DE4404002A1 - Neue Thiazolylpeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Arzneimittel - Google Patents

Neue Thiazolylpeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Arzneimittel

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Karl-Heinz Dr Weber
Hermann Dr Schutt
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Rainer Dr Endermann
Hans-Otto Dr Werling
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolylpeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Arzneimittel.
Der antibiotisch wirksame Naturstoff A 10255 G ist aus den Publikationen EP 274 873 und US 5 229 362 bekannt. Außerdem werden die Naturstoffstrukturen A 10255 B, -G und -J in der Publikation J. Org. Chem. 1992, 57, 5200-5208 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolylpeptide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
R¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R² geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R³ die oben angegebene Bedeutung von R² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder
einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R⁴ ebenfalls die oben angegebene Bedeutung von R² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze wie Metallsalze, bevorzugt der einwertigen Metalle, und Ammoniumsalze sein. Besonders bevorzugt sind Alkalisalze wie beispielsweise Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemenformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
R¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R² geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R³ die oben angegebene Bedeutung von R² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder
einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R⁴ ebenfalls die oben angegebene Bedeutung von R² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht,
worin
R¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R² geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R³ die oben angegebene Bedeutung von R² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder
einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R⁴ ebenfalls die oben angegebene Bedeutung von R² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Methoxy, iso-Propoxy oder n-Butoxy steht,
R² und R³ für Methoxy stehen oder
R³ für den Rest der Formel
steht.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II)
[A] im Fall, daß A für den Rest der Formel
steht,
mit alkylierenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R¹-J (III)
in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Katalysators umsetzt,
[B] im Fall, daß A für den Rest der Formel
steht,
worin
gegebenenfalls nach vorgeschalteter Aktivierung der freien Carbonsäurefunktion, gegebenenfalls in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels und/oder einer Base und des entsprechenden Alkohols eine Veresterung durchführt, oder
im Fall, daß A für den Rest der Formel
steht,
zunächst eine basische Hydrolyse durchführt und in einem zweiten Schritt wie oben beschrieben eine Veresterung anschließt, oder
[C] im Fall, daß A für den Rest der Formel
steht,
imt C₁-C₃-Alkyl-Diazoverbindungen umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für die Umsetzung mit Alkylierungsmitteln [A] eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen, Chlorbenzol, Essigester, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Reaktion wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen bis +50°C, und bei Normaldruck durchgeführt.
Als Katalysator eignet sich Cäsiumcarbonat. Der Katalysator wird im allgemeinen in äquimolaren Mengen zugesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Veresterung und Hydrolyse die üblichen orga­ nischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid oder Tetrachlor­ kohlenstoff, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Methylenchlorid verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Als Basen für die Hydrolyse eignen sich übliche organisch-basische Verbindungen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetra­ butylammoniumhydroxid, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Diisopropylamin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.
Bei der Durchführung der Hydrolyse wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 Mol bezogen auf 1 Mol der freien Carbonsäure eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Die basische Hydrolyse wird im allgemeinen mit einer der oben aufgeführten Basen und Lösemittel, bevorzugt mit Diisopropylamin und Methylenchlorid, in Anwesenheit von Wasser durchgeführt.
Die basische Hydrolyse wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Di­ isopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldi­ imidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat- oder Phosphonsäurediphenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpi­ peridin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.
Die Veresterung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Veresterung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Im Rahmen der Erfindung werden als Alkohole im allgemeinen alle geradkettigen oder verzweigten Alkohole mit C₁-C₈-Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder Butanol eingesetzt.
Die Umsetzung mit den C₁-C₃-Alkyl-diazoverbindungen erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +50°C, bevorzugt bei Raumtemperatur.
Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen geradkettige oder verzweigte C₁-C₃-Alkyl-Diazoverbindungen, bevorzugt Diazomethan eingesetzt.
Die Verbindung der Formel (II) ist aus den Publikationen EP 274 873 und J. Org. Chem. 1992; 57, 5200-5208 bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-negative Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt­ mengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die neuen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zuberei­ tungen zusammen mit dem Futter kombiniert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotika, wie z. B. Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Arnikacin oder Tobramicin kombiniert werden.
Die minimalen Hemmkonzentrationen wurden mit Hilfe der Bouillon-Mikrodilutionsmethode ermittelt. Als Nährmedium wurde Brain-Heart-Infusion verwendet.
Minimale Hemmkonzentration in µg/ml
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
Die Titelverbindung und deren Isolierung ist aus der EP 274 873 bekannt.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
400 mg der Verbindung aus Beispiel I, gelöst in 8 ml DMF, wurden mit 25 mmol Methyliodid und 4 mmol Cäsiumcarbonat versetzt und bei RT über 5 h gerührt. Nach Zugabe von 100 ml H₂O wurde der pH-Wert der Lösung mit 1N HCl auf pH 2 eingestellt und 3 mal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum wurde an KG (Säule 2,8 × 34 cm; 40-63 µm; Lösemittelgradient (99 : 1 → 9 : 1) CH₃OH in Methylenchlorid) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 378 mg (93% d.Th.).
Beispiel 2
40 mg der Verbindung aus Beispiel I wurden analog der Vorschrift zu Beispiel 1 mit 40 mmol n-Butyliodid umgesetzt.
Ausbeute: 18 mg (43% d.Th.).
Beispiel 3
160 mg der Verbindung aus Beispiel I wurden analog zur Vorschrift des Beispiels 1 mit 30 mmol Isopropyliodid umgesetzt. Die Nachreinigung des an KG chromatographierten Produkts erfolgte an Sephadex LH-20 (Pharmacia; Säule 3 × 88 cm; CH₃OH) und HPLC (Säule 25 × 200 mm; Waters Nova-Pak, C18, 6 µm, 60 Å Eluent: Gradient 7 : 3 → 1 : 1 Wasser/Acetonitril).
Ausbeute: 8 mg (5% d.Th.).
Beispiel 4
20 mg der Verbindung aus Beispiel I wurden in 1 ml Methylenchlorid/Methanol 1 : 1 gelöst und bei RT mit einer ca. 0,1 M Diazomethanlösung sukzessive unter dünnschichtchromatographischer Kontrolle, bis das Edukt vollständig abreagiert hatte, versetzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (40-63 µm; Säule 3 × 20 cm; Eluent: Methylenchlorid/Methanol 9 : 1) chromatographiert. Bei der Reaktion entstand außerdem die Verbindung aus Beispiel 1. Die zwei Produkte wurden fraktioniert und an Sephadex LH-20 (Säule 2,5 x 100 cm; CH₃OH) nachgetrennt.
Ausbeuten: (1,3 mg der Verbindung aus Beispiel 1)
4 mg der Verbindung aus Beispiel 4.
Beispiel 5
21 mg der Verbindung aus Beispiel I wurden in 4 ml Methylenchlorid/Methanol 1:1 gelöst und mit 300 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die Suspension ließ man 72 h bei RT rühren, setzte anschließend 200 ml Methylenchlorid zu und extrahierte 2 mal mit 100 ml wäßriger Trifluoressigsäure (1%ig). Die organische Phase wurde eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen, filtriert und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert an Kieselgel (40-63 µm, Säule 3 × 17 cm; Methylenchlorid/Methanol 9 : 1). Nachreinigung erfolgte an Sephadex LH-20 (Säule 3 × 100 cm, CH₃OH).
Ausbeute: 4 mg (20% d.Th.).
Beispiel 6
30 mg der Verbindung aus Beispiel I wurden in 3 ml Methylenchlorid, 0,5 ml H₂O und 1 ml Diisopropylamin suspendiert und mehrfach im Ultraschall behandelt. Nach 5 h wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid/Methanol 1 : 1 aufgenommen und bei RT mit 100 mg Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) versetzt. Die Lösung wurde nach 24 h direkt auf eine KG-Säule (3 × 30 cm) aufgetragen. Elution des Produktes erfolgte mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol 95 : 5. Nachreinigung gelang durch Chromatographie an Sephadex LH-20 (Säule 2,5 × 100 cm; Methylenchlorid/Methanol 9 : 1).
Ausbeute: 4,5 mg (18% d.Th.).

Claims (7)

1. Thiazolylpeptide der allgemeinen Formel (I) in welcher
A für einen Rest der Formel steht,
worin
R¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R² geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R³ die oben angegebene Bedeutung von R² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder
einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R⁴ ebenfalls die oben angegebene Bedeutung von R² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A für einen Rest der Formel steht,
worin
R¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R² geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R³ die oben angegebene Bedeutung von R² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder
einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R⁴ ebenfalls die oben angegebene Bedeutung von R² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A für einen Rest der Formel steht,
worin
R¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R² geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
R³ die oben angegebene Bedeutung von R² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R⁴ ebenfalls die oben angegebene Bedeutung von R² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und deren physiologisch unbedenklichen Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R¹ für Methoxy, iso-Propoxy oder n-Butoxy steht,
R² und R³ für Methoxy stehen oder
R³ für den Rest der Formel steht.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II) [A] im Fall, daß A für den Rest der Formel mit alkylierenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III)R¹-J (III)in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
[B] im Fall, daß A für den Rest der Formel steht,
worin gegebenenfalls nach vorgeschalteter Aktivierung der freien Carbonsäure­ funktion, gegebenenfalls in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels und/oder einer Base und des entsprechenden Alko­ hols eine Veresterung durchführt, oder
im Fall, daß A für den Rest der Formel steht,
zunächst eine basische Hydrolyse durchführt und in einem zweiten Schritt wie oben beschrieben eine Veresterung anschließt, oder
[C] im Fall, daß A für den Rest der Formel steht, mit C₁-C₃-Alkyl-Diazoverbindungen umsetzt.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4.
7. Verwendung von Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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