HU213403B - Process for producing penem esters derivatives and pharmaceutical compositions having antibacterial activities containing the same - Google Patents
Process for producing penem esters derivatives and pharmaceutical compositions having antibacterial activities containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU213403B HU213403B HU9300461A HU46193A HU213403B HU 213403 B HU213403 B HU 213403B HU 9300461 A HU9300461 A HU 9300461A HU 46193 A HU46193 A HU 46193A HU 213403 B HU213403 B HU 213403B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- penem
- group
- tetrahydrofuryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/861—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hydrocarbon radical or a substituted hydrocarbon radical, directly attached in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/893—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero ring or a condensed hetero ring system, directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás penem-észter-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó baktériumellenes gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények mint ígéretes antibiotikumok - várhatóan klinikai alkalmazásra kerülnek.
A találmány szerinti eljárások kidolgozói korábban azt tapasztalták, hogy a penemszármazékok egy csoportját képviselő (V) általános képletű vegyületeknek és sóiknak kiemelkedően jó az antibakteriális hatásuk mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív (aerob vagy anaerob) baktériumok ellen. A (V) általános képletben
- R3 jelentése hidrogénatom vagy allilcsoport;
—A-jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport; és
--B- jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy karbonilcsoport.
(207 387/1986. sz. japán közrebocsátási irat).
A (V) általános képletű penemszármazékok - amint ezt kísérleti állatokon végzett vizsgálatok igazolják nagy biztonsággal alkalmazhatók, és remény van arra, hogy hatóanyagkénti felhasználásukkal gyógyszerek kerüljenek kifejlesztésre.
Időközben vizsgálat tárgyát képezte, hogy milyen összefüggés van ezeknek a vegyületeknek a kémiai szerkezete és baktériumellenes hatása között. Az volt a tapasztalat [J. Antibiotics, 41. 1685 (1988)], hogy a penemszármazékokban 2-es helyzetben levő szubsztituensek közül az (R)-2-tetrahidrofuril-csoport biztosítja a legnagyobb antibakteriális aktivitást, ugyanakkor ha ez a szubsztituens (S)-2-tetrahidrofűril-csoport (vagyis ha a megfelelő diasztereomerről van szó), illetve (R)-3-tetrahidrofuril-csoport vagy (S)-3-tetrahidrofuril-csoport (vagyis ha helyzeti izomerekről van szó), a baktériumellenes hatás kisebb, különösen Gram-negatív baktériumokkal szemben.
Az előző bekezdésben említett tapasztalatok miatt a figyelem olyan penemszármazékokra terelődött, amelyeknek (VI) általános képletében lejelentése hidrogénatom vagy gyógyászati szempontból elfogadható sók képzésére alkalmas csoport. Ezek a vegyületek abból a szempontból is érdekesek, hogy orális alkalmazás esetén sem igényelnek speciális kémiai átalakításokat, és kifejleszthetők belőlük olyan gyógyászati készítmények, amelyek injekciók formájában és szájon keresztül egyaránt alkalmazhatók.
A kísérleti állatokon (patkányokon) végzett vizsgálatok szerint a korábban említett vegyületek önmagukban semmi esetre sem hasznosulnak biológiailag kevésbé, mint a kereskedelmi forgalomban levő, klinikai gyakorlatban használt gyógyszerek.
Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyezni, hogy a biztonságos és gazdaságos alkalmazás szempontjából nyilvánvalóan még előnyösebb lenne, ha tovább lehetne növelni ezeknek a hatóanyagoknak a biológiai hasznosulását szájon keresztüli alkalmazás esetében. Ami a már említett vegyületeket illeti, ebben a tekintetben van még lehetőség további javításokra.
Az antibiotikumok közül penicillinre és cefalosporinra vonatkozóan számos vizsgálatot végeztek, amelyeknek a felszívódás javítása volt a céljuk orális alkalmazás esetén, tekintettel arra, hogy számos penicillin- és cefalosporinkészítményt használnak a gyógyászatban. A penem és a karbapenem antibiotikumokra vonatkozóan azonban csak néhány ilyen típusú vizsgálatról ad hírt a szakirodalom [J. Antibiotics, 36. 938 (1983); 67 287/1990. sz. japán közrebocsátási irat]. Érdemesnek tűnt ezért meghatározni, hogy a penicillin és cefalosporin antibiotikumok esetében bevált megoldások alkalmazhatók-e a penemszármazékokra is.
Kiterjedt vizsgálatot végeztünk annak érdekében, hogy tovább tudjuk javítani a (VI) általános képletű vegyületek biológiai hasznosíthatóságát. A kísérletsorozat elvégzésekor azt tapasztaltuk, hogy ha ezeknek a vegyületeknek a karboxilcsoportját megvédjük valamilyen jellegzetesen észterképző csoporttal, jelentősen meg lehet javítani a biológiai hasznosíthatóságot. Ez a felismerés tette lehetővé találmányunk megalkotását.
A találmány szerinti eljárással olyan penem-észter-származékokat állítunk elő, amelyeknek (I) általános képletében
R jelentése (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport, ahol
- a (II) általános képletben
- R1 jelentése hidrogénatom,
- R2 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport és
- n jelentése 1-től 6-ig terjedő egész szám;
- a (III) általános képletben -R1 jelentése hidrogénatom és
-Y jelentése 5- vagy 6-tagú, egy oxigénatomot tartalmazó telített hetero-ciklusos csoport;
- a (IV) általános képletben
- Z jelentése 5-ös helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztiuált 2-oxo-l,3-dioxolen-4-il-csoport —.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy
a) egy (VI') általános képletű vegyületet - a képletben R4 jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy valamilyen aminból leszármaztatható csoport - egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X jelentése halogénatom, míg R jelentése a fenti; vagy
b) olyan (I) álatalános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport egy (VI) általános képletű vegyületet ahol R1 és X jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol M jelentése alkálifématom vagy valamilyen aminból leszármaztatható csoport, és R5 jelentése a fentebbi meghatározás szerinti Y csoport vagy egy - (CH2)n-COOR2 általános képletű csoport, míg R2 és n jelentése a fenti.
A találmány legelőnyösebb megvalósítási módja
Az (I) általános képletű vegyületek a találmány szerint (VII) általános képletű alkil-halogenidek és (VI') általános képletű penemszármazékok reagáltatásával állíthatók elő az 1. reakcióvázlatnak megfelelően, ahol X jelentése halogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, alkálifém vagy valamilyen aminból leszármaztatható gyök, R jelentése pedig észterképző csoport.
Abban az esetben, ha a (VI1) általános képletű vegyületekben R4 jelentése alkálifématom vagy valamilyen aminból leszármaztatható gyök, a megfelelő célvegyüle2
HU 213 403 Β teket úgy lehet előállítani, hogy valamilyen szerves oldószerben kevertetjük a (VI') általános képletű penemszármazékot és a (VII) általános képletű alkil-halogenidet.
Abban az esetben, ha a (VC) általános képletű vegyületekben R4 jelentése hidrogénatom, ezeket a vegyületeket először valamilyen alkálifém-hidroxiddal, alkálifémsóval vagy aminnal reagáltatjuk szerves oldószerben, hogy előállítsuk a megfelelő sókat, majd az így kapott reakcióelegyet (VII) általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatjuk a célvegyületek szintetizálása céljából.
A (VII) általános képletű alkil-halogenidek jó hatásfokkal képesek észterezni a (VI') általános képletű penemszármazékok karboxilcsoportját, és így - az R csoport bevitelével - megkapjuk célvegyületként az (I) általános képletű penem-észter-származékokat. Ilyen (VII) általános képletű vegyületek például azok, amelyek R csoportként tetrahidrofuril-karbonil-oxi-metil-csoportot, tetrahidropiranil-karbonil-oxi-metil-csoportot, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il)-metil-csoportot vagy - amennyiben optikailag aktív izomerekről van szó - (R)-2-tetrahidrofuril-karbonil-oxi-metil-csoportot, vagy (S)-2-tetrahidrofuril-karboniloxi-metil-csoportott tartalmaznak.
Az alkálifémekkel kapcsolatban az az egyetlen kikötés, hogy sót képezzenek az adott (VI') általános képletű penemszármazékkal. Ilyen fém lehet például a lítium, a nátrium és a kálium. Ezeknek a fémeknek a hidroxidjaira példaként megemlítjük a nátrium-hidroxidot és a kálium-hidroxidot, sóikra pedig a nátrium-hidrogén-karbonátot, a nátrium-karboxilátokat, a kálium-hidrogén-karbonátot és a kálium-karbonátot. Aminokra példaként megnevezzük az ammóniát, a trietil-amint és a diizopropil-etil-amint.
A reakcióelegyben levő oldószerre egyébként semmiféle különleges korlátozás nem vonatkozik. Megfelelő oldószerek lehetnek például a következők: aromás szénhidrogének - például toluol és xilol -, alifás szénhidrogének - például pentán és hexán -, halogénezett alifás szénhidrogének - például metilén-klorid és kloroform-, halogénezett aromás szénhidrogének - például klór-benzol -, ketonok - például aceton és metil-etil-keton -, nitrilek - például acetonitril és propionítril -, amidok például dimetil-formamid-, szulfoxidok-például dimetil-szulfoxid -, éterek - például dietil-éter és tetrahidrofürán- és alkoholok például izopropanol és terc-butanol. Ezeket az oldószereket önmagukban vagy különböző összetételű elegyek formájában lehet felhasználni.
A reakciót le lehet játszatni szobahőmérsékleten, de fel is lehet a reakcióelegyet kívánt esetben melegíteni legfeljebb 80 °C-ra. A reakcióidő általában 1-48 óra, de változhat az alkalmazott (VII) általános képletű vegyülettől függően.
A (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk a találmány szerint, hogy a B. Balzer és munkatársai által javasolt módon eljárva [J. Antibiotics, 33. 1183 (1980)] klór-metil-észtereket vagy jód-metil-észtereket állítunk elő (VI) általános képletű penemszármazékokból, majd ezeket az észtereket olyan karboxilátokkal reagáltatjuk, amelyeknek (VIII) általános képletében R5nek ugyanaz a jelentése, mint Y-nak, M pedig alkálifémet vagy valamilyen aminból leszármaztatható gyököt jelent.
Ennek a reakciónak a lejátszatásakor (-40) °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékletet alkalmazunk. A reakció általában 1—48 óra alatt teljesen végbemegy.
Az előzőekben ismertetett módon előállított, (I) általános képletű penemszármazékokat felhasználhatjuk úgy is, ahogy keletkeztek, de általában - amint ez gyógyászati felhasználás esetén szokásos - előzetesen tisztításnak vetjük őket alá. A tisztítási műveletet például oszlopkromatografálással vagy átkristályosítással hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületeket orális, parenterális vagy külső alkalmazás esetén a szakterületen önmagában ismert módszerek alkalmazásával az antibiotikumoknál szokásos kiszerelési formákká dolgozzuk fel.
Bár a találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű penem-észter-származékok adagolása számos tényezőtől függ, átlagos felnőtteknél a szokásos napi dózis általában 50-3000 mg, amelyet 100-2000 mg-os osztott adagokban célszerű a szervezetbe juttatni. A gyógyászati készítményeket általában egységdózisok formájában alkalmazzuk. Ezek az egységdózisok a megfelelő mennyiségű hatóanyag mellett alkalmas, fiziológiai szempontból elfogadható hordozóanyagot vagy töltőanyagot is tartalmaznak.
Szájon keresztül tabletták vagy kapszulák formájában lehet alkalmazni az (I) általános képletű hatóanyagokat. Ezek a kiszerelési formák a hatóanyag mellett tartalmazhatnak még töltőanyagot - például laktózt, glükózt, szukrózt, mannitot, szorbitot vagy cellulózt -, valamint csúsztatóanyagot, így talkumot, sztearinsavat vagy sztearátsót. A tabletták ezeken kívül tartalmazhatnak még valamilyen kötőanyagot is, például hidroxi-propil-cellulózt vagy keményítőt.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat és gyógyászati készítményeket nemcsak az embergyógyászatban, hanem az állatgyógyászatban is fel lehet használni.
1. példa (5R,6S)-6-[(R)-l-Hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]-penem-3-karbonsav-(klór-metil)-észter előállítása (6. sz.) vegyület
24,7 g nátrium-(5R, 6S)-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]-penem-3-karboxilát 2,5 hidrát (1. sz. vegyület), 2,38 g tetrabutil-ammónium-szulfát és 21 g kálium-hidrogén-karbonát elegyéhez 70 ml vizet és 70 ml metilén-kloridot adtunk. Az így kapott elegyhez
11,5 g klór-metil-klór-szulfát 280 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtettük 10 perc alatt jeges hűtés és keverés közben. A reakcióelegyet további 2,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a szerves réteget elkülönítése után vízzel mostuk, szárítottuk és betöményítettük. Az így kapott maradékot szilikagélen töltött oszlopon átvezettük és tisztítottuk. Ilyen módon 9,92 g mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet.
HU 213 403 Β
2. példa (5R,6S)-6-[(R)-l-Hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]-penem-3-karbonsav-(jódmetil)-észter előállítása (7. sz. vegyület)
334 mg (5R, 6S)-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofüril]-penem-3-karbonsav-(klór-metil)-észter (6. sz. vegyület), 225 mg nátrium-jodid és 2 ml aceton elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd a reakcióelegyet betöményítettük. A maradékhoz etil-acetátot adtunk. A kapott oldatot vízzel mostuk, szárítottuk, majd betöményítettük. Ilyen módon 359 mg mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet.
A találmányt a következő példákkal ismertetjük részletesebben. Ezzel kapcsolatban azonban utalnunk kell arra, hogy a találmány távolról sem korlátozódik a példákban bemutatásra kerülő eljárásváltozatokra.
3. példa (5R,6S)-6-[(R)-l-Hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]-penem-3-karbonsav-[5-(allil-oxi)-glutaril]-oxi-metil-észter előálltására (2. sz. vegyület)
3,4 g (5R, 6S)-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]-penem-3-karbonsav-nátrium-sót (7. sz. vegyület), 3,83 g monoallil-glutársav-nátrium-sót és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot tartalmazó elegyet egy éjszakán át állni hagytunk-20 °C-on. A reakcióelegyet ezután felhígítottuk dietil-éterrel, majd vízzel mostuk. A szerves fázist megszárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon való átvezetéssel tisztítottuk. Ilyen módon 0,553 g mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet.
4. példa (5R, 6S)-6-[(R)-l-Hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]-penem-3-karbonsav-[(R)-2-(tetrahidrofuril-karbonil-oxid-metil)]-észter előállítása (3. sz. vegyület)
3,4 g (5R, 6S)-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofüril]-penem-3-karbonsav-(jód-metil)-észtert (7. sz. vegyület), 1,38 g (R)-tetrahidro-2-füroinsav-nátrium10 sót és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot tartalmazó elegyet két óra hosszat kevertettünk a környezet hőmérsékletén. A reakcióelegyet ezután felhígítottuk dietil-éterrel, majd vízzel mostuk. A szerves fázist megszárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon való vezetéssel tisztítottuk. Ilyen módon 0,72 g mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet.
5. példa (5R, 6S)-6-[(R)-l-Hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]-penem-3-karbonsav-[(S)-2-(tetrahidrofuril-karbonil-oxi-metil)]-észter előállítása (4. sz. vegyület)
3,4 g (5R, 6S)-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofüril]-penem-3-karbonsav-(jód-metil)-észtert (7. sz. vegyület), 1,38 g (S)-tetrahidro-2-furoinsav-nátriumsót és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot tartalmazó elegyet 2 óra hosszat kevertettünk a környezet hőmérsékletén. A reakcióelegyet ezután dietil-éterrel felhígítottuk, majd vízzel mostuk. A szerves fázist megszárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon való átvezetéssel tisztítottuk. Ilyen módon 0,92 g mennyiségben kaptuk meg a cím szerinti vegyületet.
6. példa (5R, 6S)-6-[(R)-l-Hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]-penem-3-karbonsav-[(5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil]-észter előállítása (5. sz. vegyület)
3,4 g (5R, 6S)-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofüril]-penem-3-karbonsav-nátrium-só · 2,5 H2O-t (1. sz. vegyület), 1,3 8 g 4-(jód-metil)-5-metil-2-oxo-1,3-dioxolént és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot tartalmazó elegyet 5 óra hosszat kevertettünk a környezet hőmérsékletén. A reakcióelegyhez ezután vizet adtunk, és a keletkezett elegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos fázist ezt követően vízzel mostuk, megyszárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon való átengedéssel tisztítottuk. Ilyen módon 1,75 g menynyiségben állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
A szintetizált 2-7. sz. vegyületek fizikai tulajdonságait az 1. táblázatban közöljük.
1. táblázat
| A példa sorszáma | A vegyület megnevezése | A vegyület külső megjelenése | Infravörös spektrum, cm-1 (tisztán) | NMR(CDC13) |
| 3.(2. vegyület) | (5R,6S)-6-[(R)-l-hidroxi-etiI]-2-[(R)-2- -tetrahidrofuril]-penem-3-karbonsav- -[[[5-(allil-oxi)- -glutaril]-oxi]-metil]-észter | sárga színű olaj | 3495, 2976, 2879, 1790, 1768, 1716, 1324 | 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,72-1,86 (IH, m), 1,90-2,09 (3H, m), 2,34-2,53 (4H, m), 3,72(1H, dd, J = 1,3 Hz, 6,6 Hz), 3,80-4,05 (2H, m), 4,18- (2H, md, J = 5,3 Hz), 5,20-5,37 (3H, m), 5,51 (lH,d, J = 1,3 Hz), 5,80-5,98 (3H,m) |
| 4. (3. vegyület) | (5R,6S)-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-2-[(R)-2- -tetrahid-rofüril]-penem-3-karbonsav-[(R)- -2-tetrahidrofuril-karbonil-oxi-metil]-észter | sárga színű olaj | 3488, 2975, 2877, 1786, 1719, 1323, | 1,33 (3H, d, J = 6,0 Hz),1,60-2,14 (6H, m), 2,17-2,31(1H, m), 2,36-2,53 (IH, m), 3,71 (IH, dd, J = 1,3 Hz, 6,6 Hz), 3,82-4,09 (4H, m), 4,15-4,26 (IH, m), 4,47-4,55 (IH, m), 5,32 (IH, t, J = 7,3 Hz), 5,51 (lH,d, J = 1,3 Hz), 5,90 (2H,s) |
HU 213 403 Β
| A példa sorszáma | A vegyület megnevezése | A vegyület külső megjelenése | Infravörös spektrum, cm-1 (tisztán) | NMR(CDCb) |
| 5. (4. vegyület) | (5R,6S)-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-2-[(R)-2- -tetrahidrofuril]-penem-3-karbonsav-[(S)- -2-tetrahidrofuril-karbonil-oxi-metil]-észter | sárga színű olaj | 3466, 2975, 2876, 1786, 1719, 1323 | 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,52-2,16 (6H, m), 2,18-2,34 (lH,m), 3,71 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 6,6 Hz), 3,81-4,06 (4H, m),4,15-4,28 (1H, m), 4,45-4,56 (1H, m), 5,31 (IH, t, J = 7,3 Hz), 5,50(lH,d, J = 2 Hz), 5,88 (2H, dd, J = 5,9 Hz, 14,5 Hz) |
| 6. (5. vegyület) | (5R,6S)-6-[(R)-1 -hidroxi-etil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]-penem-3-karbonsav-[(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil]-észter | halványsárga kristályok | 3500, 1820,1785, 1706, 1322 | 1,35 (3H, d, J = 6 Hz), 1,75-2,10 (3H, m), 2,20 (3H, s), 2,35-2,50 (IH, m), 3,72 (IH, d, J = 5 Hz), 3,80-4,05 (2H, m), 4,24 (IH, q, J = 5 Hz), 4,95 (2H, s), 5,31 (IH, t, J = 7 Hz), 5,50 (IH, s) |
| 1. (6. vegyület) | (5R,6S)-6-[(R)-1 -hi droxi -etil]-2-[(R)-2- -tetrahidrofuril]-penem-3-karbonsav-(klór- -metil)-észter | halványsárga amorf anyag | 1,36 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,38-2,09 (6H, m), 2,43-2,58 (IH, m), 3,73 (IH, dd, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 3,83-4,04 (2H, m), 4,17-4,30 (IH, m), 5,28-5,37 (IH, m), 5,53 (IH, d, J = 1,3 Hz), 5,80 (2H, dd, J = 5,9 Hz, 23,8 Hz) | |
| 2. (7. vegyület) | (5R,6S)-6-[(R)-1 -híd ro xi-etil]-2-[(R)-2 - -tetrahidrofuril]-penem-3-karbonsav-(jód- -metil)-észter | sárga kristályok | 1,36 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,73-2,12 (3H, m), 2,45-2,60 (IH, m), 3,73 (IH, dd, J = 1,3 Hz, 5,9 Hz), 3,81-4,04 (2H, m), 4,18-4,31 (IH, m), 5,33 (IH, t, J = 7,3 Hz), 5,52 (IH, d, J=l,3Hz), 6,01 (2H, s) |
7. példa
A találmány szerinti eljárással előállított egyes (I) általános képletű vegyületek biológiai hasznosulását vizsgáltuk annak alapján, hogy milyen arányban ürülnek ki a szervezetből a vizelettel együtt.
Minden egyes vizsgált vegyületből 30 pmol/kg dózist juttattunk be orálisan SD törzsbeli patkányokba (csoportonként három hím patkányba). Ezt követően összegyűjtöttük a hat órán belül kibocsátott vizeletek és biológiai vizsgálattal meghatároztuk az egyes vegyületek vízzel kiürülő mennyiségét. Az így kapott eredményeket a 2. táblázat tar- 35 talmazza.
2. táblázat
| A vegyület sorszáma | R jelentése a (1) általános képletben | A vizeletben meghatározott mennyiség, % | Arány- szám |
| 1. | Na | 4,38 | 1 (kontroll) |
| 2. | -CH2OCO(CH2)3COOCH2CHCH2 | 7,53 | 1,7 |
| 3. | -ŰHpOGoV^ < 0 H | 10,90 | 2,5 |
| 4. | -ch2oco^o>J H | 11,57 | 2,6 |
| 5. | -°Η2γ_ρ y | 22,27 | 5,1 |
A táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket nagyobb arányban lehet kinyerni a vizeletből, mint a (VI) képletű penemszármazékot, vagyis más szavakkal: a (I) általános képletű penemszármazékok biológiai hasznosulása nagyobb, mint a (VI) képletű penemszármazéké.
A következő készítményelőállítási példákban a hatóanyag lehet például az 5. sz. vegyület vagy bármely azzal ekvivalens mennyiségű (I) általános képletű vegyület.
1. készítményelöállltási példa Kapszulakészítés
| A komponens sorszáma | A komponens megnevezése | mg/kapszula |
| 1. | (I) általános képletű vegyület | 150 |
| 2. | Laktóz | 20 |
| 3. | Magnézium-sztearát | 4 |
| összesen; | 174 |
Az 1. és a 2. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd a keletkezett keverékhez hozzáadjuk a 3. komponenst, és a keverést tovább folytatjuk. Az így kapott keveréket kapszulázóberendezéssel kapszulákba töltjük.
2. készítményelőállítási példa Tablettakészítés
| A komponens sorszáma | A komponens megnevezése | mg/kapszula |
| 1. | (I) általános képletű vegyület | 150 |
| 2. | Kristályos cellulóz | 50 |
| 3. | Kalcium-karboxi-metil-cellulóz | 10 |
| 4. összesen: | Magnézium-sztearát | 4 214 |
HU 213 403 Β
Az 1.-3. komponenseket megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd a keletkezett keverékhez hozzáadjuk a 4. komponenst, és a keverést még néhány percig folytatjuk. Az így kapott keveréket tablettázógéppel előre meghatározott méretű és tömegű tablettákká sajtoljuk.
Ipari alkalmazhatóság
Mint azt már előzőleg említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek biológiailag kiválóan hasznosíthatók, és így előnyösen alkalmazhatók orálisan adagolható antibiotikumokként.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű penem-észter-származékok előállítására - a képletben R jelentése (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport, ahol- a (II) általános képletben- R1 jelentése hidrogénatom,- R2 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport és- n jelentése 1-től 6-ig teqedő egész szám;- a (III) általános képletben- R1 jelentése hidrogénatom és- Y jelentése 5- vagy 6-tagú, egy oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport;- a (TV) általános képletben-Z jelentése 5-ös helyzetben 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-oxo-l,3-dioxolen-4-il-csoport -, azzal jellemezve, hogya) egy (VI') általános képletű vegyületet - a képletben R4 jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy valamilyen aminból leszármaztatható csoport - egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X jelentése halogénatom, míg R jelentése a fenti; vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport egy (VI) általános képletű vegyületet ahol R1 és X jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol M jelentése alkálifématom vagy valamilyen aminból leszármaztatható csoport, és R5 jelentése a fentebbi meghatározás szerinti Y csoport vagy egy -(CH2)n-COOR2 általános képletű csoport, míg R2 és n jelentése a fenti.
- 2. Eljárás baktériumellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű penem-származékokat [ahol a képletben R jelentése az 1. igénypont szerinti] a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21705290 | 1990-08-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300461D0 HU9300461D0 (en) | 1993-05-28 |
| HUT64349A HUT64349A (en) | 1993-12-28 |
| HU213403B true HU213403B (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=16698076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300461A HU213403B (en) | 1990-08-20 | 1991-08-16 | Process for producing penem esters derivatives and pharmaceutical compositions having antibacterial activities containing the same |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5830889A (hu) |
| EP (2) | EP0757050B1 (hu) |
| JP (2) | JP3148234B2 (hu) |
| KR (1) | KR0178956B1 (hu) |
| AT (2) | ATE242251T1 (hu) |
| AU (1) | AU652954B2 (hu) |
| BR (1) | BR9106789A (hu) |
| CA (1) | CA2089368C (hu) |
| CZ (1) | CZ282086B6 (hu) |
| DE (2) | DE69131753T2 (hu) |
| DK (1) | DK0544907T3 (hu) |
| ES (2) | ES2137929T3 (hu) |
| FI (1) | FI105186B (hu) |
| GR (1) | GR3032372T3 (hu) |
| HU (1) | HU213403B (hu) |
| IE (1) | IE20000929A1 (hu) |
| IL (1) | IL99243A (hu) |
| MX (1) | MX9203822A (hu) |
| NO (1) | NO302236B1 (hu) |
| PL (1) | PL169584B1 (hu) |
| RU (1) | RU2051919C1 (hu) |
| SK (1) | SK280188B6 (hu) |
| WO (1) | WO1992003442A1 (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE283707T1 (de) * | 1998-01-13 | 2004-12-15 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | Antibakterille zusammensetzung zur topischen anwendung, enthaltend faropenem |
| EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| JP2004536034A (ja) * | 2001-01-08 | 2004-12-02 | ネオルクス コーポレイション | 治療的および診断的化合物、組成物および方法 |
| JP2005516933A (ja) | 2001-12-13 | 2005-06-09 | ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド | 放射性医薬による骨髄炎の治療 |
| CA2500330C (en) * | 2002-10-02 | 2008-08-12 | Nippon Soda Co., Ltd. | Processes for preparation of organic compounds |
| CN1314691C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-05-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 法罗培南钠的制备方法 |
| US7977475B2 (en) * | 2005-10-05 | 2011-07-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of faropenem |
| US20080125408A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-29 | Pfizer Inc | Penem prodrug |
| CN101235044B (zh) * | 2008-03-03 | 2010-11-03 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 法罗培南酯的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019908B2 (ja) * | 1980-04-30 | 1985-05-18 | カネボウ株式会社 | １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体 |
| CA1212105A (en) * | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
| US4479947A (en) * | 1981-07-13 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| US4654331A (en) * | 1981-07-13 | 1987-03-31 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| JPS58159496A (ja) * | 1983-03-02 | 1983-09-21 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セフエム系化合物 |
| JPH075463B2 (ja) * | 1985-03-09 | 1995-01-25 | サントリー株式会社 | 抗菌剤 |
| EP0275002A1 (en) * | 1987-01-09 | 1988-07-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] hept-2-ene derivatives |
| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| JPH026728A (ja) | 1988-06-23 | 1990-01-10 | Japan Radio Co Ltd | 弾性表面波による液体粘性測定装置 |
| GB2220203B (en) * | 1988-07-04 | 1991-09-11 | Erba Carlo Spa | Process for penems |
| DE3839987A1 (de) * | 1988-11-26 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0399228A1 (de) * | 1989-04-29 | 1990-11-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen |
-
1991
- 1991-08-16 CZ CZ93209A patent/CZ282086B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 AU AU83333/91A patent/AU652954B2/en not_active Ceased
- 1991-08-16 IE IE20000929A patent/IE20000929A1/en unknown
- 1991-08-16 DE DE69131753T patent/DE69131753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 AT AT96117054T patent/ATE242251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 AT AT91914618T patent/ATE186053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 WO PCT/JP1991/001098 patent/WO1992003442A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-16 EP EP96117054A patent/EP0757050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 SK SK107-93A patent/SK280188B6/sk unknown
- 1991-08-16 HU HU9300461A patent/HU213403B/hu unknown
- 1991-08-16 PL PL91297971A patent/PL169584B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 ES ES91914618T patent/ES2137929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 DE DE69133273T patent/DE69133273T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 BR BR919106789A patent/BR9106789A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-16 US US07/971,829 patent/US5830889A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-16 DK DK91914618T patent/DK0544907T3/da active
- 1991-08-16 ES ES96117054T patent/ES2198455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 RU RU93005114/04A patent/RU2051919C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 CA CA002089368A patent/CA2089368C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 MX MX9203822A patent/MX9203822A/es unknown
- 1991-08-16 EP EP91914618A patent/EP0544907B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 KR KR1019930700426A patent/KR0178956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 JP JP51345591A patent/JP3148234B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 IL IL9924391A patent/IL99243A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-16 FI FI930682A patent/FI105186B/fi active
- 1993-02-19 NO NO930588A patent/NO302236B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/470,944 patent/US5885981A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-14 GR GR20000400071T patent/GR3032372T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-04-10 JP JP2000108222A patent/JP3274854B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2215740C2 (ru) | Оксазолидиноновые производные и фармацевтические композиции на их основе | |
| HU213403B (en) | Process for producing penem esters derivatives and pharmaceutical compositions having antibacterial activities containing the same | |
| US4123539A (en) | 6-Ethylpenicillanic acid | |
| CA1276014C (en) | 2-heterocyclylthio penems | |
| EP0247431A1 (de) | Substituierte 6-Hydroxymethylcarbapenem-Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0295100B1 (en) | Methoxymethyl compounds | |
| HU193429B (en) | Process for production of peneme derivatives of 2-/alkyl-tio/-6-/hydroxi-alkyl/ | |
| EP0544906B1 (en) | Antibacterial penem esters derivatives | |
| JPS63162694A (ja) | ペネム誘導体、その製造法およびその用途 | |
| US5506225A (en) | Antibacterial penem compounds | |
| KR920002132B1 (ko) | 항균성 2-카르바페넴 유도체 | |
| KR0128513B1 (ko) | 신규한 항균성 페넴 유도체와 그의 제조방법 | |
| US4743598A (en) | Antibacterial 2-(azacycloalkyl) penems | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| JP2832742B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| EP0462521A1 (en) | Crystalline penem, its production and use | |
| US4172837A (en) | Substituted 3-oxo-6-thia-2-azabicyclo (2.2.0) hexanes | |
| JPH04235188A (ja) | ペネム化合物の結晶、その製造方法および抗菌剤 | |
| JPH0757756B2 (ja) | ペネム誘導体、その製造法および用途 | |
| JPH07267958A (ja) | ２−［１−（置換チオ）ビニルチオ−カルバペネム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: DAIICHI SUNTORY PHARMA CO., LTD., JP |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: DAIICHI SUNTORY PHARMA CO., LTD., JP |