JPS62201889A - カルバモイルオキシメチルカルバペネム類 - Google Patents
カルバモイルオキシメチルカルバペネム類Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明はカルバモイルオキシメチルカルバペネム類、
とくに、抗菌剤として有用な下記構造式で示される1−
アルキル−2−カルバモイルオキシメチルカルバペネム
化合物(1)に関する。
とくに、抗菌剤として有用な下記構造式で示される1−
アルキル−2−カルバモイルオキシメチルカルバペネム
化合物(1)に関する。
(式中、
R1は水素原子またはヒドロキシ保護基、R2は低級ア
ルキル基、 R3は水素原子または低級アルキル基、R4は水素原子
、塩形成基またはエステル形成基をそれぞれ示す) 1)各基の説明 上式において、ヒドロキシ保護基R1は、好ましくはト
リ(IC−5C)アルキルシリル(トリメチルシリ)L
−、t−ブチルジメチルシリルなど)である。
ルキル基、 R3は水素原子または低級アルキル基、R4は水素原子
、塩形成基またはエステル形成基をそれぞれ示す) 1)各基の説明 上式において、ヒドロキシ保護基R1は、好ましくはト
リ(IC−5C)アルキルシリル(トリメチルシリ)L
−、t−ブチルジメチルシリルなど)である。
低級アルキルR2は、好ましくは炭素数1〜5、特に1
〜3のアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であ
る。
〜3のアルキル(メチル、エチル、プロピルなど)であ
る。
低級アルキルR3は、好ましくは炭素数1〜5、特に1
〜3のアルキル(メチノ呟エチノ呟 プロピルなど)で
ある。
〜3のアルキル(メチノ呟エチノ呟 プロピルなど)で
ある。
塩形成基R4の中、ペニシリン、セファロスポリンの分
野で常用の、生理学的に受容しうるイオンとなりうる周
期律表第■〜■属、第2〜4周期に属する軽金属原子(
リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウム、アルミニウムなど)は医薬用に適する。
野で常用の、生理学的に受容しうるイオンとなりうる周
期律表第■〜■属、第2〜4周期に属する軽金属原子(
リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウム、アルミニウムなど)は医薬用に適する。
炭素数1〜12のアルキルアミン(トリメチルアミン、
トリエチルアミン、メチルモルホリンなど)塩や炭素数
4〜9の芳香族塩基(ピリジン、コIJジン、ピッリン
、キノリン、ジメチルアニリンなど)塩などを構成する
ペニシリン、セファロスポリン化学で常用の塩形成基R
4は合成用、保存用などに利用できる。
トリエチルアミン、メチルモルホリンなど)塩や炭素数
4〜9の芳香族塩基(ピリジン、コIJジン、ピッリン
、キノリン、ジメチルアニリンなど)塩などを構成する
ペニシリン、セファロスポリン化学で常用の塩形成基R
4は合成用、保存用などに利用できる。
エステル形成基R4はペニシリン、カルバペネム化合物
の化学の分野で、分子中の他の部分に不都合な゛変化を
起こすことなく着脱可能のものとして知られている炭素
数2〜19のカルボキシ保護基を含む、好ましくは、た
とえば炭素数1〜Bのアルキルエステル(メチル、メト
キシメチル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチJ呟
プロピル、イソプロピル、エトキシエチル、メチルチオ
エチル、メタンスルホニルエチル、ブテノ呟 イソブチ
ル、トリクロロエチル、t−ブチルエステルなど)、炭
素数2〜8のアルケニルエステル(ビニル、プロペニル
、アリル、プレニルエステルなど)、炭素数7〜19の
アラルキルエステル(ベンジノ呟 メチルベンジル、ジ
メチルペンジノ呟 メトキシベンジル、エトキシベンジ
ル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェニルメチ
ル、フエネテノ呟トリチル、ジ−t−ブチルヒドロキシ
ベンジル、フタリジル、フェナシルエステルなど)、炭
素数6〜12のアリールエステル()工二ル、トリル、
ジイソプロピルフェニル、キシリル、トリクロロフェニ
ル、ペンタクロロフェニル、インダニルエステルなど)
、炭素数1〜12のN−ヒドロキシアミノ化合物のエス
テル(アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、ア
セトアルドキシム、N−ヒドロキシこはく酸イミド、N
−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル)、炭素数
3〜12のシリルエステル(トリメデルシリル、t−ブ
チルジメチルシリル、ジメチルメトキシシリルエステル
など)、炭素数3〜12のスタニルエステル(トリメチ
ルスタニルエステルなど)を構成する保護基がある。こ
の保護基部分は各種置換分を有していてもよい、これら
のカルボキシ保護基は最終目的物までに脱離させるので
、カルボキシ基を保護できるものであれば、その構造は
必ずしも重要な意味をもたないことが多く、構造的に広
範囲な均等基(アミド、炭酸またはカルボン酸との酸無
水物など)も利用できる。
の化学の分野で、分子中の他の部分に不都合な゛変化を
起こすことなく着脱可能のものとして知られている炭素
数2〜19のカルボキシ保護基を含む、好ましくは、た
とえば炭素数1〜Bのアルキルエステル(メチル、メト
キシメチル、エチル、エトキシメチル、ヨードエチJ呟
プロピル、イソプロピル、エトキシエチル、メチルチオ
エチル、メタンスルホニルエチル、ブテノ呟 イソブチ
ル、トリクロロエチル、t−ブチルエステルなど)、炭
素数2〜8のアルケニルエステル(ビニル、プロペニル
、アリル、プレニルエステルなど)、炭素数7〜19の
アラルキルエステル(ベンジノ呟 メチルベンジル、ジ
メチルペンジノ呟 メトキシベンジル、エトキシベンジ
ル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェニルメチ
ル、フエネテノ呟トリチル、ジ−t−ブチルヒドロキシ
ベンジル、フタリジル、フェナシルエステルなど)、炭
素数6〜12のアリールエステル()工二ル、トリル、
ジイソプロピルフェニル、キシリル、トリクロロフェニ
ル、ペンタクロロフェニル、インダニルエステルなど)
、炭素数1〜12のN−ヒドロキシアミノ化合物のエス
テル(アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、ア
セトアルドキシム、N−ヒドロキシこはく酸イミド、N
−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル)、炭素数
3〜12のシリルエステル(トリメデルシリル、t−ブ
チルジメチルシリル、ジメチルメトキシシリルエステル
など)、炭素数3〜12のスタニルエステル(トリメチ
ルスタニルエステルなど)を構成する保護基がある。こ
の保護基部分は各種置換分を有していてもよい、これら
のカルボキシ保護基は最終目的物までに脱離させるので
、カルボキシ基を保護できるものであれば、その構造は
必ずしも重要な意味をもたないことが多く、構造的に広
範囲な均等基(アミド、炭酸またはカルボン酸との酸無
水物など)も利用できる。
また、臨床的に好適なエステル基R4として炭素数2〜
15の薬理学的活性エステルを含む。たとえばいずれも
置換基を有していてもよい、炭素数2〜15の1−酸素
化置換アルキルエステル(直鎖、分枝、環状または部分
環状のアルカノイルオキシアルキルエステル(アセトキ
シメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル
、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカ
ルボニルオキシシクロヘキシルメチルエステルなど)、
炭素数3〜15のアルフキジカルボニルオキシアルキル
エステル(エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチル、インプロポキシカルボ
ニルオキシプロビル、t−ブトキシカルボニルオキシエ
チル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピルシ
クロへキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロへ
キシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキ
シ力ルポニルオキシイソブロピルエステルなど)、炭素
数2〜8のアルコキシアルキルエステル(メトキシメチ
ルエステルなど)、炭素数4〜8の2−オキサシクロア
ルキルエステル(テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
フラニルエステルなど)など)、炭素数8〜12の置換
アラルキルエステル(フェナシル、フタリジルエステル
など)、炭素数6〜12のアリ− ルエステル(フェニ
ル、キシリル、インダニルエステルなど)、炭素数2〜
12のアルケニルエステル(アリル、2−オキソ−1.
3−ジオキソリルメチルエステルなど)を構成するエス
テル基が好ましい.前述の炭素数は置換基の炭素も含む
ものとする。
15の薬理学的活性エステルを含む。たとえばいずれも
置換基を有していてもよい、炭素数2〜15の1−酸素
化置換アルキルエステル(直鎖、分枝、環状または部分
環状のアルカノイルオキシアルキルエステル(アセトキ
シメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル
、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカ
ルボニルオキシシクロヘキシルメチルエステルなど)、
炭素数3〜15のアルフキジカルボニルオキシアルキル
エステル(エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチル、インプロポキシカルボ
ニルオキシプロビル、t−ブトキシカルボニルオキシエ
チル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピルシ
クロへキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロへ
キシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキ
シ力ルポニルオキシイソブロピルエステルなど)、炭素
数2〜8のアルコキシアルキルエステル(メトキシメチ
ルエステルなど)、炭素数4〜8の2−オキサシクロア
ルキルエステル(テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
フラニルエステルなど)など)、炭素数8〜12の置換
アラルキルエステル(フェナシル、フタリジルエステル
など)、炭素数6〜12のアリ− ルエステル(フェニ
ル、キシリル、インダニルエステルなど)、炭素数2〜
12のアルケニルエステル(アリル、2−オキソ−1.
3−ジオキソリルメチルエステルなど)を構成するエス
テル基が好ましい.前述の炭素数は置換基の炭素も含む
ものとする。
2)技術的背景
チェナマイシンの発見以来、近年さかんに研究開発され
ているカルバペネム化合物は、強力な抗菌作用で知られ
ている。
ているカルバペネム化合物は、強力な抗菌作用で知られ
ている。
最初、その1位には置換基を持たない天然型が研究され
たが、最近はアルキル基を持つものが多い.例えば、欧
州特許第5889号、欧州特許第10318号、欧州特
許第30032号、欧州特許第54917号、欧州特許
第60077号、米国特許第4262010号、米国特
許第4262009号などが公表されているが、本発明
の化合物はまだ見当らない。
たが、最近はアルキル基を持つものが多い.例えば、欧
州特許第5889号、欧州特許第10318号、欧州特
許第30032号、欧州特許第54917号、欧州特許
第60077号、米国特許第4262010号、米国特
許第4262009号などが公表されているが、本発明
の化合物はまだ見当らない。
3)目的技術課題
本発明者は荊記1ーアルキル化カルバペネム化合物の2
位にカルバモイルオキシメチル基を導入した化合物は、
安定であり、耐性ブドー球菌、大腸菌の一部に対しイミ
ペネムよりも強い抗菌作用を持つことを発見した.さら
に静脈注射時の床中回収率は代表的ペネムまたはカルバ
ペネム(イミペネム、6−(1−ヒドロキシエチル)−
2−カルバモイルオキシメチル−2−ベネム−3−カル
ボン酸、6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−
2−チアジアゾリルチオメチル−1−カルパー2−ペネ
ム−3−カルボン酸など)の倍近くに達することを発見
し、この発明を完成した。
位にカルバモイルオキシメチル基を導入した化合物は、
安定であり、耐性ブドー球菌、大腸菌の一部に対しイミ
ペネムよりも強い抗菌作用を持つことを発見した.さら
に静脈注射時の床中回収率は代表的ペネムまたはカルバ
ペネム(イミペネム、6−(1−ヒドロキシエチル)−
2−カルバモイルオキシメチル−2−ベネム−3−カル
ボン酸、6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル−
2−チアジアゾリルチオメチル−1−カルパー2−ペネ
ム−3−カルボン酸など)の倍近くに達することを発見
し、この発明を完成した。
4)用途・用法
遊離酸、塩、または薬理学的活性エステルである化合物
(I)は好気性、嫌気性のダラム陽性菌(ブドー球菌な
ど)、ダラム陰性菌(大腸菌など)に抗菌性を示し、医
薬、動物薬、殺菌剤、堕腐剤などとして利用できる。
(I)は好気性、嫌気性のダラム陽性菌(ブドー球菌な
ど)、ダラム陰性菌(大腸菌など)に抗菌性を示し、医
薬、動物薬、殺菌剤、堕腐剤などとして利用できる。
とくに、ダラム陽性菌、陰性菌に対する抗菌力、経口吸
収性、分布などに特性を示す。
収性、分布などに特性を示す。
遊離酸または軽金属塩である化合物(1)は、要すれば
添加剤(溶解補助剤、安定化剤、懸濁剤など)、作用増
強物質(シラスフチン、βーラクタメース阻害剤、他種
抗菌剤など)などとともに常法により製剤化して静脈注
射、筋肉注射、点滴、皮下注射(アンプル剤、バイヤル
剤、液剤、懸濁剤などとして)、経口投与などにより投
与できる.薬理学的活性エステル(1)は静脈注射、筋
肉注射、皮下注射または経口投与(カプセル、ドライシ
ロップ、乳化剤、粉剤、液剤、懸濁剤、錠剤、トローチ
剤などとして)、外用または局所投与(点耳剤、点鼻剤
、点眼剤、軟膏剤、乳剤、スプレー剤、生布などとして
)により投与できる。
添加剤(溶解補助剤、安定化剤、懸濁剤など)、作用増
強物質(シラスフチン、βーラクタメース阻害剤、他種
抗菌剤など)などとともに常法により製剤化して静脈注
射、筋肉注射、点滴、皮下注射(アンプル剤、バイヤル
剤、液剤、懸濁剤などとして)、経口投与などにより投
与できる.薬理学的活性エステル(1)は静脈注射、筋
肉注射、皮下注射または経口投与(カプセル、ドライシ
ロップ、乳化剤、粉剤、液剤、懸濁剤、錠剤、トローチ
剤などとして)、外用または局所投与(点耳剤、点鼻剤
、点眼剤、軟膏剤、乳剤、スプレー剤、生布などとして
)により投与できる。
ヒトの医薬として用いるときは化合物(1)として日用
量0.1〜6g(注射)、0.4〜4g(内服)、0.
01〜10mg(外用)を投与すれば感受性細菌感染症
を予堕または治療できる。
量0.1〜6g(注射)、0.4〜4g(内服)、0.
01〜10mg(外用)を投与すれば感受性細菌感染症
を予堕または治療できる。
また、他種抗菌剤合成原料や細菌感受性試験用材料とし
ても利用できる。
ても利用できる。
5)製造法
この発明の化合物(I)は、例えば以下の方法によって
製造できる。
製造できる。
1)カルバミン酸エステル化反応
(IS、5R,6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキ
シエチルツー2−ヒドロキシメチル−1−アルキル−1
−カルバ−2−ベネム−3−カルボン酸またはその誘導
体(I[)に常法により次式%式% (式中、Halはハロゲン) で表わされるカルバモイル化剤を作用させれば化合物(
I)を製造できる。
シエチルツー2−ヒドロキシメチル−1−アルキル−1
−カルバ−2−ベネム−3−カルボン酸またはその誘導
体(I[)に常法により次式%式% (式中、Halはハロゲン) で表わされるカルバモイル化剤を作用させれば化合物(
I)を製造できる。
ここに、カルバモイル化剤は常用のN−保護力ルバモイ
ルハライド、シアネート、イソシアネート、アルキルイ
ソシアニド、アルキルカルルハライドなどである.この
反応には反応促進剤〔酸捕捉剤(芳香族塩基、第3級ア
ミンなど)、ルイス酸(塩化アルミニウム、ビス(トリ
アルキルスタニル)オキシドなど)その他]の添加など
の常法を用い得る。反応は溶媒中、0〜50°Cで30
分から10時間行なう。
ルハライド、シアネート、イソシアネート、アルキルイ
ソシアニド、アルキルカルルハライドなどである.この
反応には反応促進剤〔酸捕捉剤(芳香族塩基、第3級ア
ミンなど)、ルイス酸(塩化アルミニウム、ビス(トリ
アルキルスタニル)オキシドなど)その他]の添加など
の常法を用い得る。反応は溶媒中、0〜50°Cで30
分から10時間行なう。
i)塩形成反応
R4が水素である化合物(1)に導入するR4に相当す
る塩基または弱カルボン酸と導入するR4に相当する塩
基との塩を常法により作用させればR4が塩形成基であ
る化合物(I)を製造できる。たとえば、遊離酸を塩基
(軽金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)で中和す
るか、軽金属の低級カルボン酸塩(酢酸ナトリウム、乳
酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸ナトリウムなど)
と極性有機溶媒(アルコーノLケトン、エステルなど)
中で反応させたのち、難溶性溶媒でうすめて生成する塩
を分離させる.反応時間は50°C以下では通常1分〜
10分で充分であるが、副反応がなければ長時間放置で
きる。
る塩基または弱カルボン酸と導入するR4に相当する塩
基との塩を常法により作用させればR4が塩形成基であ
る化合物(I)を製造できる。たとえば、遊離酸を塩基
(軽金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)で中和す
るか、軽金属の低級カルボン酸塩(酢酸ナトリウム、乳
酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸ナトリウムなど)
と極性有機溶媒(アルコーノLケトン、エステルなど)
中で反応させたのち、難溶性溶媒でうすめて生成する塩
を分離させる.反応時間は50°C以下では通常1分〜
10分で充分であるが、副反応がなければ長時間放置で
きる。
i)エステル化反応
遊離カルボン酸(I[[)またはその反応性誘導体(塩
など)に、例えば不活性溶媒中−10℃〜50℃で下記
の処理をすればR4がエステル形成基である化合物(1
)を製造できる: a)カルボン酸(I[[)またはその反応性誘導体にエ
ステル形成基R4のアルコールを縮合剤の存在下に作用
させる。
など)に、例えば不活性溶媒中−10℃〜50℃で下記
の処理をすればR4がエステル形成基である化合物(1
)を製造できる: a)カルボン酸(I[[)またはその反応性誘導体にエ
ステル形成基R4のアルコールを縮合剤の存在下に作用
させる。
b)カルボン酸(I[[)またはその反応性誘導体にエ
ステル形成基R4のハロゲン化物、スルホン酸エステル
などを脱酸剤の存在下に作用させる。
ステル形成基R4のハロゲン化物、スルホン酸エステル
などを脱酸剤の存在下に作用させる。
C)カルボン酸(III)にエステル形成基R4のジア
ゾ化合物を作用させる。
ゾ化合物を作用させる。
とくに、(Is,SR,6S)−6−1”(IR)−1
−ヒドロキシエチルコー2ー低級アルキル化きれていて
もよいカルバモイルオキシメチル−1−アルキル− カルボン酸のの薬理学的活性エステル(I)を製造する
方法は重要である。
−ヒドロキシエチルコー2ー低級アルキル化きれていて
もよいカルバモイルオキシメチル−1−アルキル− カルボン酸のの薬理学的活性エステル(I)を製造する
方法は重要である。
■〉保護カルボキシ基の脱保護反応
R4がカルボキシ保護用エステル形成基である化合物(
I)を常法により不活性溶媒中脱保護すれば、R4が水
素である化合物(I)を製造できる。この脱保護反応に
は、たとえば以下の方法が含まれる: a)活性エステル形成基R4は水性溶媒中、酸、塩基、
緩衝液、イオン交換樹脂などで処理すれば脱保護できる
。活性が不充分なエステル形成基にも適当な常法で活性
化すれば(例えば、トリクロロエチルエステルに金属と
酸;p−ニトロヘンシルエステルに水素添加、ジチオン
酸塩または金属と酸;フェナシルエステルに光照射など
)脱保護できるものがある。
I)を常法により不活性溶媒中脱保護すれば、R4が水
素である化合物(I)を製造できる。この脱保護反応に
は、たとえば以下の方法が含まれる: a)活性エステル形成基R4は水性溶媒中、酸、塩基、
緩衝液、イオン交換樹脂などで処理すれば脱保護できる
。活性が不充分なエステル形成基にも適当な常法で活性
化すれば(例えば、トリクロロエチルエステルに金属と
酸;p−ニトロヘンシルエステルに水素添加、ジチオン
酸塩または金属と酸;フェナシルエステルに光照射など
)脱保護できるものがある。
b)アラルキルであるエステル形成基R4は触媒(パラ
ジウム、白金、ニッケルなど)存在下に水素添加すれば
脱保護できる。
ジウム、白金、ニッケルなど)存在下に水素添加すれば
脱保護できる。
C)第3級アルキル、2−アルケニル、アラルキル、ス
ルホニルエチルなどであるエステル形成基R4はg*、
ルイス酸(塩化アルミニウム、塩化スス、塩化チタニウ
ムなど)、スルホン酸(ベンゼンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など)、強カ
ルボン酸(トリフルオロ酢酸など)などを、要すればカ
チオン捕捉剤(アニソール、ベンゼンチオールなど)の
存在下に作用させれば脱保護できる。
ルホニルエチルなどであるエステル形成基R4はg*、
ルイス酸(塩化アルミニウム、塩化スス、塩化チタニウ
ムなど)、スルホン酸(ベンゼンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など)、強カ
ルボン酸(トリフルオロ酢酸など)などを、要すればカ
チオン捕捉剤(アニソール、ベンゼンチオールなど)の
存在下に作用させれば脱保護できる。
d)2−アルケニルであるエステル形成基R4はトリア
リールホスフィン−パラジウム錯化合物を作用させれば
脱保護できる。
リールホスフィン−パラジウム錯化合物を作用させれば
脱保護できる。
e)フェナシル、2−アルケニル、ヒドロキシアラルキ
ルなどであるエステル形成基R4は塩基または求核剤を
作用させれば脱保護できる。
ルなどであるエステル形成基R4は塩基または求核剤を
作用させれば脱保護できる。
f)他の均等なカルボVシ保護基の脱離法。
V)ヒドロキシ保J・ゴ1反応
R1がトリアルキルシリルである化合物(IV)に酸を
作用させて脱保護すれば対応する(IS。
作用させて脱保護すれば対応する(IS。
5R,63)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエチル
ゴー2−低級アルキル化されていてもよいカルバモイル
オキシメチル−1−アJレキル−1−カルパー2−ベネ
ム−3−カルボン酸またはその誘導体(I)を製造でき
る。
ゴー2−低級アルキル化されていてもよいカルバモイル
オキシメチル−1−アJレキル−1−カルパー2−ベネ
ム−3−カルボン酸またはその誘導体(I)を製造でき
る。
ここに用いる酸としては鉱醜、強カルボン酸(トリフル
オロ酢酸など)などが好ましい。
オロ酢酸など)などが好ましい。
■)出発物質の製造方法
本発明の出発物質である(Is、SR,68)−6−4
(IR)−1−ヒドロキシエチルコー2−ヒドロキシメ
チル−1−アルキル− −2−ペネム−3−カルボン酸またはその誘導体(It
)は、たとえば(3S,4R)−3−[(IR)−1−
t−ブチルジメチルシリルオキシエチルコー4−アセト
キシ−2−アゼチジノン(W。
(IR)−1−ヒドロキシエチルコー2−ヒドロキシメ
チル−1−アルキル− −2−ペネム−3−カルボン酸またはその誘導体(It
)は、たとえば(3S,4R)−3−[(IR)−1−
t−ブチルジメチルシリルオキシエチルコー4−アセト
キシ−2−アゼチジノン(W。
J.レアンザ等:テトラへドロン、39巻、2505頁
)から、下記一連の方法で製造できる=1、[3−炭素
側鎖導入コトリフェニルクロデル錫と三ふっ化ホウ素を
ジクロロメタン中室温で一夜作用許せれば(3S,4R
)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル]−4−(1−ブテン−3−イル)−2−ア
ゼチジノンを得る。
)から、下記一連の方法で製造できる=1、[3−炭素
側鎖導入コトリフェニルクロデル錫と三ふっ化ホウ素を
ジクロロメタン中室温で一夜作用許せれば(3S,4R
)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル]−4−(1−ブテン−3−イル)−2−ア
ゼチジノンを得る。
2、[エポキシ化]mークロロ過安息香酸をジクロロメ
タン中室温で一夜作用させれば(3S.4R)−3−[
(IR)−x−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル
]−4−( 1 、2−エポキシ−3−プデル)−2−
アゼチジノンを得る. ′3、[エポキシ開裂]三
ふり化ホウ素・エーテレートをジクロロメタンと酢酸の
混液中0℃で2時間作用させれば(3S、4R)−3−
[(IR)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ルコ−4−(1−アセトキシ−2−ヒドロキシ−3−ブ
チル)−2−アゼチジノンを得る。
タン中室温で一夜作用させれば(3S.4R)−3−[
(IR)−x−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル
]−4−( 1 、2−エポキシ−3−プデル)−2−
アゼチジノンを得る. ′3、[エポキシ開裂]三
ふり化ホウ素・エーテレートをジクロロメタンと酢酸の
混液中0℃で2時間作用させれば(3S、4R)−3−
[(IR)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ルコ−4−(1−アセトキシ−2−ヒドロキシ−3−ブ
チル)−2−アゼチジノンを得る。
4、[酸化]ジメチルスルホキシド、トリフルオロ酢酸
無水物とトリエチルアミンをジクロロメタン中−78℃
で1時間作用きせれば(3S、4R)−3−[(tR)
−t−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−
(1−アセトキシ−2−才キソー3−ブチル)−2−ア
ゼチジノンを得る。
無水物とトリエチルアミンをジクロロメタン中−78℃
で1時間作用きせれば(3S、4R)−3−[(tR)
−t−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−
(1−アセトキシ−2−才キソー3−ブチル)−2−ア
ゼチジノンを得る。
5、[グリオキシル酸エステル付加]グリオキシル酸p
−メトキシベンジルエステルとトリエチルアミンをテト
ラヒドロフラン中室温で一夜作用きせれば(3S、4R
)−3−[(IR)−1−を−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル]−4−(1−アセトキシ−2−才キソー3
−ブチル)−1−(1−p−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−1−ヒドロキシメチル)−2−アゼチジノン
を得る。
−メトキシベンジルエステルとトリエチルアミンをテト
ラヒドロフラン中室温で一夜作用きせれば(3S、4R
)−3−[(IR)−1−を−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル]−4−(1−アセトキシ−2−才キソー3
−ブチル)−1−(1−p−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−1−ヒドロキシメチル)−2−アゼチジノン
を得る。
6、[塩素化]塩化チオニルと2,6−ルチジンをテト
ラヒドロフラン中−60℃で1.5時間作用させれば(
3S、4R)−3−[(IR)−1−t−プグ・ルジメ
チルシリルオキシエチルコー4−(1−アセトキシ−2
−才キソー3−ブチル)−1−(1−p−メトキシベン
ジルオキシカルボニル− 得る。
ラヒドロフラン中−60℃で1.5時間作用させれば(
3S、4R)−3−[(IR)−1−t−プグ・ルジメ
チルシリルオキシエチルコー4−(1−アセトキシ−2
−才キソー3−ブチル)−1−(1−p−メトキシベン
ジルオキシカルボニル− 得る。
7、[イリド化]トリフェニルホスフィンと2。
6−ルチジンをジオキサン中室温で一夜作用させれば(
3S,4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル]−4 −[(3R)−1−アセ
トキシ−2−才キソー3−ブチル]−1−(1−p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを得る。
3S,4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル]−4 −[(3R)−1−アセ
トキシ−2−才キソー3−ブチル]−1−(1−p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを得る。
8、[アセトキシ加水分解]ナトリウムメトキシドをメ
タノール中O℃で1時間作用させれば(3s, 41−
s−[:lR)−t−t−プチルジメチルシリルオキシ
エチルコー4−( 1−ヒドロキシ−2−オキソ−3−
ブチル)−1−(1−p−メトキシベンジルオキシカル
ボニル−1−トリフェニルホスホラニリデンメチル)−
2−アゼチジノンを得る。
タノール中O℃で1時間作用させれば(3s, 41−
s−[:lR)−t−t−プチルジメチルシリルオキシ
エチルコー4−( 1−ヒドロキシ−2−オキソ−3−
ブチル)−1−(1−p−メトキシベンジルオキシカル
ボニル−1−トリフェニルホスホラニリデンメチル)−
2−アゼチジノンを得る。
9、[シリル加水分解]濃塩酸をアセトニトリル中0℃
で2時間作用させれば(3S,4R)−3−[(IR)
−1−ヒドロキシエチル]−4−[(3R)−1−ヒド
ロキシ−2−オキソ−3−ブテル]−1−(1−p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを得る。
で2時間作用させれば(3S,4R)−3−[(IR)
−1−ヒドロキシエチル]−4−[(3R)−1−ヒド
ロキシ−2−オキソ−3−ブテル]−1−(1−p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル)−2−アゼチジノンを得る。
10、(閉環コトルエン中、90℃で1.5時間加熱す
れば(IS.SR.6S)−6−[:(IR)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−2−ヒドロキシメチル
−1−カルパー2−ベネム−3−カルボン酸p−メトキ
シベンジルエステルを得る。
れば(IS.SR.6S)−6−[:(IR)−1−ヒ
ドロキシエチル]−1−メチル−2−ヒドロキシメチル
−1−カルパー2−ベネム−3−カルボン酸p−メトキ
シベンジルエステルを得る。
11、[シリル加水分解]上記7の生成物に濃塩酸をア
セトニトリル中O″Cで2時間作用させれば(3S,4
R)−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−4−
4(3R)−x−アセトキシ−2−才キソー3−ブチル
)−1−(1−p−メトキシベンジルオキシカルボニル
−1−トリフェニルホスホラニリデンメチル)−2−ア
ゼチジノンを得る。
セトニトリル中O″Cで2時間作用させれば(3S,4
R)−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−4−
4(3R)−x−アセトキシ−2−才キソー3−ブチル
)−1−(1−p−メトキシベンジルオキシカルボニル
−1−トリフェニルホスホラニリデンメチル)−2−ア
ゼチジノンを得る。
12、[閉環コトルエン中、90℃で1.5時間加熱す
れば(IS.SR.6S)−6−[(IR)−1−ヒド
ロキシェチルコー1ーメゾルー2−アセトキシメチル−
1−カルパー2−ペネム−3−カルボン酸p−メトキシ
ベンジルエステルを得る.これに水性溶液中で加水分解
酵素を作用きせれば上記10と同一の生成物を得る。
れば(IS.SR.6S)−6−[(IR)−1−ヒド
ロキシェチルコー1ーメゾルー2−アセトキシメチル−
1−カルパー2−ペネム−3−カルボン酸p−メトキシ
ベンジルエステルを得る.これに水性溶液中で加水分解
酵素を作用きせれば上記10と同一の生成物を得る。
別途、次の方法を経由することもできる。
13、[トリメチルシリル導入コ上記7の生成物に塩化
トリメチルシリルとトリエチルアミンをジクロロメタン
中O℃で30分間作用きせれば(3S,4N)−3−[
(IR)−1−トリメチルシリルオキシエデルコー4−
[(3R)−1−アセトキシ−2−才キソー3−ブチル
]−1−(1−p−メトキシベンジルオキシカルボニル
−1−トリフェニルホスホラニリデンメチル)−2−ア
ゼチジノンを得る。
トリメチルシリルとトリエチルアミンをジクロロメタン
中O℃で30分間作用きせれば(3S,4N)−3−[
(IR)−1−トリメチルシリルオキシエデルコー4−
[(3R)−1−アセトキシ−2−才キソー3−ブチル
]−1−(1−p−メトキシベンジルオキシカルボニル
−1−トリフェニルホスホラニリデンメチル)−2−ア
ゼチジノンを得る。
14、[アセトキシ加水分解コナトリウムメトキシドを
゛メタノール中−20℃で作用させれば(3S、4R)
−3−[(IR)−1−トリメチルシリルオキシエチル
コー4−[:(3R)−1−ヒドロキシ−2−才キソー
3−ブチル)−1−(1−p−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−1−トリフェニルホスホラニリデンメチル
)−2−アゼチジノンを得る。
゛メタノール中−20℃で作用させれば(3S、4R)
−3−[(IR)−1−トリメチルシリルオキシエチル
コー4−[:(3R)−1−ヒドロキシ−2−才キソー
3−ブチル)−1−(1−p−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−1−トリフェニルホスホラニリデンメチル
)−2−アゼチジノンを得る。
15、[閉環とシリル加水分解コトルエン中96℃で2
時間加熱すれば(15,SR,8S)−6−[(IR)
−1−トリメチルシリルオキシエチル]−1−メチル−
2−ヒドロキシメチル−1−カルパー2−ペネム−3−
カルボン酸p−メトキシベンジルエステルを得る。この
生成物の単離に塩酸を用いると(I S 、SR,68
)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−1−メ
チル−2−ヒドロキシメチル−1−カルパー2−ペネム
−3−カルボン酸p−メトキシベンジルエステルを得る
。
時間加熱すれば(15,SR,8S)−6−[(IR)
−1−トリメチルシリルオキシエチル]−1−メチル−
2−ヒドロキシメチル−1−カルパー2−ペネム−3−
カルボン酸p−メトキシベンジルエステルを得る。この
生成物の単離に塩酸を用いると(I S 、SR,68
)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−1−メ
チル−2−ヒドロキシメチル−1−カルパー2−ペネム
−3−カルボン酸p−メトキシベンジルエステルを得る
。
7)反応条件
前記各合成法1)〜■)は通常−70〜100°C1と
くに−30〜50℃の温度で10分間〜30時間かけて
反応させることが多い。これらは溶媒中、要すれば無水
条件下に実施するのが好ましい、その他の常法も適用で
きる。
くに−30〜50℃の温度で10分間〜30時間かけて
反応させることが多い。これらは溶媒中、要すれば無水
条件下に実施するのが好ましい、その他の常法も適用で
きる。
反応溶媒としては、炭化水素(ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲ
ン化炭化水素(ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベン
ゼンなど)、エーテル(ジエチルエーテル、メチルイソ
ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
)、ケトン(アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘ
キサノンなど)、上メチル(酢酸エチル、酢酸イソブチ
ル、安息香酸メチルなど)、ニトロ炭化水素にトロメタ
ン、ニトロベンゼンなど)、ニトリル(アセトニトリル
、ベンゾニトリルなど)、アミド(ホルムアミド、アセ
トアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど)、スルホキ
シド(ジメチルスルホキシドなど)、カルボン酸(ギ酸
、酢酸、プロピオン酸など)、有機塩基(ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン
、キノリンなど)、アルコール(メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベン
ジルアルコールなど)、水、その他の系列に属する工業
用溶媒またはその混合物を例示できる。
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲ
ン化炭化水素(ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベン
ゼンなど)、エーテル(ジエチルエーテル、メチルイソ
ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
)、ケトン(アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘ
キサノンなど)、上メチル(酢酸エチル、酢酸イソブチ
ル、安息香酸メチルなど)、ニトロ炭化水素にトロメタ
ン、ニトロベンゼンなど)、ニトリル(アセトニトリル
、ベンゾニトリルなど)、アミド(ホルムアミド、アセ
トアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど)、スルホキ
シド(ジメチルスルホキシドなど)、カルボン酸(ギ酸
、酢酸、プロピオン酸など)、有機塩基(ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン
、キノリンなど)、アルコール(メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベン
ジルアルコールなど)、水、その他の系列に属する工業
用溶媒またはその混合物を例示できる。
目的とする生成物は反応液から夾雑物(未反応原料、副
生成物、溶媒など)を常法(抽出、蒸発、洗浄、濃縮、
沈殿、口過、乾燥など)により除去したのち、常用の後
処理(吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフ
ィーなど)を組合せて処理すれば単離することができる
。
生成物、溶媒など)を常法(抽出、蒸発、洗浄、濃縮、
沈殿、口過、乾燥など)により除去したのち、常用の後
処理(吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフ
ィーなど)を組合せて処理すれば単離することができる
。
8)実施例
以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。
生成物の物理定数は、表にまとめて記較した1表中、I
Rは、波数をcm−を値で、NMRは化学シフトδ値を
9p’L結合定数J値をHzで示す。
Rは、波数をcm−を値で、NMRは化学シフトδ値を
9p’L結合定数J値をHzで示す。
(略号)
Ac =アセチル。
Bu =ブチル。
Me =メチル。
nd、 =測定せず。
ph =フェニル。
PMB = p−メトキシベンジル。
POM =ピバロイルオキシメチル。
1− =第3級。
τMS=トリメチルシラン。
(以下余白)
製造例1 [3−側鎖導入]
(ss、aR)−3−[(IR)−x−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−アセトキシ−2−アゼ
チジノン(9,Ig%lJ、J、Laanza at
al、 テトラヘドロン、39巻、2505頁、198
3年)をジクロロメタンにとかし、トリフェニルクロチ
ルスズ16.7gとフッ化はう素・エーテレート5.2
mlを加えて室温で一夜攪拌する0反応液を濾過し、濾
液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、濃縮する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン・li[エ
チル(4:1))で精製すれば(3S、4R)−3−[
(IR)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル
コー4−(1−ブテン−3−イル)−2−アゼチジノン
(無晶形、7.8g、4位側鎖の3位における異性体の
1:1混合物)を得る。
チルシリルオキシエチル]−4−アセトキシ−2−アゼ
チジノン(9,Ig%lJ、J、Laanza at
al、 テトラヘドロン、39巻、2505頁、198
3年)をジクロロメタンにとかし、トリフェニルクロチ
ルスズ16.7gとフッ化はう素・エーテレート5.2
mlを加えて室温で一夜攪拌する0反応液を濾過し、濾
液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、濃縮する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン・li[エ
チル(4:1))で精製すれば(3S、4R)−3−[
(IR)−1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル
コー4−(1−ブテン−3−イル)−2−アゼチジノン
(無晶形、7.8g、4位側鎖の3位における異性体の
1:1混合物)を得る。
製造例2 [エポキシ化]
(3S、4R)−3−4(IR)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−(1−ブテン−3−イ
ル)−2−アゼチジノン(4位側鎖の3位における異性
体の混合物、13.5g)をジクロロメタン100m1
にとかし、m−クロロ過安息香酸20.5gを加えて室
温で一夜攪拌する。生成物を常法により分離すれば(3
S、4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメチル
シリルオキシエチルコー4−(1,2−エポキシ−3−
ブチル)−2−アゼチジノン(白色結晶、異性体混合物
、14g)を得る。
チルシリルオキシエチル]−4−(1−ブテン−3−イ
ル)−2−アゼチジノン(4位側鎖の3位における異性
体の混合物、13.5g)をジクロロメタン100m1
にとかし、m−クロロ過安息香酸20.5gを加えて室
温で一夜攪拌する。生成物を常法により分離すれば(3
S、4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメチル
シリルオキシエチルコー4−(1,2−エポキシ−3−
ブチル)−2−アゼチジノン(白色結晶、異性体混合物
、14g)を得る。
製造例3 [エポキシ開裂]
(3S、4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−(1。
チルシリルオキシエチル]−4−(1。
2−エポキシ−3−ブチル)−2−アゼチジノン(異性
体混合物、14g)をジクロロメタン50m1にとかし
、三ふり化はう素・エーテレート5゜98m1と酢酸5
0m1を加えて0℃で2時間攪拌する0反応液を水洗し
、[11”:濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー(ベンゼン・酢8エチル(1:1))で精製すれ
ば(33,4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジ
メチルシリルオキシエテル]−4−(1−アセトキシ−
2−ヒドロキシ−3−ブチル)−2−アゼチジノン(l
XX鉢体混合物10g)を得る。
体混合物、14g)をジクロロメタン50m1にとかし
、三ふり化はう素・エーテレート5゜98m1と酢酸5
0m1を加えて0℃で2時間攪拌する0反応液を水洗し
、[11”:濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー(ベンゼン・酢8エチル(1:1))で精製すれ
ば(33,4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジ
メチルシリルオキシエテル]−4−(1−アセトキシ−
2−ヒドロキシ−3−ブチル)−2−アゼチジノン(l
XX鉢体混合物10g)を得る。
製造例4 [酸化]
(3S、4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチルコー4−(1−アセトキシ−2
−ヒドロキシ−3−ブチル)−2−アゼチジノン(異性
体混合物、6.2g)をジクロロメタン24m1にとか
し、ジメデルスルホキシド3.6ml、トリフルオロ酢
酸無水物3.5a+1とトリエチルアミン7.7mlを
加えて一78℃で1時間攪拌する0反応液を酢酸エチル
でうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン
・酢酸エチル(2:1))で精製すれば(3s、 4R
)−a−[(IR)−1−t−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル]−4−(1−アセトキシ−2−才キソー3
−ブチル)−2−アゼチジノン(異性体混合物、4.0
g)を得る。
チルシリルオキシエチルコー4−(1−アセトキシ−2
−ヒドロキシ−3−ブチル)−2−アゼチジノン(異性
体混合物、6.2g)をジクロロメタン24m1にとか
し、ジメデルスルホキシド3.6ml、トリフルオロ酢
酸無水物3.5a+1とトリエチルアミン7.7mlを
加えて一78℃で1時間攪拌する0反応液を酢酸エチル
でうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン
・酢酸エチル(2:1))で精製すれば(3s、 4R
)−a−[(IR)−1−t−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル]−4−(1−アセトキシ−2−才キソー3
−ブチル)−2−アゼチジノン(異性体混合物、4.0
g)を得る。
製造例5 [グリオキシレート付加]
(3S、4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−(1−アセトキシ−2
−才キソー3−ブチル)−2−アゼチジノン(異性体混
合物、4.9g)をテトラヒドロフラン20m1にとか
し、グリオキシル酸p−メトキシベンジルエステル(4
,5g)とトリエチルアミン(2,4m1)を加えて室
温で一夜攪拌する0反応液を酢酸エチルでうすめ、飽和
亜硫酸ナトリウム水で洗い、減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(ベンゼンΦ酢酸エチル(1
:1))で精製すれば(3S、4R)−s−[(xR)
−t−t−ブチルジメチルシリルオキシエテル]−4−
(1−アセトキシ−2−才キソー3−ブチル) −1−
(1−p−メトキシベンジルオキシカルボニル−1−ヒ
ドロキシメチル)−2−アゼチジノン(無晶形、1位お
よび4位側鎖における異性体の混合物、7.7g)を得
る。
チルシリルオキシエチル]−4−(1−アセトキシ−2
−才キソー3−ブチル)−2−アゼチジノン(異性体混
合物、4.9g)をテトラヒドロフラン20m1にとか
し、グリオキシル酸p−メトキシベンジルエステル(4
,5g)とトリエチルアミン(2,4m1)を加えて室
温で一夜攪拌する0反応液を酢酸エチルでうすめ、飽和
亜硫酸ナトリウム水で洗い、減圧濃縮する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(ベンゼンΦ酢酸エチル(1
:1))で精製すれば(3S、4R)−s−[(xR)
−t−t−ブチルジメチルシリルオキシエテル]−4−
(1−アセトキシ−2−才キソー3−ブチル) −1−
(1−p−メトキシベンジルオキシカルボニル−1−ヒ
ドロキシメチル)−2−アゼチジノン(無晶形、1位お
よび4位側鎖における異性体の混合物、7.7g)を得
る。
製造例6[塩素化]
(3S、4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−(1−アセトキシ−2
−オキソ−3−ブチル)−1−(1−p−メトキシベン
ジルオキシカルボニル−1−ヒドロキシメチル)−2−
アゼチジノン(1位および4位側鎖における異性体の混
合物、7゜7g)をテトラヒドロフラン20m1にとか
し、塩化チオニル1.5mlと2,6−ルチジン5.6
mlを加えて一60℃で1.5時間攪拌する9反応液を
酢酸エチルでうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い
、減圧濃縮すれば(3S、4R)−3−[(IR)−1
−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−(1
−アセトキシ−2−オキソ−3−ブチル)−1−(1−
p−メトキシベンジルオキシカルボニル−1−クロロメ
チル)−2−アゼチジノン(無晶形、1位および4位側
鎖における異性体の混合物、7.3g)を得る。
チルシリルオキシエチル]−4−(1−アセトキシ−2
−オキソ−3−ブチル)−1−(1−p−メトキシベン
ジルオキシカルボニル−1−ヒドロキシメチル)−2−
アゼチジノン(1位および4位側鎖における異性体の混
合物、7゜7g)をテトラヒドロフラン20m1にとか
し、塩化チオニル1.5mlと2,6−ルチジン5.6
mlを加えて一60℃で1.5時間攪拌する9反応液を
酢酸エチルでうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い
、減圧濃縮すれば(3S、4R)−3−[(IR)−1
−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−(1
−アセトキシ−2−オキソ−3−ブチル)−1−(1−
p−メトキシベンジルオキシカルボニル−1−クロロメ
チル)−2−アゼチジノン(無晶形、1位および4位側
鎖における異性体の混合物、7.3g)を得る。
製造例7 [イリド化コ
(as、4R)−s−[IR)−t−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル]−4−(1−アセトキシ−2−
才キソー3−ブチル)−1−(1−p−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−1−クロロメチル)−2−アゼチ
ジノン(1位および4位側鎖における異性体の混合物、
7.3g)をジオキサン20m1にとかし、トリフェニ
ルホスフィン5gおよび2,6−ルチジン5.4mlを
加えて室温に一夜放置する。反応液を酢酸エチルでうす
め、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、減圧濃縮する。
ルシリルオキシエチル]−4−(1−アセトキシ−2−
才キソー3−ブチル)−1−(1−p−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−1−クロロメチル)−2−アゼチ
ジノン(1位および4位側鎖における異性体の混合物、
7.3g)をジオキサン20m1にとかし、トリフェニ
ルホスフィン5gおよび2,6−ルチジン5.4mlを
加えて室温に一夜放置する。反応液を酢酸エチルでうす
め、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン・酢酸
エチル(4:1))で精製すれば(3S、4R)−3−
[(IR)−1−t−ブテルジメメチシリルオキシエエ
チ]−4−[(3R)−1−アセトキシ−2−才キソー
3−ブチル]−1−(1−p−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−1−トリフェニルホスホラニリデンメチル
)−2−アゼチジノン3.7gを得る。
エチル(4:1))で精製すれば(3S、4R)−3−
[(IR)−1−t−ブテルジメメチシリルオキシエエ
チ]−4−[(3R)−1−アセトキシ−2−才キソー
3−ブチル]−1−(1−p−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−1−トリフェニルホスホラニリデンメチル
)−2−アゼチジノン3.7gを得る。
製造例8[アセトキシ加水分解]
(as、4R)−a−[IR)−1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル]−4−[(3R)−1−アセト
キシ−2−才キソー3−ブチル]−1−(1−p−メト
キシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホス
ホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン1.0gをメ
タノール20m1にとかし、ナトリウムメトキシド1当
量を加えて0℃で1時間攪拌する0反応混合物を酢酸エ
チル100m1でうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗い、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(ベンゼン・酢酸エチル(1:1))で精製すれば
(38,4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−[(3R)−1−ヒド
ロキシ−2−オキソ−3−ブテルコー1−(1−p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン0.676
gを得る。
ルシリルオキシエチル]−4−[(3R)−1−アセト
キシ−2−才キソー3−ブチル]−1−(1−p−メト
キシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホス
ホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン1.0gをメ
タノール20m1にとかし、ナトリウムメトキシド1当
量を加えて0℃で1時間攪拌する0反応混合物を酢酸エ
チル100m1でうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗い、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(ベンゼン・酢酸エチル(1:1))で精製すれば
(38,4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−[(3R)−1−ヒド
ロキシ−2−オキソ−3−ブテルコー1−(1−p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン0.676
gを得る。
製造例9[シリル加水分解]
(33,4R)−3−[(IR)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]−4−[(3R)−1−ヒド
ロキシ−2−才キソー3−ブチル]−1−(1−p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン0.676
gをアセトニトリル20m1にとかし、濃塩酸0.6m
lを加えて0℃で2時間攪拌する。反応混合物を酢酸エ
チル100m1でうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗い、減圧濃縮すれば(3S、4R)−3−[(IR)
−1−ヒドロキシエチル]−4−[(3R)−1−ヒド
ロキシ−2−才キソー3−ブチル]−1−(1−p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン0.52g
を得る。
チルシリルオキシエチル]−4−[(3R)−1−ヒド
ロキシ−2−才キソー3−ブチル]−1−(1−p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン0.676
gをアセトニトリル20m1にとかし、濃塩酸0.6m
lを加えて0℃で2時間攪拌する。反応混合物を酢酸エ
チル100m1でうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗い、減圧濃縮すれば(3S、4R)−3−[(IR)
−1−ヒドロキシエチル]−4−[(3R)−1−ヒド
ロキシ−2−才キソー3−ブチル]−1−(1−p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホ
スホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン0.52g
を得る。
製造例10 [閉環]
(3S、4R)−3−[(IR)−1−ヒドロキシメチ
ルコー4−[(3R)−1−ヒドロキシ−2−才キソー
3−ブチ1.コー1−(1−p−メトキシベンジルオキ
もリルボニルー1−トリフェニルホスボラニリ・/メチ
ル)−2−アゼチジノン0.52gをトルエン50m1
にとかし、90℃に1.5時間加熱する0反応液を減圧
濃縮する。
ルコー4−[(3R)−1−ヒドロキシ−2−才キソー
3−ブチ1.コー1−(1−p−メトキシベンジルオキ
もリルボニルー1−トリフェニルホスボラニリ・/メチ
ル)−2−アゼチジノン0.52gをトルエン50m1
にとかし、90℃に1.5時間加熱する0反応液を減圧
濃縮する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル・ジ
クロロメタン・アセトニトリル(1:1:1))で精製
すれば(IS、SR,65)−6−[(IR)−1−ヒ
ドロキシエチルツー1−メチル−2−ヒドロキシメチル
−1−カルパー2−ペネム−3−カルボン酸p−メトキ
シベンジルエステル0.152gを得る。
クロロメタン・アセトニトリル(1:1:1))で精製
すれば(IS、SR,65)−6−[(IR)−1−ヒ
ドロキシエチルツー1−メチル−2−ヒドロキシメチル
−1−カルパー2−ペネム−3−カルボン酸p−メトキ
シベンジルエステル0.152gを得る。
製造例11[シリル加水分解]
(3S、 4R)−s−[:(tR)−t−t−ブチル
ジメチルシリルオキシエテル]−4−[(sR)−1−
アセトキシ−2−才キソー3−ブチル]−t−(1−p
−メトキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニ
ルホスホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン5.8
&(製造例7)を製塩96m1含有アセトニトリル20
0m1にとかし、0°Cで2時間攪拌する。反応液を酢
酸エチル100m1でうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム
水で洗い、減圧濃縮すれば(3S、4R)−3−[(I
R)−1−ヒドロキシメチルコー4−[(3R)−1−
アセトキシ−2−オキソ−3−ブチル]−1−(1−p
−メトキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニ
ルホスホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン4.9
gを得る。
ジメチルシリルオキシエテル]−4−[(sR)−1−
アセトキシ−2−才キソー3−ブチル]−t−(1−p
−メトキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニ
ルホスホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン5.8
&(製造例7)を製塩96m1含有アセトニトリル20
0m1にとかし、0°Cで2時間攪拌する。反応液を酢
酸エチル100m1でうすめ、飽和炭酸水素ナトリウム
水で洗い、減圧濃縮すれば(3S、4R)−3−[(I
R)−1−ヒドロキシメチルコー4−[(3R)−1−
アセトキシ−2−オキソ−3−ブチル]−1−(1−p
−メトキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニ
ルホスホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン4.9
gを得る。
製造例12[閉環]
(3S、4R)−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチ
ル]−4−[(3R) −1−アセトキシ−2−オキソ
−3−ブデル]−1−(1−p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−1−トリフェニルホスホラニリデンメチ
ル)−2−アゼチジノン0.34gをトルエン34m1
にとかし、95℃に1.5時間加熱する0反応液を濃縮
し残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル
・塩化メチレン・アセトニトリル■1:1:2)で精製
すれば(Is、SR,65)−6−[(IR)−1−ヒ
ドロキシエチルツー1−メチル−2−アセトキシメチル
−1−カルパー2−ベネム−3−カルボン酸p−メトキ
シベンジルエステル8gを得る。
ル]−4−[(3R) −1−アセトキシ−2−オキソ
−3−ブデル]−1−(1−p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−1−トリフェニルホスホラニリデンメチ
ル)−2−アゼチジノン0.34gをトルエン34m1
にとかし、95℃に1.5時間加熱する0反応液を濃縮
し残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル
・塩化メチレン・アセトニトリル■1:1:2)で精製
すれば(Is、SR,65)−6−[(IR)−1−ヒ
ドロキシエチルツー1−メチル−2−アセトキシメチル
−1−カルパー2−ベネム−3−カルボン酸p−メトキ
シベンジルエステル8gを得る。
製造例13[シリル導入]
(ss.4R)−:(−[(IR)−t−ヒドロキシエ
チルコー4−[(3R)−1−アセトキシ−2−オキソ
−3−ブチル]−1 − ( 1 − p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル)−2−アゼチジノン(製造例11)4.
9gをジクロロメタン10m1にとかし、塩化トリメチ
ルシリル2mlとトリエチルアミン2.4mlを加えて
0℃で30分間攪拌する.反応液を水洗し、減圧濃縮す
れば(3S。
チルコー4−[(3R)−1−アセトキシ−2−オキソ
−3−ブチル]−1 − ( 1 − p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル)−2−アゼチジノン(製造例11)4.
9gをジクロロメタン10m1にとかし、塩化トリメチ
ルシリル2mlとトリエチルアミン2.4mlを加えて
0℃で30分間攪拌する.反応液を水洗し、減圧濃縮す
れば(3S。
4R)−3−[(IR)−1−トリメチルシリルオキシ
エチル]−4−[(3R)−1−アセトキシ−2−才キ
ソー3−ブチル]−1 − ( 1 − p −メトキ
シベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホスホ
ラニリデンメチル)−2−アゼチジノン4.9gを得る
。
エチル]−4−[(3R)−1−アセトキシ−2−才キ
ソー3−ブチル]−1 − ( 1 − p −メトキ
シベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホスホ
ラニリデンメチル)−2−アゼチジノン4.9gを得る
。
製造例14[アセトキシ加水分解]
(3S,4R)−3−[(IR)−1−トリメチルシリ
ルオキシエチル]−4−[(3R)−1−アセトキシ−
2−才キソー3−ブチル]−1−(1−p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル)−2−アゼチジノン4.9gをメタノー
ル30mlにとかし、ナトリウムメトキシド0.5当量
を加えて一20℃で攪拌する.反応液を酢酸エチルでう
すめ、水洗し、減圧濃縮する.残渣を、シリカゲルクロ
マトグラフィー(ベンゼン・酢酸エチル(1:1))で
精製すれば(3S,4R)−3−[(IR)−1−トリ
メチルシリルオキシエチルコー4−[(3R)−1−ヒ
ドロキシ−2−才キソー3−ブチル]−1−(1−p−
メトキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン(無結晶
形、3.4g)を得る。
ルオキシエチル]−4−[(3R)−1−アセトキシ−
2−才キソー3−ブチル]−1−(1−p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル)−2−アゼチジノン4.9gをメタノー
ル30mlにとかし、ナトリウムメトキシド0.5当量
を加えて一20℃で攪拌する.反応液を酢酸エチルでう
すめ、水洗し、減圧濃縮する.残渣を、シリカゲルクロ
マトグラフィー(ベンゼン・酢酸エチル(1:1))で
精製すれば(3S,4R)−3−[(IR)−1−トリ
メチルシリルオキシエチルコー4−[(3R)−1−ヒ
ドロキシ−2−才キソー3−ブチル]−1−(1−p−
メトキシベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル)−2−アゼチジノン(無結晶
形、3.4g)を得る。
製造例15[閉環]
(3S,4R)−3−[(IR)−1−トリメチルシリ
ルオキシエチル] −4−[(3R)−1−ヒドロキシ
−2−才キソー3−プチルコ−1−(1−p−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホスホラ
ニリデンメチル)−2−アゼチジノン2gをトルエン2
0mlにとかし、96℃に2時間加熱する。反応液を濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン・酢酸
エチル(2:1))で精製すれば(Is,5R。
ルオキシエチル] −4−[(3R)−1−ヒドロキシ
−2−才キソー3−プチルコ−1−(1−p−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル−1−トリフェニルホスホラ
ニリデンメチル)−2−アゼチジノン2gをトルエン2
0mlにとかし、96℃に2時間加熱する。反応液を濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン・酢酸
エチル(2:1))で精製すれば(Is,5R。
as)−a−[(tR)−x−トリメチルシリルオキシ
エチルコー1−メチル−2−ヒドロキシメチル−1−カ
ルバー2−ペネム−3−カルボン酸p−メトキシヘンシ
ルエステル0.960gを得る。これを酢酸エチルにと
かし、IN−塩酸と室温で混合する。酢酸エチル層を常
法により後処理すれば製造例10の生成物と同一の(1
15R,6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチルー27ヒドロキシメチルー1−カルバ
ー2−ペネム−3−カルボン酸p−メトキシベンジルエ
ステルを定量的収率で製造できる。
エチルコー1−メチル−2−ヒドロキシメチル−1−カ
ルバー2−ペネム−3−カルボン酸p−メトキシヘンシ
ルエステル0.960gを得る。これを酢酸エチルにと
かし、IN−塩酸と室温で混合する。酢酸エチル層を常
法により後処理すれば製造例10の生成物と同一の(1
15R,6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチルー27ヒドロキシメチルー1−カルバ
ー2−ペネム−3−カルボン酸p−メトキシベンジルエ
ステルを定量的収率で製造できる。
(以下余白)
実施例1[カルバモイル化コ
(IS、SR,6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキ
シエチルコー1−メチル−2−ヒドロキシメチル−1−
カルバー2−ペネム−3−カルボン酸p−メトキシベン
ジルエステル0.152gをジクロロメタン3mlにと
かし、トリクロロ酢酸イソシアニド0.51m1(1当
量)を加えて一20℃で1.5時間攪拌する0反応液を
酢酸エチルでうすめ、水洗し、減圧濃縮する。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼンφ酢酸エチル
(1:2))で精製すれば(IS、SR,6S)−6−
[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(N−トリクロロアセチルカルバモイル)オキシメチ
ル−1−カルバー2−ペネム−3−カルボン酸p−メト
キシベンジルエステル0.124gと原料0.033g
を得る。
シエチルコー1−メチル−2−ヒドロキシメチル−1−
カルバー2−ペネム−3−カルボン酸p−メトキシベン
ジルエステル0.152gをジクロロメタン3mlにと
かし、トリクロロ酢酸イソシアニド0.51m1(1当
量)を加えて一20℃で1.5時間攪拌する0反応液を
酢酸エチルでうすめ、水洗し、減圧濃縮する。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼンφ酢酸エチル
(1:2))で精製すれば(IS、SR,6S)−6−
[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2
−(N−トリクロロアセチルカルバモイル)オキシメチ
ル−1−カルバー2−ペネム−3−カルボン酸p−メト
キシベンジルエステル0.124gと原料0.033g
を得る。
実施例2[カルバモイル脱保護]
(IS、SR,6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキ
シエデル]−1−メチル−2−(N−トリクロロアセチ
ルカルバモイル)オキシメチル−1−カルバ−2−ペネ
ム−3−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル0.
124gとシリカゲル0.20gをメタノール5mlに
とかし、室温で一夜攪拌後、濾過する。濾液を酢酸エチ
ルでうすめ、水洗後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(ベンゼン・酢酸エチル(1:3
))で精製すれば(Is、5R,6S)−6−[(IR
)−1−ヒドロキシエチルコー1−メチル−2−カルバ
モイルオキシメゾル−1−カルバ−2−ペネム−3−カ
ルボン酸p−メトキシベンジルエステル0.052gを
得る。
シエデル]−1−メチル−2−(N−トリクロロアセチ
ルカルバモイル)オキシメチル−1−カルバ−2−ペネ
ム−3−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル0.
124gとシリカゲル0.20gをメタノール5mlに
とかし、室温で一夜攪拌後、濾過する。濾液を酢酸エチ
ルでうすめ、水洗後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(ベンゼン・酢酸エチル(1:3
))で精製すれば(Is、5R,6S)−6−[(IR
)−1−ヒドロキシエチルコー1−メチル−2−カルバ
モイルオキシメゾル−1−カルバ−2−ペネム−3−カ
ルボン酸p−メトキシベンジルエステル0.052gを
得る。
実施例30カルボキシ脱保護]
(IS、5R,6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−カルバモイルオキシメチ
ル−1−カルバー2−ペネム−3=カルボン酸p−メト
キシベンジルエステル0゜052gをジクロロメタン1
mlにとかし、塩化アルミニウム0.035gとアニソ
ール4mlを加えて一40℃で1時間攪拌する。反応液
を炭酸水素ナトリウム含有0.OIM燐醋4l#液(p
H7゜0.5m1)でうすめ、濾過する。濾液をスチレ
ン−ジビニルベンゼン共同重合体吸着剤(ダイヤイオン
HP20・三菱化成工業Qa)クロマトグラフィーで精
製すれば(IS、5R,6S)−6−[(IR)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバモイルオ
キシメチル−1−カルバー2−ペネム−3−カルボン酸
ナトリウム0.20gを得る。
シエチル]−1−メチル−2−カルバモイルオキシメチ
ル−1−カルバー2−ペネム−3=カルボン酸p−メト
キシベンジルエステル0゜052gをジクロロメタン1
mlにとかし、塩化アルミニウム0.035gとアニソ
ール4mlを加えて一40℃で1時間攪拌する。反応液
を炭酸水素ナトリウム含有0.OIM燐醋4l#液(p
H7゜0.5m1)でうすめ、濾過する。濾液をスチレ
ン−ジビニルベンゼン共同重合体吸着剤(ダイヤイオン
HP20・三菱化成工業Qa)クロマトグラフィーで精
製すれば(IS、5R,6S)−6−[(IR)−1−
ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバモイルオ
キシメチル−1−カルバー2−ペネム−3−カルボン酸
ナトリウム0.20gを得る。
実施例4[N−メチルカルバモイル導入およびシリル除
去] (IS、SR,6S)−8−[(IR)−1−トリメチ
ルシリルオキシエチル]−1−メチル−2−ヒドロキシ
メチル−1−カルバ−2−ペネム−3−カルボン酸p−
メトキシベンジルエステル0.309!;をテトラヒド
ロフラン5mlにとかし、メチルイソシアニド0.28
7m1とビス(トリーn−ブチル錫)f撃シト0.02
6m1を加えて室温で2時間攪拌する0反応液を酢酸エ
チルでうすめ、希塩酸で洗い、有機層を取り、減圧濃縮
する。l/Jc渣をシリカゲルクロマトグラフィー(べ
ンゼン・酢酸エチル(1: 2))で精製すれば(Is
、5R,6S)−6−C(IR)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−2−N−メチルカルバモイルオキシ
メチル− ネム−3−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル(
無晶形、0 、372g)を得る。
去] (IS、SR,6S)−8−[(IR)−1−トリメチ
ルシリルオキシエチル]−1−メチル−2−ヒドロキシ
メチル−1−カルバ−2−ペネム−3−カルボン酸p−
メトキシベンジルエステル0.309!;をテトラヒド
ロフラン5mlにとかし、メチルイソシアニド0.28
7m1とビス(トリーn−ブチル錫)f撃シト0.02
6m1を加えて室温で2時間攪拌する0反応液を酢酸エ
チルでうすめ、希塩酸で洗い、有機層を取り、減圧濃縮
する。l/Jc渣をシリカゲルクロマトグラフィー(べ
ンゼン・酢酸エチル(1: 2))で精製すれば(Is
、5R,6S)−6−C(IR)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−メチル−2−N−メチルカルバモイルオキシ
メチル− ネム−3−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル(
無晶形、0 、372g)を得る。
実施例5[カルボキシ脱保護]
( IS,5R,6S)−6−[(IR)−1−ヒドロ
キシエチルツー1−メチル−2−N−メチルカルバモイ
ルオキシメチル−1−カルバー2−ペネム−3−カルボ
ン酸p−メトキシベンジルエステル0.372gをジク
ロロメタン2mlとかし、塩化アルミニウム0.495
gとアニソール5mlを加えて一40℃で1時間攪拌す
る.反応液を炭酸水素ナトリウム1.11g含有0.0
1M燐酸緩衝液( pH7 、0,5ml)でうすめ、
濾過する。濾液をスチレン−ジビニルベンゼン共同重合
体吸着剤(ダイヤイオンHP20・三菱化成工業■)ク
ロマトグラフィーで精製すれば(IS。
キシエチルツー1−メチル−2−N−メチルカルバモイ
ルオキシメチル−1−カルバー2−ペネム−3−カルボ
ン酸p−メトキシベンジルエステル0.372gをジク
ロロメタン2mlとかし、塩化アルミニウム0.495
gとアニソール5mlを加えて一40℃で1時間攪拌す
る.反応液を炭酸水素ナトリウム1.11g含有0.0
1M燐酸緩衝液( pH7 、0,5ml)でうすめ、
濾過する。濾液をスチレン−ジビニルベンゼン共同重合
体吸着剤(ダイヤイオンHP20・三菱化成工業■)ク
ロマトグラフィーで精製すれば(IS。
SR,6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエチル
]−1−メチル−2−カルバモイルオキシメチル−1−
カルバ−2−ペネム−3−カルボン酸ナトリウム0.1
73gを得る。
]−1−メチル−2−カルバモイルオキシメチル−1−
カルバ−2−ペネム−3−カルボン酸ナトリウム0.1
73gを得る。
実施例6[薬理学的活性エステルコ
(IS,5R,6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキ
シエチル]−1−メチル−2−カルバモイルオキシメチ
ル−1−カルバー2−ペネム−3−カルボン酸ナトリウ
ム0.060gを乾燥ジメチルホルムアミド0.3ml
にとかし、窒素中−30℃で攪拌しながらピバリン酸ヨ
ードメチルエステル0.05mlを加え、1時間攪拌後
、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水でうすめる.有機
層を分取し、水洗、乾燥し、減圧濃縮する.残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(ベンゼン・酢酸エチル(1
:1〜1:4))で精製すれば(IS。
シエチル]−1−メチル−2−カルバモイルオキシメチ
ル−1−カルバー2−ペネム−3−カルボン酸ナトリウ
ム0.060gを乾燥ジメチルホルムアミド0.3ml
にとかし、窒素中−30℃で攪拌しながらピバリン酸ヨ
ードメチルエステル0.05mlを加え、1時間攪拌後
、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水でうすめる.有機
層を分取し、水洗、乾燥し、減圧濃縮する.残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(ベンゼン・酢酸エチル(1
:1〜1:4))で精製すれば(IS。
5R,6S)−6−[(IR)−1−ヒドロキシエチル
]−1−メチル−2−N−メチルカルバモイルオキシメ
チル−1−カルバ−2−ペネム−3−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル0、027gを得る。
]−1−メチル−2−N−メチルカルバモイルオキシメ
チル−1−カルバ−2−ペネム−3−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル0、027gを得る。
Claims (4)
- (1)下記構造式で表わされる1−アルキル−2−カル
バモイルオキシメチル−カルバペネム化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 R^1は水素原子またはヒドロキシ保護基、R^2は低
級アルキル基、 R^3は水素原子または低級アルキル基、 R^4は水素原子、塩形成基またはエステル形成基をそ
れぞれ示す) - (2)特許請求の範囲(1)の化合物を有効成分とする
抗菌剤。 - (3)特許請求の範囲(1)の化合物を細菌と接触させ
て殺菌する方法。 - (4)特許請求の範囲(1)の化合物をカルバモイル化
反応、カルボキシ脱保護反応、造塩反応またはエステル
化反応によって製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP26073185 | 1985-11-19 | ||
JP60-260731 | 1985-11-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62201889A true JPS62201889A (ja) | 1987-09-05 |
Family
ID=17351968
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61275681A Pending JPS62201889A (ja) | 1985-11-19 | 1986-11-19 | カルバモイルオキシメチルカルバペネム類 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
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KR (1) | KR870004984A (ja) |
AU (1) | AU6534786A (ja) |
BE (1) | BE905784A (ja) |
CA (1) | CA1283416C (ja) |
CH (1) | CH671580A5 (ja) |
DE (1) | DE3639542C2 (ja) |
FR (1) | FR2590256B1 (ja) |
GB (1) | GB2183236B (ja) |
IT (1) | IT1195842B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0292191A1 (en) * | 1987-05-21 | 1988-11-23 | Merck & Co. Inc. | 2-(Substituted methyl)-1-alkylcarbapenem derivatives |
US6143885A (en) * | 1997-08-27 | 2000-11-07 | Merck & Co., Inc. | Preparation of beta-methyl carbapenem intermediates |
CA2298977A1 (en) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Merck & Co., Inc. | Preparation of beta-methyl carbapenem intermediates |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
EP0184844A1 (en) * | 1984-12-13 | 1986-06-18 | Merck & Co. Inc. | 1-Methylcarbapenems having a 2-position substituent joined through an alkylenethio bridge |
-
1986
- 1986-11-18 CA CA000523295A patent/CA1283416C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-18 AU AU65347/86A patent/AU6534786A/en not_active Abandoned
- 1986-11-19 GB GB8627656A patent/GB2183236B/en not_active Expired
- 1986-11-19 JP JP61275681A patent/JPS62201889A/ja active Pending
- 1986-11-19 FR FR868616094A patent/FR2590256B1/fr not_active Expired
- 1986-11-19 IT IT67861/86A patent/IT1195842B/it active
- 1986-11-19 KR KR860009793A patent/KR870004984A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-11-19 BE BE0/217435A patent/BE905784A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-11-19 CH CH4638/86A patent/CH671580A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-20 DE DE3639542A patent/DE3639542C2/de not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
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CA1283416C (en) | 1991-04-23 |
BE905784A (fr) | 1987-03-16 |
DE3639542C2 (de) | 1995-07-13 |
IT1195842B (it) | 1988-10-27 |
IT8667861A0 (it) | 1986-11-19 |
FR2590256B1 (fr) | 1989-12-22 |
GB2183236A (en) | 1987-06-03 |
KR870004984A (ko) | 1987-06-04 |
DE3639542A1 (de) | 1987-05-21 |
GB8627656D0 (en) | 1986-12-17 |
GB2183236B (en) | 1989-04-12 |
AU6534786A (en) | 1987-05-21 |
FR2590256A1 (fr) | 1987-05-22 |
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