JPH04164091A - ハロメチルカルバペネム化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の目的コ この発明は従来技術では製造が確認きれていない２−ハ
ロメチルカルバペネム化合物（■）とその製造法を提供
してカルバペネム化合物の実用的製造を可能化すること
を目的とする。

［利用分野］ この発明は最近抗菌剤として注目を集めているカルバペ
ネム化合物製造用新化学方法およびその中間体化合物の
分野に属する。

［従来技術］ ２−ヒドロキシメチルカルバペネム化合物（Ｄをトルエ
ンスルホニル化して製造する特開昭６１−１５１１９１
号実施例４の段階Ａには生成物２−トルエンスルホニル
オキシメチルカルバペネム化合物（２）の物理定数は開
示がない、また、このトルエンスホネートを出発原料と
して同出願明細書実施例４段階Ｂから実施例６に記載の
方法で合成した化合物群の物理定数も記載されていない
。

本発明者はこの実施例４を忠実に追試したが、８９％の
高収率で得られた生成物はβ−ラクタム環が開裂した開
化合物である２−（２−アリルオキシカルボニル−３，
３−メチレン−４−メチル−１−ピロリン−５−イル）
−３−ヒドロキシブタン酸ラクトン（３）であった。

（以下余白） 念のため、化合物（１）の６位側鎖ヒドロキシ基をトリ
アルキルシリルで保護してから反応許せた場合も、反応
液中には目的物であるトリアルキルシリル化された化合
物■などベータラクタム環を持つ化合物は生成していな
かった。

従って、′トルエンスホネート（Ｚ　ｊとそれがら誘導
した化合物の構造決定、製造可能性、同類物質の記載は
全て虚像である。

［解決すべき課題］ 従来技術では不可能なスルホニル化の代わりに２位ヒド
ロキシメチル基の実用的な官能基化方法の開発が解決す
べき問題点である。

そこで、スルホニルオキシ基の代わりにハロゲン原子を
脱離基とすべく、常法によるヒドロキシ基のハロゲン置
換反応を試みたが、ハロゲン化物の実用的製造はできな
かった０例えば、２−ヒドロキシメチルカルバペネム化
合物（１）の塩化チオニルによるハロゲン化では生成物
は対応する２−クロロメチルカルバペネム化合物■では
なく、アリル転位体２．２−メチレン−３−クロロカル
バペナム化合物Ｃ３）であった。

［発明の構成］ この発明は、２−ヒドロキシメチルカルバペネム化合物
（Ｉ）にリン酸エステル化剤を作用上せて２−ホスホリ
ルオキシメチルカルバペネム化合物（ｒｌ）を製造する
第一工程と２−ホスホリルオキシメチルカルバペネム化
合物（ＩＩ）にハロゲン化剤を作用上せて目的とする２
−ハロメチルカルバペネム化合物（ＩＩＩ）を製造する
第二工程からなる。

（式中、Ｒ１は水素原子または置換または非置換アルキ
ル基、 Ｒ２は水素原子または置換または非置換アルキル基、 Ｒ１、Ｒ４はハロゲン原子あるいは置換または非置換ア
ルコキシまたはアリールオキシ基、Ｒ１は水素原子また
はカルボキシ保護基、Ｈａｌはハロゲン原子をそれぞれ
示す）この発明は単位操作としては公知反応である。

すなわち、アリルアルコールをリン酸エステル化後、ハ
ロゲン化剤と反応させてハロゲン化アリルを製造する方
法はシンテシス誌、１９８４年、８４１〜８４２頁に記
載がある。しかし、ベータラクタム化学の文献には、弱
求電子基であるホスホリルオキシ基を脱離基とするハロ
ゲン化反応は見当らなかった。

［課題解決手段］ −工程ニリン酸エステル化 ２−ヒドロキシメチルカルバペネム化合物（Ｉ）に酸捕
捉剤の存在下にリン酸エステル化剤を作用芒せれば、高
収率で２−ホスホリルオキシメチルカルバペネム化合物
（ＩＩ）を製造できる。

すなわち、２−ヒドロキシメチルカルバペネム化合物（
Ｉ）に酸捕捉剤（ジメチルアミノピリジンなど）の存在
下に不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中でリン酸エス
テル化剤（リン酸の反応性誘導体）を−６０℃〜−２０
℃で３０分間〜３時間作用させれば高収率で２−ホスホ
リルオキシメチルカルバペネム化合物（ＩＦ）を製造で
きる。

リン酸の反応性誘導体としてはリン酸の水酸基２個がハ
ロゲンあるいは置換または非置換アルコキシまたはアリ
ールオキシ基である誘導体のハロゲン化物が好ましい、
こ−れら反応性誘導体は無機塩基（アルカリ金属、アル
カリ土類金属などの酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭皺
塩など）、有機塩基（第三級アミン、芳香族塩基など）
、オキシラン（アルキレンオキシド、アラルキレンオキ
シドなど）、吸着剤（セライトなど）などの酸捕、捉剤
の存在下に作用させる。

この反応は、好ましくは反応性水素不合の溶媒中、ヒド
ロキシメチルカルバペネム化合物（りにリン酸の反応性
誘導体１〜５当量と酸捕捉剤０〜２モルを作用させる。

第二工程：ハロゲン置 ２−ホスホリルオキシメチルカルバペネム化合物（Ｉｆ
）にハロゲン供与剤を作用させれば２−ハロメチルカル
バペネム化合物（ＩＩＩ）を製造できる。

ここに２−ホスホリルオキシメチルカルバペネム化合物
（ｎ）に不活性溶媒（ジクロロメタンなト）中でハロゲ
ン供与剤（アルカリ金属、アルカリ土類など軽金属のハ
ロゲン化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ジハロゲ
ン化ジアルキルシリル、トリハロゲン化モノアルキルシ
リル、テトラハロゲン化シランなどのハロゲン化シリル
化合物やハロゲン化トリアルキルスズ、ジハロゲン化ジ
アルキルスズ、トリハロゲン化モノアルキルスズ等のハ
ロゲン化スズ化合物など）を−４０°Ｃ〜室温で３０分
〜３時間作用きせれば収率よく２−ハロメチルカルバペ
ネム化合物（ＩＩＩ）を製造できる。

［反応条件］ 前記両合成法は通常−６０〜５０℃、とくに−５０〜４
０°Ｃの温度で１０分間〜１５時間反応きせることがで
きる。生成物が反応液中で安定な時はきらに長時間放置
できる。各反応には所望により反応溶媒、無水条件、不
活性気体、攪拌などの常法を適用できる。

［反応溶媒］ 前記両合成法用反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン
、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン
など）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、クロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテ
ル、メチルイソブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケ
トン、シクロヘキサノンなど）、エステル（酢酸エチル
、酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化
水素にトロメタン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル（
アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド（ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドなど）、スルホキシド（ジメチル
スルホキシドなど）、有機塩基（ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ビフリン、フリジン、キノリ
ンなど）、その他の系列に属する工業用溶媒またはその
混合物を例示できる。

［後処理］ 目的とする生成物は反応液から夾雑物（未反応原料、副
生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸発、洗浄、濃縮、
沈殿、口過、乾燥など）により除去したのち、常用の後
処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフ
ィーなど）を組合せて処理すれば単離することができる
。

［各基の説明コ Ｒ１基は水素原子または置換または非置換アルキル基で
あって、ベネム、カルバペネム系化合物の化学における
６位置換基である。特に、１位にヒドロキシ基またはハ
ロゲン原子を持つ炭素数１〜１０のアルキル基が好適で
ある１代表的なＲ１基は炭素数１〜８のアルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピルなど）、炭素数１〜８の
ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒド
ロキシイソプロピルなど）、炭、素数１〜８のハロアル
キル（例えば、フルオロメチル、クロロメチル、１−フ
ルオロエチル、２−フルオロイソプロピル、トリフルオ
ロメチルなど）、Ｊ１２素数４〜８のジオキソリル（例
えば、２−才キソー４−アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル）ジオキソリルなど）などである。

前記ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基は最終目的
化合物に至るまでに除去できる保護基で保護きれていて
もよい０代表的ヒドロキシ保護基は脱離容易なエステル
形成基［炭素数１〜１２のカルボン酸アシル（低級アル
カノイル、アロイルなど）、炭素数２〜１０の次酸アシ
ル（低級アルコキシカルボニル、クロロアルコキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、０−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル）など］、炭素数２〜８のエーテル
形成基（メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、テ
トラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなど）、炭
素数３〜１８の炭化水素化シリル（トリメチルシリル、
トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニ
ルメチルシリル、ジフェニル第３級ブチルシリル、ジメ
チル第３級ペンチルシリルなど）、炭素数７〜１９の活
性アラルキル（トリフェニルメチルなど）などである。

アルキル基または置換アルキル基であるＲ８基としては
炭素数１〜８のアルキルが好適である。

代表例には炭素数１〜３のアルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル）、炭素数１〜５のハロアルキル（例
えば、フルオロアルキル、クロロアルキノ呟ブロモアル
キル）、炭素数１〜５のＪ［置換アルキル（例えば、シ
アノアルキノＬカルバモイルアルキル、カルボキシアル
キル、保護カルボキシアルキル、アルケニル、アルキニ
ルなど）、炭素数１〜５の窒素置換アルキル（例えば、
アミノアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アロイ
ルアミノアルキル、ウレイドアルキル、ホルムイミドイ
ルアルキルなど）、炭素数１〜５の酸素置換アルキル（
例えば、ヒドロキシアルキＪし、アルカノイルオキシア
ルキル、カルバモイルオキシアルキル、ヒドロキシアル
キルオキシアルキル、アミノアルフキジアルキル、ハロ
アルフキジアルキルなど）、炭素数１〜５の硫黄置換ア
ルキル（例えば、アルキルチオアルキル、アミノアルキ
ルチオアルキル、ヒドロキシアルキルチオアルキル、ハ
ロアルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキ
ル、アミノアルキルスルフィニルアルキル、ヒドロキシ
アルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルフィ
ニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノア
ルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルスルホ
ニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキルなど）
などがある、このヒドロキシを持つ基はＲ１の項に示し
たヒドロキシ保護基を有していてもよい。

アルコキシまたはアリールオキシ基であるＲ３、Ｒ４基
における置換基の代表例はアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノなどである。

カルボキシ保護基であるＲ１基はペニシリン、セファロ
スポリン化学で公知の分子中の他の部分　　　　　゛に
不都合な変化を起こさずに着脱可能な炭素数１９までの
反応用カルボキシ保護基、生理学的活性エステル形成基
、塩形成用カルボキシ保護基などである。

反応用カルボキシ保護基Ｒ″の代表例には、例えば炭素
数１〜８のアルキル（メチノ呟　メトキシメチル、エチ
ル、エトキシメチル、ヨードエチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチＪＬ−，イソブチル、エトキシエチル、メ
チルチオエチル、メタンスルホニルエチル、トリクロロ
エチル、第３級−アシルなど）、炭素数３〜８のアルケ
ニル（プロペニル、アリル、プレニル、ヘキセニル、フ
ェニルプロペニル、ジメチルへキセニルなど）、炭素数
７〜１９のアラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ジ
メチルベンジル、メトキシベンジｊ呟エトキシベンジル
、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル
、フェニルエチル、トリチル、ジ第３級ブチルヒドロキ
シベンジル、フタリジル、フェナシルなど）、炭素数６
〜１２のアリール（フェニル、トルイル、ジイソプロピ
ルフェニル、キシリル、トリクロロフェニル、ペンタク
ロロフエニノ呟インダニルなど）、炭素数１〜１２のア
ミノ（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、ア
セトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステルを構成する
基）、炭素数３〜１２の炭化水素化シリル（トリメチル
シリル、ジメチルメトキシシリル、第３級ブチルジメチ
ルシリルなど）、炭素数３〜１２の次化水素化スタニル
（トリメチルスタニルなど）、炭素数１〜１０のアルカ
ノイル（ホルミル、アセチル、プロピオニル、オクタノ
イルなど）、炭素数１〜１２のスルホン酸（メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸など）アシ
ル、ホスホン酸（ジメチルリン酸、ジエチルリン酸、ジ
フェニルリン酸など）アシル、鉱酸（塩酸、硫酸、リン
酸など）アシルなどがある。このカルボキシ保護基は最
終目的物までに脱離させるので、保護の目的を達する限
り、その構造は必ずしも重要ではなく、広範囲な均等基
（アミド、炭酸またはカルボン酸との酸無水物など）も
利用できる。

さらに、カルボキシ保護基Ｒ６は生理学的活性エステル
形成基も含む。

この代表例には置換基を有していてもよく、炭素数２〜
１５の１−酸紫置換アルキル（直鎖、分枝、環状または
部分環状のアルカノイルオキシアルキル（アセトキシメ
チル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、
ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シ
クロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカルボ
ニルオキシシクロヘキシルメチルなど）、炭素数３〜１
５のアルフキジカルボニルオキシアルキル（エトキシカ
ルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキ
シエチル、インプロポキシカルボニルオキシプロビル、
第３級ブトキシカルボニルオキシエチル、イソペンチル
オキシ力ルポニルオキシブロビル、シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシエチル、シクロへキシルメトキシカ
ルボニルオキシエチル、ポルニルオキジ力ルポニルオキ
シイソブロビルなど）、炭素数２〜８のアルコキシアル
キル（メトキシメチル、メトキシエチルなど）、炭素数
４〜８の２−オキサシクロアルキル（テトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロフラニルなど）など）、炭素数８〜
１２の置換アラルキル（フェナシル、フタリジルなど）
、炭素数６〜１２のアリール（フェニル、キシリル、イ
ンダニルなど）、炭素数２〜１２のアルケニル（アリル
、オキソジオキソリルメチルなど）などがある。

塩形成用カルボキシ保護基Ｒ″の代表例には、周期律表
第１〜■属、第２〜４周期に属する軽金属（リチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ア
ルミニウムなど）、炭素数１〜１２のアルキルアミン（
トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルモルホリ
ンなど）、炭素数４〜９の芳香族塩基（ピリジン、コリ
ジン、ピッリン、キノリン、ジメチルアニリンなど）な
どのアンモニウム塩類がある。

［基の変化］ 前記各基のアルキル部分は直鎖、分校または環状のアル
キルである。炭素数１〜１２のアルキル基（メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチ
ノ呟　イソブチル、第３級プチル、シクロブチル、シク
ロプロピルメチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、シクロペンチル、シクロプロピルエチル、ヘキシ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、ヘプチル
、シクロヘプチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキ
シルメチル、オクチル、シクロオクチル、シクロヘキシ
ルエチル、ノニル、ドデシルなど）が代表例である。こ
れらは不飽和結合または後述するような置換基を有して
いてもよい。

アラルキル部分はアルキル部分とアリール部分の結合し
たものである０炭素数７〜１４のアラルキル基（ベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロ
ピル、ジフェニルメチル、メトキシジフェニルメチル、
ナフチルメチル、フリルメチル、チエニルプロピル、オ
キサシリルメチル、チアゾリルメデル、イミダゾリルメ
チル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、インドリ
ルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベンゾチアゾリ
ルメチル、キノリルメチルなど）が代表例である。これ
らは何れも後述するような置換基を有していてもよい。

アシル部分は前記のような構造のアシル基である。ｉ素
数１４までのアシル基、例えば、カルボン酸アシル（直
鎖、分校または環状のアルカノイル、単環または双環で
ペテロ原子を有しうるアロイル、アラルカッイル、アリ
ールアルケノイルなど）、スルホン酸アシル（アルキル
スルホニル、アリールスルホニルなど）、炭酸アシル（
カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシ
など）、スルホなどが代表例である。これらは何れも後
述するような置換基を有していてもよい。

アリール部分は単環または双環で、５〜６員環の炭素環
または異項環のアリール基である。この異項環基は異原
子として酸素、窒素、硫黄を有しうる。炭素数１〜１０
のアリール基、例えば異項環のアリール基（フリル、チ
エニル、ピロリル、オキサシリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾ
リル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
ラニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラジ
ニル、キノリル、ピリドピリジル基など）、炭素環のア
リール基（フェニル、ナフチル、インデニル、インダニ
ル、テトラリニルなど）が代表例である。これらは何れ
も後述するような置換基を有していてよい。

前記６基に結合できる置換基の代表例には次素官能基（
直鎖、分校または環状のアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アラルキル、アリール、異項環基、カルボン酸ア
シル、カルバモイル、カルボキシ、保護カルボキシ、シ
アノなど）：窒素官能基（アミノ、アシルアミノ、グア
ニジル、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、イソチオシアノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソなど
）；酸素官能基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオ
キシ、異項環オキシ、シアナト、オキソ、カルボン酸ア
シルオキシ、スルホン酸アシルオキシ、燐酸アシルオキ
シなど）；硫黄官能基（メルカプト、アルキルチオ、ア
ルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル
、異項環チオ、異項環スルホニル、アシルチオ、チオキ
ソ、スルホ、スルファモイルなど）；ハロゲン（フッ素
、塩素、臭素、ヨードとプソイドハロゲンなど）：シリ
ル基（トリアルキルシリル、ジアルキルアルフキシシリ
ルなど）；スタニル基（トリアルキルスタニルなど）な
どを例示できる。

［効果・用途コ この発明により製造きれる新規化合物２−ハロメチルカ
ルバペネム化合物（Ｎ）の近接先行技術はない、２−ハ
ロメチルカルバペネム化合物（Ｉｆｔ）に芳香族塩基、
アミンなどを作用許せればヒト腎臓的酵素等に対して安
定な新抗菌剤である２−置換メチルカルバペネム化合物
（ＩＶ）を合成できる。

（式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｈａｌは前記と同意義、Ｒ６は前
記と同意義または対イオンとともに陰電荷、Ｒ１は中性
のまたは陽電荷を持っ求核基を示す）２−置換メチルカ
ルバペネム化合物（ＩＶ）の代表的Ｒ１基には置換また
は非置換チアゾリル、ピリジルなどの第四級アリーリニ
オ基がある。ここに置換基としてはメチル、エチルなど
のアルキル基、アミノメチル、ホルムアミドメチルなど
の置換アルキル基、ジメチレン、トリメチレンなどのア
ルキレン基、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどの
アルカノイル基、カルバモイル基、オキサゾリノ呟トリ
アゾリル、オキサシリルなどの複素環基などの炭素置換
基、アミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどの
アルキルアミノ基、ピペリジル基などの窒素置換基、ヒ
ドロキシ基、メトキシ、エトキシなどのアルコキシ基な
どの酸素置換基、フルオロ、クロロなどのハロゲン原子
、メチルチオ、エチルチオなどのアルキルチオ基、メタ
ンスルホニルなどのアルキルスルホニル基などの硫黄置
換基などを例示できる。

他の代表的Ｒ６にはメチル、エチルなどのアルキル基ま
たはカルボキシメチル、カルバモイルメチルなどの置換
アルキル基で四級化されたジメチルアミン、モルホリン
、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン
、トリエチレンジアミンなどの置換または非置換の脂肪
族または脂環式アミノ基である脂肪族アンモニオ基があ
る。

別の代表的Ｒ１には置換または非置換アミン、テトラゾ
リル、ピロリジル、ピペリジルなどの三級アミノ基があ
る。ここに置換基としてはメチル、エチルなどのアルキ
ル基、アミノ基、ピリジニオなどのアリーリニオ基など
を例示できる。

この利用法によれば、２−ハロメチルカルバペネム化合
物（ＩＩ＋）に第１級アミン（置換または非置換のアン
モニア、複素環置換アンモニアなど）、第２級アミン（
置換または非置換のピロリジン、ピペリジン、テトラゾ
ールなど）、第３級アミン（置換または非置換のキヌク
リジン、トリアルキルアミン、１−アルキルピペリジン
、１−アルキルピロリジンなど）、複素環化合物（置換
または非置換のチアゾール、ピリジン、キノリンなど）
、複素環チオール（置換または非置換のチアゾリルチオ
ール、トリアシリルチオール、チアジアゾリルチオール
、テトラゾリルチオール、ピリジルチオ−Ｊ呟イソキノ
リルチオールなど）またはそれらの反応性誘導体などの
求核試薬を常法により不活性溶媒（ジクロロメタンなど
）中、０°Ｃ〜室温で２〜５時間作用させて２−置換メ
チルカルバペネム化合物（ｍＶ）を製造する。求核試薬
が第３級アミンまたは芳香族複素環化合物である場合は
対イオンとともにアンモニオまたはアリーリニオ化合物
を生成する。

［化合物（Ｗ）の用途］ 遊離化された化合物（ＩＶ）は好気性、嫌気性のダラム
陽性菌（ブドー球菌など）、ダラム陰性菌（大腸菌、緑
膿菌など）に抗菌性を示し、医薬、動物薬、殺菌剤など
として利用できる。

この発明はこの抗菌性を利用して化合物（ＩＶ）を感受
性細菌と接触許せて該細菌を殺菌ないし静菌させる方法
を提供する。また、この発明は物体内の感受性細菌繁殖
部分または繁殖が予想される部分に化合物（■）の有効
量を含有させて殺菌し、細菌繁殖阻止、細菌繁殖予防、
消毒、腐敗防止などを行なう方法を提供する。さらに、
この発明はヒトや動物の感受性細菌感染症の予防、治療
、感染阻止による成育促進などの方法を提供する０例え
ば、ヒトまたは動物の感受性細菌による感染症（呼吸器
感染症、鼻炎、鼻感染症、蓄膿症、扁桃炎、咽頭炎、気
管支炎、純良、肺胞隔成、尿路感染症、腎孟腎炎、皮膚
炎、潰瘍、膿庖、膿瘍、再感染症、消化器感染症、骨髄
炎、画面症、傷および軟組織感染症、術後感染症、産婦
人科感染症など）に対し化合物（ＩＶ）の市効量、例え
ば、日用量０．１〜６ｇ（注射）、０．４〜４客（内服
）、０゜０１〜１０ｍｇ（外用）を投与すれば感受性細
菌感染症を予防または治療できる。

また、化合物（ｍＶ）は他種抗菌剤の合成原料や細菌感
受性試験用材料としての用途もある。

［化合物（Ｗ）の製剤コ この発明は感受性細菌感染症の予防または治療用の化合
物（ＩＶ）の製剤を提供する。遊離酸、ベタインまたは
軽金属塩である化合物（ＩＶ）は、要すれば常用の添加
剤、作用増強物質（吸収排泄調節剤、シラスフチン、β
−ラクタメース阻害剤、他種抗菌剤など）などを加えて
、注射用製剤（静脈注射用、筋肉注射用、点滴用、皮下
注射用などにアンプル剤、バイヤル剤、液剤、懸濁剤な
どとし−て）、経口、外用または局所投与用製剤（点耳
剤、点鼻剤、点眼剤、軟膏剤、粉剤、乳剤、スプレー剤
、半割などとして）などとすることができる、この製剤
は化合物（ＩＶ）単独または含有率０゜０１〜９９％の
製剤用添加剤（常用の製剤用添加剤、例えば固体製剤用
には溶解補助剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、ｆ
ｌ！潤剤、液体製剤用には溶剤、乳化剤、懸濁剤ζ両割
には保存剤、吸収促進剤、抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、
食用色素、安定化剤など）を加えて、各種剤型（液剤、
分散、剤、懸濁剤など）に製剤化した組成物である。こ
の剤型は固体（カプセル剤、ペレット剤、ドライシロッ
プ剤、顆粒剤、凍結乾燥剤、乳剤、粉剤、半割、トロー
チ剤、錠剤など）または液剤（分散剤、エリキシール剤
、懸濁剤、吸入剤、注射剤、軟膏、乳剤、シロップ剤、
液剤など）である、カプセル剤、顆粒剤および錠剤はコ
ーティングしてもよく、単位用量剤とすることもできる
。添加剤は化合物（ＩＶ）にも患者にも無害なものを選
択する。代表的な添加剤には例えば固体製剤用には結合
剤（アラビヤゴム、カルボキシメチルセルローズ、ゼラ
チン、葡萄糖、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナト
リウム、ソルビトーノ呟澱粉、シロップ、トラガカント
など）、増量剤（ベントナイト、炭酸カルシウム、燐酸
カルシウム、グリシン、カオリン、乳糖、ポリカルボキ
シメチレン、食塩、ソルビトール、澱粉、しよ糖、タル
クなと）、崩壊剤（寒天、炭酸塩、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、澱粉など）、滑沢剤（ホウ酸、カカオ脂、ステア
リン酸マグネシウム、パラフィン、ポリエチレングリコ
ール、シリカ、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸、タ
ルクなど）および湿潤剤（ヒドロキシプロピルセルロー
ズなど）；液体製剤用には溶剤（アルコール、緩衝剤、
オレイン酸メチル、ビーナツツ油、ごま油、水など）、
乳化剤（アラビヤゴム、レシチン、モノオレイン酸ソル
ビタンなど）、懸濁剤（ステアリン酸アルミニウム、カ
ルボキシメチルセルローズ、ゼラチン、葡萄糖、水素化
油脂、ヒドロキシメチルセルローズ、メチルセルローズ
、ソルビトール、砂糖、シロップなど）、緩衝剤、分散
剤および溶解補助剤など；そして両者には保存剤（ｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルまたはエチルエステル、ソル
ビン酸など）、吸収促進剤（グリセリンのモノまたはジ
オクタン酸エステル）、抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、食
用色素、安定化剤などである。これらの製剤は常法によ
って調製できる。

（以下余白） ［実施例コ 以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。

実施例生成物の物理定数は一部を表にまとめて記載した
０表中、ＮＭＲは２００Ｍｃの条件下に測定したものあ
る。

（略　号） Ｍｅ■メチル。

Ｅｔ−エチル。

Ｂｕ■ブチル。

Ｐｈ謙フェニル。

ＰＭＢ−ｐ−メトキシベンジル。

Ｔｓ■トルエン−ｐ−スルホニル。

寒１」ユ １β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（１−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルパー２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１
ａ）（２２０ｍｇ、　１当量）をジクロロメタン（２ｍ
ｌ）に溶かし、−５０℃に冷却下に４−ジメチルアミノ
ピリジン（６２ｍｇ、１，１当量）とジフェニルリン酸
塩化物（０，１ｍｌ、１，０５当量）を滴下し同温度で
３０分攪拌する。生成する１β−メチル−２−（ジフェ
ノキシホスホリルオキシメチル）−６α−（１−トリエ
チルシリルオキシエチル）−１−カルバ−２−ペネム−
４−カルボンｒｌｉｐ−メトキシベンジルエステル（２
ａ：ＴＬＣニジリカゲル、酢酸エテル：トルエン＝１　
：　４．Ｒｆ＝０．６０　）の溶液に塩化リチウム（３
９ｍｇ、２当量）を加え、室温として１時間攪拌する０
反応液に冷炭酸水素ナトリウム水（２０％溶液１ａ＋１
）を加える。有機層を分離し、０．ＩＮＮ基塩酸冷水で
洗い、減圧濃縮すれば無色油状の１β−メチル−２−ク
ロロメチル−６α−（１−トリエチルシリルオキシエテ
ル）−１−カルバー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル（３ａ）を得る（１７８ｍｇ、
収率７８％）。

ＮＭＲ；　　Ｓ　（ＣＤＣＩｎ）　ｐｐｍ：　　０．５
４〜０．６５（ｎ、　　６Ｈ）、　　０．９０−１．０
１（ｍ、　　９Ｈ）、　　１．０２（ｄ、　　Ｊ＝７．
２Ｈｚ、　　３Ｈ）、　　１．２２（ｄ。

Ｊ＝６．４Ｈｚ、　　　３Ｈン、　　　２．７１〜２．
８２（ｍ、　　　ＩＨ）、　　　２．８５〜３．０５（
ｍ。

ＩＨ）、　　３．８０（ｓ、　　３８）、　　４．２０
〜４．４２（ｍ、　　２Ｈ）、　　５．１５゜５．４０
（ＡＢｑ、　　、Ｃ１４Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　５．２
３（ｓ、　　２Ｈ）、　　６．８７゜７．３９（ＡＪ＊
Ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、　　４Ｈ）。

ＩＲニジ（ＣＨＣＩｓ）ｃｍ−’　　２９５０．１７７
０．１６２０゜Ｋ履■１ １β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−カルバー
２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル（１ｂ）（１３６ｍｇ、　　１当量）をジクロロメ
タン（１ｍｌ）に溶かし、−５０℃に冷却する。４−ジ
メチルアミノピリジン（４０ｍｇ、１．１当量）を加え
てからジフェニルリン酸クロリド（０，０６３ｍ１．１
．０５当量）を滴下し、同温度で３０分攪拌する０反応
終了後冷戻酸水素ナトリウム水（２０％溶液、１ｍ１）
を加え有機層を分離して０．ＩＮＮ基塩酸び冷水で順次
洗浄後、溶媒を減圧除去すれば淡黄色油状の１β−メチ
ル−２＝（ジフェノキシホスホリルオキシメチル）−６
α−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
１−カルバー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（２ｂ）を得る（１９０ｍｇ、収率９
２％）。

ＮＭＲ：　δ（ＣＤＣＩｓ）　Ｉ）ｐｍ’　０．０２（
ｓ、　６Ｈ）、　０．８９（ｓ。

９Ｈ）、　１．１８（ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　３Ｈ）
、　１３０（Ｊ＝６．５Ｈｚ。

３Ｈ）、　３．０５〜３．３０（ｍ、　２Ｈ）、　４．
００〜４．３２（ｍ、　２Ｈ）。

４．７９．５．１０（ＡＢｑ、　Ｊ＝１４．２Ｈｚ、　
２８）、　５．１８（ｍ、　２１）。

６．８６．７．３８（ＡＪ、ｑ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　
４Ｈ）、　６．９０〜７．５０（ｍ。

１０１）。

ＩＲ’ｌ／　（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’：　２９００．
１７７０．１７００゜（以下余白） 大１ｄｉユ 実施例１または４と同条件下、１β−メチル−２＝ヒド
ロキシメチル−６α−＜　１−トリエチルシリルオキシ
エチル）−１−カルバ−２−ペネム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（１ｍ＞にジクロロメタン
中、−５０℃で４−ジメチルアミノピリジン（Ｉ１当量
）とジフェニルリン酸クロリド（Ｉ０５当量）を３０分
反応きせれば１β−メチル−２−（ジフェノキシホスホ
リルオキシメチル）−６α−（ニートリエチルシリルオ
キシエチル）−１−カルバ−２−ペネム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル（２ａ）の溶液を得る
。

この溶液に臭化ナトリウムのアセトニトリル溶液を滴下
、０°Ｃで１時間攪拌する６反応液を前実施例同様に処
理すれば１β−メチル−２−プロモメチルー６α−（１
−トリエチルシリルオキシエチル）−１−カルパー２−
ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
（３ｂ）を４１゜ ＴＬＣニジリカゲル、酢酸エチル：トルエン＝１　：　
４．Ｒｒ＝０．６３゜ １星り１ １β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（１−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルパー２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１
ｍ＞（２２０ｍｇ、　１当量）をジクロロメタン（１ｍ
ｌ）に溶かし一５０℃に冷却する。４−ジメチルアミノ
ピリジン（６２ｍｇ、１．１当量）を加えてからジフェ
ニルリン酸クロリド（０，１ｍｌ、１．０５当量）を滴
下し、同温度で３０分攪拌する。生成する１β−メチル
−２−（ジフェノキシホスホリルオキシメチル）−６α
−（１−トリエチルシリルオキシエチル）−１−カルパ
ー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル：　ＴＬＣ　ニジリカゲル、酢酸エチル：トルエ
ン＝１：４：Ｒｆ’１．６（３）（７）溶液ニヨウ化ナ
トリウム（１３９ｍｇ，２当量）のアセトニトリル１ｍ
ｌ溶液を滴下し０°Ｃで１時間攪拌する．原料（１ａ：
Ｒ　ｆ’＝０．２　７　）ノ消失と目的物（　３　ｃ　
：　Ｒ　ｆ’＝ｏ、６４）の生成をＴＬＣ（シリカゲル
、トルエン：酢酸エチル＝４　：　１　’）で確認して
から、反応液を酢酸エチルでうすめ、冷炭酸水素ナトリ
ウム水（２０％溶液１ｍｌ）を加える．有機層を分取し
て０、ＩＮ冷塩酸及び冷水で洗い、減圧濃縮すれば褐色
油状の１β−メチル−２−ヨードメチル−６α−（１−
トリエチルシリルオキシエチル）−１−カルパー２−ペ
ネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（
３ｃ）を得る（１８７ｍｇ，収率６９％）。

ＮＭＲ　：δ（ＣＤＣ１ａ）　ｐｐｍ’　０．５４〜０
．６６（ｍ．　６Ｔ（）、　０．８８−０．９８（ｍ，
　９Ｈ）、　１．１７（ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　３Ｈ
）、　１．２２（ｄ。

に６、４Ｈｚ．　　３Ｈ）、　　２、８０〜２．９１（
ｍ，　　ＩＨ）、　　３．１５〜３、３０（ｍ。

１８）、　　３．８０（ｓ．　　３Ｈ）、　　４．１（
１−４．３５（ａ＋，　　ＬＨ）、　　５．１８。

５、４５（ＡＢｑ．　Ｊ：１４Ｈｚ．　　２８）、　　
５．２２（ｓ，　　２８）、　　６．８８。

７、４０（ＡＪ＊ｑ．　　Ｊ＝６．８Ｈｚ．　　４Ｈ）
。

ＩＲ’ｌ／　（ＣＨＣＩｓ）ｃｍ−’　　２９５０，１
７７０．１６０５。

火ｍｍ旦 前記方法により１β−メチル−２−ヒドロキシメチル−
６α−（１−トリエチルシリルオキシエチル）−１−カ
ルパー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（１　ａ）（５．１　０　ｇ，１当量）、４
−ジメチルアミノピリジン（１．５１’ｇ。

１、１５当量）、ジフェニルリン酸クロリド（２。

２６ｍ１、１．０２当量）、ヨウ化ナトリウム（２。

４１ｇ、１．５当量）を用いて１β−メチル−２−ヨー
ドメチル−６α−（１−トリエチルシリルオキシエチル
）−１−カルパー２−ペネム−４−カルレボ２１１ｍｐ
−メトキシベンジルエステル（３Ｃ）を合成した。

生成物分離前の反応液に０°Ｃでピリジン１０ｍｌを加
え室温で２時間攪拌する．反応液を酢酸エチル２００ｍ
ｌで希め、水洗する．減圧濃縮、得られる残渣をエーテ
ルで洗えば粉末状の１β−メチル−２−ピリジニオメチ
ル−６α−（１−トリエチルシリルオキシエチル）−１
−カルパー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル・ヨウ化物（４ａ）を得る（　５．７　
６　ｇ，収率８１％）。

ＮＭＲ　：　δ（ＣＤＣ１ｎ）　ｐｐｍ：　０．５４〜
０．６５（ｍ．　６Ｈ）、　０．８７〜０、９９（ｍ．
　９Ｈ）、　１．２０（ｄ．　Ｊ＝７．２Ｈｚ．　３Ｈ
）、　１．２５（ｄ。

Ｊ：６．４Ｈｚ．　３Ｈ）、　３．２５〜３．４８（ｍ
．　２Ｈ）、　３．８０（ｓ．　３Ｈ）。

４、１８〜４．３２（ｍ．　ＩＨ）、　４、４５（ｄｄ
．　Ｊ：１０Ｈｚ．　Ｊ＝３．０Ｈｚ。

ＩＨ）、　５．２２（ｓ，　２Ｈ）、　５．７０．　６
．００（ＡＢｑ．　Ｊ＝１４．４Ｈｚ。

２Ｈ）、　　６．９０．　　７．３９（ＡＪ＊ｑ、　　
　４Ｈ）、　　７．３０−９．１０（ｍ、　　　５Ｂ）
ＩＲ：ｌ／　（ＣＨＣｌ、）　ａｍ−’：　２９５０．
　１７８０．　１７２０．　１６２０゜この（４ａ）（
４，０ｇ、１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）−ア
ニソール（５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし一４０℃に冷却
する。塩化アルミニウム（２，７ｇ、３当量）を加え同
温度で２時間攪拌する。反応終了後炭酸水素ナトリウム
（２，５ｇ、４．５当量）の水溶液（２０ｍｌ）を加え
、水冷下１０分攪拌する。反応液を口過後水層をジクロ
ロメタンで洗浄後、合成高分子吸着剤柱で分離し凍結乾
燥すれば白色粉末状の１β−メチル−２−ピリジニオメ
チル−６α−（１−ヒドロキシエチル）−１−カルバ−
２−ペネム−４−カルボキシレート（５ａ）を得る（８
６０ｍｇ、収率４７％）。

ＮＭＲ’　　８　（ＤｔＯ＞　１）りｎｕ　０８９０（
ｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　３１）。

１．０６（ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　３８）、　２．７
５〜２．８８（ｍ、　１８）、　３．３１（ｄｄ、　、
Ｃ６，（３）Ｉｚ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ、　ＬＨ）、　３
．９９（ｄｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　　Ｊ＝２．８Ｈｚ
、　　　ＩＨン、　　４、Ｄｏ〜４．ｌＯ（ｍ、　　　
ＩＨ）、　　　５．２０゜５．８５（ＡＢｑ、　、ＣＩ
４．６Ｈｚ、　２Ｍ）、　７．８６〜８．７４（ｍ、　
５Ｈ）。

火】ｄｉ互 １β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（１−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバー２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１
ａ）（４７６ｍｇ、　１当量）をジクロロメタン（２ｍ
ｌ）に溶かし一５０℃に冷却する。４−ジメチルアミノ
ピリジン（１４ｌｕｇ、　　１．１５当量）をカロえて
からジフェニルリン酸クロリド（２１１μｍ、１．０２
当量）を滴下し、同温度で３０分攪拌する。生成する１
β−メチル−２−（ジフェノキシホスホリル）オキシメ
チル−６α−（１−トリエチルシリルオキシエチル ネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（
２ａ：ＴＬＣニジリカゲル、酢酪エチル：トルエフ＝ｌ
　：　４　：　Ｒ　ｆ’＝０．６　０　）ノ溶液にヨウ
化ナトリウム（　２　２　５ｍｇ，　１５当量）のアセ
トニトリル２ｍｌ溶液を滴下し０℃で１時間攪拌する。

生成する１β−メチル−２−ヨートメナル−６α−（　
１−トリエチルシリルオキシエチルバ−２−ペネム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（３ｃ）の
溶液に１−メチルピペリジン（３６５μｍ、３当量）を
加え、室温で１．５時間かきまぜる．反応液を酢酸エチ
ル１０ｎｌでうすめ、水洗後、減圧濃縮する．残渣をエ
ーテルで洗えば１β−メチル−２−（１−メチルビペリ
ジニオ−１−イル）メチル−６α−（１−トリエチルシ
リルオキシエチル）−１−カルバー２−ペネム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（４ｂ）の粉末
を得る（５３４ｍｇ，収率ニア８％）。

ＮＭＲ　：　ε（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　０．５３〜
０．６５（ｆｆ＋，　６１）、　０．９０−０．９８＜
ｍ．　　９８）、　　１．２２（ｄ，　　Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，　　３８）、　　１．３６（ｄ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ．　　３Ｈ）、　　１．５（１〜２．０
５（Ｉｌｌ．　　６Ｈ）、　　３．２５〜３．４０（ｍ
。

２８）、　　３．２！ｒ３．４０（ｍ．　　２Ｈ）、　
　３．２８（ｓ．　　３Ｈ）、　　３．３５〜３．６（
ｍ，　　４Ｈ）、　　３．８０（ｓ，　　３１）、　　
４．２０〜４．３３（ｍ．　　１８）、　　４．４５（
ｄｄ，　　Ｊ＝１０Ｈｚ．　Ｊ：３Ｈｚ．　　ＩＨ）、
　　４．７２　＆　４．９７（ＡＢｑ．　Ｊ＝１４Ｈｚ
，　　　２Ｈ）、　　６．９０　　＆　　７．４０（Ａ
Ｊｚｑ，　　　Ｊ＝８．６Ｈｚ，　　４Ｈ）−ＩＲ：　
　ｌ／（ＣＨＣｌ．）　Ｃｍ−’Ｆ　　２９４０．　　
１７８０．１７１０。

１６１０。

１β−メチル−２−（１−メチルビペリジニオ−１−イ
ル）メチル−６α−（１−トリエチルシリルオキシエチ
ル）−１−カルバー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル（４　ｂ）（　５　２　０ｍｇ
，　　１当量）をジクロロメタン（２ｍｌ）−アニソー
ル（１ｍｌ）の混液中（−４０℃）、塩化アルミニウム
（３０４ｍｇ、３当量）と３時間反応きせた後、度酸水
素ナトリウム（２８７ｍｇ、４．５当量）で処理後、合
成高分子吸着剤柱で分離し凍結乾燥すれば白色粉末状の
１β−メチル−２−（１−メチルビペリジニオ−１−イ
ル）メチル−６α−（１−ヒドロキシエチル）−１−カ
ルバー２−ペネム−４−カルポキシレート（５ｂ・第■
表、化合物４）を得る（１２５ａ＋ｇ、収率５１％）。

犬轟堡１ １β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（１−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバー２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ〜メトキシベンジルエステル（１
ａ）（４４５ｒｎｇ、　　１当量）をジクロロメタン（
２ｍｌ）に溶かし一５０℃に冷却する。４−ジメチルア
ミノピリジン（１３１ｍｇ、　　１．．１５当量）を加
えてからジフェニルリン酸クロリド（１９８μｍ、１．
０５当量）を滴下し、同温度で３０分攪拌する。生成す
る１β−メチル−２−（ジフェノキシホスホリル）オキ
シメチル−６α−（１−トリエチルシリルオキシエチル ネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（
２ａ：ＴＬＣＨシリカゲル、酢酸エチル：トルエン＝１
　：　４　：　Ｒ　ｒ＝０．６　０　）（７）溶液ニヨ
ウ化ナトリウム（２１０ｏｇ、１．５当量）のアセトニ
トリル２ｍｌ溶液を滴下し０℃で１時間攪拌する。

生成する１β−メチル−２−ヨードメチル−６α−（１
−トリエチルシリルオキシエチル バ−２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル（３ｃ）の溶液にキヌクリジン（３１２ｍｇ、
３当量）を加え、室温で２時間かきまぜる。

反応液を酢酸エチル１０ｍｌでうすめ、水洗後、減圧濃
縮する．残渣をエーテルで洗えば１β−メチル−２−（
キヌクリジニオー１ーイル）メチル−６α−（　１−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバー２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（４
ｃ）の粉末を得る（５４１ｎ＋ｇ，収率＝８３％）。

ＮＭＲ　：　　δ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　０．５３
〜０．６５（ｍ．　　６Ｈ）、０．９０〜０．９８＜ｍ
．　　９８）、　　１．２１（ｄ，　　Ｊ＝６．２Ｈｚ
．　　３Ｈ）、　　１．３３（ｄ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ，　　３Ｈ）、　　１．９７〜２．２２
（ｍ．　　６Ｈ）、　　３．２８−３．３５（ｍ。

１Ｂ）、　　３．４５〜３．３６（ｍ，　　ＩＨ）、　
　３．６７〜３、８０（＋ｎ，　　６Ｈ）。

３、８１（ｓ．　　３Ｈ）、　　４．２０〜４．３５（
ｍ．　　ＩＨ）、　　４．４４（ｄｄ．　　Ｊ＝１０Ｈ
ｚ，　　Ｊ＝３Ｈｚ．　　ＩＨ）、　　４．５０　＆　
４．７３（ＡＢｑ．　　Ｊ＝１４Ｈｚ。

２Ｈ）、　５．２４（ｓ，　２Ｈ）、　６．９０．　７
．４１（ＡＪ＊ｑ．　Ｊ＝８．６Ｈｚ。

４Ｈ）。

ＩＲ：　　Ｌ／（Ｃ）ＩｃＩ，）　ｃｍ−”　　２９４
０．　　１７８０．　　１７０５。

１６０５。

１β−メチル−２−（キヌクリジニオー１ーイル）メチ
ル−６α−（１−トリエチルシリルオキシエチル）−１
−カルバ−２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル（４　ｃ　）（　３　９　０ｍｇ。

１当量）をジクロロメタン（２＋ｎｌ）−アニソール（
ｌｎｌ）の混液に溶かし、−４０°Ｃに冷却し、塩化ア
ルミニウム（２２４ｍｇ，３当量）を加え、同温で２時
間攪拌する．反応後戻酸水素ナトリウム（２２１ｍｇ、
４．５当量）の水溶液（１０ｍｌ）を加え、水冷下１０
分攪拌する．反応液を口過後水層をジクロロメタンで洗
浄後、合成高分子吸着剤柱で分離し凍結乾燥すれば白色
粉末状の１β−メチル−２−（キヌクリジニオー１ーイ
ル）メチル−６α−（１−ヒドロキシエチル）−１−カ
ルバ−２−ペネム−４−カルボキシレート（５ｃ・第■
表、化合物５）を得る（９４ｍｇ、収率４８％）。

夾亙■１ １β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（１−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバー２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１
ａ）（Ｉ０４ｇ、２．１８ミリモル）から合成した粗製
の１β−メチル−２−ヨードメチル−６α−（１−）−
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバ−２−ベネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（３
Ｃ）のジクロロメタン１７＋ｎｌ溶液に水冷下、ピペリ
ジン（６６０ａ＋１．３当量）を加え、１時間かきまぜ
る０反応液を前記同様に処理（酢酸エチルで抽出）し、
シリカゲルクロマト（トルエン：酢酸エチル＝１：１）
で精製すれば１β−メチル−２−（ピペリジン−１−イ
ル）メチル−６α−（ｌ−トリエチルシリルオキシエチ
ル）−１−カルバー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル（４ｄ）の粉末を得る（９６０
ｍｇ。

収率：８１％）。

ＮＭＲ：　δ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ：　０．６３（ｑ
、　Ｊ−６，６）１ｚ、　６Ｈ）。

０．９８（ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　９Ｈ）、　１．１
８（ｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　３Ｈ）。

１．３０（ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　３Ｈ）、　１．３
〜１．８（ｍ、　６Ｈ）、　２．２〜２．５（ｍ、　４
Ｈ）、　３、Ｏ８＆　３．７６（ＡＢｑ、　Ｊ：１４．
６Ｈｚ、　２Ｈ）。

３．２２（ｄｄ、　　Ｊ＝３．０Ｈｚ、　　Ｊ二６．２
Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　３．２〜３．４（ｍ。

４Ｂ）、　　３．８４（ｓ、　　３Ｂ）、　　４．１〜
４．２（ｒｎ、　　ＬＨ）、　　４．２〜４．４（ｍ。

１１）、　５．２０　＆　５．２８（ＡＢｑ、　Ｊ＝１
２．８）１ｚ、　２８）、　６．９２　＆７．４３（Ａ
＝Ｂ！Ｑ、　　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　　４Ｈ）。

１β−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）メチル−
６α−（１−トリエチルシリルオキシエチル）−１−カ
ルバー２−ベネム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（４ｄ）（８１５ｍｇ、１．５ミリモル）ヲ
ジクロロメタン（２０ｍｌ）−二トロメタン（２ｍｌ）
−アニソール（４ｍｌ）混液中（−４０°Ｃ）、塩化ア
ルミニウム（Ｉｇ、１５当量）と炭酸水素ナトリウム（
２８７ｍｇ、４．５当量）で脱保護した後、反応液を実
施例８と同様に処理すれば１β−メチル−２−（ピペリ
ジン−１−イル）メチル−６α−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−カルバ−２−ベネム−４−カルボン酸ナトリ
ウム塩（５ｄ・第１表、化合物５）の白色粉末を得る（
１７１ｍｇ、収率３４％）。

Ｋ豊萱１ 実施例５〜８の反応と同条件下、２−ハロメチル−１−
カルバー２−ペネム化合物（３ａ〜３ｃ）を対応する求
核性化合物と反応許せれば第１〜■表記載の化合物を合
成できる。

裏蓋型ユニ １β−メチル−２−ヒドロキシメチル−６α−（１〜ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバ−２−ベネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１
ｍ）（１１３ｍｇ、　０．２３ミリモル）から製造した
１β−メチル−２−（ジフェノキシホスホリルオキシメ
チル）−６α−（１−トリエチルシリルオキシエチル）
−１−カルバー２−ペネム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル（２ａ）のジクロロメタン溶液に一
３０℃で塩素イオン発生剤として塩化トリメチルシリル
（０，０３３ｍ１．１゜１当量以上）を加え１時間攪拌
する０反応液を冷炭酸水素ナトリウム水に注ぐ、有機層
を分取し、食塩水で洗浄後減圧留去すれば１β−メチル
−２−クロロメチル−６α−（１−トリエチルシリルオ
キシエチル）−１−カルバ−２−ペネム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル（３ａ）の油状残渣（
ＩＲｌｌ　８２０ｃｍ−′）　４７ｒｎｇＣ収率約４０
％）を得る。

この１β−メチル−２−クロロメチル−６α−（１−ト
リエチルシリルオキシエチル）−１−カルバー２−ペネ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（３
ａ）の反応液に一２０℃でピリジンチオール（４０ｆｆ
ｌ私　１．５当量）、アセトニトリル（１ｍｌ）とトリ
エチルアミン（４８ｍｌ、１．５当量）を加え１時間攪
拌すれば１β−メチル−２−（４−ピリジルチオメチル
）−６α−（１−トリエチルシリルオキシエチル ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（５ｅ）９４ｍｇ
（収率７２％）を得る。

ＮＭＲ：　Ｓ　（ＣＤＣ１，＞　ｐｐｍ：　０．５２〜
０．６８（ｍ、　６Ｈ）、　０．８５−１．００（ｍ、
　９Ｈ）、　１．１５（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　３Ｈ
）、　１．２３（ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）、　３．１８（ｄｄ、　、Ｃ６，
ＯＨｚ、　Ｊ：２．２Ｈｚ、　ＬＨ）。

３．０９〜３．３０（ｍ、　ＩＨ）、　３．４９．４．
９１（ＡＢｑ、　Ｊ＝１４．４Ｈｚ。

２Ｈ）、　３．７８（ｓ、　３Ｂ＞、　４．０９（ｄｄ
、　Ｊ＝１３Ｈｚ、　Ｊ：２．２Ｈｚ。

ＩＨ）、　４．１〜４．３（ｍ、　ＩＨ）、　５．２１
（ｓ、　２Ｈ）、　６．８５．７．３０（ＡｓＢｔｑ、
Ｊ＝９Ｈｚ、　４Ｈ）、　７．０６．８．３０（ＡＪ、
ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

４Ｈ）。

［実験例コ ア（文献法トルエンスルホニル化） １β−メチル−２−ヒドロキシメチルカルバペネム化合
物（１）の２位メチロール基を官能化するため特開昭６
１−１５１１９１号実施例４（この実施例の生成物■と
後続実施例で製造した誘導体の物理定数は記載がない）
によるトルエンスルホニル化法を実験例１のように追試
したが、生成物はβ−ラクタム環が開裂した劇化合物（
３）であった。

６α−（１−ヒドロキシエチル）−１β−メチル−２−
ヒドロキシメチル−１−カルバ−２−ベネム−３−カル
ボン酸アリルエステル（１）　４８　ｍｇを塩化メチレ
ン４　、７　ｍｌに溶解、水冷下にトリエチルアミン０
゜０３ｍ１（Ｉ２５当量）と１）−トルエンスルホン酸
無水物８６ｍｇ（Ｉ１４当量）を加え、同温で１時間か
きまぜた０反応液をジクロロメタン２０ｍ１でうすめ、
ｐＨ７燐酸緩衝液１０ｍ１と飽和食塩水５ｍｌで順次洗
い、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル・クロマ
トグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝２　：　１　）
により精製して２−（２−アリルオキシカルボニル−３
，３−メチレン−４−メチル−１−ピロリン−５−イル
）−３−メチル−３−ヒドロキシ酪酸ラクトン（３）　
４０　ｍｇを得た。収率：８９％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　ｌ；　ｐｐｍ　：　１．１７（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７，３Ｈｚ＞。

１．７６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ＞、　３．０〜
３．２（１Ｂ、　ｍ）、　３．９７（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝６．１Ｈｚ、　６．３Ｈｚ、　＞、　４．５４（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝４．０Ｈｚ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　４
．８（ＬＨ，ｍ）、　４．８〜４．９（２Ｈ，ｍ）。

５．３−５．５　＆　５．９−６．１（３Ｂ、　ｍ）、
　５．４２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）、　６．０
２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）−ＩＲ（ＣＨＣｌ、
）　ｃｒｆ’　：　　２９５０ｂｒ、　１８１３．１７
２５゜火Ｊ１例」、（文献性修飾） 実験例１は６位の遊離ヒドロキシエチル基のため副反応
が起きたとの仮説を検証するため、常法通りシリル基で
保護した化合物（１）に同一反応を試みたが、目的物■
は得られなかった。

１）６α−（１−トリメチルシリルオキシエチル）−１
β−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−カルバ−２−
ベネム−３−カルボンＮｐ−メトキシベンジルエステル
（１）　５０　ｍｇをジクロロメタン３ｍｌにとかし、
−４０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸無水物４４
ｍｇ（Ｉ１当量）とトリエチルアミン０．０２１ｍ１（
Ｉ２当量）を加え、同温で３０分と水冷下２時間かきま
ぜた。原料のスポットが消失した反応液をジクロロメタ
ン１０ｍ１で希釈、ｐＨ７燐酸緩衝液１０ｍ１と飽和食
塩水５ｍｌで順次洗い、乾燥後、減圧濃縮した。残渣の
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１ｎ　）には原料と目的物に相当す
るピークはなく、ＩＲ（ＣＨＣｌ、　）にもベータラク
タムに起因する吸収は全く認められず、目的物である６
α−（１−トリエチルシリルオキシエチル）−１β−メ
チル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−
１−カルバー２−ベネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステルの存在は肯定できなかった。

２）上記反応をトリエチルアミンの代わりにピリジン（
０，０１２ｍ１．１．２当量）を用いても同様の結果を
得た。

３）６α−（１−トリエチルシリルオキシエチル）−１
β−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−カルバー２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
（１）　１４３　ｍｇをジクロロメタン６ｍｌにとかり
、−３５℃に冷却し、　ｐ−トルエンスルホン酸無水物
９８ｍｇ（１当量）とトリエチルアミン０゜０３４ｍ１
（Ｉ０５当量）を加え、同温で１時間と水冷下２時間か
きまぜた。原料（１）のスポットが消失した反応液のＴ
ＬＣ（シリカゲル、トルエン：酢酸エチル＝２　：　１
　）には原料より高極性の化合物に相当するスポットの
み認められ、目的物である６α−（１−トリエチルシリ
ルオキシエチル）−１β−メチル−２−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシメチル）−１−カルバー２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルに該当す
るスポットは認められなかった。

火秩廻ユニ１（ハロゲン置換の試み） そこで、２位メチロール基を官能化のために、実験例３
〜６により、水酸基のハロゲン置換反応を試みたが不成
功に終わった。

Ｋ監忽ユ ６α−（１−トリメチルシリルオキシエチル）＝１β−
メチルー２−ヒドロキシメチル−１−カルバー２−ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（Ｌ
）１３０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌにとかし、−
３０℃でピリジン０．０５２ｍ１（２当量）と塩化チオ
ニル０．０２８ｍ１（Ｉ２当量）とを加えて１時間かき
まぜた。反応液を酢酸エチル１０ｍ１でうすめ、飽和炭
酸水素ナトリウム水５ｍｌと飽和食塩水５ｍｌで洗い、
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカケル・クロマトグ
ラフィー（トルエン：酢酸エチル＝４　：　１　）によ
り精製して６α−（１−トリメチルシリルオキシエチル
）−１β−メチル−２，２−メチレン−３−クロロ−１
−カルバペナムー３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル（３位記位については３：２混合物）■９２ｍ
ｇを得た。

収率：６８％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞δｐｐｍ　：　０．０２（９８，
ｓ）、　１．２０（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ４７．２Ｈｚ）、　１．３５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝７．０Ｈｚ＞、　２．８０−３．３０（２Ｈ，ｍ＞、
　３．８０（３Ｈ，ｓ）、　４．０５〜４．４０（２Ｈ
，ｍ＞、　５．２０（２Ｈ，ｓ）、　５．４０（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ：２．５Ｈｚ）、　５．８２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
：２．５Ｈｚ）、　６．７８＆　７．４０（４Ｈ，ＡＪ
、ｑ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ＞。

ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’　：　　１７６５．１７
２０．１６０５゜罠菫亘１ ６α−（１−トリメチルシリルオキシエチル）−１β−
メチル−２−ヒドロキシメチル−１−カルバ−２−ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（Ｌ
ｉ２０　ｍｇをアセトニトリル２ｍｌにとかし、室温で
トリフェニルホスフィン８０ｍｇ（２当１）　と四塩化
炭素０．１５ＩＩＩｌ（１０当量）を加えて２時間かき
まぜた０反応液のＮＭＲで実験例３の生成物と同一の６
α−（１−トリメチルシリルオキシエチル）−１β−メ
チル−２，２−メチレン−３−クロロ−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（り
（３位記位については３：２混合物、収率ニア０％）が
生成していることを確認した。

火１１艷盈 ６α−（１−ヒドロキシエチル）−１β−メチル−２−
ヒドロキシメチル−１−カルバパー２−ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（１）１２０ｍ
ｇをテトラヒドロフラン２ｍｌにとかし、−３０℃でピ
リジン０．０５３ｍ１（２当量）と塩化チオニル０．０
２９ｍ１（Ｉ２当量）を加えて１時間かきまぜた０反応
液を酢酸エチル１０ｍ１でうすめ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水５ｍｌと飽和食塩水５ｍｌで洗い、乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ト
ルエン：酢酸エチル＝２　：　１　）により精製して２
−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−３，３−
メチレン−４−メチル−ピロリン−５−イル）−３−メ
チル−３−ヒドロキシ酪酸ラクトン■の白色結晶６７ｍ
ｇを得た。収率：５９％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＞δｐｐｍ　＋　１．１４（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

１．７４（３Ｈ，ｄ、　に６．４Ｈｚ）、　３．０５（
ＩＨ，ｍ）、　３．８１（３Ｈ。

ｓ）、　３．９４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　
Ｊ＝３．０Ｈｚ＞、　４．５２（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、　Ｊ＝３、ＯＨｚ＞、　４．８
３（ＬＨ，ｍ）、　５．２８（２Ｈ。

ｓ）、　５．３８　＆　５．９５（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝
２．２Ｈｚ）、　６．８９　＆７．３７（４Ｈ１ＡｔＢ
ｔｑ、に６．８Ｈｚ）−ＩＲ（ＣＨＣｌ、）　ａｍ−’
　：　１８２０．１７２０．１６３０火監■１ ６α−（１−ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシエチル
）−１β−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−力ルバ
ー２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル（１）１９５ｎ＋ｇをテトラヒドロフラン３ｍ１
にとかし、−３０℃でピリジン０　、０７１　ｍｌ（２
当量）と臭化チオニル０．０４１ｍ１（Ｉ２当量）を加
えて１時間かきまぜた６反応液を酢酸エチル１０ｍ１で
うすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水５ｍｌと飽和食塩水
５ｍｌで洗い、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ル・クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝４　
：　１　）により精製して６α−（１−ジメチル−ｔ−
ブチルシリルオキシエチル）−１β−メチル−２，２−
メチレン−３−ブロモ−１−カルバベナム−３−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル■（３位記位につい
ては３：１混合物）１３８ｍｇを得た。収率：６２％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｎ）δｐｐｒｎ　：　０．０７（６Ｈ
，ｓ）、　０．８９（９Ｈ。

ｓ＞、　１．２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１
．３６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ＞、　２．８０〜
３．３０（２Ｈ，ｍ）、　３．８０（３Ｈ，ｓ）、　４
．０５”４．４５（２Ｈ，ｍ）、　５．２０（２Ｈ，ｓ
）、　５．４１　＆　５．８５＜２Ｈ。

ｄｄ、　　Ｊ：２．５Ｈｚ）、６．８８　ｇ−７，４１
（４Ｈ，Ａ−Ｂ１１．　Ｊ＝６．８Ｈｚ） ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）　ｃｍ−’　：　１７６５．　１７
１５．　’１６００（以下余白）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）２−ヒドロキシメチルカルバペネム化合物（ I
   ）に燐酸エステル化剤を作用させることを特徴とする２
   −ホスホリルオキシメチルカルバペネム化合物（II）の
   製法。
2. （２）２−ホスホリルオキシメチルカルバペネム化合物
   （II）にハロゲン化剤を作用させることを特徴とする２
   −ハロメチルカルバペネム化合物（III）の製法。
3. （３）２−ホスホリルオキシメチルカルバペネム化合物
   （II）。
4. （４）２−ハロメチルカルバペネム化合物（III）。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は水素原子または置換または非置換アル
   キル基、 Ｒ＾２は水素原子あるいは置換または非置換アルキル基
   、 Ｒ＾３、Ｒ＾４はハロゲン原子あるいは置換または非置
   換アルコキシまたはアリールオキシ基、 Ｒ＾５は水素原子またはカルボキシ保護基、Ｈａｌはハ
   ロゲン原子をそれぞれ示す）