JPH06500769A - 抗菌性ペネムエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌性ベネムエステル誘導体 技術分野 本発明は、ベネム化合物に関し、更に詳細には、臨床での利用が期待される、抗 菌物質として有望なベネム化合物に関する。

背景技術 本発明者らは、先に次の一般式（Ｖ） （Ｖ） （式中、Ｒ３は、水素原子またはアリル基、−Ａ−は酸素またはメチレン基を示 し、−Ｂ−はメチレン、エチレン基又はカルボニル基を示す）で表される一部の ベネム化合物及びそれらの塩が、グラム陽性およびグラム陰性の好気性菌や嫌気 性菌に対する優れた抗菌作用を有することを見出し、特許出願を行った（特開昭 ６１−２０７３８７号）。

そしてこれらの化合物は、実験動物を用いた安全性試験において、その高い安全 性が確認されており、現在、医薬品としての開発が期待されている。

一方、　本化合物の構造活性相関研究　［（シ゛ヤーナル　才〕゛　７ンチハ゛ イオテイクス　（Ｊ、Ａｎｔｉ−ｂｉｏｔｉｃｓ）、　４１．１６８５　（１９ ８８）］より、ベネム環の２位置換基に関しては、（Ｒ）−２−テトラヒドロフ リル基が最も高活性で、２位側鎖基のジアステレオマーである（Ｓ）−２−テト ラヒドロフリル基や、位置異性体である（Ｒ）もしくは（Ｓ）−３−テトラヒド ロフリル基は、これに比べ、特にグラム陰性菌に対する抗菌力が減弱することが 見出されている。このような理由から次の式（Ｖｌ）（ＶＩ） （式中、Ｒ４は水素原子または薬学的に許容される塩形成基を示す）で表される 化合物が抗菌剤として注目されているが、このものはまた、特に経口吸収させる ための化学修飾が必要なく、それ自体で注射薬、経口薬両剤の開発が可能である 点でも興味ある化合物である。

すなわち、上記化合物自体の実験動物（ラット）における生体利用性は、臨床使 用されている市販薬剤と比べて決して劣るものではない。

しかし、安全性及び経済性の見地からは、経口投与した場合の生体利用性を更に 高めることがより有利であることは明白であり、上記化合物においてはその点に 改良の余地を残していた。

経口投与による吸収の改譬に関しては、既にペニシリン系、セファロスポリン系 抗菌剤でその研究が積極的に行なわれており、治療薬として利用されているもの も多い。しかしながら、ベネム、カルバペネム系抗菌剤に関してはこの類の研究 報告例は少なく　［シ゛ヤーナル　オフ゛　７ンチハ゛イオテイクス（Ｊ、Ａｎ ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、３６．　９８３（１９８３）、特開平２−６７２８号コ 、ペニシリン系、セファロスポリン系抗菌剤で利用されている手法が、この系の 化合物にとっても有効であるかどうかも興味がもたれた。

発明の開示 本発明者らは、上記化合物（ＶＩ）について、その生体利用性を改養すべく鋭意 研究を行った。そしてその結果、当該化合物のカルボキシル基を特定のエステル 形成器で保護すれば、生体利用性が著しく向上することを見出し、本発明を完成 するに至った。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） （Ｉ） ［式中、Ｒは、次の基（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を示す：（ここで、 Ｒ，はＣ１〜Ｃ８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６の アルキル基、０１〜Ｃ＞ｏのアリール基、Ｃ？〜Ｃｚｔのアラルキル基を示し、 それぞれの基は、更にＣ１〜ＣＭのアルキル基、Ｃ＠〜ＣＩＯのアリール基、Ｃ ）〜Ｃ４１のアラルキル基、水酸基、０１〜Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子 によって置換されていても良く、ｎは１〜６の数を意味する）、（ここで、Ｒ１ は上記と同一の意味を有し、Ｙは酸素原子を１個もしくは２個環内に有する５員 環または６員環のへテロ脂肪族基を示す）または−ＣＨ，−Ｚ　（ＩＶ） （ここで、Ｚは５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基を示 し、５位１換基はＣ，〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ，〜Ｃ２゜のアリール基、Ｃ〒〜 ＣＩＬのアラルキル基を示し、この基は、更にＣ４〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜 Ｃ４゜のアリール基、（ｙ〜ＣＩ　＋のアラルキル基、水酸基、０１〜Ｃ６のア ルコキシ基、ハロゲン原子によって置換されていても良い）］で表わされるベネ ム化合物を提供するものである。

発明を実施するための最良の形態 本発明のベネム化合物（Ｉ）は、例えば次の式に従い、ベネム化合物（■°）に 、ハロゲン化アルキル化合物（■）を反応させることにより合成することができ る。

（■°） （Ｉ） （式中、Ｘはハロゲン１子を示し、Ｒ４は水素原子、アルカリ金ＪｊＩ５１はア ミノ残基を示し、Ｒは前記した意味を有する）本発明において、化合物（■°） の基Ｒ４がアルカリ金属もしくはアミノ残基の場合、目的化合物は化合物（■゛ ）とハロゲン化アルキル化合物（■）を有機溶剤中、攪拌することにより得られ る。

一方、化合物（■′）の基Ｒ４が水素原子の場合は、これを有機溶剤中、アルカ リ金属水酸化物、アルカリ金属塩もしくはアミン化合物と反応させて塩を形成さ せる。次いでこの混合物にハロゲン化アルキル化合物（■）を反応させることに よって目的化合物が合成出来る。

一般式（■）で表されるハロゲン化アルキル化合物は、化合物（■°）のカルボ キシル基を効率よく基Ｒによりエステル化し、一般式（Ｉ）で表される目的化合 物を生成する物賀であって、例えば、基Ｒがテトラヒドロフリルカルボニルオキ シメチル基、テトラヒドロピラニルカルボニルオキシメチル基、１．３−ジオキ サニルカルボニルオキシメチル基、２−オキソ−１，３−ジオキサニルカルボニ ルオキシメチル基、１．４−ジオキサニルカルボニルオキシメチル基等およびこ れらの光学活性体である（Ｒ）−２−テトラヒドロフリルカルボニルオキシメチ ル基、（Ｓ）−２−テトラヒドロフリルカルボニルオキシメチル基等、（５−メ チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基等であり、その Ｘで表されるハロゲンが、塩素、興素、沃素である式（■）の化合物が例示され る。

アルカリ金屑としては、化合物（■゛）と塩を形成するものであれば特に限定さ れず、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、その水酸化物や塩の例と しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ ウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。またアミン化合物とし ては、アンモニア、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げら れる。

反応溶剤には特に限定はなく、トルエン、キシレン等の芳瞥族炭化水素蔑、ペン タン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ ン化アルキル類、クロルベンゼン等のハロゲン化アリール類、アセトン、メチル エチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類 、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド 類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、イソプロパツール 、ｔ−ブタノール等のアルコール類が挙げられる。これらは単独で使朋するか、 もしくは２種以上混合して用いる。

反応温度は室温でもよく、また、場合により８０℃以下で加熱してもよい。

また、反応時間は、利用するハロゲン化アルキル化合物の種層によっても異なる が、通常１時間〜４８時間で終了する。

また本発明化合物の別の製造方法としては、Ｂ、パルツアー（Ｂ、　Ｂａ１ｚｅ ｒｌらの方法　〔シ゛ヤーナル　オフ゛　７ンチｎ゛イオテイクス（Ｊ、Ａｎｔ ｆｂｉｏｔｆｃｓ）、３３．　１１８３（１９８０）］　に準じて一般式（ＶＩ ）で表される化合物をクロロまたはヨードメチルエステル体とし、これに一般式 （■） Ｒｓ　−ＣＯＯＭ　（■） （式中、Ｒｅは基Ｙと同じ意味を有し、Ｍはアルカリ金属またはアミノ残１を示 す） で表されるカルボン酸の塩を反応させることによっても合成できる。

本反応は一り０℃〜！！温で行なわれ、通常１時間〜４８時間で終了する。

叙上のごとくして得られるベネム化合物ＣＩ）は、そのままで利用しても良いが 、一般には必要に応じ、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の手段により精製 し、医薬として利用される。

本発明の化合物は、常法に従って、経口、非経口および外用投与用の抗生物質と して処方することが可能である。

本発明におけるベネム誘導体の投与量は、多くの因子により異なるが、典型的な 一日の投与量は成人で５０ｍｇ〜３ｇの量であり、好ましくは分割投与で１００ ｍｇ〜２ｇである。

一般的には、上述の薬剤の投与は、適当な量の有効成分と適当な生理学的に許容 しつる担体または希釈剤とを含む投与単位で行われる。

経口投与のためには、錠剤またはカプセル剤とすることができる。これらの錠剤 やカプセル剤は、有効成分とともに希釈剤として例えば乳糖、ブドウ等、蔗糖、 マンニトール、ソルビトールもしくはセルロースを、滑剤として例えばタルク、 ステアリン酸もしくはステアリン酸塩を含むことができる。錠剤とする場合には 、さらに結合剤として例えばヒドロキシプロピルセルロースもしくはデンプン等 を含むことができる。

本発明化合物は、人間だけでなく、動物にも使用できる。

以下実施例により、本発明を更に具体的に説明する。尚、本発明はこれら実施例 により同等限定されるものではない。

実施例１ クロロメチル　（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２− ［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ベネムー３−カルボキシレート（化合物６ ）・ ナトリウム（５Ｒ，６３）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］　−２−［ （Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネムー３−カルボキシレート　２．５水和 物（化合物１．２４．７ｇｌ　、テトラブチルアンモニウムサルフェート（２， ３８ｇ１および炭酸水素カリウム（２１，０ｇ）の混合物に水（７０ｍｌ）およ び塩化メチレン（７０ｍｌ）を加え、この混合物に水冷撹拌下約１０分を要し、 塩化メチレン（２８０ｍｌ）で希釈したクロロメチルクロロサルフェート（１１ ，５ｇ）を滴下した。反応混合物は室温で２．５時間撹拌した後、有機層を分離 しこれを水洗した。有機層は乾燥後濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラム にて精製し、標記目的物を９．９２ｇ得た。

実施例２ ヨードメチル＋５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［ （Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ベネムー３−カルボキシレート（化合物７） ： クロロメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２＝［ （Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ベネムー３−カルボキシレート（化合物６． ３３４ｍｇ１　、沃化ナトリウム（２２５ｍｇ）およびアセトン（２ｍｌ）の混 合物を、室温にて終夜攪拌し、反応混合物を濃縮した。残留物に酢酸エチルを加 え、これを水洗し、乾燥後濃縮し、標記目的物を３５９ｍｇ得た。

実施例３ ［５−（アリルオキシ）グルタリル］オキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ベネム ー３−カルボキシレート（化合物２）：ヨードメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ベネ ムー３−カルボキシレート（化合物６．３．４ｇ　）、モノアリルグルタレート ナトリウム塩（３，８３ｇ　）およびＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を、−２０℃にて終夜放置し、 反応混合物をエーテルにて希釈し、これを水洗し、有機層は乾燥後濃縮した。残 留物はシリカゲルカラムにて精製し、標記目的物を０．５５３ｇＮた。

実施例４ （Ｒ１−２−テトラヒドロフリルカルボニルオキシメチル（５Ｒ，６３）−６− ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］　−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル ］ベネムー３−カルボキシレート（化合物３）ニヨードメチル（５Ｒ，６Ｓ）− ６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシプロルコー２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリ ル］ペネムー３−カルボキシレート（化合物６．３．４ｇ　）、（Ｒ）−テトラ ヒドロ−２−フロイックアシドナトリウム塩（１゜３８ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメ チルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。反応混合 物をエーテルにて希釈し、これを水洗し、有機層は乾燥後ＩＪＩＩシた。残留物 はシリカゲルカラムにて精製し、標記目的物を０．７２ｇ得た。

実施例５ （Ｓ）−２−テトラヒドロフリルカルボニルオキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６− ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］　−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル ］ベネムー３−カルボキシレート（化合物４）：ヨードメチル（５Ｒ，６Ｓ）− ６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリ ル］ペネムー３−カルボキシレート（化合物６．３．４ｇ）、（Ｓ）−テトラヒ ドロ−２−フロイックアシド　ナトリウム塩（１，３８ｇ１およびＮ、Ｎ−ジメ チルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。反応混合 物をエーテルにて希釈し、これを水洗し、有機層は乾燥後濃縮した。残留物はシ リカゲルカラムにて精製し、標記目的物を０゜９２ｇ得た。

実施例６ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル（５Ｒ， ６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］　−２−［（Ｒ１−２−テトラ ヒドロフジルコベネム−３−カルボキシレート（化合物５）： ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］　−２−［ （Ｒ）−２−テトラヒドロフリルコベネムー３−カルボキシレート２．５水和物 （化合物８．３．４ｇ）４−ヨードメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３− ジオキソレン（１，３８ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ） の温合物を、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に水に加え、この混合物を酢 酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層は水洗し、乾燥後濃縮した。残留物はシリ カゲルカラムにて精製し、標記目的物を１．７５ｇ得た。

次の第１表に実施例２〜７で合成した化合物についての物性を示す。

実施例７ 本発明化合物ｆＩ）について、尿中回収率により、その生体利用性を試験した。

ＳＤ系ラット（雄１詳３匹）に各試験薬剤を経口投与しく３０μｍｏｌｅ／ｋｇ ）、投与後０〜６時間の尿を採集し、このり中に存在する缶化合物回収率をバイ オアッセイによりめた。その結果は以下に示す通りであった。

第　２　表 この結果から明らかなように、本発明化合物（Ｉ）は、ベネム化合物（ＶＩ）に 製剤例 以下のそれぞれの製剤例において、有効成分として例えば化合物５または等量の 本発明の他の化合物を用いることができる。

製剤例１ カプセル剤 成分番号　成　分　ｍｇ／ｌ、カプセル１　本発明化合物　１５０ ２　乳糖　２０ ３　ステアリン酸マグネシウム　４ 合　計　１７４ｍｇ （製　法） 成分１および２を適当なミキサーで混合し、そこへ成分３を加え、さらに混合す る。得られた混合物をカプセル充填機にて充填した。

製剤例２ 錠　剤 成分番号　成　分　ｍｚ７１錠 １　本発明化合物　１５０ ２　結晶セルロース　５０ ３　カルボキシメチル　１０ セルロースカルシウム ４　ステアリン酸マグネシウム　４ 合　計　２１４ｍｇ （製　法） 成分１〜３を適当なミキサーで混合し、そこへ成分４を加え、さらに数分間混合 する。得られた混合物を打鍵機にて所定の大きさおよび重量に圧縮した。

産業上の利用可能性 以上のように、本発明化合物は優れた生体利用性を示すので、経口用抗生物質と して有利に使用できるものである。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成５年２月２２日

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ） ［式中、Ｒは、次の基（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を示す：▲数式、化 学式、表等があります▼ （ＩＩ） （ここで、Ｒ１、はＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を、Ｒ２は、 Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキ ル基を示しそれぞれの基は、更にＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリ ール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ハ ロゲン原子によって置換されていても良く、ｎは１〜６の数を意味する｝、▲数 式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ） （ここで、Ｒ１は上記と同一の意味を有し、Ｙは酸素原子を１個もしくは２個環 内に有する５員環または６員環のヘテロ脂肪族基を示す｝または−ＣＨ２−Ｚ（ ＩＶ） （ここで、Ｚは５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基を示 し、５位置換基はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜 Ｃ１１のアラルキル基を示し、この基は、更にＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜 Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアル コキシ基、ハロゲン原子によって置換されていても良い）］で表されるベネム化 合物。
2. ２．基Ｙが、テトラヒドロフリル基である請求項第１項記載の化合物。
3. ３．基Ｙが、テトラヒドロビラニル基である請求項第１項記載の化合物。
4. ４．基Ｙが、１，３−ジオキソラニル基である請求項第１項記載の化合物。
5. ５．基Ｙが、２−オキソ−１，３−ジオキソラニル基である請求項第１項記載の 化合物。
6. ６．基Ｙが、１，４−ジオキサニル基である請求項第１項記載の化合物。
7. ７．基Ｙが、（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル基である請求項第１項記載の化合 物。
8. ８．基Ｙが、（Ｓ）−２−テトラヒドロフリル基である請求項第１項記載の化合 物。
9. ９．基Ｒが、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ チル基である請求項第１項記載の化合物。
10. １０．基Ｒが、光学活性体である、請求項第１項、第２項、第３項、第５項、第 ６項、第７項、第８項または第９項のいずれかの項記載の化合物。
11. １１．次の一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ） ［式中、Ｒは、次の基（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を示す：▲数式、化 学式、表等があります▼ （ＩＩ） （ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を、Ｒ２は、Ｃ １〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル 基を示しそれそれの基は、更にＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリー ル基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ハロ ゲン原子によって置換されていても良く、ｎは１〜６の数を意味する）、▲数式 、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ） （ここで、Ｒ１は上記と同一の意味を有し、Ｙは酸素原子を１個もしくは２個環 内に有する５員環または６員環のヘテロ脂肪族基を示す）または−ＣＨ２−Ｚ（ ＩＶ） （ここで、Ｚは５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基を示 し、５位置換基はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜 Ｃ１１のアラルキル基を示し、この基は、更にＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜 Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアル コキシ基、ハロゲン原子によって置換されていても良い〕〕で示される化合物の 有効量と薬学的に許容しうる担体とを含有する経口投与用抗菌組成物。