JPS62201889A - カルバモイルオキシメチルカルバペネム類 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はカルバモイルオキシメチルカルバペネム類、
とくに、抗菌剤として有用な下記構造式で示される１−
アルキル−２−カルバモイルオキシメチルカルバペネム
化合物（１）に関する。

（式中、 Ｒ１は水素原子またはヒドロキシ保護基、Ｒ２は低級ア
ルキル基、 Ｒ３は水素原子または低級アルキル基、Ｒ４は水素原子
、塩形成基またはエステル形成基をそれぞれ示す） １）各基の説明 上式において、ヒドロキシ保護基Ｒ１は、好ましくはト
リ（ＩＣ−５Ｃ）アルキルシリル（トリメチルシリ）Ｌ
−、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）である。

低級アルキルＲ２は、好ましくは炭素数１〜５、特に１
〜３のアルキル（メチル、エチル、プロピルなど）であ
る。

低級アルキルＲ３は、好ましくは炭素数１〜５、特に１
〜３のアルキル（メチノ呟エチノ呟　プロピルなど）で
ある。

塩形成基Ｒ４の中、ペニシリン、セファロスポリンの分
野で常用の、生理学的に受容しうるイオンとなりうる周
期律表第■〜■属、第２〜４周期に属する軽金属原子（
リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウム、アルミニウムなど）は医薬用に適する。

炭素数１〜１２のアルキルアミン（トリメチルアミン、
トリエチルアミン、メチルモルホリンなど）塩や炭素数
４〜９の芳香族塩基（ピリジン、コＩＪジン、ピッリン
、キノリン、ジメチルアニリンなど）塩などを構成する
ペニシリン、セファロスポリン化学で常用の塩形成基Ｒ
４は合成用、保存用などに利用できる。

エステル形成基Ｒ４はペニシリン、カルバペネム化合物
の化学の分野で、分子中の他の部分に不都合な゛変化を
起こすことなく着脱可能のものとして知られている炭素
数２〜１９のカルボキシ保護基を含む、好ましくは、た
とえば炭素数１〜Ｂのアルキルエステル（メチル、メト
キシメチル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチＪ呟
プロピル、イソプロピル、エトキシエチル、メチルチオ
エチル、メタンスルホニルエチル、ブテノ呟　イソブチ
ル、トリクロロエチル、ｔ−ブチルエステルなど）、炭
素数２〜８のアルケニルエステル（ビニル、プロペニル
、アリル、プレニルエステルなど）、炭素数７〜１９の
アラルキルエステル（ベンジノ呟　メチルベンジル、ジ
メチルペンジノ呟　メトキシベンジル、エトキシベンジ
ル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェニルメチ
ル、フエネテノ呟トリチル、ジ−ｔ−ブチルヒドロキシ
ベンジル、フタリジル、フェナシルエステルなど）、炭
素数６〜１２のアリールエステル（）工二ル、トリル、
ジイソプロピルフェニル、キシリル、トリクロロフェニ
ル、ペンタクロロフェニル、インダニルエステルなど）
、炭素数１〜１２のＮ−ヒドロキシアミノ化合物のエス
テル（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、ア
セトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル）、炭素数
３〜１２のシリルエステル（トリメデルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ジメチルメトキシシリルエステル
など）、炭素数３〜１２のスタニルエステル（トリメチ
ルスタニルエステルなど）を構成する保護基がある。こ
の保護基部分は各種置換分を有していてもよい、これら
のカルボキシ保護基は最終目的物までに脱離させるので
、カルボキシ基を保護できるものであれば、その構造は
必ずしも重要な意味をもたないことが多く、構造的に広
範囲な均等基（アミド、炭酸またはカルボン酸との酸無
水物など）も利用できる。

また、臨床的に好適なエステル基Ｒ４として炭素数２〜
１５の薬理学的活性エステルを含む。たとえばいずれも
置換基を有していてもよい、炭素数２〜１５の１−酸素
化置換アルキルエステル（直鎖、分枝、環状または部分
環状のアルカノイルオキシアルキルエステル（アセトキ
シメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル
、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカ
ルボニルオキシシクロヘキシルメチルエステルなど）、
炭素数３〜１５のアルフキジカルボニルオキシアルキル
エステル（エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチル、インプロポキシカルボ
ニルオキシプロビル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシエ
チル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピルシ
クロへキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロへ
キシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキ
シ力ルポニルオキシイソブロピルエステルなど）、炭素
数２〜８のアルコキシアルキルエステル（メトキシメチ
ルエステルなど）、炭素数４〜８の２−オキサシクロア
ルキルエステル（テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
フラニルエステルなど）など）、炭素数８〜１２の置換
アラルキルエステル（フェナシル、フタリジルエステル
など）、炭素数６〜１２のアリ−　ルエステル（フェニ
ル、キシリル、インダニルエステルなど）、炭素数２〜
１２のアルケニルエステル（アリル、２−オキソ−１．
３−ジオキソリルメチルエステルなど）を構成するエス
テル基が好ましい．前述の炭素数は置換基の炭素も含む
ものとする。

２）技術的背景 チェナマイシンの発見以来、近年さかんに研究開発され
ているカルバペネム化合物は、強力な抗菌作用で知られ
ている。

最初、その１位には置換基を持たない天然型が研究され
たが、最近はアルキル基を持つものが多い．例えば、欧
州特許第５８８９号、欧州特許第１０３１８号、欧州特
許第３００３２号、欧州特許第５４９１７号、欧州特許
第６００７７号、米国特許第４２６２０１０号、米国特
許第４２６２００９号などが公表されているが、本発明
の化合物はまだ見当らない。

３）目的技術課題 本発明者は荊記１ーアルキル化カルバペネム化合物の２
位にカルバモイルオキシメチル基を導入した化合物は、
安定であり、耐性ブドー球菌、大腸菌の一部に対しイミ
ペネムよりも強い抗菌作用を持つことを発見した．さら
に静脈注射時の床中回収率は代表的ペネムまたはカルバ
ペネム（イミペネム、６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−カルバモイルオキシメチル−２−ベネム−３−カル
ボン酸、６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−
２−チアジアゾリルチオメチル−１−カルパー２−ペネ
ム−３−カルボン酸など）の倍近くに達することを発見
し、この発明を完成した。

４）用途・用法 遊離酸、塩、または薬理学的活性エステルである化合物
（Ｉ）は好気性、嫌気性のダラム陽性菌（ブドー球菌な
ど）、ダラム陰性菌（大腸菌など）に抗菌性を示し、医
薬、動物薬、殺菌剤、堕腐剤などとして利用できる。

とくに、ダラム陽性菌、陰性菌に対する抗菌力、経口吸
収性、分布などに特性を示す。

遊離酸または軽金属塩である化合物（１）は、要すれば
添加剤（溶解補助剤、安定化剤、懸濁剤など）、作用増
強物質（シラスフチン、βーラクタメース阻害剤、他種
抗菌剤など）などとともに常法により製剤化して静脈注
射、筋肉注射、点滴、皮下注射（アンプル剤、バイヤル
剤、液剤、懸濁剤などとして）、経口投与などにより投
与できる．薬理学的活性エステル（１）は静脈注射、筋
肉注射、皮下注射または経口投与（カプセル、ドライシ
ロップ、乳化剤、粉剤、液剤、懸濁剤、錠剤、トローチ
剤などとして）、外用または局所投与（点耳剤、点鼻剤
、点眼剤、軟膏剤、乳剤、スプレー剤、生布などとして
）により投与できる。

ヒトの医薬として用いるときは化合物（１）として日用
量０．１〜６ｇ（注射）、０．４〜４ｇ（内服）、０．
０１〜１０ｍｇ（外用）を投与すれば感受性細菌感染症
を予堕または治療できる。

また、他種抗菌剤合成原料や細菌感受性試験用材料とし
ても利用できる。

５）製造法 この発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の方法によって
製造できる。

１）カルバミン酸エステル化反応 （ＩＳ、５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルツー２−ヒドロキシメチル−１−アルキル−１
−カルバ−２−ベネム−３−カルボン酸またはその誘導
体（Ｉ［）に常法により次式％式％ （式中、Ｈａｌはハロゲン） で表わされるカルバモイル化剤を作用させれば化合物（
Ｉ）を製造できる。

ここに、カルバモイル化剤は常用のＮ−保護力ルバモイ
ルハライド、シアネート、イソシアネート、アルキルイ
ソシアニド、アルキルカルルハライドなどである．この
反応には反応促進剤〔酸捕捉剤（芳香族塩基、第３級ア
ミンなど）、ルイス酸（塩化アルミニウム、ビス（トリ
アルキルスタニル）オキシドなど）その他］の添加など
の常法を用い得る。反応は溶媒中、０〜５０°Ｃで３０
分から１０時間行なう。

ｉ）塩形成反応 Ｒ４が水素である化合物（１）に導入するＲ４に相当す
る塩基または弱カルボン酸と導入するＲ４に相当する塩
基との塩を常法により作用させればＲ４が塩形成基であ
る化合物（Ｉ）を製造できる。たとえば、遊離酸を塩基
（軽金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）で中和す
るか、軽金属の低級カルボン酸塩（酢酸ナトリウム、乳
酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウムなど）
と極性有機溶媒（アルコーノＬケトン、エステルなど）
中で反応させたのち、難溶性溶媒でうすめて生成する塩
を分離させる．反応時間は５０°Ｃ以下では通常１分〜
１０分で充分であるが、副反応がなければ長時間放置で
きる。

ｉ）エステル化反応 遊離カルボン酸（Ｉ［［）またはその反応性誘導体（塩
など）に、例えば不活性溶媒中−１０℃〜５０℃で下記
の処理をすればＲ４がエステル形成基である化合物（１
）を製造できる： ａ）カルボン酸（Ｉ［［）またはその反応性誘導体にエ
ステル形成基Ｒ４のアルコールを縮合剤の存在下に作用
させる。

ｂ）カルボン酸（Ｉ［［）またはその反応性誘導体にエ
ステル形成基Ｒ４のハロゲン化物、スルホン酸エステル
などを脱酸剤の存在下に作用させる。

Ｃ）カルボン酸（ＩＩＩ）にエステル形成基Ｒ４のジア
ゾ化合物を作用させる。

とくに、（Ｉｓ，ＳＲ，６Ｓ）−６−１”（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチルコー２ー低級アルキル化きれていて
もよいカルバモイルオキシメチル−１−アルキル− カルボン酸のの薬理学的活性エステル（Ｉ）を製造する
方法は重要である。

■〉保護カルボキシ基の脱保護反応 Ｒ４がカルボキシ保護用エステル形成基である化合物（
Ｉ）を常法により不活性溶媒中脱保護すれば、Ｒ４が水
素である化合物（Ｉ）を製造できる。この脱保護反応に
は、たとえば以下の方法が含まれる： ａ）活性エステル形成基Ｒ４は水性溶媒中、酸、塩基、
緩衝液、イオン交換樹脂などで処理すれば脱保護できる
。活性が不充分なエステル形成基にも適当な常法で活性
化すれば（例えば、トリクロロエチルエステルに金属と
酸；ｐ−ニトロヘンシルエステルに水素添加、ジチオン
酸塩または金属と酸；フェナシルエステルに光照射など
）脱保護できるものがある。

ｂ）アラルキルであるエステル形成基Ｒ４は触媒（パラ
ジウム、白金、ニッケルなど）存在下に水素添加すれば
脱保護できる。

Ｃ）第３級アルキル、２−アルケニル、アラルキル、ス
ルホニルエチルなどであるエステル形成基Ｒ４はｇ＊、
ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スス、塩化チタニウ
ムなど）、スルホン酸（ベンゼンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）、強カ
ルボン酸（トリフルオロ酢酸など）などを、要すればカ
チオン捕捉剤（アニソール、ベンゼンチオールなど）の
存在下に作用させれば脱保護できる。

ｄ）２−アルケニルであるエステル形成基Ｒ４はトリア
リールホスフィン−パラジウム錯化合物を作用させれば
脱保護できる。

ｅ）フェナシル、２−アルケニル、ヒドロキシアラルキ
ルなどであるエステル形成基Ｒ４は塩基または求核剤を
作用させれば脱保護できる。

ｆ）他の均等なカルボＶシ保護基の脱離法。

Ｖ）ヒドロキシ保Ｊ・ゴ１反応 Ｒ１がトリアルキルシリルである化合物（ＩＶ）に酸を
作用させて脱保護すれば対応する（ＩＳ。

５Ｒ，６３）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
ゴー２−低級アルキル化されていてもよいカルバモイル
オキシメチル−１−アＪレキル−１−カルパー２−ベネ
ム−３−カルボン酸またはその誘導体（Ｉ）を製造でき
る。

ここに用いる酸としては鉱醜、強カルボン酸（トリフル
オロ酢酸など）などが好ましい。

■）出発物質の製造方法 本発明の出発物質である（Ｉｓ、ＳＲ，６８）−６−４
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー２−ヒドロキシメ
チル−１−アルキル− −２−ペネム−３−カルボン酸またはその誘導体（Ｉｔ
）は、たとえば（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルコー４−アセト
キシ−２−アゼチジノン（Ｗ。

Ｊ．レアンザ等：テトラへドロン、３９巻、２５０５頁
）から、下記一連の方法で製造できる＝１、［３−炭素
側鎖導入コトリフェニルクロデル錫と三ふっ化ホウ素を
ジクロロメタン中室温で一夜作用許せれば（３Ｓ，４Ｒ
）−３−［（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル］−４−（１−ブテン−３−イル）−２−ア
ゼチジノンを得る。

２、［エポキシ化］ｍークロロ過安息香酸をジクロロメ
タン中室温で一夜作用させれば（３Ｓ．４Ｒ）−３−［
（ＩＲ）−ｘ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
］−４−（　１　、２−エポキシ−３−プデル）−２−
アゼチジノンを得る．　　　′３、［エポキシ開裂］三
ふり化ホウ素・エーテレートをジクロロメタンと酢酸の
混液中０℃で２時間作用させれば（３Ｓ、４Ｒ）−３−
［（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ルコ−４−（１−アセトキシ−２−ヒドロキシ−３−ブ
チル）−２−アゼチジノンを得る。

４、［酸化］ジメチルスルホキシド、トリフルオロ酢酸
無水物とトリエチルアミンをジクロロメタン中−７８℃
で１時間作用きせれば（３Ｓ、４Ｒ）−３−［（ｔＲ）
−ｔ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
（１−アセトキシ−２−才キソー３−ブチル）−２−ア
ゼチジノンを得る。

５、［グリオキシル酸エステル付加］グリオキシル酸ｐ
−メトキシベンジルエステルとトリエチルアミンをテト
ラヒドロフラン中室温で一夜作用きせれば（３Ｓ、４Ｒ
）−３−［（ＩＲ）−１−を−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル］−４−（１−アセトキシ−２−才キソー３
−ブチル）−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−１−ヒドロキシメチル）−２−アゼチジノン
を得る。

６、［塩素化］塩化チオニルと２，６−ルチジンをテト
ラヒドロフラン中−６０℃で１．５時間作用させれば（
３Ｓ、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ｔ−プグ・ルジメ
チルシリルオキシエチルコー４−（１−アセトキシ−２
−才キソー３−ブチル）−１−（１−ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル− 得る。

７、［イリド化］トリフェニルホスフィンと２。

６−ルチジンをジオキサン中室温で一夜作用させれば（
３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−４　−［（３Ｒ）−１−アセ
トキシ−２−才キソー３−ブチル］−１−（１−ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル）−２−アゼチジノンを得る。

８、［アセトキシ加水分解］ナトリウムメトキシドをメ
タノール中Ｏ℃で１時間作用させれば（３ｓ，　４１−
ｓ−［：ｌＲ）−ｔ−ｔ−プチルジメチルシリルオキシ
エチルコー４−（　１−ヒドロキシ−２−オキソ−３−
ブチル）−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル−１−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−
２−アゼチジノンを得る。

９、［シリル加水分解］濃塩酸をアセトニトリル中０℃
で２時間作用させれば（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ＩＲ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−［（３Ｒ）−１−ヒド
ロキシ−２−オキソ−３−ブテル］−１−（１−ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル）−２−アゼチジノンを得る。

１０、（閉環コトルエン中、９０℃で１．５時間加熱す
れば（ＩＳ．ＳＲ．６Ｓ）−６−［：（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−ヒドロキシメチル
−１−カルパー２−ベネム−３−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステルを得る。

１１、［シリル加水分解］上記７の生成物に濃塩酸をア
セトニトリル中Ｏ″Ｃで２時間作用させれば（３Ｓ，４
Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
４（３Ｒ）−ｘ−アセトキシ−２−才キソー３−ブチル
）−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
−１−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−２−ア
ゼチジノンを得る。

１２、［閉環コトルエン中、９０℃で１．５時間加熱す
れば（ＩＳ．ＳＲ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシェチルコー１ーメゾルー２−アセトキシメチル−
１−カルパー２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステルを得る．これに水性溶液中で加水分解
酵素を作用きせれば上記１０と同一の生成物を得る。

別途、次の方法を経由することもできる。

１３、［トリメチルシリル導入コ上記７の生成物に塩化
トリメチルシリルとトリエチルアミンをジクロロメタン
中Ｏ℃で３０分間作用きせれば（３Ｓ，４Ｎ）−３−［
（ＩＲ）−１−トリメチルシリルオキシエデルコー４−
［（３Ｒ）−１−アセトキシ−２−才キソー３−ブチル
］−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
−１−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−２−ア
ゼチジノンを得る。

１４、［アセトキシ加水分解コナトリウムメトキシドを
゛メタノール中−２０℃で作用させれば（３Ｓ、４Ｒ）
−３−［（ＩＲ）−１−トリメチルシリルオキシエチル
コー４−［：（３Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−才キソー
３−ブチル）−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−１−トリフェニルホスホラニリデンメチル
）−２−アゼチジノンを得る。

１５、［閉環とシリル加水分解コトルエン中９６℃で２
時間加熱すれば（１５，ＳＲ，８Ｓ）−６−［（ＩＲ）
−１−トリメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−
２−ヒドロキシメチル−１−カルパー２−ペネム−３−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルを得る。この
生成物の単離に塩酸を用いると（Ｉ　Ｓ　、ＳＲ，６８
）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−２−ヒドロキシメチル−１−カルパー２−ペネム
−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルを得る
。

７）反応条件 前記各合成法１）〜■）は通常−７０〜１００°Ｃ１と
くに−３０〜５０℃の温度で１０分間〜３０時間かけて
反応させることが多い。これらは溶媒中、要すれば無水
条件下に実施するのが好ましい、その他の常法も適用で
きる。

反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲ
ン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベン
ゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチルイソ
ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘ
キサノンなど）、上メチル（酢酸エチル、酢酸イソブチ
ル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭化水素にトロメタ
ン、ニトロベンゼンなど）、ニトリル（アセトニトリル
、ベンゾニトリルなど）、アミド（ホルムアミド、アセ
トアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、スルホキ
シド（ジメチルスルホキシドなど）、カルボン酸（ギ酸
、酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン
、キノリンなど）、アルコール（メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベン
ジルアルコールなど）、水、その他の系列に属する工業
用溶媒またはその混合物を例示できる。

目的とする生成物は反応液から夾雑物（未反応原料、副
生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸発、洗浄、濃縮、
沈殿、口過、乾燥など）により除去したのち、常用の後
処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフ
ィーなど）を組合せて処理すれば単離することができる
。

８）実施例 以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は、表にまとめて記較した１表中、Ｉ
Ｒは、波数をｃｍ−を値で、ＮＭＲは化学シフトδ値を
９ｐ’Ｌ結合定数Ｊ値をＨｚで示す。

（略号） Ａｃ　＝アセチル。

Ｂｕ　＝ブチル。

Ｍｅ　＝メチル。

ｎｄ、　＝測定せず。

ｐｈ　＝フェニル。

ＰＭＢ　＝　ｐ−メトキシベンジル。

ＰＯＭ　＝ピバロイルオキシメチル。

１−　＝第３級。

τＭＳ＝トリメチルシラン。

（以下余白） 製造例１　［３−側鎖導入］ （ｓｓ、ａＲ）−３−［（ＩＲ）−ｘ−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−アセトキシ−２−アゼ
チジノン（９，Ｉｇ％ｌＪ、Ｊ、Ｌａａｎｚａ　ａｔ　
ａｌ、　テトラヘドロン、３９巻、２５０５頁、１９８
３年）をジクロロメタンにとかし、トリフェニルクロチ
ルスズ１６．７ｇとフッ化はう素・エーテレート５．２
ｍｌを加えて室温で一夜攪拌する０反応液を濾過し、濾
液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、濃縮する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン・ｌｉ［エ
チル（４：１））で精製すれば（３Ｓ、４Ｒ）−３−［
（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
コー４−（１−ブテン−３−イル）−２−アゼチジノン
（無晶形、７．８ｇ、４位側鎖の３位における異性体の
１：１混合物）を得る。

製造例２　［エポキシ化］ （３Ｓ、４Ｒ）−３−４（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−（１−ブテン−３−イ
ル）−２−アゼチジノン（４位側鎖の３位における異性
体の混合物、１３．５ｇ）をジクロロメタン１００ｍ１
にとかし、ｍ−クロロ過安息香酸２０．５ｇを加えて室
温で一夜攪拌する。生成物を常法により分離すれば（３
Ｓ、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチルコー４−（１，２−エポキシ−３−
ブチル）−２−アゼチジノン（白色結晶、異性体混合物
、１４ｇ）を得る。

製造例３　［エポキシ開裂］ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−（１。

２−エポキシ−３−ブチル）−２−アゼチジノン（異性
体混合物、１４ｇ）をジクロロメタン５０ｍ１にとかし
、三ふり化はう素・エーテレート５゜９８ｍ１と酢酸５
０ｍ１を加えて０℃で２時間攪拌する０反応液を水洗し
、［１１”：濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ベンゼン・酢８エチル（１：１））で精製すれ
ば（３３，４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエテル］−４−（１−アセトキシ−
２−ヒドロキシ−３−ブチル）−２−アゼチジノン（ｌ
ＸＸ鉢体混合物１０ｇ）を得る。

製造例４　［酸化］ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチルコー４−（１−アセトキシ−２
−ヒドロキシ−３−ブチル）−２−アゼチジノン（異性
体混合物、６．２ｇ）をジクロロメタン２４ｍ１にとか
し、ジメデルスルホキシド３．６ｍｌ、トリフルオロ酢
酸無水物３．５ａ＋１とトリエチルアミン７．７ｍｌを
加えて一７８℃で１時間攪拌する０反応液を酢酸エチル
でうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン
・酢酸エチル（２：１））で精製すれば（３ｓ、　４Ｒ
）−ａ−［（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル］−４−（１−アセトキシ−２−才キソー３
−ブチル）−２−アゼチジノン（異性体混合物、４．０
ｇ）を得る。

製造例５　［グリオキシレート付加］ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−（１−アセトキシ−２
−才キソー３−ブチル）−２−アゼチジノン（異性体混
合物、４．９ｇ）をテトラヒドロフラン２０ｍ１にとか
し、グリオキシル酸ｐ−メトキシベンジルエステル（４
，５ｇ）とトリエチルアミン（２，４ｍ１）を加えて室
温で一夜攪拌する０反応液を酢酸エチルでうすめ、飽和
亜硫酸ナトリウム水で洗い、減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ベンゼンΦ酢酸エチル（１
：１））で精製すれば（３Ｓ、４Ｒ）−ｓ−［（ｘＲ）
−ｔ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエテル］−４−
（１−アセトキシ−２−才キソー３−ブチル）　−１−
（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−ヒ
ドロキシメチル）−２−アゼチジノン（無晶形、１位お
よび４位側鎖における異性体の混合物、７．７ｇ）を得
る。

製造例６［塩素化］ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−（１−アセトキシ−２
−オキソ−３−ブチル）−１−（１−ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル）−２−
アゼチジノン（１位および４位側鎖における異性体の混
合物、７゜７ｇ）をテトラヒドロフラン２０ｍ１にとか
し、塩化チオニル１．５ｍｌと２，６−ルチジン５．６
ｍｌを加えて一６０℃で１．５時間攪拌する９反応液を
酢酸エチルでうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い
、減圧濃縮すれば（３Ｓ、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−（１
−アセトキシ−２−オキソ−３−ブチル）−１−（１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−クロロメ
チル）−２−アゼチジノン（無晶形、１位および４位側
鎖における異性体の混合物、７．３ｇ）を得る。

製造例７　［イリド化コ （ａｓ、４Ｒ）−ｓ−［ＩＲ）−ｔ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−４−（１−アセトキシ−２−
才キソー３−ブチル）−１−（１−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−１−クロロメチル）−２−アゼチ
ジノン（１位および４位側鎖における異性体の混合物、
７．３ｇ）をジオキサン２０ｍ１にとかし、トリフェニ
ルホスフィン５ｇおよび２，６−ルチジン５．４ｍｌを
加えて室温に一夜放置する。反応液を酢酸エチルでうす
め、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、減圧濃縮する。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン・酢酸
エチル（４：１））で精製すれば（３Ｓ、４Ｒ）−３−
［（ＩＲ）−１−ｔ−ブテルジメメチシリルオキシエエ
チ］−４−［（３Ｒ）−１−アセトキシ−２−才キソー
３−ブチル］−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−１−トリフェニルホスホラニリデンメチル
）−２−アゼチジノン３．７ｇを得る。

製造例８［アセトキシ加水分解］ （ａｓ、４Ｒ）−ａ−［ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−４−［（３Ｒ）−１−アセト
キシ−２−才キソー３−ブチル］−１−（１−ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホス
ホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン１．０ｇをメ
タノール２０ｍ１にとかし、ナトリウムメトキシド１当
量を加えて０℃で１時間攪拌する０反応混合物を酢酸エ
チル１００ｍ１でうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗い、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ベンゼン・酢酸エチル（１：１））で精製すれば
（３８，４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（３Ｒ）−１−ヒド
ロキシ−２−オキソ−３−ブテルコー１−（１−ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン０．６７６
ｇを得る。

製造例９［シリル加水分解］ （３３，４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（３Ｒ）−１−ヒド
ロキシ−２−才キソー３−ブチル］−１−（１−ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン０．６７６
ｇをアセトニトリル２０ｍ１にとかし、濃塩酸０．６ｍ
ｌを加えて０℃で２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エ
チル１００ｍ１でうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗い、減圧濃縮すれば（３Ｓ、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−［（３Ｒ）−１−ヒド
ロキシ−２−才キソー３−ブチル］−１−（１−ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン０．５２ｇ
を得る。

製造例１０　　［閉環］ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシメチ
ルコー４−［（３Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−才キソー
３−ブチ１．コー１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキ
もリルボニルー１−トリフェニルホスボラニリ・／メチ
ル）−２−アゼチジノン０．５２ｇをトルエン５０ｍ１
にとかし、９０℃に１．５時間加熱する０反応液を減圧
濃縮する。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル・ジ
クロロメタン・アセトニトリル（１：１：１））で精製
すれば（ＩＳ、ＳＲ，６５）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルツー１−メチル−２−ヒドロキシメチル
−１−カルパー２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル０．１５２ｇを得る。

製造例１１［シリル加水分解］ （３Ｓ、　４Ｒ）−ｓ−［：（ｔＲ）−ｔ−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエテル］−４−［（ｓＲ）−１−
アセトキシ−２−才キソー３−ブチル］−ｔ−（１−ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニ
ルホスホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン５．８
＆（製造例７）を製塩９６ｍ１含有アセトニトリル２０
０ｍ１にとかし、０°Ｃで２時間攪拌する。反応液を酢
酸エチル１００ｍ１でうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム
水で洗い、減圧濃縮すれば（３Ｓ、４Ｒ）−３−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシメチルコー４−［（３Ｒ）−１−
アセトキシ−２−オキソ−３−ブチル］−１−（１−ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニ
ルホスホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン４．９
ｇを得る。

製造例１２［閉環］ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（３Ｒ）　−１−アセトキシ−２−オキソ
−３−ブデル］−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−１−トリフェニルホスホラニリデンメチ
ル）−２−アゼチジノン０．３４ｇをトルエン３４ｍ１
にとかし、９５℃に１．５時間加熱する０反応液を濃縮
し残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル
・塩化メチレン・アセトニトリル■１：１：２）で精製
すれば（Ｉｓ、ＳＲ，６５）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルツー１−メチル−２−アセトキシメチル
−１−カルパー２−ベネム−３−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル８ｇを得る。

製造例１３［シリル導入］ （ｓｓ．４Ｒ）−：（−［（ＩＲ）−ｔ−ヒドロキシエ
チルコー４−［（３Ｒ）−１−アセトキシ−２−オキソ
−３−ブチル］−１　−　（　１　−　ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）−２−アゼチジノン（製造例１１）４．
９ｇをジクロロメタン１０ｍ１にとかし、塩化トリメチ
ルシリル２ｍｌとトリエチルアミン２．４ｍｌを加えて
０℃で３０分間攪拌する．反応液を水洗し、減圧濃縮す
れば（３Ｓ。

４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−トリメチルシリルオキシ
エチル］−４−［（３Ｒ）−１−アセトキシ−２−才キ
ソー３−ブチル］−１　−　（　１　−　ｐ　−メトキ
シベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホ
ラニリデンメチル）−２−アゼチジノン４．９ｇを得る
。

製造例１４［アセトキシ加水分解］ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−トリメチルシリ
ルオキシエチル］−４−［（３Ｒ）−１−アセトキシ−
２−才キソー３−ブチル］−１−（１−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）−２−アゼチジノン４．９ｇをメタノー
ル３０ｍｌにとかし、ナトリウムメトキシド０．５当量
を加えて一２０℃で攪拌する．反応液を酢酸エチルでう
すめ、水洗し、減圧濃縮する．残渣を、シリカゲルクロ
マトグラフィー（ベンゼン・酢酸エチル（１：１））で
精製すれば（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−トリ
メチルシリルオキシエチルコー４−［（３Ｒ）−１−ヒ
ドロキシ−２−才キソー３−ブチル］−１−（１−ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン（無結晶
形、３．４ｇ）を得る。

製造例１５［閉環］ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−トリメチルシリ
ルオキシエチル］　−４−［（３Ｒ）−１−ヒドロキシ
−２−才キソー３−プチルコ−１−（１−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホラ
ニリデンメチル）−２−アゼチジノン２ｇをトルエン２
０ｍｌにとかし、９６℃に２時間加熱する。反応液を濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン・酢酸
エチル（２：１））で精製すれば（Ｉｓ，５Ｒ。

ａｓ）−ａ−［（ｔＲ）−ｘ−トリメチルシリルオキシ
エチルコー１−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−カ
ルバー２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシヘンシ
ルエステル０．９６０ｇを得る。これを酢酸エチルにと
かし、ＩＮ−塩酸と室温で混合する。酢酸エチル層を常
法により後処理すれば製造例１０の生成物と同一の（１
１５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルー２７ヒドロキシメチルー１−カルバ
ー２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステルを定量的収率で製造できる。

（以下余白） 実施例１［カルバモイル化コ （ＩＳ、ＳＲ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルコー１−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−
カルバー２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル０．１５２ｇをジクロロメタン３ｍｌにと
かし、トリクロロ酢酸イソシアニド０．５１ｍ１（１当
量）を加えて一２０℃で１．５時間攪拌する０反応液を
酢酸エチルでうすめ、水洗し、減圧濃縮する。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼンφ酢酸エチル
（１：２））で精製すれば（ＩＳ、ＳＲ，６Ｓ）−６−
［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−（Ｎ−トリクロロアセチルカルバモイル）オキシメチ
ル−１−カルバー２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル０．１２４ｇと原料０．０３３ｇ
を得る。

実施例２［カルバモイル脱保護］ （ＩＳ、ＳＲ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエデル］−１−メチル−２−（Ｎ−トリクロロアセチ
ルカルバモイル）オキシメチル−１−カルバ−２−ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル０．
１２４ｇとシリカゲル０．２０ｇをメタノール５ｍｌに
とかし、室温で一夜攪拌後、濾過する。濾液を酢酸エチ
ルでうすめ、水洗後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ベンゼン・酢酸エチル（１：３
））で精製すれば（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチルコー１−メチル−２−カルバ
モイルオキシメゾル−１−カルバ−２−ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル０．０５２ｇを
得る。

実施例３０カルボキシ脱保護］ （ＩＳ、５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−カルバモイルオキシメチ
ル−１−カルバー２−ペネム−３＝カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル０゜０５２ｇをジクロロメタン１
ｍｌにとかし、塩化アルミニウム０．０３５ｇとアニソ
ール４ｍｌを加えて一４０℃で１時間攪拌する。反応液
を炭酸水素ナトリウム含有０．ＯＩＭ燐醋４ｌ＃液（ｐ
Ｈ７゜０．５ｍ１）でうすめ、濾過する。濾液をスチレ
ン−ジビニルベンゼン共同重合体吸着剤（ダイヤイオン
ＨＰ２０・三菱化成工業Ｑａ）クロマトグラフィーで精
製すれば（ＩＳ、５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−カルバモイルオ
キシメチル−１−カルバー２−ペネム−３−カルボン酸
ナトリウム０．２０ｇを得る。

実施例４［Ｎ−メチルカルバモイル導入およびシリル除
去］ （ＩＳ、ＳＲ，６Ｓ）−８−［（ＩＲ）−１−トリメチ
ルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−ヒドロキシ
メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル０．３０９！；をテトラヒド
ロフラン５ｍｌにとかし、メチルイソシアニド０．２８
７ｍ１とビス（トリーｎ−ブチル錫）ｆ撃シト０．０２
６ｍ１を加えて室温で２時間攪拌する０反応液を酢酸エ
チルでうすめ、希塩酸で洗い、有機層を取り、減圧濃縮
する。ｌ／Ｊｃ渣をシリカゲルクロマトグラフィー（べ
ンゼン・酢酸エチル（１：　２））で精製すれば（Ｉｓ
、５Ｒ，６Ｓ）−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ
メチル− ネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（
無晶形、０　、３７２ｇ）を得る。

実施例５［カルボキシ脱保護］ （　ＩＳ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルツー１−メチル−２−Ｎ−メチルカルバモイ
ルオキシメチル−１−カルバー２−ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステル０．３７２ｇをジク
ロロメタン２ｍｌとかし、塩化アルミニウム０．４９５
ｇとアニソール５ｍｌを加えて一４０℃で１時間攪拌す
る．反応液を炭酸水素ナトリウム１．１１ｇ含有０．０
１Ｍ燐酸緩衝液（　ｐＨ７　、０，５ｍｌ）でうすめ、
濾過する。濾液をスチレン−ジビニルベンゼン共同重合
体吸着剤（ダイヤイオンＨＰ２０・三菱化成工業■）ク
ロマトグラフィーで精製すれば（ＩＳ。

ＳＲ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
］−１−メチル−２−カルバモイルオキシメチル−１−
カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリウム０．１
７３ｇを得る。

実施例６［薬理学的活性エステルコ （ＩＳ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−カルバモイルオキシメチ
ル−１−カルバー２−ペネム−３−カルボン酸ナトリウ
ム０．０６０ｇを乾燥ジメチルホルムアミド０．３ｍｌ
にとかし、窒素中−３０℃で攪拌しながらピバリン酸ヨ
ードメチルエステル０．０５ｍｌを加え、１時間攪拌後
、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水でうすめる．有機
層を分取し、水洗、乾燥し、減圧濃縮する．残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ベンゼン・酢酸エチル（１
：１〜１：４））で精製すれば（ＩＳ。

５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
］−１−メチル−２−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメ
チル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル０、０２７ｇを得る。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記構造式で表わされる１−アルキル−２−カル
   バモイルオキシメチル−カルバペネム化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１は水素原子またはヒドロキシ保護基、Ｒ＾２は低
   級アルキル基、 Ｒ＾３は水素原子または低級アルキル基、 Ｒ＾４は水素原子、塩形成基またはエステル形成基をそ
   れぞれ示す）
2. （２）特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
   抗菌剤。
3. （３）特許請求の範囲（１）の化合物を細菌と接触させ
   て殺菌する方法。
4. （４）特許請求の範囲（１）の化合物をカルバモイル化
   反応、カルボキシ脱保護反応、造塩反応またはエステル
   化反応によって製造する方法。