を酢酸エチルに溶かし、５％Ｎ
　ａ　ＨＣＯａ水溶液で２回抽出し、水層をさらに酢酸
エチルで１回抽出する。水層に酢酸エチルを重層し、ｐ
Ｈを単連塩酸で３．５に調節し、酢酸エチル層の分液後
さらに酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出液を
合わせて乾燥し、溶媒を留去し、無色油状物として標記
化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤｃ１３）　：０２２（１，３）　：ｏ２４
＜＊　、３）　；０．９６（１，９）　；１３２（８，
３）　＋１，１１４（８，３３：２ｆ＊６（ｄｄ　、１
　、Ｊ＝１９および１０ｆ（ｚ）；２．９２（ｄｄ、１
．Ｊ＝１９および３．６Ｈり＋３．１１（ｄ、１．Ｊ＝
２）１ｚ）、；３．８６（ｄｄｄ　、１　、Ｊ−１０，
３，６および２）１．２）。 ｄ）１−第３級ブチルジメチルシリル−２−オキソ−３
−（トランス）−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）アゼチジン−４−イル酢酸ベンジルエステル １−第３級ブチルジメチルシリル−２−オキソ−３−）
ランス−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アゼ
チジン−４−イル酢酸５７−ベンジルアルコール１．７
１ｒｄおよび４−ジメチルアミノピリジン３００ηを無
水ジクロロメタン３〇−に入れ、ジシクロへキシルカル
ボジイミド４ノの溶液と手早く混合し、室温でざらに２
時間攪拌する。エーテル５０−およびジイソプロピルエ
ーテル５０−を加えた後、濾過し、残留物を注意深（エ
ーテルで洗浄し、Ｐ液を濃縮乾固する。この残渣を少量
のシリカゲルでグロマトグラフィーに付し、無色油状物
として標記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ　）　：　０．１６（ｓ　、３）
　；　０．１８（Ｓ　、３）　ｉｏ、９０（’　。 ９）　＋１．２４（８，３）　；１２６（１，３）　；
２５３（ｄｄ　、１　、Ｊ＝１６２および１０．６Ｈｚ
）　＋２．６３（８，１）　ｊ２Ｊ３２（ｄｄ　、１　
、Ｊ−１６，２＃ヨヒ４Ｈ１）　；ａ、０２（ｃｔ　、
１　、Ｊ＝２．７８．ｔ　）　ｉ、３８３（ｄｄｄ　、
１　、Ｊ＝１０．６．４および２．７Ｈｚ）　＋５．１
０（ｓ　、２）　；７３７（ｓ　、５）　ｒｅ　）（３
ＳＲ，４Ｒ５）−３−（１−ヒ）’Ｏキシー１−メチル
エチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸ベンジ
ルエステル １−第３級ブチルジメチル、シリル−２−オキソ−３−
（）ランス）−（１−ヒドロキシ）−１−メチルエチル
）アゼチジン−４−イル酢酸ベンジルエステル３．７１
とメタノール／水（９／１　）１８０ｍｌの溶液を水冷
し、濃塩酸６．６−を加える。 混合物を０℃で３０分間−２５℃で３・１７２時間攪拌
する。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、Ｎ
　ａ　Ｃ／水溶液で１回洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾
燥し、濃縮乾固して標記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：１．２４（ｓ　、３）　ｉ１
３４（ｇ　、３）　＋２．６６０−２ｆ１４（，３）　
１２Ｊ３７（ｄ　、１　、Ｊ−ＩＢＨＩ）　；３．９４
（ｄｄｄ　、　１　、Ｊ＝８　。 ６３＃よびＩＢＨｌ）　＋５．１３Ｃ８，２）　；６ｆ
ｉ７（ｂｒ　、１）　＋７．３７（Ｓ、５）ｆ　）（３
１１，４Ｒ５）−３−（１−フルオロ−１−メチルエチ
ル）−２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸ベンジルエ
ステル ジエチルアミノサルファトリフルオライド３−およびふ
つ化カリウム１．７１とジクロロメタン８０艷の溶液を
一７８℃に冷却し、（３ＳＲ，４Ｒ５）−３−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソアゼチジン
−４−イル酢酸ベンジルエステルとジクロロメタン１７
０−の溶液を加える。 混合物を一７８℃で１５分間攪拌し、水と混合する。さ
らにジクロロメタンを加えた後分液し、有機層を飽和Ｎ
ａｃ／溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固す
る。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／シクロヘキサン−１／１）に付して標記化合物を
得る。ｍＰ１１２−１１６℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　）：　１．４２（ｄ　・３　、Ｊ
−２１５Ｈｚ　）　；　１ｊ）２（ｄ　、３　・Ｊ＝２
１５ＨＸ）＋２．６２（ｄｄ、１．Ｊ＝１６．２および
ｇＨｚ）＋２Ｂ４（ｄｄ。 ｉ、Ｊ＝ｉａ２および４５Ｈり　＋３．ｏＯ（ｄｄ、１
　、Ｊ＝２１，５および２．７）１ｘ）；４１）１（ｄ
ｄｄ、１．Ｊ−９，４５および２，７０ｚ）＋５．１６
（ｓ。 ２）；６１４（ｂｒ、１）＋７３９（ｓ、５）。 ｇ）（３Ｒ５，４Ｒ３）−３−（１−フルオロ−１−メ
チルエチルクー２−オキンアゼチジン−４−イル酢酸ベ
ンジルエステル１ｇ、１０％ノ寸ラジウム炭素０．５ｆ
Ｉおよびメタノール８０−の混合物を水素圧１バールで
３・１７２時間水素添加する。 濾過し、Ｐ液を濃縮乾固して標記化合物を得る。 ｍｐＨ８−１２２℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３／ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４３（
ｄ、３．Ｊ＝２１．５Ｈｚ）；１５２（ｄ、３Ｊ＝　２
１．６８ｚ月２，５７（ｄｄ　、１　、Ｊ＝１６２およ
び９Ｈｚ）　＋２．７２（ｄｄ、１　、Ｊ−１６２およ
び５４Ｈｚ　Ｊ　ｉ　３．００　（ｄｄ　、１゜Ｊ＝２
３５および２ｊ５Ｈす：３９６Ｃｄｄｄ、１．Ｊ＝９．
５Ａおよび２Ｊ５Ｈｚ）。 ｈ）（（３Ｒ５，４Ｒ３）−３−（１−フルオロ−１−
メチルエチルツー２−オキソアゼチジン−４−イル〕−
（２−オキソ）酪酸・４−ニトロベンジルエステル （３Ｒ８，４Ｒ８）−３−（１−フルオロ−１−メチル
エチルツー２−オキソアゼチジン−４−イル酢酸７００
■をテトラヒドロフラン２０−に溶解し、−２０℃でカ
ルボニルジイミダゾール６００哩と混合し、＋２０℃で
３時間攪拌する。同時に、マロン酸−４−ニトロベンジ
ルエステル９００〃譬とマグネシウムエタルレート４２
０’Ｑをテトラヒドロフラン２０−に懸濁し、室温で３
時間攪拌する。第１の溶液を＠２の溶液に加え一夜攪拌
する。混合物をエーテルに注入し、１ＮＨｃ４および水
で抽出する。有機層を乾燥し、残留物をカラムグロマト
グラフイーに付して標記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＪ）Ｃ１３）　：１．４４（ｄ、３　、Ｊ−
２１５Ｈｚ）　；１，５２（ｄ　、３　、Ｊ＝２１Ｂ）
ｌｚ）＋２８６（ｄｄ、１．Ｊ＝１８および１０１−１
２３　＋２Ｕ８（ｄｄ。 ｉ、Ｊ＝２０および３５Ｈｚ）　；３．０６（ｄｄ　、
１　、Ｊ＝１８および４５Ｈｚ）　；３，５８（Ｓ　、
２月４．０２（ｄｌ　、　１　、Ｊ−１０ｊｉ５！：び
３，５ｆｌｚ　）　＋５．３０（１，２）　＋６．１６
（ｂｒ　、１）　＋７Ｓ８（ｄ　、２　、Ｊ＝９Ｈ２）
　＋８．２８（ｄ　、２　、Ｊ＝９Ｈ１）。 ｉ＞　（３Ｒ５，４Ｒ５）−３−（１−フルオロ−１−
メチルエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル−（
２−オキソ−３−ジアゾ）酪酸・４−ニトロベンジルエ
ステル （３Ｒ８，４Ｒ５）−３−（１−フルオロ−１−メチル
エチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル−（２−オ
キソ〕酪酸・４−ニトロベンジルエステル０．２２５ｉ
：ｔｉ（よび４−カルボキシベンゼンスルホニルアジド
０．１７９とアセトニトリル２０ｍ１の溶液を氷冷し、
トリエチルアミン０．３４−を加える。冷却浴を除き、
室温で３０分間攪拌する。 混合物を酢酸エチル１００−と混合し、５％ＮａＨＣＯ
３，次いで水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、ａで乾燥する
。溶媒を留去して標記化合物を得る。 ｊ）ｃｓｋｓ、ａｉｔｓｔ　−ｉ−アザ−３，７−シオ
キソー６−（１−フルオロ−１−メチルエチ、′／）ビ
シクロ［３，２，０１へブタン−２−カルボン酸・４−
ニトロベンジルエステル （３Ｒ８・４Ｒ８Ｊ−３−（１−フルオロ−１−メチル
エチル）−２−オキンアゼチジン−４−イルー（２−オ
キソ−３−ジアゾ）酪酸・４−ニトロベンジルエステル
０．１９Ｓ’および酢酸ロジウム（ＴＩ　）　２０　”
＋９をベンゼン１００−にけんだくした液を、アルゴン
中８０℃で１０分間加熱する。室温に冷却し、触媒を戸
去し、ｐ液を濃縮屹固して標記化合物を得る。 ｃ　）ｃ５１ｔｓ　、　６ｉｔｓ　）　−１−アザ−３
，７−シオキソー６−（１−フルオロ−１−メチルエチ
ル］ビシｙ　ｏ　（３，２，０）へブタン−２−カルボ
ン酸・４−ニトロベンジルエステル（実施例２．５．９
．１７および２０）〔反応式２、ａ　）　ｂ　１１　）
ないしｅ　）　＋１　）　〕ａ　）　１−第３級ブチル
ジメチルシリル−２−オキソ−３−（トランス）−〔′
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アゼチジン−４
−イル〕−（２−オキソ）酪酸・４−ニトロベンジルエ
ステル１−軍３級ブチルジメチルシリルー２−オキソ−
３−トランス−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
アゼチジン−４−イル酢酸Ｌ２ｙをｆトラヒドロフラン
２０ｒｎｌに溶解し、−２０℃でカルボニルジイミダゾ
ール１ｙと混合し、２０℃で３時間攪拌する。同時に、
マロン酸−４−二トロベンジルエステル１．９ｙおよび
マグネシウムエタルレート０．７１をテトラヒドロフラ
ン３０−にけんだくし、室温で３時間攪拌する。以下、
Ｂ）ｈ）と同様に反応、抽出処理する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　＋０２２ＣＭ　、６）　ｉｏ、
９６（８，９０３２（８，６）　＋２．７４（８，１）
　１２Ｂ６（ｄｄ、１　、Ｊ−１８および９Ｈ２）＋２
９２（ｄ。 １　、Ｊ＝２７Ｈｚ）　；３．１４（ｄｄ　、１　、Ｊ
−１８および４Ｈｚ　）　＋　３．６０（３，２）　＋
３Ｂ８（ｄｄｄ、１．Ｊ＝９．４および２．７Ｈ１）　
；５３０（ｓ　。 ２）　；７．５４（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈ１）　；８！８（
ｄ、２．Ｊ＝９Ｈｚ）。 ｂ）２−オキソ−３−（トランス）−〔１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル〕アゼチジンー４−イル−（２−オ
キソ）酪酸・４−ニトロベンジルエステル １−第３級ブチルジメチルシリル−２−オキソ−ａ−ｃ
トランス）−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ア
ゼチジン−４−イル−（２−オキソ）酪酸・４−ニトロ
ベンジルエステル１．４５’（！：メタノール／水（９
／１）６０−の溶液を氷冷し、濃塩酸２ｒｎｔを加える
。混合物を０℃で３０分間、２５℃で５・１７２時間攪
拌する。Ｂ）ｅ）と同様に後処理する。 ＮＭＲ（（、ＤＣＩ３）：　１２６（８，３）＋１３５
（ｆｉ　、３）：２Ｂ２Ｃｄ　、１　。 １”＝２．７Ｈｚ）；２７３６（ｄｄ　、１　、Ｊ＝１
９．８ｆｉＨｚ）　＋３．０６（ｄｄ　、１　。 Ｊ＝１９および５Ｈｚ）　；３．６０（ｓ　、２）　＋
３，９６（ｄａｄ　、１　、Ｊ＝８．６　。 ５および２．７ｌ−ＩＺＪ　１５２８（８，２）　＋６
３７（ｔａｒ　、１）　；’ｌ５７Ｃｄ　、２゜Ｊ＝９
Ｈｚ）；＆２７（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈり。 Ｃ）３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−
オキソアゼチジン−４−イル−（２−オキ７−３−”ア
ゾ〕酪酸・４−二トロベンジルエステル ２−オキソ−３−（トランス）−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）アゼチジン−４−イル（２−オキソＨ
３’６ｅ・４−ニトロベンジルエステル０．４５ｙ、４
−カルボキシベンゼンスルホニルアジド０．３３Ｓ’お
よびアセトニトリル３０−の溶液を氷冷し、トリエチル
アミン０．６７　ｍｌを加える。 以下、Ｂ）ｉ）と同様に処理する。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　＋１３０（ｓ　、３）　＋１３
８（ｓ　、３月２９４Ｃｄ・１．Ｊ−２：％、）　＋３
．０８（ｄｄ、１　、Ｊ＝１８＃ヨび８ＢＨｚ　）　＋
　３３７　（ｄｄ　。 １、Ｊ＝１８および５Ｈｚｌ＋３９８（ｄｄｄ、１．Ｊ
−８，８，５および２２Ｈｚ）；５３８（ｓ、２）＋６
．１０（ｂｒ＋１）；７，５６（ｄ＋２．Ｊ−９Ｈｚ）
；８３０（ｄ、２．Ｊ＝９０ｚ）。 ｄ）（５Ｒ８，６ＳＲ）−１−アザ−３，７−シオキソ
ー６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビシクロ
［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸ｅ４−ニトロ
ベンジルエステル ３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル〔２−オキソ−３−ジアソ）酪
酸・４−ニトロベンジルエステル０．４１および酢酸ロ
ジウム（ｎ）４０ｍ９を無水ベンゼン２５０ｍ１にけん
だくした液を、アルゴン中で１０分間加熱する。以下、
Ｂ）ｊ〕と同様に処理する。 ＮＭｌｔ（ＣＤＣｌ２）　：１．４０（ａ　、３月１．
４６（ｓ、３）；２．４９（ｄｄ、ｉ。 Ｊ＝１９および７．６８り　１２９２（ｄｄ　、１　、
Ｊ＝１９および７２Ｅ−ＩＺ）：３２６（ｄ　、１　、
Ｊ＝２［（り　＋４１６（ｔｄ　、１　、Ｊ＝７．４お
よび２８２月４．６０Ｃ１１，１）；５２８（ｄ、１．
Ｊ＝１３５Ｈｚ）；５３４（ｄ、１．Ｊ＝１３−５Ｈｚ
月７４６（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈ２）　＋８２８（ｄ、２．
Ｊ＝９Ｈｚ）。 ｅ　）（５Ｒ８，６Ｒ８）−１−アザ−３，７−ジオキ
ン−６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ビシクロ
［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロ
ベンジルエステル ジエチルアミノサルファトリフルオライド０．３−１ぶ
つ化カリウム１７０ｒｎ９およびジクロロメタン８−の
溶液を一７８℃に冷却し＝　　（５Ｉｔｓ、６艮別−１
−アザ−３，７−シオキソー６−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル］ビシクロ［３，２，０１へブタン−２
−カルボン酸・４−二トロベンジルエステル０．３５Ｉ
ｉと無水ジクロロメタン１７−の溶液を加える。混合物
を一７８℃で１５分間攪拌し一水と混合する。以下、’
ｆｆ　）　ｆ　）と同様に処理する。 ｍＰ１３２−１３５℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　１．５１（ｄ　、３．Ｊ＝
２１Ｈｚ）　；’１４５８（ｄ　＋３　、Ｊ＝２１Ｈｚ
）＋２ｆｉ６（ｄｄ、１．Ｊ−１８，４および７ｊｙｌ
（Ｚ　）　；　２Ｂ４　（ｄｄ　。 １、Ｊ　＝１８および６．７Ｈｚ）；３３６（ｄｄ、１
．Ｊ−２１Ｊよひ２２）ｌｘ）　；４．００７−４３１
（、ｌ）　＋４．７８（ｓ　、１）　；５．２４（ｄ　
、１　、Ｊ＝Ｐ）Ｈｚ）　；５．４０（ｄ　＋ｌ　、Ｊ
＝９．５Ｈ！　ニアＪ５８（ｄ、２．Ｊ−９Ｈｚ）　；
８．２３（ｄ　、　２　、　Ｊ＝９Ｈｚ入 Ｄ）［（３Ｒ８，４Ｒ５）−３−（１−フルオロ−１−
メチルエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］−
（２−オキソ）酪酸・４−ニトロベンジルエステル〔反
応式２、ｂ）１）、Ｃ）ｌ）］ａ　）（３Ｒ８，４Ｒ３
）−１−第３級ブチルジメチルシリル−３−（１−フル
オロ−１−メチルエチル）−２−オキソアゼチジン−４
−イル−（２−オキソ）酪酸−４−二トロベメチルエス
テルジメテルアミノサルファトリフルオライド１４４−
１ふつ化カリウム１８ｙ−ＪＪよびジクロロメタン５０
０−の溶液を一７８℃に冷却し、（３艮Ｓ。 ４Ｒ８）−１−第３級ブチルジメチルシリル−３−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチルツー２−オキソアゼチ
ジン−４−イル−（２−オキソ）酪酸＄４−ニトロベン
ジルエステル１８！ｉ＋とジクロロメタン４００ｒｎｌ
の溶液を加える。以下、Ｂ）ｆ）と同様に処理する（溶
離剤ニジクロロメタン／酢酸エチル＝２０／１） ＩＲ（ＣＪＩ２Ｃ１２）＝１７４０．１５２０ｃｍ−１
ｂ）［（３Ｒ５，４Ｒ５）−３−（１−フルオロ−１−
メチルエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］−
（２−オキソ）酪酸・４−二トロベンジルエステル （３Ｒ３，４Ｒ８）−１−第３級ブチルジメチルシリル
−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−２−オキ
ソアゼチジン−４−イノＬ／−（２−オキソ）酪酸・４
−ニトロベンジルエステル５．８Ｌ！：メタノール／水
（９／１）２５０ｍ／の溶液を水冷し、濃塩酸８．３　
ｍｌを加える。混合物を０℃で３０分間、２５℃で５時
間攪拌する。メタノールを留去すると生成物が結晶化す
る。 Ｅ）（５Ｒ５・６５Ｒ）−３−（２−アセチルアミノエ
チルチオツー１−アザ−６−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−７−オキソビシクロ〔３、２，Ｏ］へ］
ブター２−エンー２−カルボン酸４−ニトロベンジルエ
ステル（実ｍ例３）（５Ｒ８，６８Ｒ）−１−アザ−３
，７−シオキソー６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）ビシクロ（３，２，Ｏ，］］ヘプタンー２−カル
ボン酸−４−二トロベンジルエステル３００と無水アセ
トニ）　ＩＪ　／ｌ／　２０−の溶液を氷冷し、Ｎ−エ
チルジイソプロピルアミン０．２２ｍ１、次いで燐酸ジ
フェニルエステルクロライド０．２６ｍＺを加える。０
１℃で１５分間反応後、Ｎ−エチルジイソプロピルアミ
ン０゜２２ｒｎｌ、次いでＮ−アセチルシステアミン１
４０叩と無水アセトニトリル５−の溶液を加える。０℃
で１時間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルと水量に分配
する。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、濃、縮乾固
し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／アセトン＝７／３）に付す。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：１３６（８，３）　ｉｌ、４
４（Ｓ　、３）　；２ＤＯ（ｓ　、３）　１２Ｊ３６−
３．６４（ｍ、７）　；４．２８（ｔｄ　、１　、Ｊ＝
９および２．７Ｈ２）　ｉ５．２５（ｄ　、１　、Ｊ＝
１３５Ｈｚ）　１５５６（ｄ　、１　、Ｊ＝１３．５Ｈ
ｚ）　；５．９２（ｂｒ　。 １　）　；７．６８（ｄ　、２　、Ｊ＝９１−１１　）
　；８．２６（ｄ　、２　、Ｊ＝９１−１ｚ　）。 Ｆ）（５Ｒ，６Ｒ）−１−アザ−３，７−シオキソー６
−Ｅｌ（Ｓ）−フルオロエチル〕ビシクロ〔３゜２．０
１へブタン−２−カルボン酸ａ４−ニトロベンジルエス
テル（実施例２３−２４） ａ）６（Ｒ）−［１−（ＳＪフルオロエチル］ペニシラ
ン酸メチルエステル ぶつ化カリウム６．１５７を無水ジグロロメタン２００
ｎＪにけんだ（した液に、−７８℃、アルゴン中におい
て、ジエチルアミノサルファートリフルオライド１０−
を加える。次いでこのけんたく液にｍ−７８℃で６−ト
ランス−〔ｌ　（Ｒ）−ヒドロキシエチル］ペニシラン
酸メチルエステル１２．５ノの溶液を加える。−７８℃
で４５分間反応後、冷却浴を除き、室温で１時間攪拌す
る。反応混合物を水で２回抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で
乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン）に付して、油状の標記化合物
を得る。 ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１３）：１４８（ｓ　、３）；１り４
（ｄｄ、３．Ｊ＝２３５オヨび６Ｊ５Ｈ２）　ｉ　１．
６５（１，３月３５５Ｃｄｄｄ、、１＝２８．３５＃ヨ
Ｕ２Ｈ２月３．７９（Ｍ、３）；４ｆｉ２（ｇ、ｆ）＋
５Ｄ３（ｄｄｑ、１．Ｊ＝４９＋６．５および：３５Ｈ
ｚ）　＋５．５５（ｄ、１　、Ｊ＝２１−１１）。 −エ １Ｒ（Ｑ（Ｃ１３）：１７７０．１７５０ｃｍｂ）（３
Ｒ）−４−ｙセトキシ−３−（１（Ｓ）−フルオロエチ
ル）−１−（３−メチル−２−エンー酪酸メチルエステ
ル−２−イル）−２−オキソアゼチジン ６（ｉｔ）−［１−（ＳＪフルオロエチル］ペニシラン
酸メチルエステル７．１７と酢酸エチル２００ｍ１の溶
液に酢酸第２水銀を加え、１００℃で１時間攪拌する。 冷却後、混合物を許過し、濃縮乾固し、トルエンを加え
て３回濃縮を（り返す。残留物を＃酸エチルに溶炉し、
不溶物を戸去する。 Ｐ液を水４００　ｍｌで３回洗浄し、Ｍ　ｇ　ｂ　０４
で乾燥し、濃縮する。標記化合物が結晶化する。ｍＰ９
４−９７℃。 ＩＲ（αｌＣ／　Ｃ１７７０，１７２０ロー１Ｃ〕イン
プロピリデン−（３（Ｒ）−（１（Ｓ）フルオロエチル
Ｊ−４（Ｒ）−［２−（４−二トロペメチルオキシカル
ボニルメチル）アリル］−２−オキンアゼチジン−１−
イル」酢酸メチルエステル （３Ｒ）−４−ｙセトキシ−３−［１（Ｓ）−フルオロ
エチル］−１−（３−メチル−２−エンー酪酸メチルエ
ステル−２−イル）−２−オキンアゼチジン６．５７％
３−メチレン−４−トリメチルシリル酪酸・４−ニトロ
ベンジルエステル（イトウ等、ケミカル・コミュニケー
ション１９７７年第５００頁により製造）８．７７Ｓ’
とニトロメタン３０ｍｊの溶液に、−２０℃、アルゴン
中において、トリエチルシリルトリフレート９．２−を
徐々に加える。−２０℃で１５分間保応後、冷却浴を除
き、室温で２時間攪拌する。混合物を酢酸エチル１００
ｒｎ１で希釈し、緩衝液（ｐＨ７３で抽出し、Ｍ　ｇ　
Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮乾固する。シリカゲルでクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン／エーテル−１０／１）
に付して、油状の標記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：１，５４（ｄｄ、３．Ｊ＝２４
および７Ｈｚ）；１゜９４（ｓ　、３）　；２２０（ｓ
　、３）　；２４（ｄｄ　、１　、Ｊ＝１５および８，
５Ｈｚ　）：２，５６（ｄｄ、１．Ｊ＝１５＃よび５Ｂ
Ｈｚ）：３．１３（ｄｄｄ、１．Ｊ＝＋２４Ｂ、５Ｂお
よび２５Ｈｚ　）　；　３−１４（ｓ　、２）　；３．
７４（ｓ　、３）　；４゜１７（ｄｄｃＬ１＋Ｊ＝８ｊ
）＋５Ｂおよび２５Ｈ１）　７４９８（ｄｍ、１　、Ｊ
＝４８８Ｚ）　＋５．０２（ｍ、２）　；５２２（ｆｉ
　、２）　＋７．５２（ｄ、２．Ｊ＝ｌｌＺ）＋８．２
２（ｄ、２．Ｊ＝ｇＨｚ）。 １Ｒ（Ｑ（Ｃ１）：１７５麺−１ ｄ）４−（３（Ｒ）−（１（Ｓ）フルオロエチル）−２
−オキソアゼチジン−４（Ｒ）−イル〕−３−オキン酪
酸拳４−二トロベンジルエステルインプロピリデン−（
３−（Ｒ）　−（１−（Ｓ）フルオロエチル）−４（λ
）−（２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル］アリル］−２−オキソアゼチジン−１−イル］酢酸
メチルエステル８５０”Ｐとジクロロメタン１０−の溶
液に、−７８℃で溶液が青色になるまでオゾンを通じる
。 次いで、着色が消失するまで窒素を加える。ジメチルス
ルファイド１−を加え、混合物を室温にもどし、２時間
攪拌する。ジクロロメタンを留去し、残留物をメタノー
ル５−に溶解し、トリエチルアミンを１滴加えて３０分
間攪拌する。溶媒を留去し、残留物をエーテル２００ｍ
１と混合し、水で３回抽出し、Ｍｇ　Ｓ０４で乾燥し、
濃縮する。シリカゲルでクロマトグラフィーに付して一
油状の標記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：　１，５２（ｄｄ　、３　
、Ｊ＝＝＝２４ｆｉおよび７Ｈｚ　）　；　２Ｂ６−３
ｆ１６（ｍ、２）　＋３．Ｑ７（ｄｄｄ　ｔｌ　、Ｊ＝
２７．　＋３５および２．７１（ｚ　）　；３．６０（
１，２）　＋４．０１（ｄｄｄ、１　、Ｊ＝７Ｂ　、６
，５および２７Ｈｚ）；５．０４（ｄｍ、１．Ｊ＝４６
Ｈり；５．（Ｏｎ、２ンｉ６．０８（ｂｒ　、１）：７
５６　（ｄ　、２　、Ｊ＝９Ｈｚ　）　：８２９　（ｄ
　、２　、Ｊ＝＝９Ｈｚ　）。 ｅ）４−（３（Ｒ）−（１（Ｓ）−フルオロエチル）−
２−オキソアゼチジン−４（Ｒ）−イル〕−３−オキン
ー２−ジアゾ酪酸・４−ニトロベンジルエステル ４−［３（Ｒ）−（１（Ｓ）−フルオロエチル）−２−
オキソアゼチジン−４（ｋ〕−イル］−３−オキン酪酸
・４−ニトロベンジルエステル１００Ｗ、４−カルボキ
シベンゼンスルホニルアジド７７ 拌水冷下トリエチルアミン０．３１−を滴下し、室温で
１５分間攪拌する。混合物を酢酸エチル４〇−で希釈し
，５％重炭酸溶液で１回、水で２回洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ
　０４で乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。 陥恨ｃｃＤｃ１３）：ＩＳ２Ｃｄｄ．３．Ｊ＝２４Ｂお
よび７Ｈｚ　）　；　３．１０（ｄｍ．１　、Ｊ＝２５
Ｈｚ　）　＋３．１７（ｄｄ　、１　、Ｊ＝１８および
８５１−ＩＺ　）　＋３３３（ｄｄ　、１　、Ｊ＝１８
および５Ｈｚ月４．０２　（ｄｄｄ　、　１　、Ｊ＝８
５、５および２５Ｈｚ月５．０３（ｄｍ．１　、Ｊ−４
８，５８り　＋５３９（８　、２）　＋６、０４（ｂｒ
．１）；７，５８（ｄ，２．Ｊ＝９Ｈｚ月８．３０（ｄ
．２，Ｊ＝９０ｚ）。 ’Ｒ（”２ｃ１２）：２１５０　、１７７０　、１７２
０　、１６７５ｃｒｓ−’ｆ　）（５に．６Ｋ）−１−
アザ−３．７−シオキンー６−［１（Ｓ）−フルオロエ
チル〕ビシクロ〔３。 ２、０〕へブタン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジ
ルエステル ４−［３（Ｒ）−（１（Ｓ）−フルオロエチル）−２−
オキソアゼチジン−４　（Ｒ）−イル］ー３ーオキンー
２ージアゾ酪酸・４−ニトロベンジルエステル１００■
とべ？クン２０−の溶液に、攪拌下アルゴンを１５分間
激しく通して脱気する。 触媒量の酢酸ロジウムＣ　Ｉ［　Ｊを加え、反応器を８
０℃に予熱した浴上に置（。８０℃で１５分間反応後、
濾過し，Ｐ液を濃縮して標記化合物を得る。 ＮＭＩｔ（Ｃｌ）Ｃｌ　３）　：Ｌ５９　（（Ｉｄ　、
　３　、　Ｊ＝２４および７１（Ｚ　）　；　２，５０
（ｄｄ　、１　、Ｊ−１８および８Ｈｚ）＋２．９４（
ｄｄ．１．Ｊ＝１８および７Ｈｚ）　＋３．４８（ｄｄ
ｄ　、ｉ　、Ｊ＝２６　、４＃よび２！ｙＨｚ）　：　
４２２　（　”　。 １、Ｊ＝７および２．５Ｈｚ月４１０−４９２（ｍ．（
１５）　７４ＢＯＣＪ　、１）　＋５、１６−５，５０
（ｍ，２５）　；７５６ｃｄ　、２　、Ｊ＝９１−１ｚ
）　；ｓ．ａｏ（ｃｌ　、２．Ｊ＝９０ｚ）。 ｃ　）　Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−へ“−（
２−メルカプト）エチルグアニジンよう化水素酸塩（実
施例１　０　） ａ）Ｎ・Ｎ，Ｎ’・Ｎ′−テトラメチル−Ｓ−メチルイ
ソチオウレイツクヨーダイド よう化メチル１００ｒｎｌとジグロロメタン２０〇−の
混合物に、水冷下テトラメチルチオ尿素３０２を加え、
混合物を暗所中，室温で３時間攪拌する。エーテル５０
０ｒｎｌを加えた後、沈澱した標記化合物（ｍＰ１７０
℃）をそのまま次の反応に用いることができる。 ｂ　）　Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルーダ−（２
−メルカプト）エチルグアニジンのよう化水素酸塩・シ
２スＩチアミン塩酸塩２．２７９と無水ジメチルホルム
アミド２０−の溶液を、室温でトリエチルアミン２、７
７−と混合し、２時間撹拌する。沈澱を戸去し、ｐ液を
Ｎ　、Ｎ　、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｓ−メチルイ
ソチオウレイツクヨーダイド５．４８ｆと混合する。室
温で２時間攪拌後、混合物をジイソプロピルエーテル１
００−と混合し、生成する褐色油状物を傾斜で分ける。 油状物をインプロパツール１０ｍｔで処理すると標記化
合物が析出する。 残渣を濾過し、イソプロパ／−ルで１回，ジイソプロピ
ルエーテルで１回洗浄し、乾燥して標記化合物を得る。 ｍＰ９５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：２１０（ｂｒ　、１月２９０
−３３０（ｍ，１４月３４２−３．７０（ｍ．２）　；
７．６６（ｂｒ　、１）。 １ １Ｒ（ＫＢｒ）：１６１５，１５８０ｃｍ。 Ｈ　）　Ｎ，Ｎ．Ｎ′−）リメチルメル力プトアセトア
ミジン・ノナフルオロブタンスルホネート〔実施例１２
〕ａ）α−トリメチルチオ−Ｎ−メチルアセトアミド ナトリウム２６．５５ｙとエタノール１８００ｍ７の溶
液にトリメチルメルカプタン２８８．８ｙを加える。次
いで、水冷下ヘーメチルクロロアセトアミド１１１．８
Ｆとエタノール１　０　０　０Ｔｎｌの溶液を滴下する
と、灰白色の沈澱を生ずる。添加完了後、室温で４５分
間攪拌し，混合物を半量まで濃縮する。沈澱をＰ取し、
インプロパツール、水、再びインプロパツールで洗浄し
，乾燥して標記化合物を得る．ｍＰ２００−２１０℃。 ＮＭＩＬ（ＣＬ）Ｃ１３）　：　２４８　（ｄ　、　３
　、Ｊ＝５Ｅ、Ｈｚ月３．１３（１！、２月６．００（
ｂｒ　、１）Ｃ７，１０−７，６０（ｍ、１５）。 ｂ）２−トリチルチオ−Ｎ−メチルチオアセトアミド α−トリチルチオ−Ｎ−メチルアセトアミド３２５Ｆ＃
よびｔｌｌｌ−ソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬４００ｖ
をトルエン４０００ｍ／中、５０℃で６時間攪拌する。 約１３００ｒｄに濃縮後、不溶物を除き、残留物を酢酸
エチルで洗浄する。最初のｐ液と酢酸エチル層を合わせ
、濃縮乾固する。油状残渣を少量のエタノールで処理し
て結晶化し、標記化合物を得る。さらに母液をシリカゲ
ルでグロマトグラフィーに付すと、同一＠質が得られる
。 ＮＭＲ（Ｃ１）Ｃ１３Ｊ　：２．７５．Ｃｄａ、３　、
Ｊ＝５ＢＨ１）　：３Ｂ５Ｃ８，２）　；７゜２０−７
．６０（ｍ、１５Ｊ　；７．９０（ｂｒ　、１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：１５２０．１４４０．１３６０−１
Ｃ〕α−トリチルチオ−Ｎ、Ｓ−ジメチル酢酸イミドチ
オエステルよう化水素酸塩 α−トリチルチオ−Ｎ−メチルチオアセトアミド１３６
１を、よう化メチル８０〇−中−暗所一室温で２０時間
攪拌する。次いで酢酸エチル１５００ｍｌを加え、混合
物を濾過し、酢酸エチルで２回洗浄して、標記化合物を
得る。ｍＰ１３０−１４０℃。 Ｎ１１ｉ４Ｒ（Ｃ２Ｄ２Ｃ１４：２，２０（ｓ　、３）
　；３．０８（Ｓ　、３）　Ｃ３，７７（Ｓ　、２）Ｃ
７，２０−７，６０（ｍ、１５）。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：１６００ｃｍ−”。 ｄ）α−トリチルチオ−Ｎ、Ｎ、Ｎ’−）リメチルアセ
トアミジンよう化水素酸塩 α−トリチルチオ−Ｎ、Ｓ−ジメチル酢酸イミドチオエ
ステルよう化水素酸塩１７０ノを無水ジクロロメタン７
５０ｒｎ１にけんだくした液中に、室温で攪拌下、ドラ
イアイス冷却器を通してジメチルアミン（約２００ｍ／
）を凝縮させ、その時葦で澄明な溶液をさらに室温で３
時間攪拌する。濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルで処理
して結晶化させる。濾過、乾燥して標記化合物を得る。 ｍｐ１９０℃。 ＮＭＲ（Ｃ２Ｄ２Ｃ１４Ｊ　二２Ｊ３０−３．０６（ｍ
、９）；３３２（Ｓ　、２月７２５−７．６０（ｍ、１
５）Ｃ８，５８（ｂｒ、ｌ）。 １Ｒ（ＫＢｒ　）　：　１６４０ｃｍ−”。 ｅ　）　Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリメチルメルヵプトアセトア
ミジンリナフルオロブタンスルホネート ｄ−トリチルチオ−Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリメチルアセトア
ミジンよう化水素酸塩１０グを５Ｎ−ＮａＯＨとニーデ
ル間に分配して遊離塩基を得、これをメタノール１００
ｍ１に溶解する。同時に、亜硝酸銀４．２ｇとメタノー
ル５００ｒｎｊおよびピリジン２．５−の溶液を作る。 これらの溶液を合わせ、室温で９０分間攪拌する。得ら
れる黒褐色の沈澱を濾過し、メタノールおよびエーテル
で洗浄する。これを無水ジクロロメタン４００ｍＺにけ
んだくし、ピリジン１滴を加え、０℃で約２０分間に１
ｉ２ｓを加える。溶着ガラスを通して濾過し、Ｐ液を濃
縮しトルエンを混合し、再び濃縮乾固する。高度真空で
乾燥後、残留物をＩＮ−Ｈｃｌ約１００４に溶かし、酢
酸エチルで３回抽出する。固体のノナフルオロブタンス
ルホン酸カリウム１（ｌを加え、混合物をジクロロメタ
ンで５回抽出する。抽出液を合わせて濃縮すると標記化
合物が結晶化する。 ｍＰ　６０−６５℃（分解）。 ””Ｒ（ＣＤＣｌ２）：２．４２（ｂｒ、１）：３１０
−３１４６（ｔｎ、６）；３．３７（Ａ、３）；３．６
４（ｂｒ、２）；８．０４（ｂｒ、１）。 １Ｒ（ＫＢｒ）：１６５０ｃｍ−”。 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山　葆　　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）（５Ｒ５，６Ｒ５）−１−６（１（Ｒ）−フルオ
   ロエチル）−３−（２−アセトアミドエチルチオ）−７
   −オキソビシクロ［３，２，０］へブタ−２−エン−２
   −カルボン酸を除＜６−（１−フルオロエチル）−マタ
   は６−（１−フルオロ−１＝メチルエチル）カルバペネ
   ム。 （２）式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素またはメチル−Ｉ（２は水素、また
   はそれぞれ非置換−またはアミン、モノもしくはジ（低
   級）アルキルアミノ、低級アシルアミノ−カルボキシ−
   低級アルコキシカルボニル、またはカルバモイルでモノ
   もしくはポリ置換された低級アルキル、低級アルケニル
   、またはシクロアルキル−あるいは式ＣｌＩＣ） （ＣＨ２）ｐ−Ｒ７（ＩＩＣ） ０式中、Ｒ７は非置換、またはフルオロ−クロロ、ブロ
   モ、ア、ミノー／モノもしくはジ（低級）アルキルアミ
   ノ、ヒドロキシ−低級アルコキシ−メルカプト−アルキ
   ルチオ、フェニルチオ、スルファモイル、グアニジノ−
   ニトロ−シアノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、アル
   コキシカルボニル、またはカルバペネムでモノもしくは
   ポリ置換された、０、Ｓおよび／またはＮから選ばれた
   複素原子を１個または２個以上含む５員または６員飽和
   もしくは不飽和複素環−またはフェニル、Ｐは０．１．
   ２まＲ４Ｎ　　Ｒ５ −（ＣＨ２〕□−Ｃ＝Ｎ−Ｒ６（Ｉ［ａ）（式中、Ｒ４
   、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって−それぞれ水
   素または低級アルキルを示すか、またはＲ４およびＲ６
   および／またはＲ５および０４９基の１つが結合して、
   式（Ｉ［）におけるＲ５およびＲ６、並びに式（■λ〕
   および（■ｂ〕におけるに４およびＲ５として、非置換
   、またはアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはジ
   （低級〕アルキルアミノでモノもしくはポリ置換された
   環を形成していてもよく、ｍは２または３＝ｎは１．２
   または３を示す〕で示される基を示す。但し、ｋ□が水
   素でそれを含む基かに一装置を有する場合には、Ｒ２は
   アセチルアミノエチル以外の基であるものとする〕 で示される化合物、またはその保護体、および／または
   その生理的に加水分解され得る許容されるエステル体、
   遊離酸−塩または両性イオン。 （３）Ｒ１が水素またはメチル、Ｒ２が所望によりアミ
   ノ、アルキルアミノ−ジアルキルアミノ、アシルアミノ
   、カルボキシ、イミノ、アルキルイミノ、および／また
   は複素環、例えばメチルテトラゾリルまたはモルホリニ
   ルでモノもしくはジ置換された低級アルキルである、特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 （４）（５Ｒ５，６Ｒ５）−１−アザ−６、−（１（Ｒ
   ５）−フルオロエチル）−３−（Ｎ−ジメチル−ｒＪ−
   メチルアミジノメチルチオ〕−７−オキンビシクロ［３
   ，２，Ｏ］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、および
   （５Ｒ３，６Ｒ５）−１−アザ−６−（１−（ＲＳ）−
   フルオロエチル）−３−（Ｎ−ジメチルアミジノメチル
   チオ）−７−オキンビシクロ［３，２，０］へブタ−２
   −エン−２−カルボン酸、またはその保護体−および／
   またはその生理的に加水分解され得る許容されるエステ
   ル体、遊離酸、塩または両性イオンから選ばれた化合物
   である、特許請求の範囲第３項記載の化合物。 〔５〕ｋ□が水素でＲ２が水素、低級アルキル、低級ア
   ルケニル、シクロアルキルであり、これらはアミノ、モ
   ノもしくはジ（低級）アルキルアミノ、低級アシルアミ
   ノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、、または
   カルバモイルで置換されていてもよく、シクロアルキル
   基がアミンまたはモノもしくはジ〔低級〕アルキルアミ
   ノで置換されている場合には、その窒素原子が環の一部
   を形成してもよく−または式（ＩＩ）または（Ｉ［ａ　
   ）の基であり、式中Ｒ４Ｒ５およびＲ６は同一または異
   なって水素または低級アルキルを示し、ｍおよびｎは前
   記の意味であり、２位のカルボキシ基が遊離形または保
   護形または容易に脱離できるエステル形または有機もし
   くは無機カチオンとの塩形である一特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 （６）Ｒ□が水素またはメチル−に２が水素、低級アル
   キル、低級アルケニル−シクロアルキルであり一これら
   はアミノ、モノもしぐはジ（低級〕アルキルアミノ、低
   級アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
   ル、またはカルバモイルテ置換されていてもよく、シク
   ロアルキル基がアミノまたはモノもしくはジ〔低級〕ア
   ルキルアミノで置換されている場合には−その窒素原子
   が環の一部を形成していてもよく、または式−（ＣＪ（
   ２）Ｐ−Ｒ７で示される基であり、式中ｐは０．１．２
   または３であり、Ｒ７はフェニル、または０−５および
   ／またはＮから選ばれた複素原子を１個または２個以上
   含む５員または６員飽和もしくは不飽和複素環を示し、
   または式（ＩＦ）または（ＩＩａ　）の基であり、式中
   Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素または
   低級アルキルを示し、ｍおよびｎは前記の意味であり、
   ２位のカルボキシル基が遊離形または保護形または容易
   に脱離できるエステル形または有機もしくは無機カチオ
   ンとの塩形である一特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 （７〕特許請求の範囲第１ないし６項の何れか１つに記
   載の化合物またはその化学療法上許容される塩またはそ
   の両性イオンと、化学療法上許容される希釈剤または担
   体からなる、化学療法剤。 （８〕治療を必要とする対象に特許請求の範囲第１ない
   し６項記載の化合物またはその化学療法上許容される塩
   または担体の有効量を投与することからなる、細菌との
   闘争方法。 （９〕特許請求の範囲第１ないし６項の何れか１つに記
   載の化合物またはその化学療法上許容される一塩または
   その両性イオンの医薬としての使用。 （１０）対応する６　−（１’−ヒドロキシエチル）ま
   たは６−（１’−ヒドロキシ−１′−メチルエチル）カ
   ルバペネムのヒドロキシをふっ素と交換することからな
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造法。 （１１） Ａ）式（ｍ） Ｃ式中、Ｒ□は前記の意味−に８は脱離基、Ｒ３は保護
   基、およびその生理的に加水分解され得る許容されるエ
   ステル基を示す〕 で示される化合物に基−５−Ｒ（式中、Ｒ２は前記の意
   味）を導入するか、または Ｂ）式（ＩＶ） ０式中、ｋ工、Ｒ２およびに３は前記の意味）で示され
   る化合物またはその前駆体のＯＨ基をふっ素と交換し、
   必要に応じて得られた化合物を脱保護し、または必要に
   応じて得られた化合物を、そのまたは他の生理的に加水
   分解され得る許容され得るエステル体および／またはそ
   の保護体に変換し、得られた化合物を遊離酸、その塩ま
   たは両性イオンと回収することからなる、特許請求の範
   囲第２項記載の化合物の製造法。