JP2837957B2 - 駆虫薬 - Google Patents
駆虫薬Info
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- JP2837957B2 JP2837957B2 JP7504772A JP50477295A JP2837957B2 JP 2837957 B2 JP2837957 B2 JP 2837957B2 JP 7504772 A JP7504772 A JP 7504772A JP 50477295 A JP50477295 A JP 50477295A JP 2837957 B2 JP2837957 B2 JP 2837957B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、駆虫薬、特に、アベルメクチンおよびミル
ベマイシンと同類であるが３位にシアノ置換基を有する
化合物に関する。
ベマイシンと同類であるが３位にシアノ置換基を有する
化合物に関する。
アベルメクチンは、従来Ｃ−076化合物と称された一
群の広範囲の駆虫薬である。それらは、微生物ストレプ
トミセス・アベルミティリス（Streptomyces avermiti
lis）のある種の菌株を水性栄養培地中において発酵さ
せることによって製造される。発酵によって得られたこ
れらの化合物の製法および構造は英国特許第1573955号
明細書に記載されている。ミルベマイシンは、13位の糖
残基を欠損している構造的に同類のマクロライド系抗生
物質である。それらは、例えば、英国特許第1390336号
明細書および欧州特許第0170006号明細書に記載のよう
に、発酵によって製造することができる。
群の広範囲の駆虫薬である。それらは、微生物ストレプ
トミセス・アベルミティリス（Streptomyces avermiti
lis）のある種の菌株を水性栄養培地中において発酵さ
せることによって製造される。発酵によって得られたこ
れらの化合物の製法および構造は英国特許第1573955号
明細書に記載されている。ミルベマイシンは、13位の糖
残基を欠損している構造的に同類のマクロライド系抗生
物質である。それらは、例えば、英国特許第1390336号
明細書および欧州特許第0170006号明細書に記載のよう
に、発酵によって製造することができる。
これらの発酵由来産物の他に、多数の刊行物は、これ
らの生産物に半合成的に由来する化合物を記載してお
り、それらの多くが有用な駆虫性を有する。この化学の
多くは、Macrolide Antibiotics,オームラ（Omura）S.
監修，アカデミック・プレス（Academic Press），ニ
ューヨーク（1984）で並びにデービス（Davis）,H.G.お
よびグリーン（Green）,R.H.によるNatural Product
Reports（1986），３,87〜121でおよびChem.Soc.Rev.
（1991），20,211〜269および271〜239で論評されてい
る。
らの生産物に半合成的に由来する化合物を記載してお
り、それらの多くが有用な駆虫性を有する。この化学の
多くは、Macrolide Antibiotics,オームラ（Omura）S.
監修，アカデミック・プレス（Academic Press），ニ
ューヨーク（1984）で並びにデービス（Davis）,H.G.お
よびグリーン（Green）,R.H.によるNatural Product
Reports（1986），３,87〜121でおよびChem.Soc.Rev.
（1991），20,211〜269および271〜239で論評されてい
る。
最初のＣ−076アベルメクチンと同類の化合物は、ア
ベルメクチン生産性微生物の発酵によっても製造され
た。例えば、欧州特許第0214731号明細書および同第031
7148号明細書は、発酵培地中におけるある種の酸の存在
下の発酵による、Ｃ−076アベルメクチンと同類である
が25位に異なる置換基を有する化合物の製造を記載して
いる。
ベルメクチン生産性微生物の発酵によっても製造され
た。例えば、欧州特許第0214731号明細書および同第031
7148号明細書は、発酵培地中におけるある種の酸の存在
下の発酵による、Ｃ−076アベルメクチンと同類である
が25位に異なる置換基を有する化合物の製造を記載して
いる。
アベルメクチンまたはミルベマイシン核の種々の位置
の置換基の異なる組み合わせを記述している他の刊行物
は、EP−Ａ−317148号明細書、同340932号明細書、同35
5541号明細書、同350187号明細書、同410165号明細書、
同259779号明細書および同254583号明細書;DE−Ａ−232
9486号明細書およびGB−Ａ−2166436号明細書である。
の置換基の異なる組み合わせを記述している他の刊行物
は、EP−Ａ−317148号明細書、同340932号明細書、同35
5541号明細書、同350187号明細書、同410165号明細書、
同259779号明細書および同254583号明細書;DE−Ａ−232
9486号明細書およびGB−Ａ−2166436号明細書である。
アベルメクチンおよびミルベマイシン並びにそれらの
誘導体は、構造 （式中、破線は任意の結合を表わしR1およびR4は、この
結合が存在する場合は不存在であり、R1、R3、R4および
R12は独立して、Ｈ、OH、ハロ、オキソ、オキシイミノ
または有機基であり、R2およびR7は有機基であり、そし
てR6はＨまたは有機基である） を有する。
誘導体は、構造 （式中、破線は任意の結合を表わしR1およびR4は、この
結合が存在する場合は不存在であり、R1、R3、R4および
R12は独立して、Ｈ、OH、ハロ、オキソ、オキシイミノ
または有機基であり、R2およびR7は有機基であり、そし
てR6はＨまたは有機基である） を有する。
これらの化合物としては、アベルメクチン自体および
それらの置換誘導体（R3は、４″位が場合により置換さ
れた４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オ
レアンドロシルオキシ基である）；アベルメクチンモノ
サッカライドおよびそれらの誘導体（R3は、４′位が場
合により置換されたα−Ｌ−オレアンドシルオキシであ
る）；アベルメクチンアグリコンおよびそれらの誘導体
（R3はOH、またはオレアンドロシル基に代わるこの基以
外の置換基である）；並びにミルベマイシンおよびそれ
らの誘導体（R3はＨである）がある。
それらの置換誘導体（R3は、４″位が場合により置換さ
れた４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オ
レアンドロシルオキシ基である）；アベルメクチンモノ
サッカライドおよびそれらの誘導体（R3は、４′位が場
合により置換されたα−Ｌ−オレアンドシルオキシであ
る）；アベルメクチンアグリコンおよびそれらの誘導体
（R3はOH、またはオレアンドロシル基に代わるこの基以
外の置換基である）；並びにミルベマイシンおよびそれ
らの誘導体（R3はＨである）がある。
これまでに報告されたアベルメクチンおよび構造的に
同類のミルベマイシン並びにそれらの誘導体はいずれ
も、C3−C4位に二重結合が存在する場合は３位に置換基
を有していないし、このような化合物を製造することが
できる方法も全く報告されなかった。
同類のミルベマイシン並びにそれらの誘導体はいずれ
も、C3−C4位に二重結合が存在する場合は３位に置換基
を有していないし、このような化合物を製造することが
できる方法も全く報告されなかった。
ここで、３位にシアノ置換基を有するアベルメクチン
およびミルベマイシンを製造することができることおよ
びこれらの化合物のあるものは顕著な駆虫性を有するこ
とを発見した。
およびミルベマイシンを製造することができることおよ
びこれらの化合物のあるものは顕著な駆虫性を有するこ
とを発見した。
本発明の化合物は、式（Ｉ） （式中、破線は任意の結合を表わし、R1およびR4は、こ
の結合が存在する場合は不存在であり、R12は、OH、ハ
ロ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C9アルカノイルオキシ、ま
たは場合によりC1〜C8アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、トリアルキルシリル、アラルキル若しく
はC1〜C9アルカノイル基でＯ−置換されたオキシイミノ
であり、R1は、Ｈ、OH、場合によりハロでまたはC1〜C4
アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、C2〜C5アルコキシカ
ルボニル、カルボキシ、メルカプトでまたはアリールで
置換されたC1〜C8アルコキシであり、或いはR1は、C3〜
C8アルケニルオキシ、C2〜C9アルキルカルボニルオキ
シ、または場合によりC1〜C9アルキル基で置換されたC3
〜C9アルケニルカルボニルオキシ、アリールカルボニル
若しくはカルバモイルであり、或いはR1は二重結合によ
って分子の残部に結合していて且つオキソまたは場合に
よりC1〜C8アルキル、アルケニル、アルキニル、トリア
ルキルシリル、アリール若しくはアラルキル基でＯ−置
換されたオキシイミノであるかまたは場合によりシアノ
基若しくはC1〜C9アルキル基で置換されたメチレンであ
り； R4は、Ｈ、OHまたはC1〜C8アルコキシ若しくはC1〜C9
アルカノイルオキシであり、或いは二重結合によって分
子の残部に結合していて且つ＝CH2、オキソまたは上記
のように場合により置換されたオキシイミノであり； R2は、 （ａ）直鎖又は分岐C3〜C8アルキル、アルケニル（ブト
−２−エニル、ペント−２−エニルおよび４−メチルペ
ント−２−エニルを含む）、アルコキシ−アルキルまた
はアルキルチオアルキル基；α分岐C4〜C8アルキニル
基；（C4〜C8）シクロアルキル−アルキル基（但し、こ
のアルキル基はα分岐C2〜C5アルキル基である）；どち
らも場合によりメチレンまたは１個若しくはそれ以上の
C1〜C4アルキル基またはハロ原子で置換されていてよい
C3〜C8シクロアルキル基またはC5〜C8シクロアルケニル
基；或いは飽和であってよいしまたは完全に若しくは部
分的に不飽和であってよいし且つ場合により１個または
それ以上のC1〜C4アルキル基またはハロ原子で置換され
ていてよい３〜６員の酸素または硫黄含有複素環式環；
または （ｂ）式−CH2R8は（式中、R8は、Ｈ、C1〜C8アルキ
ル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、それぞれの
アルキル基またはアルコキシ基中に１〜６個の炭素原子
を有するアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキ
ルであり、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル
基またはアルキニル基はいずれも、１個またそれ以上の
ハロ原子で置換されていてよい）を有する基；或いはど
ちらも場合によりメチレンまたは１個若しくはそれ以上
のC1〜C4アルキル基またはハロ原子で置換されていてよ
いC3〜C8シクロアルキル基またはC5〜C8シクロアルケニ
ル基；或いは飽和であってよいしまたは部分的に不飽和
であってよいし且つ場合により１個またはそれ以上のC1
〜C4アルキル基またはハロ原子で置換されていてよい３
〜６員の酸素また硫黄含有複素環式環；或いは式SR
9（式中、R9は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C
3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シク
ロアルケニル、フェニル、または置換基がC1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ若しくはハロである置換フェニル
である）を有する基；或いは飽和であってよいしまたは
完全に若しくは部分的に不飽和であってよいし且つ場合
により１個またはそれ以上のC1〜C4アルキル基またはハ
ロ原子で置換されていてよい３〜６員の酸素または硫黄
含有複素環式環；または （ｃ）１個のオキソまたは１個若しくはそれ以上のヒド
ロキシ基でまたはオキシラン環を形成する２個の隣接す
る炭素原子上に１個の酸素原子で置換されたC1〜C6アル
キル基であり、或いはR2が、（C1〜C6）アルコキシ−カ
ルボニル基で置換されたC1〜C5アルキル基であり、R2上
の前記置換基は、R2の末端炭素原子および末端炭素原子
に隣接する炭素原子のどちらかまたは両方に対して結合
していて；または （ｄ）＝CH2または式 （式中、R10およびR11は両方ともＨであり;R10はＨであ
り且つR11はC1〜C3アルキルであり、またはR10およびR
11の一方がＨであり且つもう一方がフェンエル、ヘテロ
アリール、C2〜C6アルコキシカルボニルまたは置換フェ
ニル若しくはヘテロアリールであり、ここにおいて前記
置換基はフッ素、塩素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコ
キシ、C1〜C4アルキルチオ、ヒドロキシ（C1〜C4）アル
キル、シアノ、アミノスルホニル、C2〜C6アルカノイ
ル、C2〜C6アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノ若
しくはジ（C1〜C4）アルキルアミノであり；そしてＸは
直接結合であるかまたは直鎖若しくは分岐状鎖であって
よい２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基である） を有する基；または （ｅ）場合により、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキル
チオ基、ハロ原子、トリフルオロメチルおよびシアノか
ら選択される少なくとも１個の置換基で置換されていて
よいフェニルであり；或いは R2が式（II） （式中、ＺはＯ、Ｓまたは−CH2−であり且つａ、ｂ、
ｃおよびｄはそれぞれ独立して０、１または２であって
よく;a、ｂ、ｃおよびｄの合計は５を越えない） を有する基であってよく； R3は、水素、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ若しくは
アルケノキシ、C1〜C9アルカノイルオキシ若しくはアル
ケノイルオキシ、アロイルオキシ、オキシメチレンオキ
シ−（C1〜C5）アルキルオキシ−（C1〜C5）アルキル、
ハロゲン、オキソ、または場合により置換されたオキシ
イミノ、ヒドロラゾノ、カルバジド若しくはセミカルバ
ジド、Ｎ−（C1〜C4）アルキルセミカルバジド、N,N−
ジ（C1〜C4）アルキルセミカルバジド、C1〜C5アルカノ
イルヒドロジド、ベンゾイルヒドラジドまたは（C1〜
C4）アルキルベンゾイルヒドラジドであり；或いはR3は であり、式中、R5は単結合によってＣ−４″またはＣ−
４′に結合していて且つ水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜
C9アルカノイルオキシ若しくはアルケノイルオキシ、ア
ロイルオキシ、C1〜C8アルコキシ、アミノ、Ｎ−（C1〜
C8）アルキルアミノ、N,N−ジ（C1〜C9）アルキルアミ
ノ、Ｎ−（C1〜C5）アルカノイルアミノまたはN,N−ジ
（C1〜C9）アルカノイルアミノであるか；或いは R5は二重結合によってＣ−４″またはＣ−４′に結合
していて且つオキソ、場合により置換されたオキシイミ
ノ、セミカルバジド、Ｎ−（C1〜C4）アルキルセミカル
バジド、N,N−ジ（C1〜C4）アルキルセミカルバジド、
（C1〜C5）アルカノイルヒドラジド、ベンゾイルヒドラ
ジドまたは（C1〜C4）アルキルベンゾイルヒドラジドで
あり； R6はＨまたはC1〜C6アルキルであり；そして R7は、メチル、ヒドロキシメチル、（C1〜C4アルコキ
シ）−メチル、（C2〜C5アルカノイル）オキシメチル、
（C2〜C5アルケノイル）オキシメチル、アロイルオキシ
メチル、アラルカノイルオキシメチル、オキソ、場合に
より置換されたオキシイミノ、ハロメチル、アジドメチ
ルまたはシアノメチルである）で表される。
の結合が存在する場合は不存在であり、R12は、OH、ハ
ロ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C9アルカノイルオキシ、ま
たは場合によりC1〜C8アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、トリアルキルシリル、アラルキル若しく
はC1〜C9アルカノイル基でＯ−置換されたオキシイミノ
であり、R1は、Ｈ、OH、場合によりハロでまたはC1〜C4
アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、C2〜C5アルコキシカ
ルボニル、カルボキシ、メルカプトでまたはアリールで
置換されたC1〜C8アルコキシであり、或いはR1は、C3〜
C8アルケニルオキシ、C2〜C9アルキルカルボニルオキ
シ、または場合によりC1〜C9アルキル基で置換されたC3
〜C9アルケニルカルボニルオキシ、アリールカルボニル
若しくはカルバモイルであり、或いはR1は二重結合によ
って分子の残部に結合していて且つオキソまたは場合に
よりC1〜C8アルキル、アルケニル、アルキニル、トリア
ルキルシリル、アリール若しくはアラルキル基でＯ−置
換されたオキシイミノであるかまたは場合によりシアノ
基若しくはC1〜C9アルキル基で置換されたメチレンであ
り； R4は、Ｈ、OHまたはC1〜C8アルコキシ若しくはC1〜C9
アルカノイルオキシであり、或いは二重結合によって分
子の残部に結合していて且つ＝CH2、オキソまたは上記
のように場合により置換されたオキシイミノであり； R2は、 （ａ）直鎖又は分岐C3〜C8アルキル、アルケニル（ブト
−２−エニル、ペント−２−エニルおよび４−メチルペ
ント−２−エニルを含む）、アルコキシ−アルキルまた
はアルキルチオアルキル基；α分岐C4〜C8アルキニル
基；（C4〜C8）シクロアルキル−アルキル基（但し、こ
のアルキル基はα分岐C2〜C5アルキル基である）；どち
らも場合によりメチレンまたは１個若しくはそれ以上の
C1〜C4アルキル基またはハロ原子で置換されていてよい
C3〜C8シクロアルキル基またはC5〜C8シクロアルケニル
基；或いは飽和であってよいしまたは完全に若しくは部
分的に不飽和であってよいし且つ場合により１個または
それ以上のC1〜C4アルキル基またはハロ原子で置換され
ていてよい３〜６員の酸素または硫黄含有複素環式環；
または （ｂ）式−CH2R8は（式中、R8は、Ｈ、C1〜C8アルキ
ル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、それぞれの
アルキル基またはアルコキシ基中に１〜６個の炭素原子
を有するアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキ
ルであり、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル
基またはアルキニル基はいずれも、１個またそれ以上の
ハロ原子で置換されていてよい）を有する基；或いはど
ちらも場合によりメチレンまたは１個若しくはそれ以上
のC1〜C4アルキル基またはハロ原子で置換されていてよ
いC3〜C8シクロアルキル基またはC5〜C8シクロアルケニ
ル基；或いは飽和であってよいしまたは部分的に不飽和
であってよいし且つ場合により１個またはそれ以上のC1
〜C4アルキル基またはハロ原子で置換されていてよい３
〜６員の酸素また硫黄含有複素環式環；或いは式SR
9（式中、R9は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C
3〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シク
ロアルケニル、フェニル、または置換基がC1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ若しくはハロである置換フェニル
である）を有する基；或いは飽和であってよいしまたは
完全に若しくは部分的に不飽和であってよいし且つ場合
により１個またはそれ以上のC1〜C4アルキル基またはハ
ロ原子で置換されていてよい３〜６員の酸素または硫黄
含有複素環式環；または （ｃ）１個のオキソまたは１個若しくはそれ以上のヒド
ロキシ基でまたはオキシラン環を形成する２個の隣接す
る炭素原子上に１個の酸素原子で置換されたC1〜C6アル
キル基であり、或いはR2が、（C1〜C6）アルコキシ−カ
ルボニル基で置換されたC1〜C5アルキル基であり、R2上
の前記置換基は、R2の末端炭素原子および末端炭素原子
に隣接する炭素原子のどちらかまたは両方に対して結合
していて；または （ｄ）＝CH2または式 （式中、R10およびR11は両方ともＨであり;R10はＨであ
り且つR11はC1〜C3アルキルであり、またはR10およびR
11の一方がＨであり且つもう一方がフェンエル、ヘテロ
アリール、C2〜C6アルコキシカルボニルまたは置換フェ
ニル若しくはヘテロアリールであり、ここにおいて前記
置換基はフッ素、塩素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコ
キシ、C1〜C4アルキルチオ、ヒドロキシ（C1〜C4）アル
キル、シアノ、アミノスルホニル、C2〜C6アルカノイ
ル、C2〜C6アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノ若
しくはジ（C1〜C4）アルキルアミノであり；そしてＸは
直接結合であるかまたは直鎖若しくは分岐状鎖であって
よい２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基である） を有する基；または （ｅ）場合により、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキル
チオ基、ハロ原子、トリフルオロメチルおよびシアノか
ら選択される少なくとも１個の置換基で置換されていて
よいフェニルであり；或いは R2が式（II） （式中、ＺはＯ、Ｓまたは−CH2−であり且つａ、ｂ、
ｃおよびｄはそれぞれ独立して０、１または２であって
よく;a、ｂ、ｃおよびｄの合計は５を越えない） を有する基であってよく； R3は、水素、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ若しくは
アルケノキシ、C1〜C9アルカノイルオキシ若しくはアル
ケノイルオキシ、アロイルオキシ、オキシメチレンオキ
シ−（C1〜C5）アルキルオキシ−（C1〜C5）アルキル、
ハロゲン、オキソ、または場合により置換されたオキシ
イミノ、ヒドロラゾノ、カルバジド若しくはセミカルバ
ジド、Ｎ−（C1〜C4）アルキルセミカルバジド、N,N−
ジ（C1〜C4）アルキルセミカルバジド、C1〜C5アルカノ
イルヒドロジド、ベンゾイルヒドラジドまたは（C1〜
C4）アルキルベンゾイルヒドラジドであり；或いはR3は であり、式中、R5は単結合によってＣ−４″またはＣ−
４′に結合していて且つ水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜
C9アルカノイルオキシ若しくはアルケノイルオキシ、ア
ロイルオキシ、C1〜C8アルコキシ、アミノ、Ｎ−（C1〜
C8）アルキルアミノ、N,N−ジ（C1〜C9）アルキルアミ
ノ、Ｎ−（C1〜C5）アルカノイルアミノまたはN,N−ジ
（C1〜C9）アルカノイルアミノであるか；或いは R5は二重結合によってＣ−４″またはＣ−４′に結合
していて且つオキソ、場合により置換されたオキシイミ
ノ、セミカルバジド、Ｎ−（C1〜C4）アルキルセミカル
バジド、N,N−ジ（C1〜C4）アルキルセミカルバジド、
（C1〜C5）アルカノイルヒドラジド、ベンゾイルヒドラ
ジドまたは（C1〜C4）アルキルベンゾイルヒドラジドで
あり； R6はＨまたはC1〜C6アルキルであり；そして R7は、メチル、ヒドロキシメチル、（C1〜C4アルコキ
シ）−メチル、（C2〜C5アルカノイル）オキシメチル、
（C2〜C5アルケノイル）オキシメチル、アロイルオキシ
メチル、アラルカノイルオキシメチル、オキソ、場合に
より置換されたオキシイミノ、ハロメチル、アジドメチ
ルまたはシアノメチルである）で表される。
本発明の化合物としては、R1がＨ、OH、Ｏ−（C1〜
C4）アルキル、Ｏ−（C1〜C5）アルカノイル、オキソ、
および場合によりC1〜C4アルキルまたはアリール（C1〜
C4）アルキルで置換されたオキシイミノであるもの;R2
が直鎖または分岐状鎖アルキル、アルケニル、シクロア
ルキルまたはシクロアルケニル（メチル、エチル、２−
プロピル、２−ブチル、２−ブテン−２−イル、２−ペ
ンテン−２−イル、４−メチル−２−ペンテン−２−イ
ルおよびシクロヘキシルを含む）であるもの;R4がＨ、O
H、オキソまたはオキシイミノであるもの；およびR3が
Ｈであるかまたは式 （式中、R5はOH、（C1〜C4）アルコキシ、（C2〜C5）ア
ルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−（C1〜C4）アルキルア
ミノ、Ｎ−（C1〜C5）アルカノイルアミノ、オキソ、ま
たは場合によりC1〜C4アルキル基で置換されたオキシイ
ミノである） を有するもの；およびR12がOH、オキシイミノまたはメ
トキシであるものがある。
C4）アルキル、Ｏ−（C1〜C5）アルカノイル、オキソ、
および場合によりC1〜C4アルキルまたはアリール（C1〜
C4）アルキルで置換されたオキシイミノであるもの;R2
が直鎖または分岐状鎖アルキル、アルケニル、シクロア
ルキルまたはシクロアルケニル（メチル、エチル、２−
プロピル、２−ブチル、２−ブテン−２−イル、２−ペ
ンテン−２−イル、４−メチル−２−ペンテン−２−イ
ルおよびシクロヘキシルを含む）であるもの;R4がＨ、O
H、オキソまたはオキシイミノであるもの；およびR3が
Ｈであるかまたは式 （式中、R5はOH、（C1〜C4）アルコキシ、（C2〜C5）ア
ルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−（C1〜C4）アルキルア
ミノ、Ｎ−（C1〜C5）アルカノイルアミノ、オキソ、ま
たは場合によりC1〜C4アルキル基で置換されたオキシイ
ミノである） を有するもの；およびR12がOH、オキシイミノまたはメ
トキシであるものがある。
上記定義のいずれにおいても、他の要求される場合で
なければ、３個またはそれ以上の炭素原子を有するアル
キル基は直鎖または分岐状鎖であってよいし；ハロはフ
ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し；そして
アリールは、１個またはそれ以上のC1〜C4のアルキル基
若しくはC1〜C4アルコキシ基またはハロ原子で置換され
たフェニルを意味する。
なければ、３個またはそれ以上の炭素原子を有するアル
キル基は直鎖または分岐状鎖であってよいし；ハロはフ
ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し；そして
アリールは、１個またはそれ以上のC1〜C4のアルキル基
若しくはC1〜C4アルコキシ基またはハロ原子で置換され
たフェニルを意味する。
アベルメクチンおよびモノサッカライドは、概して、
13位にサッカライド基を有していないアグリコンおよび
ミルベマイシン並びにそれらの誘導体よりも好ましい。
13位にサッカライド基を有していないアグリコンおよび
ミルベマイシン並びにそれらの誘導体よりも好ましい。
本発明の範囲内の具体的な化合物を実施例に記載す
る。
る。
本発明の化合物がいくつかの不斉中心を含み、したが
っていくつかの組の立体異性体として存在しうることは
理解される。本発明は、分離されていようとなかろう
と、このような立体異性体を全て包含する。
っていくつかの組の立体異性体として存在しうることは
理解される。本発明は、分離されていようとなかろう
と、このような立体異性体を全て包含する。
R12がOHである本発明の化合物は、以下の反応スキー
ムで示されるように、既知のアベルメクチンまたはミル
ベマイシン誘導体から製造することができる。
ムで示されるように、既知のアベルメクチンまたはミル
ベマイシン誘導体から製造することができる。
試薬:i.a.トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカ
ルボキシレート/4−ニトロフェノール／テトラヒドロフ
ラン b.ジアザビシクロウンデカン／テトラヒドロフ
ラン ii. Ｎ−ブロモアセトアミド／テトラヒドロフ
ラン／水 iii.シアン化リチウム／ジメチルホルムアミド。
ルボキシレート/4−ニトロフェノール／テトラヒドロフ
ラン b.ジアザビシクロウンデカン／テトラヒドロフ
ラン ii. Ｎ−ブロモアセトアミド／テトラヒドロフ
ラン／水 iii.シアン化リチウム／ジメチルホルムアミド。
この方法において、R1−R4およびR6、R7が前記に定義
の通りである化合物（II）は、例えば、テトラヒドロフ
ランなどの溶媒中における４−ニトロフェノール存在下
でのトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカル
ボキシレートとの反応に続いてテトラヒドロフラン中で
のジアザビシクロウンデカンによる処理によって対応す
る２−３および４−５ジエン（III）に変換される（工
程（ｉ））。ジエン。（III）は、反応混合物から分離
することができるし且つ慣用法によって精製することが
できる。次に。テトラヒドロフランなどの不活性水混和
性溶媒中におけるＮ−ブロモアセトアミドおよび水によ
る処理によって、ジエンを対応する５−ブロモ−４−ヒ
ドロキシ誘導体（IV）に変換することができる（工程
（ii））。分離および精製後、化合物（IV）を、工程
（iii）においてジメチルホルムアミドなどの極性溶媒
中においてシアン化リチウムなどのイオンシアン化物と
反応させて、所望の化合物（Ｖ）を生成することがで
き；反応は角括弧で示された中間体化合物を介して進行
すると考えられる。
の通りである化合物（II）は、例えば、テトラヒドロフ
ランなどの溶媒中における４−ニトロフェノール存在下
でのトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカル
ボキシレートとの反応に続いてテトラヒドロフラン中で
のジアザビシクロウンデカンによる処理によって対応す
る２−３および４−５ジエン（III）に変換される（工
程（ｉ））。ジエン。（III）は、反応混合物から分離
することができるし且つ慣用法によって精製することが
できる。次に。テトラヒドロフランなどの不活性水混和
性溶媒中におけるＮ−ブロモアセトアミドおよび水によ
る処理によって、ジエンを対応する５−ブロモ−４−ヒ
ドロキシ誘導体（IV）に変換することができる（工程
（ii））。分離および精製後、化合物（IV）を、工程
（iii）においてジメチルホルムアミドなどの極性溶媒
中においてシアン化リチウムなどのイオンシアン化物と
反応させて、所望の化合物（Ｖ）を生成することがで
き；反応は角括弧で示された中間体化合物を介して進行
すると考えられる。
前記の合成において、化合物（IV）の臭素原子は、他
のハロゲンで置き換えることができる。例えば、Ｎ−ク
ロロまたはＮ−ヨードスクシンイミドをＮ−ブロモアセ
トアミドの代わりに用いて、化合物（IV）の対応する５
−クロロまたは５−ヨード類似体を製造することがで
き、それを同様の方法によって式（Ｖ）を有する化合物
に変換することができる。
のハロゲンで置き換えることができる。例えば、Ｎ−ク
ロロまたはＮ−ヨードスクシンイミドをＮ−ブロモアセ
トアミドの代わりに用いて、化合物（IV）の対応する５
−クロロまたは５−ヨード類似体を製造することがで
き、それを同様の方法によって式（Ｖ）を有する化合物
に変換することができる。
R12がOHである式（Ｉ）を有する化合物は、慣用的な
合成工程によって他の誘導体に変換することができる。
例えば、それらをハロゲン化アルキルおよび酸化銀によ
って処理して、５−アルコキシ誘導体を製造することが
できるし、または二酸化マンガンによって処理して対応
する５−オキソ化合物を製造することができ、それを順
次にヒドロキシルアミンで処理して、５−オキシイミノ
化合物を生成することができる。
合成工程によって他の誘導体に変換することができる。
例えば、それらをハロゲン化アルキルおよび酸化銀によ
って処理して、５−アルコキシ誘導体を製造することが
できるし、または二酸化マンガンによって処理して対応
する５−オキソ化合物を製造することができ、それを順
次にヒドロキシルアミンで処理して、５−オキシイミノ
化合物を生成することができる。
置換基R1〜R7の種々の組み合わせを含む式（II）を有
する出発物質は、概して、当該技術分野において知られ
た且つ上述の刊行物において論及された方法によって製
造することができる。本発明の前記の方法は、置換基R1
〜R7が用いられた試薬に適合する式（II）を有する出発
化合物全部に適用しうると考えられる。しかしながら、
若干の場合、式（II）出発物質を３−シアノ化合物に変
換後に、若干のR1〜R7置換基を他の置換基で置き換える
ことが必要であるまたは望ましいことがある。このよう
な変換は、ヒドロキルから他の基への基R12の何等かの
必要の変換と一緒に、当該技術分野において知られた且
つ公開特許種類および本明細書中に記述された他の書類
に記載の方法によっても行なうことができる。
する出発物質は、概して、当該技術分野において知られ
た且つ上述の刊行物において論及された方法によって製
造することができる。本発明の前記の方法は、置換基R1
〜R7が用いられた試薬に適合する式（II）を有する出発
化合物全部に適用しうると考えられる。しかしながら、
若干の場合、式（II）出発物質を３−シアノ化合物に変
換後に、若干のR1〜R7置換基を他の置換基で置き換える
ことが必要であるまたは望ましいことがある。このよう
な変換は、ヒドロキルから他の基への基R12の何等かの
必要の変換と一緒に、当該技術分野において知られた且
つ公開特許種類および本明細書中に記述された他の書類
に記載の方法によっても行なうことができる。
本発明の化合物は、極めて活性な駆虫薬である。した
がって、化合物は、特に、線虫として記載された一群の
寄生蠕虫によって最も頻繁に引き起こされる且つブタ、
ヒツジ、ウマおよびウシにおいて重大な経済的損失を引
き起こすことがある、更に家畜および家禽に影響を与え
る蠕虫病を含む、内部寄生性生物によって引き起こされ
た種々の病状を治療する場合に有効である。化合物は、
更に、種々の動物種に影響を与える、例えば、イヌ糸状
虫属（Dirofilaria）、並びに動物およびヒトに感染す
ることがある鉤虫属（Ancylostma）、アメリカ鉤虫属
（Necator）、回虫属（Ascaris）、ストロンギロイデス
属（Strongyloides）、旋毛虫属（Trichinella）、トキ
ソカラ属（Toxocara）属、毛頭虫属（Capillaria）、鞭
虫属（Trichuris）、蟯虫（Enterobius）などの胃腸内
寄生虫および血中または他の組織および器官で見出され
る寄生虫、例えば、フィラリア蠕虫並びに腸外期のスト
ロンギロイデス属、旋毛虫属およびトキソカラ属を含む
種々の寄生虫お含む他の線虫に対しても有効である。
がって、化合物は、特に、線虫として記載された一群の
寄生蠕虫によって最も頻繁に引き起こされる且つブタ、
ヒツジ、ウマおよびウシにおいて重大な経済的損失を引
き起こすことがある、更に家畜および家禽に影響を与え
る蠕虫病を含む、内部寄生性生物によって引き起こされ
た種々の病状を治療する場合に有効である。化合物は、
更に、種々の動物種に影響を与える、例えば、イヌ糸状
虫属（Dirofilaria）、並びに動物およびヒトに感染す
ることがある鉤虫属（Ancylostma）、アメリカ鉤虫属
（Necator）、回虫属（Ascaris）、ストロンギロイデス
属（Strongyloides）、旋毛虫属（Trichinella）、トキ
ソカラ属（Toxocara）属、毛頭虫属（Capillaria）、鞭
虫属（Trichuris）、蟯虫（Enterobius）などの胃腸内
寄生虫および血中または他の組織および器官で見出され
る寄生虫、例えば、フィラリア蠕虫並びに腸外期のスト
ロンギロイデス属、旋毛虫属およびトキソカラ属を含む
種々の寄生虫お含む他の線虫に対しても有効である。
更に、化合物は、特に、ヒト、動物および鳥類の節足
動物外部寄生性生物、例えば、ウシおよびウマに影響を
与えることがあるマダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロバ
エ類、咬み型昆虫および移行性双翅目幼虫を含む外部寄
生性生物感染を治療する場合に有効である。
動物外部寄生性生物、例えば、ウシおよびウマに影響を
与えることがあるマダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロバ
エ類、咬み型昆虫および移行性双翅目幼虫を含む外部寄
生性生物感染を治療する場合に有効である。
式（Ｉ）を有する化合物は、計画された特定の使用に
適した製剤として並びに治療される特定の宿主動物種お
よび関与した寄生虫または昆虫に対して投与することが
できる。駆虫薬としての使用には、化合物を皮下かまた
は筋肉内注射によって投与することができるし、或い
は、それらをカプセル剤、大形丸剤、錠剤、咀しゃく錠
若しくは液状飲薬の形で経口投与することができるしま
たはそれらを局所用製剤として若しくは植込錠として投
与することができる。局所適用には、浸液、噴霧剤、粉
末薬、ダスト、ポアオン（pour−on）、スポットオン
（spot−on）、噴射液、シャンプー、カラー、タッグま
たは引き具を用いることができる。このような製剤は、
標準的な獣医学的慣例による慣用法で製造される。例え
ば、カプセル剤、大形丸剤または錠剤は、活性成分と、
崩壊剤および／または結合剤、例えば、デンプン、ラク
トース、タルク若しくはステアリン酸マグネシウムを更
に含む適当な微細希釈剤または担体とを混合するおこと
によって製造することができる。飲薬製剤は、活性成分
を分散助剤または湿潤剤と一緒に水溶液中に分散させる
ことによって製造することができるし、注射用製剤は滅
菌溶液またはエマルジョンの形で製造することができ
る。ポアオンまたはスポットオン製剤は、活性成分を、
許容しうる液体担体ビヒクル、例えば、ブチルジゴー
ル、流動パラフィンまたは不揮発性エステル中に、イソ
プロパノールなどの揮発性成分を加えてまたは加えるこ
となく溶解させることによって製造することができる。
或いは、ポアオン、スポットオンまたは噴霧製剤は、動
物の表面上に活性成分の残留物を残すように、カプセル
封入によって製造することがある。これらの製剤は、処
置される宿主動物の種、感染の苛酷さおよび種類並びに
宿主の体重に応じて活性化合物重量に関して変更され
る。化合物は、特に、予防のために既知の方法で連続し
て投与することができる。概して、経口、非経口および
ポアオン投与には、１回量としてまたは分割量で１〜５
日間与えられる約0.001〜10mg/kg（動物体重）の用量で
十分であるが、当然ながら、更に高いまたは更に低い用
量範囲が指示される場合がありうるし、このようなこと
は本発明の範囲内である。
適した製剤として並びに治療される特定の宿主動物種お
よび関与した寄生虫または昆虫に対して投与することが
できる。駆虫薬としての使用には、化合物を皮下かまた
は筋肉内注射によって投与することができるし、或い
は、それらをカプセル剤、大形丸剤、錠剤、咀しゃく錠
若しくは液状飲薬の形で経口投与することができるしま
たはそれらを局所用製剤として若しくは植込錠として投
与することができる。局所適用には、浸液、噴霧剤、粉
末薬、ダスト、ポアオン（pour−on）、スポットオン
（spot−on）、噴射液、シャンプー、カラー、タッグま
たは引き具を用いることができる。このような製剤は、
標準的な獣医学的慣例による慣用法で製造される。例え
ば、カプセル剤、大形丸剤または錠剤は、活性成分と、
崩壊剤および／または結合剤、例えば、デンプン、ラク
トース、タルク若しくはステアリン酸マグネシウムを更
に含む適当な微細希釈剤または担体とを混合するおこと
によって製造することができる。飲薬製剤は、活性成分
を分散助剤または湿潤剤と一緒に水溶液中に分散させる
ことによって製造することができるし、注射用製剤は滅
菌溶液またはエマルジョンの形で製造することができ
る。ポアオンまたはスポットオン製剤は、活性成分を、
許容しうる液体担体ビヒクル、例えば、ブチルジゴー
ル、流動パラフィンまたは不揮発性エステル中に、イソ
プロパノールなどの揮発性成分を加えてまたは加えるこ
となく溶解させることによって製造することができる。
或いは、ポアオン、スポットオンまたは噴霧製剤は、動
物の表面上に活性成分の残留物を残すように、カプセル
封入によって製造することがある。これらの製剤は、処
置される宿主動物の種、感染の苛酷さおよび種類並びに
宿主の体重に応じて活性化合物重量に関して変更され
る。化合物は、特に、予防のために既知の方法で連続し
て投与することができる。概して、経口、非経口および
ポアオン投与には、１回量としてまたは分割量で１〜５
日間与えられる約0.001〜10mg/kg（動物体重）の用量で
十分であるが、当然ながら、更に高いまたは更に低い用
量範囲が指示される場合がありうるし、このようなこと
は本発明の範囲内である。
別の方法として、化合物を動物用食糧と一緒に投与す
ることができ、この目的のためには、普通の動物用飼料
と混合するための濃厚飼料添加剤またはプレミックスを
製造することができる。
ることができ、この目的のためには、普通の動物用飼料
と混合するための濃厚飼料添加剤またはプレミックスを
製造することができる。
殺虫剤としておよび農業病害虫を処置するための使用
には、標準適な農業慣例にしたがって、化合物を噴霧
剤、ダスト、ポアオン製剤、乳剤および類似のものとし
て適用する。
には、標準適な農業慣例にしたがって、化合物を噴霧
剤、ダスト、ポアオン製剤、乳剤および類似のものとし
て適用する。
ヒトの使用には、通常の医学的慣例にしたがって、化
合物を薬学的に許容しうる製剤として投与する。
合物を薬学的に許容しうる製剤として投与する。
化合物は、更に、貯蔵穀物の害虫、例えば、トリボリ
ウム（Tribolium）種，テネブリオ（Tenebrio）種およ
び農耕植物の害虫、例えば、クモダニ（テトラニカス
（Tetranychus）種）、アリマキ（アシルチオシフォン
（Acyrthiosiphon）種）に対して、バッタなどの移行性
直翅類および植物組織上に生息する未成熟期の昆虫に対
して有用である。化合物は、農業において重要でありう
る土壌線虫および植物寄生虫、例えばメロイドジン（Me
loidogyne）種の制御用の抗線虫薬として有用である。
化合物は、南方アワヨトウ（southern army worm）お
よびメキシコビーンビートル（Mexican bean beetl
e）幼虫などの他の植物病害虫に対して活性である。
ウム（Tribolium）種，テネブリオ（Tenebrio）種およ
び農耕植物の害虫、例えば、クモダニ（テトラニカス
（Tetranychus）種）、アリマキ（アシルチオシフォン
（Acyrthiosiphon）種）に対して、バッタなどの移行性
直翅類および植物組織上に生息する未成熟期の昆虫に対
して有用である。化合物は、農業において重要でありう
る土壌線虫および植物寄生虫、例えばメロイドジン（Me
loidogyne）種の制御用の抗線虫薬として有用である。
化合物は、南方アワヨトウ（southern army worm）お
よびメキシコビーンビートル（Mexican bean beetl
e）幼虫などの他の植物病害虫に対して活性である。
殺虫剤としての使用には、標準的な獣医学的慣例にし
たがって、化合物を噴霧剤、ダスト、乳剤、ポアオン製
剤および類似のものとして適用する。
たがって、化合物を噴霧剤、ダスト、乳剤、ポアオン製
剤および類似のものとして適用する。
本発明を以下の実施例で例証するが、そこにおいて
「アベルメクチンB2」とは、５位および23位にOH置換基
および22−23位に単結合を有するアベルメクチンを意味
し、「アベルメクチンB1」とは、22−23位に二重結合お
よび５位にOH置換基を有するアベルメクチンを意味し、
そして「アベルメクチンA1」は、アベルメクチンB1に関
するが５位にメトキシ基を有するものである。
「アベルメクチンB2」とは、５位および23位にOH置換基
および22−23位に単結合を有するアベルメクチンを意味
し、「アベルメクチンB1」とは、22−23位に二重結合お
よび５位にOH置換基を有するアベルメクチンを意味し、
そして「アベルメクチンA1」は、アベルメクチンB1に関
するが５位にメトキシ基を有するものである。
実施例１ ５−ブロモ−５−デオキシ−４−ヒドロキシ−Δ2,3−2
2,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1
モノサッカライド（前述の反応スキーム中の式（IV）を
有する化合物） 製造例２からの５−デオキシ−3,4,22,23−テトラヒ
ドロ−Δ2,3;4,5−25−シクロヘキシルアベルメクチンB
1モノサッカライド（3.8g）のテトラヒドロフラン（90m
l）および水（10ml）中の室温溶液に対して、Ｎ−ブロ
モアセトアミド（0.708g）のテトラヒドロフラン（2m
l）中溶液を40分間にわたって加えた。混合物を16時間
撹拌した後、テトラヒドロフラン（1ml）中のＮ−ブロ
モアセトアミド（0.35g）を加え、そして混合物を２時
間撹拌した。テトラヒドロフラン（1.2ml）中のＮ−ブ
ロモアセトアミド（0.4g）を更に加え、混合物を更に２
時間撹拌した。次に、反応混合物をエーテルと飽和塩化
ナトリウム水溶液とに分配した。乾燥（Na2SO4）および
蒸発後、黄色油（5g）を得た。これを、溶離剤としてメ
タノール：水（90:10）を用いる逆相高速液体クロマド
グラフィーによって精製した。適当な画分の混合および
蒸発は白色固体（0.9g）を生じ、それを、アセトニトリ
ル：メタノール：水（65:20:15）で溶離される２″直径
ダイナマクス（Dynamax）（商標）ODS Ｃ−18カラム上
の逆相高速液体クロマトグラフィーによって更に精製し
た。適当な画分の混合および蒸発は標題化合物を非晶質
白色粉末として生じ、それをそのnmrおよび質量スペク
トルによって特性決定した。
2,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1
モノサッカライド（前述の反応スキーム中の式（IV）を
有する化合物） 製造例２からの５−デオキシ−3,4,22,23−テトラヒ
ドロ−Δ2,3;4,5−25−シクロヘキシルアベルメクチンB
1モノサッカライド（3.8g）のテトラヒドロフラン（90m
l）および水（10ml）中の室温溶液に対して、Ｎ−ブロ
モアセトアミド（0.708g）のテトラヒドロフラン（2m
l）中溶液を40分間にわたって加えた。混合物を16時間
撹拌した後、テトラヒドロフラン（1ml）中のＮ−ブロ
モアセトアミド（0.35g）を加え、そして混合物を２時
間撹拌した。テトラヒドロフラン（1.2ml）中のＮ−ブ
ロモアセトアミド（0.4g）を更に加え、混合物を更に２
時間撹拌した。次に、反応混合物をエーテルと飽和塩化
ナトリウム水溶液とに分配した。乾燥（Na2SO4）および
蒸発後、黄色油（5g）を得た。これを、溶離剤としてメ
タノール：水（90:10）を用いる逆相高速液体クロマド
グラフィーによって精製した。適当な画分の混合および
蒸発は白色固体（0.9g）を生じ、それを、アセトニトリ
ル：メタノール：水（65:20:15）で溶離される２″直径
ダイナマクス（Dynamax）（商標）ODS Ｃ−18カラム上
の逆相高速液体クロマトグラフィーによって更に精製し
た。適当な画分の混合および蒸発は標題化合物を非晶質
白色粉末として生じ、それをそのnmrおよび質量スペク
トルによって特性決定した。
実施例２および３ ３−シアノ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1モノサッカライドおよび ３−シアノ−５−デオキシ−4,5−エポキシ−25−シク
ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサ
ッカライド 実施例１からの５−ブロモ−５−デオキシ−４−ヒド
ロキシ−Δ2,3−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノ
サッカライド（2.57g）のジメチルホルムアミド（600m
l）中溶液に対して、ジメチルホルムアミド中シアン化
リチウム（6.4ml、0.5M）を加えた。混合物を室温で2.5
時間撹拌した後、水とエーテルとに分配した。有機層を
分離し且つ水で洗浄した。合わせた水性層をエーテルで
抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ（Na2S
O4）且つ蒸発させた。得られた油をエーテル中にとり且
つ水で洗浄した。エーテル層を分離し、乾燥させ（Na2S
O4）、そして蒸発させて黄色油（3.5g）を得、それを三
つの同等バッチにおいて、最初にアセトニトリル：メタ
ノール：水（72:13:15）によって45ml/分で60分間溶離
させる２″直径ダイナマクス（商標）ODS C18カラム上
の逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製した。
次に、メタノール含量を４分間毎に１％ずつ、全部の物
質が溶離させるまで増加させた。
ベルメクチンB1モノサッカライドおよび ３−シアノ−５−デオキシ−4,5−エポキシ−25−シク
ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサ
ッカライド 実施例１からの５−ブロモ−５−デオキシ−４−ヒド
ロキシ−Δ2,3−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノ
サッカライド（2.57g）のジメチルホルムアミド（600m
l）中溶液に対して、ジメチルホルムアミド中シアン化
リチウム（6.4ml、0.5M）を加えた。混合物を室温で2.5
時間撹拌した後、水とエーテルとに分配した。有機層を
分離し且つ水で洗浄した。合わせた水性層をエーテルで
抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ（Na2S
O4）且つ蒸発させた。得られた油をエーテル中にとり且
つ水で洗浄した。エーテル層を分離し、乾燥させ（Na2S
O4）、そして蒸発させて黄色油（3.5g）を得、それを三
つの同等バッチにおいて、最初にアセトニトリル：メタ
ノール：水（72:13:15）によって45ml/分で60分間溶離
させる２″直径ダイナマクス（商標）ODS C18カラム上
の逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製した。
次に、メタノール含量を４分間毎に１％ずつ、全部の物
質が溶離させるまで増加させた。
適当な画分の混合および蒸発は、３−シアノ−25−シ
クロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノ
サッカライドおよび中間体化合物３−シアノ−５−デオ
キシ−4,5−エポキシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1モノサッカライドを非晶質白色
粉末として生じ、それらをそれらのnmrおよび質量スペ
クトルによって特性決定した。
クロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノ
サッカライドおよび中間体化合物３−シアノ−５−デオ
キシ−4,5−エポキシ−25−シクロヘキシル−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1モノサッカライドを非晶質白色
粉末として生じ、それらをそれらのnmrおよび質量スペ
クトルによって特性決定した。
実施例４ ３−シアノ−５−オキシイミノ−25−シクロヘキシル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド 実施例２からの３−シアノ−25−シクロヘキシル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド（36
mg）のエーテル（1ml）中溶液に対して二酸化マンガン
（15mg）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し且つ薄層
クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール
で溶離されるSiO2）によって出発物質の消失を監視し
た。追加量の二酸化マンガンを加え、そして出発物質が
全部消費されるまで撹拌を続けた。得られた混合物をエ
ーテル（10ml）で希釈し且つハイフロ（Hyflo）（商
標）を介して濾過した。濾液を蒸発させ、蒸留物をエー
テル（1ml）中にとった。塩化ヒドロキシアンモニウム
（26mg）およびピリジン（1ml）を加えた。反応混合物
を室温で１時間維持した後、エーテルとクエン酸水溶液
とに分配した。エーテル層を分離し、乾燥させ（Na2S
O4）、そして蒸発させた。そのようにして得られた白色
固体を、メタノール：水（86:14）で溶離される１″直
径ダイナマクス（商標）ODS C18カラム上の逆相高速液
体クロマトグラフィーによって精製した。適当な画分の
混合および蒸発は、標題化合物を非晶質白色固体として
生じ、それをそのnmrおおよび質量スペクトルによって
特性決定した。
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド 実施例２からの３−シアノ−25−シクロヘキシル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド（36
mg）のエーテル（1ml）中溶液に対して二酸化マンガン
（15mg）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し且つ薄層
クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール
で溶離されるSiO2）によって出発物質の消失を監視し
た。追加量の二酸化マンガンを加え、そして出発物質が
全部消費されるまで撹拌を続けた。得られた混合物をエ
ーテル（10ml）で希釈し且つハイフロ（Hyflo）（商
標）を介して濾過した。濾液を蒸発させ、蒸留物をエー
テル（1ml）中にとった。塩化ヒドロキシアンモニウム
（26mg）およびピリジン（1ml）を加えた。反応混合物
を室温で１時間維持した後、エーテルとクエン酸水溶液
とに分配した。エーテル層を分離し、乾燥させ（Na2S
O4）、そして蒸発させた。そのようにして得られた白色
固体を、メタノール：水（86:14）で溶離される１″直
径ダイナマクス（商標）ODS C18カラム上の逆相高速液
体クロマトグラフィーによって精製した。適当な画分の
混合および蒸発は、標題化合物を非晶質白色固体として
生じ、それをそのnmrおおよび質量スペクトルによって
特性決定した。
実施例５および６ ３−シアノ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンA1モノサッカライドおよび ４′−Ｏ−メチル−３−シアノ−25−シクロヘキシル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンA1モノサッカライド 実施例２からの３−シアノ−25−シクロヘキシル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド（90
mg）のエーテル（5ml）中溶液および酸化銀（360mg）懸
濁液含有ヨウ化メチル（1.25ml）を激しく２時間撹拌し
た後、濾過き且つ蒸発させた。生成物を、メタノール：
水（80:20→100:0）で２時間わたって溶離される１″直
径ダイナマクス（商標）ODS C18カラム上の逆相高速液
体クロマトグラフィーによって精製した。適当な画分の
混合および蒸発は、３−シアノ−25−シクルヘキシル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンA1モノサッカライドお
よび４′−Ｏ−メチル−３−シアノ−25−シクロヘキシ
ル−22,23−ジヒドロアベルメクチンA1モノサッカライ
ドを非晶質白色粉末として生じ、それらをそれらのnmr
および質量スペクトルによって特性決定した。
ベルメクチンA1モノサッカライドおよび ４′−Ｏ−メチル−３−シアノ−25−シクロヘキシル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンA1モノサッカライド 実施例２からの３−シアノ−25−シクロヘキシル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド（90
mg）のエーテル（5ml）中溶液および酸化銀（360mg）懸
濁液含有ヨウ化メチル（1.25ml）を激しく２時間撹拌し
た後、濾過き且つ蒸発させた。生成物を、メタノール：
水（80:20→100:0）で２時間わたって溶離される１″直
径ダイナマクス（商標）ODS C18カラム上の逆相高速液
体クロマトグラフィーによって精製した。適当な画分の
混合および蒸発は、３−シアノ−25−シクルヘキシル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンA1モノサッカライドお
よび４′−Ｏ−メチル−３−シアノ−25−シクロヘキシ
ル−22,23−ジヒドロアベルメクチンA1モノサッカライ
ドを非晶質白色粉末として生じ、それらをそれらのnmr
および質量スペクトルによって特性決定した。
実施例７ ５−ブロモ−５−デオキシ−４−ヒドロキシ−Δ2,3−2
5−シクロヘキシルアベルメクチンB2（前述の反応スキ
ーム中の式（IV）を有する化合物） ５−デオキシ−3,4−ジヒドロ−Δ2,3;4,5−25−シク
ロヘキシルアベルメクチンB2（製造例３）（2g）のテト
ラヒドロフラン（22.5ml）および水（2.5ml）中撹拌溶
液に対して、Ｎ−ブロモアセトアミド（0.45g）少量ず
つ１時間にわたって加えた。撹拌を更に30分間続けた。
反応混合物をエーテル（100ml）中に注入し且つ水（100
ml）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Na2S
O4）、そして蒸発させた。粗生成物を二等分において、
メタノール：水（82:18）で溶離される２″直径ダイナ
マクス（商標）ODS C18カラム上の逆相高速液体クロマ
トグラフィーによって精製した。適当な画分の混合およ
び蒸発は標題化合物（280mg）を非晶質白色粉末として
生じ、それをそのnmrおよび質量スペクトルによって特
性決定した。
5−シクロヘキシルアベルメクチンB2（前述の反応スキ
ーム中の式（IV）を有する化合物） ５−デオキシ−3,4−ジヒドロ−Δ2,3;4,5−25−シク
ロヘキシルアベルメクチンB2（製造例３）（2g）のテト
ラヒドロフラン（22.5ml）および水（2.5ml）中撹拌溶
液に対して、Ｎ−ブロモアセトアミド（0.45g）少量ず
つ１時間にわたって加えた。撹拌を更に30分間続けた。
反応混合物をエーテル（100ml）中に注入し且つ水（100
ml）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Na2S
O4）、そして蒸発させた。粗生成物を二等分において、
メタノール：水（82:18）で溶離される２″直径ダイナ
マクス（商標）ODS C18カラム上の逆相高速液体クロマ
トグラフィーによって精製した。適当な画分の混合およ
び蒸発は標題化合物（280mg）を非晶質白色粉末として
生じ、それをそのnmrおよび質量スペクトルによって特
性決定した。
実施例８ ３−シアノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2 実施例７からの５−ブロモ−５−デオキシ−４−ヒド
ロキシ−Δ2,3−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2
（280mg）のジメチルホルムアミド（9ml）中撹拌溶液に
対して、ジメチルホルムアミド中シアン化リチウム（1m
l、0.5M）を加えた。室温で1.5時間後、反応混合物をエ
ーテル（100ml）で希釈し且つ水（100ml）で抽出した。
水性層を分離し且つエーテル（100ml）で抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥させ（Na2SO4）、そして蒸発させた。粗生成物を、
水：メタノール（20:80）で溶離される２″直径ダイナ
マクス（商標）ODS C18カラム上の逆相高速液体クロマ
トグラフィーによって精製した。適当な画分の混合およ
び蒸発は標題化合物を非晶質白色粉末として生じ、それ
をそのnmrおよび質量スペクトルによって特性決定し
た。
ロキシ−Δ2,3−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2
（280mg）のジメチルホルムアミド（9ml）中撹拌溶液に
対して、ジメチルホルムアミド中シアン化リチウム（1m
l、0.5M）を加えた。室温で1.5時間後、反応混合物をエ
ーテル（100ml）で希釈し且つ水（100ml）で抽出した。
水性層を分離し且つエーテル（100ml）で抽出した。合
わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥させ（Na2SO4）、そして蒸発させた。粗生成物を、
水：メタノール（20:80）で溶離される２″直径ダイナ
マクス（商標）ODS C18カラム上の逆相高速液体クロマ
トグラフィーによって精製した。適当な画分の混合およ
び蒸発は標題化合物を非晶質白色粉末として生じ、それ
をそのnmrおよび質量スペクトルによって特性決定し
た。
製造例１ 22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB
1モノサッカライド 25−シクロヘキシルアベルメクチンB1（EP−Ａ−2147
31号明細書から）（9.9g）をトルエン（１リットル）中
に溶解させ、ウィルキンソン触媒（塩化トリストリフェ
ニルホスフィンロジウム（Ｉ））（9.25g）を加えた。
溶液は、大形パル（Parr）シェーカー上において室温、
345kPa（50psi）水素圧で水素添加された。３時間後、
反応容器を脱圧し且つ12時間放置した後、追加部分の触
媒（5g）を加え、そして前と同様に更に２時間水素添加
し、その後出発物質は残っていなかった。溶液を濾過
し、真空下で蒸発乾固させ、そして残留物を、塩化メチ
レンに続いて9:1の塩化メチレン：メタノールで溶離す
るシリカ上のクロマトグラフィーによって分離した。
1モノサッカライド 25−シクロヘキシルアベルメクチンB1（EP−Ａ−2147
31号明細書から）（9.9g）をトルエン（１リットル）中
に溶解させ、ウィルキンソン触媒（塩化トリストリフェ
ニルホスフィンロジウム（Ｉ））（9.25g）を加えた。
溶液は、大形パル（Parr）シェーカー上において室温、
345kPa（50psi）水素圧で水素添加された。３時間後、
反応容器を脱圧し且つ12時間放置した後、追加部分の触
媒（5g）を加え、そして前と同様に更に２時間水素添加
し、その後出発物質は残っていなかった。溶液を濾過
し、真空下で蒸発乾固させ、そして残留物を、塩化メチ
レンに続いて9:1の塩化メチレン：メタノールで溶離す
るシリカ上のクロマトグラフィーによって分離した。
次に、粗生成物を19:1の塩化メチレン：エタノールで
溶離するシリカ（200g）上のクロマトグラフィーによっ
て再度分離して、真空下における溶媒の蒸発後に不純な
22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB
1を褐色泡（10g）として生成した。この物質を、イソプ
ロパノール（200ml）および硫酸（2ml）の混合物中に溶
解させ、その褐色溶液を室温で15時間撹拌した後、氷お
よび水（500ml）の混合物中に注入し、そして塩化メチ
レン（3x200ml）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素カ
リウム溶液（100ml）、水（2x50ml）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ且つ真空下で蒸発させて粗
製ガムを生じ、それを塩化メチレンに続いて2:1の塩化
メチレン：酢酸エチルで溶離するシリカ上のクロマトグ
ラフィーによって分離して標題化合物（8.2g）を生成し
た。質量およびnmrスペクトルは提案された構造と完全
に一致した。
溶離するシリカ（200g）上のクロマトグラフィーによっ
て再度分離して、真空下における溶媒の蒸発後に不純な
22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB
1を褐色泡（10g）として生成した。この物質を、イソプ
ロパノール（200ml）および硫酸（2ml）の混合物中に溶
解させ、その褐色溶液を室温で15時間撹拌した後、氷お
よび水（500ml）の混合物中に注入し、そして塩化メチ
レン（3x200ml）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素カ
リウム溶液（100ml）、水（2x50ml）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ且つ真空下で蒸発させて粗
製ガムを生じ、それを塩化メチレンに続いて2:1の塩化
メチレン：酢酸エチルで溶離するシリカ上のクロマトグ
ラフィーによって分離して標題化合物（8.2g）を生成し
た。質量およびnmrスペクトルは提案された構造と完全
に一致した。
製造例２ ５−デオキシ−3,4,22,23−テトラヒドロΔ−2,3;4,5−
25−シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド
（前述の反応スキーム中の式（III）を有する化合物） 22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチ
ンB1モノサッカライド（5.00g）、トリフェニルホスフ
ィン（3.46g）および４−ニトロフェノール（0.92g）の
無水テトラヒドロフラン（50ml）中の０℃撹拌溶液に対
してジエチルアゾジカルボキシレート（2.3ml）を加え
た。30分後、トリフェニルホスフィン（1.6g）およびジ
エチルアゾジカルボキシレート（2.0ml）を加え、撹拌
を更に30分間続け、その間に反応混合物を室温まで加温
した。1,8−ジアゾビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エ
ン（8ml）を四等分で30分間にわたって加えた後、混合
物をエーテル（500ml）で希釈した。混合物を水性クエ
ン酸（250ml,x2）、水酸化ナトリウム（250ml,2N,x2）
およびブライン（250ml,x2）で洗浄した。各水性層をエ
ーテル（200ml）で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン（250ml）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、そして蒸
発させた。残留物を1:1〜1:3のヘキサン：エーテルで溶
離されるシリカゲル（100g）上のカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。適当な画分の混合および蒸発は
標題化合物（1.78g）を淡黄色固体として生じ、それを
質量およびnmr分光分析法によって特性決定した。
25−シクロヘキシルアベルメクチンB1モノサッカライド
（前述の反応スキーム中の式（III）を有する化合物） 22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチ
ンB1モノサッカライド（5.00g）、トリフェニルホスフ
ィン（3.46g）および４−ニトロフェノール（0.92g）の
無水テトラヒドロフラン（50ml）中の０℃撹拌溶液に対
してジエチルアゾジカルボキシレート（2.3ml）を加え
た。30分後、トリフェニルホスフィン（1.6g）およびジ
エチルアゾジカルボキシレート（2.0ml）を加え、撹拌
を更に30分間続け、その間に反応混合物を室温まで加温
した。1,8−ジアゾビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エ
ン（8ml）を四等分で30分間にわたって加えた後、混合
物をエーテル（500ml）で希釈した。混合物を水性クエ
ン酸（250ml,x2）、水酸化ナトリウム（250ml,2N,x2）
およびブライン（250ml,x2）で洗浄した。各水性層をエ
ーテル（200ml）で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン（250ml）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、そして蒸
発させた。残留物を1:1〜1:3のヘキサン：エーテルで溶
離されるシリカゲル（100g）上のカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。適当な画分の混合および蒸発は
標題化合物（1.78g）を淡黄色固体として生じ、それを
質量およびnmr分光分析法によって特性決定した。
製造例３ ５−デオキシ−3,4−ジヒドロ−Δ2,3;4,5−25−シクロ
ヘキシルアベルメクチンB2（前述の反応スキーム中の式
（III）を有する化合物） ５−デオキシ−3,4−ジヒドロ−Δ2,3;4,5−25−シク
ロヘキシルアベルメクチンB2を、製造例２に与えられた
方法によって25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（EP
−Ａ−214731号明細書）から同様に製造した。
ヘキシルアベルメクチンB2（前述の反応スキーム中の式
（III）を有する化合物） ５−デオキシ−3,4−ジヒドロ−Δ2,3;4,5−25−シク
ロヘキシルアベルメクチンB2を、製造例２に与えられた
方法によって25−シクロヘキシルアベルメクチンB2（EP
−Ａ−214731号明細書）から同様に製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 493/00 - 493/22 C07H 17/08 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、破線は任意の結合を表わし、R1およびR4は、こ
の結合が存在する場合は不存在であり、 R12は、OH、ハロ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C9アルカノ
イルオキシ、または場合によりC1〜C8アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、トリアルキルシリル、ア
ラルキル若しくはC1〜C9アルカノイル基でＯ−置換され
たオキシイミノであり、 R1は、Ｈ、OH、場合によりハロでまたはC1〜C4アルコキ
シ、C2〜C5アルカノイル、C2〜C5アルコキシカルボニ
ル、カルボキシ、メルカプトでまたはアリールで置換さ
れたC1〜C8アルコキシであり、或いはR1は、C3〜C8アル
ケニルオキシ、C2〜C9アルカノイルオキシ、または場合
によりC1〜C9アルキル基で置換されたC3〜C9アルケニル
カルボニルオキシ、アリールカルボニル若しくはカルバ
モイルであり、或いはR1は二重結合によって分子の残部
に結合していて且つオキソまたは場合によりC1〜C8アル
キル、アルケニル、アルキニル、トリアルキルシリル、
アリール若しくはアリール（C1〜４）アルキル基でＯ−
置換されたオキシイミノであるかまたは場合によりシア
ノ基若しくはC1〜C9アルキル基で置換されたメチレンで
あり、 R4はＨ、OHまたはC1〜C8アルコキシ若しくはC1〜C9アル
カノイルオキシであり、或いは二重結合によって分子の
残部に結合していて且つ＝CH2、オキソまたは場合によ
りＯ−置換されたオキシイミノであり、 R2は、 （ａ）直鎖または分岐状C3〜C8アルキル、アルケニル、
アルコキシ−アルキルまたはアルキルチオアルキル基；
α分岐C4〜C8アルキニル基；（C4〜C8）シクロアルキル
−アルキル基（但し、このアルキル基はα分岐C2〜C5ア
ルキル基である）；どちらも場合によりメチレンまたは
１個若しくはそれ以上のC1〜C4アルキル基またはハロ原
子で置換されていてよいC3〜C8シクロアルキル基または
C5〜C8シクロアルケニル基；或いは飽和であってよいし
または完全に若しくは部分的に不飽和であってよいし且
つ場合により１個またはそれ以上のC1〜C4アルキル基ま
たはハロ原子で置換されていてよい３〜６員の酸素また
硫黄含有複素環式環；または （ｂ）式−CH2R8（式中、R8は、Ｈ、C1〜C8アルキル、C
2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、それぞれのアル
キル基またはアルコキシ基中に１〜６個の炭素原子を有
するアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキルで
あり、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基ま
たはアルキニル基はいずれも、１個またはそれ以上のハ
ロ原子で置換されていてよい）を有する基；或いはどち
らも場合によりメチレンまたは１個若しくはそれ以上の
C1〜C4アルキル基またはハロ原子で置換されていてよい
C3〜C8シクロアルキル基またはC5〜C8シクロアルケニル
基；いは飽和であってよいしまたは部分的に不飽和であ
ってよいし且つ場合により１個またはそれ以上のC1〜C4
アルキル基またはハロ原子で置換されていてよい３〜６
員の酸素または硫黄含有複素環式環；或いは式SR9（式
中、R9は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C8
アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアル
ケニル、フェニル、または置換基がC1〜C4アルキル、C1
〜C4アルコキシ若しくはハロである置換フェニルであ
る）を有する基；或いは飽和であってよいしまたは完全
に若しくは部分的に不飽和であってよいし且つ場合によ
り１個またはそれ以上のC1〜C4アルキル基またはハロ原
子で置換されていてよい３〜６員の酸素または硫黄含有
複素環式環；または （ｃ）１個のオキソまたは１個若しくはそれ以上のヒド
ロキシ基でまたはオキシラン環を形成する２個の隣接す
る炭素原子上に１個の酸素原子で置換されたC1〜C6アル
キル基であり、或いはR2は、（C1〜C6）アルコキシ−カ
ルボニル基で置換されたC1〜C5アルキル基であり、R2上
の前記置換基は、R2の末端炭素原子および末端炭素原子
に隣接する炭素原子のどちらかまたは両方に対して結合
していて；または （ｄ）＝CH2または式 （式中、R10およびR11は両方ともＨであり;R10はＨであ
り且つR11はC1〜C3アルキルであり、またはR10およびR
11の一方がＨであり且つもう一方がフェニル、ヘテロア
リール、C2〜C6アルコキシカルボニルまたは置換フェニ
ル若しくはヘテロアリールであり、ここにおいて前記置
換基はフッ素、塩素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
シ、C1〜C4アルキルチオ、ヒドロキシ（C1〜C4）アルキ
ル、シアノ、アミノスルホニル、C2〜C6アルカノイル、
C2〜C6アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノ若しく
はジ（C1〜C4）アルキルアミノであり；そしてＸは直接
結合であるかまたは直鎖若しくは分岐状鎖であってよい
２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基である） を有する基；または （ｅ）場合により、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキル
チオ基、ハロ原子、トリフルオロメチルおよびシアノか
ら選択される少なくとも１個の置換基で置換されていて
よいフェニルであり；或いは R2は式（II） （式中、ＺはＯ、Ｓまたは−CH2−であり且つａ、ｂ、
ｃおよびｄはそれぞれ独立して０、１または２であって
よく;a、ｂ、ｃおよびｄの合計は５を越えない） を有する基であり、 R3は水素、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ若しくはアル
ケノキシ、C1〜C9アルカノイルオキシ若しくはアルケノ
イルオキシ、アロイルオキシ、オキシメチレンオキシ−
（C1〜C5）アルキルオキシ−（C1〜C5）アルキル、ハロ
ゲン、オキソ、または場合により置換されたオキシイミ
ノ、ヒドロラゾノ、カルバジド若しくはセミカルバジ
ド、Ｎ−（C1〜C4）アルキルセミカルバジド、N,N−ジ
（C1〜C4）アルキルセミカルバジド、C1〜C5アルカノイ
ルヒドラジド、ベンゾイルヒドラジドまたは（C1〜C4）
アルキルベンゾイルヒドラジドであり；或いはR3は であり、式中、R5は単結合によってＣ−４″またはＣ−
４′に結合していて且つ水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜
C9アルカノイルオキシ若しくはアルケノイルオキシ、ア
ロイルオキシ、C1〜C8アルコキシ、アミノ、Ｎ−（C1〜
C8）アルキルアミノ、N,N−ジ（C1〜C9）アルキルアミ
ノ、Ｎ−（C1〜C5）アルカノイルアミノまたはN,N−ジ
（C1〜C9）アルカノイルアミノであるか；或いは R5は二重結合によってＣ−４″またはＣ−４′に結合し
ていて且つオキソ、場合により置換されたオキシイミ
ノ、セミカルバジド、Ｎ−（C1〜C4）アルキルセミカル
バジド、N,N−ジ（C1〜C4）アルキルセミカルバジド、
（C1〜C5）アルカノイルヒドラジド、ベンゾイルヒドラ
ジドまたは（C1〜C4）アルキルベンゾイルヒドラジドで
あり、 R6はＨまたはC1〜C6アルキルであり、そして R7はメチル、ヒドロキシメチル、（C1〜C4アルコキシ）
メチル、（C2〜C5アルカノイル）オキシメチル、（C2〜
C5アルケノイル）オキシメチル、アロイルオキシメチ
ル、アラルカノイルオキシメチル、オキソ、場合により
置換されたオキシイミノ、ハロメチル、アジドメチルま
たはシアノメチルである）で表される化合物。 - 【請求項２】R2がアルキル基またはシクロアルキル基で
ある請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】R2がシクロヘキシル、第二ブチルまたはイ
ソプロピルである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】R7がメチルであり且つ任意の22−23結合が
存在するかまたはこの任意の結合が不存在であり且つR1
がＨ若しくはOHである請求項１〜３のいずれか１項に記
載の化合物。 - 【請求項５】R7がメチルであり且つR4がＨである請求項
１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項６】R12が、OH、クロロ、フルオロ、メトキ
シ、アセトキシ、オキシイミノまたはメトキシイミノで
ある請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項７】R12がOHまたはオキシイミノである請求項
６に記載の化合物。 - 【請求項８】以下の化合物 ３−シアノ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1モノサッカライド； ３−シアノ−５−オキシイミノ−25−シクロヘキシル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサッカライド； ３−シアノ−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンA1モノサッカライド； ４′−Ｏ−メチル−３−シアノ−25−シクロヘキシル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンA1モノサッカライド； ３−シアノ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB2 のいずれかである化合物。 - 【請求項９】請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合
物および薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む寄
生生物感染の治療または予防用の薬剤または獣医学的組
成物。 - 【請求項１０】以下の工程 （式中、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードから選択さ
れるハロゲンであり；分子の残部は前記に記載の通りで
あり； 工程（ａ）の反応系はＮ−ハローアミドおよび水を含
み； 工程（ｂ）の反応系はイオンシアニドを含む） による請求項１に記載の化合物の製造法。 - 【請求項１１】以下の化合物 ５−ブロモ−５−デオキシ−４−ヒドロキシ−Δ2,3−2
2,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシルアベルメクチンB1
モノサッカライド； ３−シアノ−５−デオキシ−4,5−エポキシ−25−シク
ロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1モノサ
ッカライド； ５−ブロモ−５−デオキシ−４−ヒドロキシ−Δ2,3−2
5−シクロヘキシルアベルメクチンB2 のいずれかである化合物。
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