CZ282086B6 - Antibakteriálně účinné penem-estery - Google Patents

Antibakteriálně účinné penem-estery Download PDF

Info

Publication number
CZ282086B6
CZ282086B6 CZ93209A CZ20993A CZ282086B6 CZ 282086 B6 CZ282086 B6 CZ 282086B6 CZ 93209 A CZ93209 A CZ 93209A CZ 20993 A CZ20993 A CZ 20993A CZ 282086 B6 CZ282086 B6 CZ 282086B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
penem
groups
esters
Prior art date
Application number
CZ93209A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20993A3 (en
Inventor
Hiromitsu Iwata
Takashi Nakatsuka
Rie Tanaka
Masaji Ishiguro
Original Assignee
Suntory Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Limited filed Critical Suntory Limited
Publication of CZ20993A3 publication Critical patent/CZ20993A3/cs
Publication of CZ282086B6 publication Critical patent/CZ282086B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/861—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hydrocarbon radical or a substituted hydrocarbon radical, directly attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/893—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero ring or a condensed hetero ring system, directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Antibakteriálně účinná antibiotika tvořená penem-deriváty obecného vzorce I, v němž R představuje zbytek obecného vzorce II, III nebo IV, v nichž R.sub.1 .n.znamená přímý nebo rozvětvený C.sub.1-6.n.-alkyl, R.sub.2 .n.je popřípadě substituovaný C.sub.1-6.n.-alkyl, C.sub.1-6.n.-alkenyl, C.sub.6-10.n.-aryl nebo C.sub.7-11.n.-aralkyl, n je celé číslo o hodnotě 1 až 6, Y znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický alifatický zbytek s 1 nebo 2 kyslíky v kruhu a Z je v poloze 5 substituovaná 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylová skupina. Dále se popisují antibiotické prostředky, zejména pro orální podání, obsahující shora uvedené sloučeniny jako účinné látky.ŕ

Description

Popisují se antibakteríální penem-estery obecného vzorce I, v némž R představuje zbytek obecného vzorce II, III nebo IV, popřípadě v opticky aktivní formě, v nichž Ri znamená vodík nebo přímý či rozvětvený Ci-6-alkyl, R2 je popřípadě substituovaný Ci-6-alkyl, Ci-6-alkenyl, Ce-io-aryl nebo Cz-ii-aralkyl, u je celé číslo o hodnotě 1 až 6, Y znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický alifatický zbytek s 1 nebo 2 kyslíky v kruhu a Z je v poloze 5 substituovaná 2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylová skupina. Dále se popisují antibiotické prostředky, zejména pro orální podání, obsahující shora uvedené sloučeniny jako účinné látky.
-CHOCO(CH-) COOR.
n 2
-CHOCO-Y
-ch2-z (I) (II) (III) (IV)
Antibakteriální penem-estery a antibiotické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká penem-derivátů, konkrétně penem-derivátů u nichž se očekává, že najdou klinické využití jako slibná antibiotika.
Dosavadní stav techniky
Původci tohoto vynálezu již dříve zjistili, že skupina penem-derivátů odpovídajících obecnému vzorci V (V) ve kterém
R3 znamená atom vodíku nebo allylovou skupinu,
-A- představuje atom kyslíku nebo methylenovou skupinu a
-B- znamená methylenovou, ethylenovou nebo karbonylovou skupinu, a jejich soli mají vynikající antibakteriální účinky jak na grampositivní tak na gramnegativní aerobní a anaerobní bakterie (japonská patentová publikace č. 207387/1986).
Vysoká bezpečnost těchto sloučenin byla potvrzena bezpečnostním testem za použití laboratorních zvířat. Nyní se očekává vývoj těchto sloučenin jako léčiv.
Studiemi korelace mezi strukturou a antibakteriální účinností těchto sloučenin /J. Antibiotics, 41, 1685 (1988)/ bylo mezitím zjištěno, že ze substituentů v poloze 2 penemového jádra propůjčuje (R)-2-tetrahydrofurylová skupina výslednému produktu nejvyšší antibakteriální účinnost, zatímco (S)-2-tetrahydrofúrylová skupina, což je diastereomer v poloze 2 tohoto substituentu, a(R)- či (S)-3-tetrahydrofurylová skupina, představující polohový isomer, propůjčují výslednému produktu slabší účinnost, zejména proti gramnegativním bakteriím.
Z těchto důvodů upoutaly pozornost jako antibiotika sloučeniny odpovídající obecnému vzorci VI (VI) ve kterém
R» představuje atom vodíku nebo skupinu schopnou vytvořit farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
- 1 CZ 282086 B6
Tyto látky jsou rovněž zajímavé proto, že je není nutno nijak chemicky modifikovat pro orální absorpci a že samy o sobě mohou sloužit jako léčiva pro injekční i orální podání.
Při testech na laboratorních zvířatech (krysách) bylo zjištěno, že biologická dostupnost shora popsaných sloučenin jako takových není v žádném směru horší než dostupnost komerčních klinicky používaných léčiv.
Z hlediska bezpečnosti a ekonomie by pochopitelně bylo žádoucí další zvýšení biologické dostupnosti těchto látek po orálním podání. V případě shora zmíněných sloučenin tedy stále existuje prostor pro jejich další zlepšování v tomto směru.
Z hlediska zlepšení absorpce po orálním podání byly s penicilinovými a cefalosporinovými antibiotiky prováděny aktivní studie v jejichž důsledku se četná z těchto antibiotik používají jako kurativní léčiva. Je však popsáno jen několik málo studií tohoto typu prováděných s penemovými a karbapenemovými antibiotiky /J. Antibiotics, 36, 938 (1983); japonská patentová publikace č. 67287/1990/. Panoval tedy zájem zjistit, zda přístupy používané u penicilinových a cefalosporinových antibiotik lze analogicky použít i v případě penemových sloučenin.
Podstata vynálezu
Původci vynálezu provedli rozsáhlý výzkum sloučenin obecného vzorce VI s cílem zlepšit jejich biologickou dostupnost. Při těchto výzkumech bylo zjištěno, že chráněním karboxylové skupiny těchto látek konkrétní esterotvomou skupinou, lze významně zvýšit biologickou dostupnost zmíněných látek. Na tomto zjištění je tento vynález také založen.
V souladu s tím vynález popisuje penem-deriváty obecného vzorce I
HO
^COOR (I) ve kterém
R představuje skupinu obecného vzorce II,
-CHOCO(CH7)nCOOR2 (II)
I
Rt kde
R[ znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 znamená alkylovou či alkenylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo kteroukoli z výše uvedených skupin substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomy halogenů, a
-2CZ 282086 B6 n je celé číslo o hodnotě 1 až 6, nebo skupinu obecného vzorce III
-CHOCO-Y (ΠΙ)
R.
kde
Ri má shora uvedený význam a
Y představuje pěti- nebo šestičlenný heterocyklický alifatický zbytek obsahující v kruhu 1 nebo 2 atomy kyslíku, nebo skupinu obecného vzorce IV
-CH2-Z (IV) ve kterém
Z znamená v poloze 5 substituovanou 2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylovou skupinu, v níž substituentem v poloze 5 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž tento substituent v poloze 5 může být sám substituován jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomy halogenů.
Penem-deriváty obecného vzorce I podle vynálezu je možno připravit například reakcí halogenovaného alkylderivátu obecného vzorce VII s penemovou sloučeninou obecného vzorce VI ve smyslu následujícího reakčního schématu:
(VI ) (VII) (I)
-3CZ 282086 B6 ve kterém
X znamená atom halogenu,
R4 představuje atom vodíku, atom alkalického kovu nebo aminový zbytek a
R má shora uvedený význam.
Znamená-li R4 ve sloučenině obecného vzorce VI’ atom alkalického kovu nebo aminový zbytek, lze žádaný produkt obecného vzorce I získat mícháním sloučeniny obecného vzorce VI’ a halogenovaného alkylderivátu obecného vzorce VII v organickém rozpouštědle.
Pokud naproti tomu R4 ve sloučenině obecného vzorce VI’ znamená atom vodíku, nechá se tato sloučenina reagovat nejprve s hydroxidem alkalického kovu, se solí alkalického kovu nebo s aminem v organickém rozpouštědle, za vzniku odpovídající soli. Se získanou reakční směsí se pak nechá reagovat alkylderivát obecného vzorce VII, za vzniku žádané sloučeniny obecného vzorce I.
Halogenovaný alkylderivát obecného vzorce VII slouží k účinné esterifikaci karboxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce VI’ zbytkem R, za vzniku žádané sloučeniny obecného vzorce I. Jako příklady sloučenin obecného vzorce VII lze uvést ty, které jako zbytek R obsahují tetrahydrofurylkarbonyloxymethylovou skupinu, tetrahydropyranylkarbonyloxymethylovou skupinu, 1,3-dioxolanylkarbonyloxymethylovou skupinu, 2-oxo-l,3-dioxolanylkarbonyloxymethylovou skupinu, 1.4-dioxanylkarbonyloxymethylovou skupinu apod., nebo její opticky aktivní isomer, jako (R)-2-tetrahydrofurylkarbonyloxymethylovou skupinu, (S)-2-tetrahydrofurylkarbonyloxymethylovou skupinu nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovou skupinu, a jako atom halogenu ve vý znamu symbolu X atom chloru, bromu nebo jodu.
Pro alkalický kov, za předpokladu že je schopen tvořit sůl se sloučeninou obecného vzorce VI’, neexistuje jinak žádné omezení. Jako příklady vhodných alkalických kovů lze uvést lithium, sodík a draslík. Příklady hydroxidů a solí těchto alkalických kovů zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hvdrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a uhličitan draselný. Jako příklady použitelných aminů se uvádějí amoniak, triethylamin a diisopropylethylamin.
Výběr reakčniho rozpouštědla není prakticky nijak omezen. Jako příklady vhodných reakčních rozpouštědel lze uvést aromatické uhlovodíky, jako toluen a xylen, alifatické uhlovodíky, jako pentan a hexan, halogenované alkylderiváty, jako methylenchlorid a chloroform, halogenované arylderiváty, jako chlorbenzeny, ketony, jako aceton a methylethylketon, nitrily, jako acetonitril a propionitril, amidy, jako dimethylformamid, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, ethery, jako diethylether a tetrahydrofuran, a alkoholy, jako isopropanol a terč.butanol. Tato rozpouštědla je možno používat buď samostatně, nebo v kombinaci.
Reakci je možno provádět při teplotě místnosti nebo, je-li to žádoucí, za záhřevu na teplotu nižší než 80 °C. Reakční doba se obvykle pohybuje od 1 do 48 hodin, i když se mohou vyskytnout i odchylky v závislosti na použitém halogenovaném alkylderivátu.
Alternativní způsob přípravy sloučenin podle vynálezu spočívá v převedení sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VI na příslušný chlormethyl- nebo jodmethylester, což se provádí postupem, který’ popsali B. Balzer a spol. /J. Antibiotics, 33, 1183 (1980)/, a jeho následující reakcí se solí karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII
R5-COOM (VIII)
-4CZ 282086 B6 ve kterém
R5 má význam uvedený výše pro Y a
M představuje alkalický kov nebo aminový zbytek.
Shora zmíněná reakce se provádí při teplotě v rozmezí od -40 °C do teploty místnosti a je normálně ukončena za 1 až 48 hodin.
Penem-derivát obecného vzorce I, získaný shora popsaným způsobem, je možno používat jako takový, obecně se však čistí pro použití v medicíně podle potřeby takovými metodami, jako sloupcovou chromatografií nebo překrystalováním.
Pro orální, parenterální nebo místní podání je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na obvyklé lékové formy způsobem o sobě známým v oboru antibiotik.
I když dávkování individuálních penem-derivátů podle vynálezu se mění v závislosti na mnoha faktorech, pohybuje se nicméně typická denní dávka pro standardního dospělce v rozmezí od 50 mg do 3 g, s výhodou od 100 mg do 2 g, přičemž tato celková denní dávka se výhodně podává v několika dílčích dávkách. Obecně se shora uvedená dávka aplikuje ve formě dávkovači jednotky obsahující příslušné množství účinné látky a vhodný fyziologicky přijatelný nosič nebo/a pomocnou látku.
K orální aplikaci je možno používat tablety nebo kapsle. Tyto lékové formy mohou obsahovat, kromě účinné látky, nosič, například laktosu, glukosu, sacharosu, mannitol, sorbitol nebo celulosu, a kluznou látku, například mastek, kyselinu stearovou nebo její soli. Tablety mohou kromě toho obsahovat pojidlo, například hydroxypropylcelulosu nebo škrob.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat nejen v humánní, ale i ve veterinární medicině.
Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Chlormethyl-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/(R)-2-tetrahydrofuryl/penem-3-karboxylát (sloučenina č. 6)
K. směsi 24,7 g natrium-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/(R)-2-tetrahydrofuryl/penem-3-karboxylát-2,5-hydrátu (sloučenina č. 1), 2,38 g tetrabutylamonium-sulfátu a 21,0 g hydrogenuhličitanu draselného se přidá 70 ml vody a 70 ml methylenchloridu. K směsi se za chlazení ledem a míchání přikape během 10 minut roztok 11,5 g chlormethyl-chlorsulfátu ve 280 ml methylenchloridu, reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se organická vrstva oddělí a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší, zahustí se a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 9,92 g sloučeniny uvedené v názvu.
-5CZ 282086 B6
Příklad 2
Jodmethyl-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/(R)-2-tetrahydrofuryl/penem-3-karboxylát (sloučenina č. 7)
Směs 334 mg chlormethyl-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyI/-2-/(R)-2-tetrahydrofuryl/penem-3karboxylátu (sloučenina č. 6) 225 mg jodidu sodného a 2 ml acetonu se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se reakční směs zahustí a k zbytku se přidá ethylacetát. Výsledný roztok se promyje vodou, vysuší se a zahustí, čímž se získá 359 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 3 /5-(Allyloxy)glutaryl/oxymethyl-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/(R)-2-tetrahydrofuryl/penem-3-karboxylát (sloučenina č. 2)
Směs 3,4 g jodmethyl-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/(R)-2-tetrahydrofuryl/penem-3-karboxylátu (sloučenina č. 7), 3,83 g natrium-monoallylglutarátu a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se nechá přes noc stát při teplotě -20 °C. Reakční směs se zředí ethyletherem, promyje se vodou, organická vrstva se vysuší a zahustí. Po vyčištění zbytku chromatografii na sloupci silikagelu se získá 0,553 g sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 4 (R) -2-TetrahydrofurylkarbonyloxymethyI-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/(R)-2-tetrahydrofůryl/penem-3-karboxylát (sloučenina č. 3)
Směs 3,4 g jodmethyl-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/(R)-2-tetrahydrofuryl/penem-3-karboxylátu (sloučenina č. 7) 1,38 g sodné soli (R)-tetrahydro-2-furankarboxylové kyseliny a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethyletherem, promyje se vodou, organická vrstva se vysuší a zahustí se. Po vyčištění zbytku chromatografii na sloupci silikagelu se získá 0,72 g sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 5 (S) -2-Tetrahydrofurylkarbonyloxymethyl-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/(R)-2-tetrahydrofuryl/penem-3-karboxylát (sloučenina č. 4)
Směs 3,4 g jodmethyl-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/(R)-2-tetrahydrofuryl/penem-3-karboxylátu (sloučenina č. 7), 1,38 g sodné soli (S)-tetrahydro-2-furankarboxylové kyseliny a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethyletherem, pak se promyje vodou, organická vrstva se vysuší a zahustí se. Zbytek se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu, čímž se získá 0,92 g sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 6 (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/(R)-2-tetrahydrofuryl/penem-3-karboxylát (sloučenina č. 5)
Směs 3,4 g natrium-(5R,6S)-6-/(R)-l-hydroxyethyl/-2-/(R)-2-tetrahydrofuryl/penem-3-karboxylátu (sloučenina č. 1), 1,38 g 4-jodmethyl-5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolenu a 20 ml N,N
-6CZ 282086 B6 dimethylformamidu se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a po vysušení se zahustí. Zbytek poskytne po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu 1,75 g sloučeniny uvedené v názvu.
Fyzikální vlastnosti sloučenin vyrobených v příkladech 1 až 6 jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce 1.
O
I O 0© C*Ý 'ν' X so <o
N X ry T
TÍ “O x
cm
C*Ý
«*
E N
x E E X (O c/i
so x 'ν' X o- χΛ
^r C*“I X so sO II CM ©
θΓ 1 O ΜΊ of so N CM X O^ irf
\o s© X Ά z->
r—! r*y co —— OJ N
of X oy X
N || wf co
X 'g —i Ή' X'
o •o E^ II
SO X Ό χΛ
II «—- x x o
•o CH O\ <o *ZS X
x* of o^ νγ
ΓΊ o- CO CM τΤ υη
(O 00^ O- υ*Γ
CC of co
Tabulka 1
x© O X©
O- O*· —
Os o- Tf·
CM — OJ
ιο of 0© CO
Os o- SO
oo O-
CO CM —
m Ό c) o* o© cm osooi — — oo o^ Os 0© O- -“ ’Τ CO > m cm
ό X© co
r- 0© Ol
Os o- CO
OJ —·
scT \o Os
\© o- *“·
O 0© o-
co Ol
o SO
CM O
0© o- CM
·“ OJ
CO
O
o 0©
Ό o-
co
~O
JJ -C
N >
E >N jp o
J5 >N jp o
4-* _3 >N
NJ -*-* _5 >N
JJ
4-J χυ > ςΛ
U >Q o
C/0
CM
-8CZ 282086 B6
Tabulka 1 - pokračování
σγ CM
oo K?
X
E c*y
Příklad 7
Biologická dostupnost sloučenin podle vynálezu byla testována na základě rychlosti jejich vylučování v moči.
Každá z testovaných sloučenin se v dávce 30 pmol/kg orálně aplikuje krysám (kmen SD; každou skupinu tvoří tři samci). Po dobu 6 hodin od zahájení testu se shromažďuje moč pokusných zvířat a biologickou zkouškou se stanoví množství testované sloučeniny přítomné v moči. Zjištěné výsledky jsou shrnuty do následující tabulky 2.
Tabulka 2
Sloučenina č. zbytek R ve vzorci I obsah testované látky v moči (%) poměr
1 Na 4,38 1 (kontrola)
2 -CH2OCO(CH2)3COOCH2CH=CH2 7,53 1,7
3 -CH.OCoTTJ H 0 10,90 2,5
4 -CHnOCoX _ j H ° 11,57 2,6
5 -CH2^___f ch3 o 22.27 5,1
Jak je zřejmé zvýše uvedených výsledků, vykazují sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v porovnání s penem-derivátem odpovídajícím shora uvedenému obecnému vzorci VI, vyšší rychlost vylučování močí, a tedy jinými slovy vyšší biologickou dostupnost.
V následující části jsou popsány příklady složení a přípravy konkrétních lékových forem uvedených výše. V těchto příkladech může být účinnou látkou například sloučenina č. 5 nebo ekvivalentní množství libovolné jiné sloučeniny podle vynálezu.
Preparativní příklad 1
Kapsle
složka č. složka mg/kapsle
1 sloučenina podle vynálezu 150
2 laktosa 20
3 stearát hořečnatý 4
celkem 174 mg
- 10CZ 282086 B6
Způsob přípravy
Složky č. 1 a 2 se smísí ve vhodném míchacím zařízení, přidá se složka 3 a v míchání se pokračuje. Výslednou směsí se za pomoci plnicího zařízení plní kapsle.
Preparativní příklad 2
Tablety
složka č. složka mg/tableta
1 sloučenina podle vynálezu 150
2 krystalická celulosa 50
3 kalcium-karboxymethylcelulosa 10
4 stearát hořečnatý 4
celkem 214 mg
Způsob přípravy
Složky č. 1 až 3 se smísí ve vhodném míchacím zařízení, přidá se složka č. 4 a směs se míchá ještě několik minut. Z výsledné směsi se pak na tabletovacím stroji vylisují tablety předem určené velikosti a hmotnosti.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající biologickou dostupnost, takže je lze s výhodou používat jako antibiotika k orálnímu podání.

Claims (14)

  1. Sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající biologickou dostupnost, takže je lze s výhodou používat jako antibiotika k orálnímu podání.
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Antibakteriální penem-estery obecného vzorce I (I) ve kterém
    R představuje skupinu obecného vzorce II,
    - 11 CZ 282086 B6
    -CHOCO(CH2)nCOOR7 (II)
    I
    Ri kde
    Ri znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R2 znamená alkylovou či alkenylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo kteroukoli z výše uvedených skupin substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomy halogenů, a n je celé číslo o hodnotě 1 až 6, nebo skupinu obecného vzorce III
    -CHOCO-Y (III)
    R1 kde
    Ri má shora uvedený význam a
    Y představuje pěti- nebo šestičlenný heterocyklický alifatický zbytek obsahující v kruhu 1 nebo 2 atomy kyslíku, nebo skupinu obecného vzorce IV.
    -CH2-Z (IV) ve kterém
    Z znamená v poloze 5 substituovanou 2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylovou skupinu, v níž substituentem v poloze 5 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž tento substituent v poloze 5 může být sám substituován jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomy halogenů, přičemž skupina R je popřípadě opticky aktivní skupinou.
  2. 2. Antibakteriální penem-estery podle nároku 1, ve kterých Y znamená tetrahydrofurylovou skupinu.
    - 12CZ 282086 B6
  3. 3. Antibakteriální penem-estery podle nároku 1, ve kterých Y znamená tetrahydropyranylovou skupinu.
  4. 4. Antibakteriální penem-estery podle nároku 1, ve kterých Y znamená 1,3-dioxolanylovou skupinu.
  5. 5. Antibakteriální penem-estery podle nároku 1, ve kterých Y znamená 2-oxo-1,3dioxolanylovou skupinu.
  6. 6. Antibakteriální penem-estery podle nároku 1, ve kterých Y znamená 1,4-dioxanylovou skupinu.
  7. 7. Antibakteriální penem-estery podle nároku 1, ve kterých Y znamená (R)-2- tetrahydrofurylovou skupinu.
  8. 8. Antibakteriální penem-estery podle nároku 1, ve kterých Y znamená (S)-2- tetrahydrofurylovou skupinu.
  9. 9. Antibakteriální penem-estery podle nároku 1, ve kterých R znamená (5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)methylovou skupinu.
  10. 10. Antibakteriální penem-estery podle nároku 1, ve kterých R2 znamená allylovou skupinu.
  11. 11. Antibakteriální penem-estery podle nároku 1, ve kterých Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
  12. 12. Antibakteriální penem-estery podle nároku 1 vybrané ze skupiny zahrnující [[5-(allyloxy)glutaryl]oxy]methyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3 -karboxy 1 át, (R) -2-tetrahydrofurylkarbonyloxymethyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl] penem-3 -karboxy lát, (S) -2-tetrahydrofurylkarbonyloxymethyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylát, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylát.
  13. 13. Antibakteriální penem-estery podle nároku 1, ve kterých R představuje opticky aktivní skupinu.
    - 13 CZ 282086 B6
  14. 14. Antibiotický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství antibakteriáiního penem-esteru obecného vzorce I ve kterém
    R představuje skupinu obecného vzorce II,
    -CHOCO(CH2)nCOOR2 (II)
    I
    Ri kde
    Ri znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R2 znamená alkylovou či alkenylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo kteroukoli zvýše uvedených skupin substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomy halogenů, a n je celé číslo o hodnotě 1 až 6, nebo skupinu obecného vzorce III
    -CHOCO-Y (III)
    Ri kde
    Ri má shora uvedený význam a
    Y představuje pěti- nebo šestičlenný heterocyklický alifatický zbytek obsahující v kruhu 1 nebo 2 atomy kyslíku, nebo skupinu obecného vzorce IV
    -CH2-Z (IV) ve kterém
    - 14CZ 282086 B6
    Z znamená v poloze 5 substituovanou 2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylovou skupinu, v níž substituentem v poloze 5 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž tento substituent v poloze 5 může být sám substituován jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomy halogenů,
CZ93209A 1990-08-20 1991-08-16 Antibakteriálně účinné penem-estery CZ282086B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21705290 1990-08-20
PCT/JP1991/001098 WO1992003442A1 (en) 1990-08-20 1991-08-16 Antibacterial penem esters derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20993A3 CZ20993A3 (en) 1993-10-13
CZ282086B6 true CZ282086B6 (cs) 1997-05-14

Family

ID=16698076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93209A CZ282086B6 (cs) 1990-08-20 1991-08-16 Antibakteriálně účinné penem-estery

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5830889A (cs)
EP (2) EP0544907B1 (cs)
JP (2) JP3148234B2 (cs)
KR (1) KR0178956B1 (cs)
AT (2) ATE242251T1 (cs)
AU (1) AU652954B2 (cs)
BR (1) BR9106789A (cs)
CA (1) CA2089368C (cs)
CZ (1) CZ282086B6 (cs)
DE (2) DE69133273T2 (cs)
DK (1) DK0544907T3 (cs)
ES (2) ES2137929T3 (cs)
FI (1) FI105186B (cs)
GR (1) GR3032372T3 (cs)
HU (1) HU213403B (cs)
IE (1) IE20000929A1 (cs)
IL (1) IL99243A (cs)
MX (1) MX9203822A (cs)
NO (1) NO302236B1 (cs)
PL (1) PL169584B1 (cs)
RU (1) RU2051919C1 (cs)
SK (1) SK280188B6 (cs)
WO (1) WO1992003442A1 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999036098A1 (fr) * 1998-01-13 1999-07-22 Suntory Limited Composition antibacterienne contenant des antibiotiques et destinee a l'administration topique
EP1191948A2 (en) * 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
WO2002062398A2 (en) 2001-01-08 2002-08-15 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
EP1458416A1 (en) 2001-12-13 2004-09-22 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
AU2003268738A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Processes for preparation of organic compounds
CN1314691C (zh) * 2005-08-22 2007-05-09 鲁南制药集团股份有限公司 法罗培南钠的制备方法
US7977475B2 (en) * 2005-10-05 2011-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of faropenem
US20080125408A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-29 Pfizer Inc Penem prodrug
CN101235044B (zh) * 2008-03-03 2010-11-03 南京华威医药科技开发有限公司 法罗培南酯的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019908B2 (ja) * 1980-04-30 1985-05-18 カネボウ株式会社 １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体
CA1212105A (en) * 1980-04-30 1986-09-30 Shoji Ikeda Ampicillin esters and production thereof
US4654331A (en) * 1981-07-13 1987-03-31 Merck & Co., Inc. Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group
US4479947A (en) * 1981-07-13 1984-10-30 Merck & Co., Inc. Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group
JPS58159496A (ja) * 1983-03-02 1983-09-21 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk セフエム系化合物
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
EP0275002A1 (en) * 1987-01-09 1988-07-20 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] hept-2-ene derivatives
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
GB2206578B (en) * 1987-07-07 1991-07-03 Erba Carlo Spa Process for the preparation of penems
JPH026728A (ja) 1988-06-23 1990-01-10 Japan Radio Co Ltd 弾性表面波による液体粘性測定装置
GB2220203B (en) * 1988-07-04 1991-09-11 Erba Carlo Spa Process for penems
DE3839987A1 (de) * 1988-11-26 1990-05-31 Hoechst Ag Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0399228A1 (de) * 1989-04-29 1990-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000302786A (ja) 2000-10-31
ATE242251T1 (de) 2003-06-15
SK10793A3 (en) 1993-09-09
DE69131753T2 (de) 2000-05-04
NO930588L (no) 1993-02-19
FI930682A0 (fi) 1993-02-16
DK0544907T3 (da) 2000-01-24
JPH06500769A (ja) 1994-01-27
KR0178956B1 (ko) 1999-03-20
HUT64349A (en) 1993-12-28
WO1992003442A1 (en) 1992-03-05
HU213403B (en) 1997-06-30
PL169584B1 (pl) 1996-08-30
GR3032372T3 (en) 2000-04-27
DE69133273T2 (de) 2004-05-13
BR9106789A (pt) 1993-06-29
US5885981A (en) 1999-03-23
JP3148234B2 (ja) 2001-03-19
EP0757050B1 (en) 2003-06-04
DE69133273D1 (de) 2003-07-10
SK280188B6 (sk) 1999-09-10
EP0544907B1 (en) 1999-10-27
US5830889A (en) 1998-11-03
JP3274854B2 (ja) 2002-04-15
CA2089368A1 (en) 1992-02-21
KR930701452A (ko) 1993-06-11
ATE186053T1 (de) 1999-11-15
HU9300461D0 (en) 1993-05-28
IL99243A0 (en) 1992-07-15
FI105186B (fi) 2000-06-30
EP0544907A1 (en) 1993-06-09
CZ20993A3 (en) 1993-10-13
CA2089368C (en) 2002-08-06
DE69131753D1 (de) 1999-12-02
FI930682A (fi) 1993-02-16
NO302236B1 (no) 1998-02-09
NO930588D0 (no) 1993-02-19
RU2051919C1 (ru) 1996-01-10
AU8333391A (en) 1992-03-17
IE20000929A1 (en) 2001-05-30
ES2198455T3 (es) 2004-02-01
ES2137929T3 (es) 2000-01-01
EP0757050A1 (en) 1997-02-05
IL99243A (en) 1995-07-31
AU652954B2 (en) 1994-09-15
MX9203822A (es) 1992-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282086B6 (cs) Antibakteriálně účinné penem-estery
KR0178957B1 (ko) 페넴 화합물
EA001733B1 (ru) Производные эритромицина, способ их получения и применение
KR0177844B1 (ko) 항균성 페넴화합물
JP3274856B2 (ja) ペネム化合物
KR830001902B1 (ko) 폐니실란산유도체의 제조방법
EP0273357B1 (en) Fluorine-containing macrolide compounds, pharmaceutical compositions comprising the same and their use for the manufacture of medicaments
JPS63238082A (ja) １３−ビニル−ミルベマイシン誘導体、その製造方法、該化合物を含有する組成物並びに有害生物防除のための使用方法
KR19990023611A (ko) 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제
DE4404002A1 (de) Neue Thiazolylpeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Arzneimittel
KR20020085180A (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법
KR20020085176A (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100816