KR102020062B1

KR102020062B1 - 신규한 셀라멕틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 셀라멕틴의 제조방법

Info

Publication number: KR102020062B1
Application number: KR1020170154221A
Authority: KR
Inventors: 이성룡; 김희운; 강흥모; 최인석
Original assignee: 주식회사 종근당바이오
Priority date: 2017-11-17
Filing date: 2017-11-17
Publication date: 2019-09-10
Also published as: KR20190056863A

Abstract

본 발명은 항기생충 약품인 셀라멕틴(Selamectin)의 신규한 중간체와, 이의 제조방법 및 이를 이용한 셀라멕틴의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 탈당화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 그리고 옥심화 반응 순서의 4단계 합성 공정을 통해 생성된 신규 중간체 및 이를 이용한 셀라멕틴의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규한 셀라멕틴의 중간체는 열적 및 화학적 반응의 안정성을 지니며, 상기 본 발명의 신규한 셀라멕틴의 제조방법을 이용하면 종래기술보다 향상된 합성 수율 및 순도의 셀라멕틴을 제조할 수 있다.

Description

신규한 셀라멕틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 셀라멕틴의 제조방법{New Selamectin Intermediates, Preparation Method Thereof And Preparation Method For Selamectin Using The Same}

본 발명은 항기생충 약품인 셀라멕틴(Selamectin)의 신규한 중간체와, 이의 제조방법 및 이를 이용한 셀라멕틴의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 탈당화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 그리고 옥심화 반응 순서의 4단계 합성 공정을 통해 생성된 신규 중간체 및 이를 이용한 셀라멕틴의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

셀라멕틴은 동물구충제의 원료 약물로서, 주로 개나 고양이의 심장사상충 예방을 목적으로 사용되는 약품이다. 동물구충제는 기본적으로 내부구충제, 외부구충제, 심장사상충약으로 구분되는데 이 중 개와 고양이에게 가장 필수적인 것이 심장사상충약이다. 심장사상충이란 심장 주변에 실모양으로 서식하는 기생충을 뜻하며 여러 반려동물에게 전파될 수 있지만 최종숙주는 개이기 때문에 증상발현 빈도가 주로 개에서 많이 나타난다. 모기에 의한 흡혈로 혈액에 있는 유층이 전파되어 감염되는데 감염이후 유층에서 성충으로 성장하고 혈관을 타고 심장주변으로 모인 후 심장에서 서식하는 것이 아니라 폐로 올라가는 폐동맥에 기생하게 된다. 이로 인해 심장의 혈액순환이 방해받아 체력저하, 무기력 등의 증상을 보이다가 호흡곤란 및 간부전, 상대정맥증후군(VCS)으로 우심부전이 일어나고 복수가 차면서 폐사하게 된다. 일단 심장사상충이 감염되면 이후에는 치료가 어렵고 치료를 위한 비용이 상당히 많이 들기 때문에 치료보다는 예방이 중요하므로, 예방약의 수요가 꾸준히 늘어나고 있다.

셀라멕틴은 락톤계 항생물질인 아버멕틴(Avermectin)계 살충제에 속하며 같은 계열 물질로는 이버멕틴(Ivermectin), 아밤멕틴(Abamectin), 도라멕틴(Doramectin), 에맘멕틴(Emamectin), 에프리노멕틴(Eprinomectin) 등이 있다. 셀라멕틴은 스트렙토미세스 아버미틸리스(Streptomyces avermitilis) 균주로부터 생산된 도라멕틴의 반합성 유도체인 단당류 옥심화 유도체로서 도라멕틴의 경우 가축용으로 개발하여 시판하고 있지만 반려동물에는 효력이 없어 개와 고양이의 기생충을 구제하기 위해 새롭게 개발한 의약품이다.

이러한 셀라멕틴의 초기 제조 방법은 WO 94/15944에 기재되어 있으며, 셀라멕틴의 제법 및 그로부터 파생되는 유도체들을 제시하고 있다. 그러나 상기 특허에 제시된 바와 같은 합성 제법은 20% 미만의 낮은 합성 수율을 지니며, 수소화 공정에서 사용되는 고가의 로듐계 촉매 시약(Wilkinson’s catalyst; RhCl(PPh₃)₃)을 출발 물질인 도라멕틴 대비 1:1의 비율로 사용해야 한다. 수소화 공정에 사용되는 상기 촉매 시약은 고가이므로 셀라멕틴의 생산 공정의 원재료비를 상승시킨다는 단점을 지니고 있다.

이후, WO 1999/07721 특허에서는 수소화(hydrogenation), 산화(oxidation), 및 옥심화(oximation)공정의 3단계 공정으로 셀라멕틴의 합성법을 개선하였으며, 조 셀라멕틴에서 합성에서 사용된 톨루엔(Toluene) 잔류 용매를 제거하기 위한 결정화 공정에서의 메탄올 용매화물로 정제하는 제법을 제공하였다. 그러나, WO 1999/07721 특허에서도 마찬가지로 산화 공정에 사용되는 고가의 데스마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane) 산화제의 사용이 WO 94/15944에서의 RhCl(PPh₃)₃ 촉매 시약과 같이 원재료비의 상승을 가져오며, 이를 생산 공정에 적용 시 전체 공정의 생산 단가가 상승된다는 문제점이 있다.

본 발명자들은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 탈당화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 및 옥심화 반응 순서의 4단계 합성 공정을 포함하는 편의성과 생산성을 향상시킨 셀라멕틴의 개선된 제조방법을 개발하였으며, 제조공정상 열적 화학적 반응의 안정성이 개선된 셀라멕틴의 신규 중간체를 개발하고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 화학식 3으로 표시되는 셀라멕틴 중간체 및 그의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 화학식 4로 표시되는 셀라멕틴 중간체 및 그의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 3 및 4로 표시되는 셀라멕틴 중간체를 이용한 셀라멕틴의 제조방법을 제공하는데 있다.

하기 반응식 1로 표시되는 종래 특허 WO 94/15944의 셀라멕틴의 제조공정은 탈당화 반응, 산화 반응, 옥심화 반응 및 수소화 반응 순서의 4단계 합성 공정으로 이루어진다.

<반응식 1>

상기 제조공정은 상술한 바와 같이 20% 미만의 낮은 합성 수율을 지니며, 수소화 공정에서 고가의 로듐계 촉매 시약(Wilkinson’s catalyst; RhCl(PPh₃)₃)을 출발 물질인 도라멕틴 대비 1:1의 비율로 사용해야 하므로 원재료비의 부담이 크다는 문제가 있었다. 따라서 본 발명자들은 셀라멕틴을 보다 경제적으로 제조하면서도 높은 수율 및 순도로 얻고자 예의 연구 노력하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명자들은 탈당화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 및 옥심화 반응 순서의 4단계 합성 공정을 포함하는 셀라멕틴 제조방법을 개발하였다. 상기 4단계 합성공정은 하기의 반응식 2로 표현된다.

<반응식 2>

여기에서 출발물질인 도라멕틴과, 중간체(P-3), 중간체(P-2), 중간체(P-1) 및 셀라멕틴은 각각 하기의 화학식 1, 2, 3, 4, 및 5로 표시된다.

[화학식 1]

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[화학식 2]

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[화학식 3]

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[화학식 4]

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[화학식 5]

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이하에서는 본 발명의 신규한 중간체(화학식 3, 4)와 그의 제조방법 및 이를 이용한 셀라멕틴의 제조방법을 각 단계별로 설명한다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 반응식 3에 의해 예시적으로 표시되는 탈당화 반응 및 수소화 반응 단계를 포함하는 셀라멕틴 중간체(화학식 3, P-2)의 제조방법을 제공한다:

<반응식 3>

단계 (a): 화학식 1로 표시되는 도라멕틴을 유기용매 중에 산의 존재 하에서 탈당화 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조

상기 단계 (a)의 반응은 상기 반응식 3의 좌측에 나타낸 반응으로서, 도라멕틴[Doramectin; 25-시클로헥실-5-O-디메틸-25-디(1-메틸프로필)아버멕틴 A_1a]을 유기용매 중에 산의 존재 하에서 탈당화 반응을 거쳐 화학식 2로 표시되는 25-시클로헥실-5-히드록시 아베멕틴 B1 모노사카라이드(P-3)로 제조하는 반응이다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 (a) 단계의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올을 포함하는 알코올계 용매, 테트라하이드로퓨란을 포함하는 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤을 포함하는 케톤계 용매, 아세토니트릴을 포함하는 니트릴계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드을 포함하는 아미드계 용매, 및 디메틸설폭사이드을 포함하는 설폭사이드계 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 용매 또는, 상기 1종의 용매와 증류수의 혼합용매일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는 상기 용매는 알코올계/증류수 또는 에테르계/증류수 혼합 용매를 사용하는 것이 보다 높은 탈당화 반응성을 가질 수 있다.

본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상기 (a) 단계의 산은 염산, 인산, 황산, 질산을 포함하는 무기산 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산을 포함하는 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 유기산 또는 무기산은 탈당화 시약에 해당하며, 보다 구체적으로는 무기산계 탈당화 시약을 사용하는 것이 1탈당화 반응의 화합물인 25-시클로헥실-5-히드록시 아베멕틴 B1 모노사카라이드(P-3) 및 2탈당화 반응의 화합물인 25-시클로헥실-5-히드록시 아베멕틴 B1(유연물질: 의약품의 주성분 이외의 물질)의 조절이 용이하하나, 이에 한정되지 않는다.

단계 (b): 화학식 2로 표시되는 화합물(P-3)을 유기용매 중에 수소화 촉매의 존재 하에서 수소화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 본 발명의 셀라멕틴 중간체 화합물(P-2)을 제조

상기 단계 (b)의 반응은 상기 반응식 3의 우측에 나타낸 반응으로서, 상기 (a) 단계에서 제조된 화학식 2로 표시되는 화합물(P-3)을 유기용매 중에 수소화 촉매의 존재 하에서 수소화 반응시켜 본 발명의 신규한 셀라멕틴 중간체 화합물(P-2)를 제조하는 반응이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 (b) 단계의 유기용매는 아세톤, 메틸에틸케톤을 포함하는 케톤계 용매와 에테르, 다이에틸 에테르, 페트롤륨 에테르를 포함하는 에테르계 용매 및 톨루엔, 자일렌을 포함하는 방향족계 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는 상기 용매로 방향족계의 용매를 사용하는 경우 종래 특허에서 개시된 방법보다 더 높은 수소화 반응성을 가질 수 있다.

본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상기 (b) 단계의 수소화 촉매는 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드, 팔라듐/카본, 팔라듐/칼슘 카보네이트 촉매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 수소화 촉매는 상기 화학식 2로 표시되는 중간체 화합물(P-3) 1몰 대비 0.01 내지 1.0 당량으로 사용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

또한, 본 발명의 다른 구체적인 구현예에 따르면, 상기 수소화 반응은 1 내지 9 bar의 압력 하에서 20-100℃에서 1-24 시간 동안 수행될 수 있으나, 구체적으로는 3-5 bar의 압력 하에 30-40℃의 온도 조건에서 4-8시간 동안, 보다 구체적으로는 4 bar의 압력 하에, 30-40℃의 온도 조건에서 6시간 동안 수행되는 것이 수소화의 반응성을 높이고 미반응 물질(P-3)의 잔존을 최소화 시킬 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 본 발명의 일 양태의 셀라멕틴 중간체 제조방법에 따라 제조된 화학식 3의 셀라멕틴 중간체 화합물(P-2)의 화합물명은 25-시클로헥실-22,23-디히드로-5-히드록시 아베멕틴 B1 모노사카라이드로서, 셀라멕틴의 제조 방법의 신규한 중간체로 채용할 수 있으며, 종래의 셀라멕틴 제조 공정에서의 중간체들과 비교하여 열적 및 화학적 반응의 안정성을 지닌다.

본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 반응식 4에 의해 예시적으로 표시되는 산화 반응 단계를 포함하는 셀라멕틴 중간체(화학식 4, P-1)의 제조방법을 제공한다:

<반응식 4>

상기 반응식 4로 표시되는 단계는 화학식 3으로 표시되는 본 발명의 상기 신규한 셀라멕틴 중간체(P-2)를 유기용매 중에 산화제의 존재 하에서 산화 반응시키는 단계이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 산화 반응 단계에서 사용되는 유기용매는 테트라하이드로퓨란을 포함하는 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤을 포함하는 케톤계 용매 및 디클로로메탄을 포함하는 클로린계 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

또한 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상기 산화 반응의 산화제는 이산화망간, 크로뮴 트리옥사이드, 실버 옥사이드, 과망가니즈산 칼륨, 소듐 디클로로메이트, 피리디늄 클로로크로메이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 산화제는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물(P-2) 1몰 대비 1 내지 50 당량으로 사용될 수 있고, 구체적으로는 1-40 당량, 1-30 당량, 1-25 당량, 1-15 당량, 10-50 당량, 10-40 당량, 10-30 당량, 10-25 당량으로 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 구체적인 구현예에 따르면, 상기 산화 반응은 20-50℃에서 1-5 시간 동안 수행될 수 있고, 구체적으로는 20-40℃의 온도 조건에서 1-4 시간 동안, 20-30℃의 온도 조건에서 1-3 시간, 1-2 시간 동안 수행될 수 있으며, 가장 구체적으로는 상온에서 약 1시간 동안 수행되는 것이 산화 반응의 반응성을 높이고, 미반응 물질(P-2)의 잔존을 1% 이하로 최소화 시킬 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 본 발명의 일 양태의 셀라멕틴 중간체 제조방법에 따라 제조된 화학식 4의 셀라멕틴 중간체 화합물(P-1)의 화합물명은 25-시클로헥실-22,23-디히드로-5-옥소 아베멕틴 B1 모노사카라이드로서, 셀라멕틴의 제조 방법의 신규한 중간체로 채용할 수 있으며, 종래의 셀라멕틴 제조 공정에서의 중간체들과 비교하여 열적 및 화학적 반응의 안정성을 지닌다.

본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 반응식 5에 의해 예시적으로 표시되는 옥심화 반응 단계를 포함하는 셀라멕틴(selamectin, 화학식 5)의 제조방법을 제공한다:

<반응식 5>

상기 반응식 5로 표시되는 단계는 화학식 4로 표시되는 본 발명의 상기 신규한 셀라멕틴 중간체(P-1)를 옥심화기 시약의 존재 하에서 옥심화 반응시켜 셀라멕틴을 제조하는 단계이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 옥심화 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올을 포함하는 알코올계 용매, 테트라하이드로퓨란을 포함하는 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤을 포함하는 케톤계 용매, 아세토니트릴을 포함하는 니트릴계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드를 포함하는 아미드계 용매 및 디메틸설폭사이드를 포함하는 설폭사이드계 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 용매 또는 상기 1종의 용매와 증류수의 혼합용매를 반응용매로 하여 수행될 수 있으며, 구체적으로는 알코올계/증류수의 혼합 용매를 사용하는 것이 보다 높은 옥심화 반응성을 가질 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 옥심화 반응은 하이드록실아민·하이드로클로라이드, 하이드록실암모늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 옥심화기 시약을 사용하여 수행될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 옥심화기 시약은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물(P-1) 1 몰 대비 1 내지 5 당량으로 사용된다. 이때 상기 옥심화 반응은 염산, 인산, 황산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기산을 함께 첨가하여 수행될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 구체적인 구현예에 따르면, 상기 옥심화 반응은 20-100℃에서 1-24 시간 동안 수행될 수 있고, 구체적으로는 20-40℃에서 1-10시간, 30-40℃에서 1-7 시간, 보다 구체적으로는 30-40℃에서 3-7 시간, 가장 구체적으로는 30-40℃에서 약 7 시간 동안 수행되는 경우 옥심화기의 치환성을 높이고 미반응 물질(P-1)의 잔존 및 부가적으로 생성되는 분석되지 않은 부수적 화합물의 생성을 최소화시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제공한다:

[화학식 3]

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본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제공한다:

[화학식 4]

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상기 화학식 3 및 4로 표시되는 화합물은 상술한 신규한 셀라멕틴의 중간체 화합물(P-2, P-1)이다.

본 발명의 상기 화합물은 상기한 본 발명의 신규한 셀라멕틴 중간체의 제조방법, 셀라멕틴의 제조방법과 중간체 화합물을 공통으로 하기 때문에, 이들 사이의 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.

본 발명에 따른 신규한 셀라멕틴의 중간체는 열적 및 화학적 반응의 안정성을 지니며, 탈당화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 및 옥심화 반응 순서의 4단계 합성 공정을 채용한 본 발명의 신규한 셀라멕틴의 제조방법을 이용하면 종래기술보다 향상된 합성 수율 및 순도의 셀라멕틴을 제조할 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 화합물인 화학식 2(P-3)의 ¹H-NMR 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 화합물인 화학식 2(P-3)의 ¹³C-NMR 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2에서 제조한 화합물인 화학식 3(P-2)의 ¹H-NMR 스펙트럼이다.
도 4는 본 발명의 실시예 2에서 제조한 화합물인 화학식 3(P-2)의 ¹³C-NMR 스펙트럼이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3에서 제조한 화합물인 화학식 4(P-1)의 ¹H-NMR 스펙트럼이다.
도 6은 본 발명의 실시예 3에서 제조한 화합물인 화학식 4(P-1)의 ¹³C-NMR 스펙트럼이다.
도 7는 본 발명의 실시예 4에서 제조한 화합물인 셀라멕틴의 ¹H-NMR 스펙트럼이다.
도 8은 본 발명의 실시예 4에서 제조한 화합물인 셀라멕틴의 ¹³C-NMR 스펙트럼이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

[본 발명에 사용된 시약 및 분석 방법]

도라멕틴(25-cyclohexyl-5-O-demethyl-25-di(1-methylpropyl) avermectin A_1a), 황산(H₂SO₄), 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(RhCl(PPh₃)₃, 수소 가스(H₂), 하이드록실아민·하이드로클로라이드(NH₂OH·HCl), 염산(HCl), 테트라하이드로퓨란(TFH), 톨루엔(Toluene), 아세톤(Acetone) 등을 정제없이 사용하였다.

또한, 본 발명에서의 반응 공정의 진행 정도는 박막 크로마토그래피 또는 액체크로마토그래피(HPLC) 등의 기기를 사용하여 분석 및 측정을 실시하였다.

[ 실시예 1] 25- 시클로헥실 -5-히드록시 아베멕틴 B1 모노사카라이드(P-3)의 제조

5 L 용량 플라스크에 25-시클로헥실-5-O-디메틸-25-디(1-메틸프로필) 아버멕틴 A1a(도라멕틴) 100.0 g을 800 mL의 테트라하이드로퓨란(THF) 용매에 녹여 주입한 후, 실온에서 약 10분간 교반하여 완전 용해시켰다. 용해된 반응물에 23.7 mL의 황산(H₂SO₄)을 400 mL의 테트라하이드로퓨란과 100 mL의 증류수(H₂O)에 묽혀 천천히 적가한 후, 40^oC에서 약 16시간 동안 교반하였다. 16시간 교반 후, 반응 종결을 위해 1.0 L의 5% 탄산수소나트륨(NaHCO₃)을 0 ℃하에서 서서히 적가 하여 반응물의 pH를 6.6~7.0으로 중성화하였다. 중성화된 반응 혼합물은 에틸아세테이트(EA) 1.2 L를 첨가하여 추출한 후, 유기층에는 무수 황산마그네슘(MgSO₄) 10.0 g을 투입하여 수분을 제거 후 감압 여과하였다. 여과된 반응 혼합물인 25-시클로헥실-5-히드록시 아베멕틴 B1 모노사카라이드(P-3)는 감압 농축하였으며, 이를 건조 과정 없이 다음 반응 단계인 수소화 공정에 사용하였다(100.0g, 도라멕틴 대비 공업수율 100%).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 5.897 (d, 1H), 5.751 (m, 3H), 5.558 (m, 1H), 5.453 (m, 2H), 4.990 (d, 1H), 4.837 (d, 1H), 4.690 (m, 2H), 4.307 (d, 1H), 3.970 (d, 2H), 3.865 (m, 2H), 3.565 (m, 1H), 3.482 (s, 3H), 3.303 (m, 2H), 3.169 (t, 1H), 2.526 (m, 1H), 2.291 (m, 5H), 2.012 (m, 1H), 1.878 (s, 3H), 1.795 (m, 3H), 1.672 (m, 2H), 1.605 (m, 3H), 1.546 (m, 2H), 1.303 (m, 10H), 1.164 (d, 3H), 0.936 (d, 6H); ¹³C NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 173.711, 139.526, 138.208, 138.018, 136.214, 135.051, 127.762, 124.691, 120.580, 118.223, 95.723, 94.961, 81.617, 80.421, 79.131, 78.337, 76.153, 68.498, 68.226, 67.724, 56.622, 45.750, 40.374, 39.768, 38.707, 36.758, 34.383, 33.981, 31.896, 31.464, 30.025, 29.037, 27.020, 26.637, 26.523, 25.576, 22.708, 20.244, 20.018, 17.747, 16.651, 15.214, 14.134; LC MS (M+1, C₄₃H₆₂O₁₁): calcd for 754.43, found; 755.6.

[실시예 2] 25-시클로헥실-22,23-디히드로-5-히드록시 아베멕틴 B1 모노사카라이드(P-2)의 제조

5 L 가압 반응기에 P-3 화합물 100.0 g를 1.0 L의 톨루엔(Toluene)에 완전 용해시켜 주입하였다. 용해된 반응물에 3.7 g의 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드 [RhCl(pph₃)₃] 촉매를 투입한 후 4.0bar 압력의 수소 가스 상태 하의 35℃에서 약 6시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 수소 가스를 제거한 후, 반응물의 온도를 실온으로 냉각시켰다. 반응 종결된 반응물은 감압 여과를 통해 여과한 후 농축하여 5-시클로헥실-22,23-디히드로-5-히드록시 아베멕틴 B1 모노사카라이드(P-2) 화합물을 수득하였다(100.0g, 도라멕틴 대비 공업 수율 100%).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 5.895 (d, 2H), 5.765 (m, 2H), 5.440 (s, 1H), 5.395 (m, 1H), 4.990 (d, 1H), 4.831 (d, 1H), 4.687 (m, 1H), 4.308 (d, 1H), 4.109 (s, 1H), 3.981 (s, 1H), 3.959 (d, 1H), 3.856 (m, 1H), 3.669 (m, 1H), 3.633 (m, 1H), 3.474 (s, 3H), 3.295 (d, 1H), 3.186 (t, 1H), 3.078 (d, 1H), 2.532 (m, 1H), 2.283 (m, 4H), 1.963 (m, 1H), 1.880 (s, 3H), 1.773 (d, 3H), 1.617 (m, 3H), 1.553 (m, 10H), 1.474 (t, 1H), 1.269 (m, 12H), 0.800 (d, 4H); ¹³C NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 173.825, 139.579, 138.173, 137.989, 134.924, 124.684, 120.582, 118.364, 118.150, 97.513, 94.969, 81.699, 80.422, 79.114, 78.558, 78.314, 76.159, 68.575, 68.106, 67.734, 67.105, 56.593, 45.751, 41.109, 39.777, 38.594, 37.035, 35.714, 34.198, 31.896, 31.280, 30.674, 29.036, 28.104, 27.024, 26.574, 24.705, 22.708, 20.027, 17.753, 17.464, 15.218, 14.134,; LC MS (M+1, C₄₃H₆₄O₁₁): calcd for 756.44, found; 757.6.

[실시예 3] 25-시클로헥실-22,23-디히드로-5-옥소 아베멕틴 B1 모노사카라이드(P-1)의 제조

2 L 용량 플라스크에 P-2 화합물 100.0 g를 1.0 L의 아세톤에 녹여 주입한 후, 실온에서 약 10분간 교반하여 완전 용해시킨다. 용해된 반응물에 이산화망간(MnO₂) 287.0 g을 투입하여 약 1시간 동안 교반한다. 반응 종결 후, 반응물은 감압 여과를 통해 산화제인 이산화망간을 제거하고 감압 농축을 수행하였다. 반응 생성물은 Si60 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 25-시클로헥실-22,23-디히드로-5-옥소 아베멕틴 B1 모노사카라이드(P-1) 화합물을 수득하였다(64.6g, 도라멕틴 대비 공업수율 64.6%).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 6.587 (t, 1H), 5.963 (d, 1H), 5.818 (m, 1H), 5.726 (m, 1H), 5.450 (m, 1H), 4.979 (d, 1H), 4.829 (d, 1H), 4.747 (m, 2H), 4.030 (s, 1H), 3.970 (s, 1H), 3.864 (m, 2H), 3.661 (m, 1H), 3.587 (m, 2H), 3.473 (s, 3H), 3.173 (t, 1H), 3.088 (d, 1H), 2.528 (m, 1H), 2.250 (m, 3H), 2.009 (s, 1H), 1.982 (d, 1H), 1.896 (t, 3H), 1.794 (m, 3H), 1.642 (m, 4H), 1.522 (m, 10H), 1.386 (t, 1H), 1.271 (m, 10H), 0.797 (d, 4H); ¹³C NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 192.162, 172.320, 139.172, 137.970, 137.796, 136.851, 135.013, 124.601, 121.943, 118.301, 97.513, 94.966, 81.906, 81.571, 80.816, 78.592, 78.294, 76.129, 69.880, 69.294, 68.117, 67.118, 56.566, 46.672, 41.114, 39.865, 38.567, 36.967, 35.677, 34.143, 31.885, 31.301, 30.664, 29.025, 28.066, 27.015, 26.594, 24.717, 22.696, 20.088, 17.736, 15.207, 14.121; LC MS (M+1, C₄₃H₆₂O₁₁): calcd for 754.43, found; 755.9.

[ 실시예 4] 25- 시클로헥실 -22,23- 디히드로 -5-히드록시 이미노 아베멕틴 B1 모노사카라이드(Selamectin)의 제조

3 L 용량 플라스크에 P-1 화합물 64.6 g을 650 mL의 이소프로필알코올(IPA) 용매에 녹여 주입한 후, 실온에서 약 10분간 교반하여 완전 용해시킨다. 용해된 반응물을에 23.8 g의 염화하이드록실암모늄(NH₂OH·HCl)을 6.5 mL의 증류수에 묽혀 천천히 적가한 후, 40^oC에서 약 7시간 동안 교반하였다. 7시간 교반 후, 반응 종결을 위해 650 mL의 5% 탄산수소나트륨(NaHCO₃)을 0^oC하에서 서서히 적가하여 반응물의 pH를 6.6~7.0으로 중성화하였다. 중성화된 반응 물은 에틸아세테이트(EA) 650 mL 첨가하여 추출한 후, 유기층에는 무수 황산마그네슘(MgSO₄) 10 g을 투입하여 수분을 제거 후 감압 여과와 감압 농축을 수행하였다. 반응 생성물은 Si60 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 25-시클로헥실-22,23-디히드로-5-히드록시 이미노 아베멕틴 B1 모노사카라이드(Selamectin) 화합물을 수득하였다(48.7g, 도라멕틴 대비 공업수율 48.7%).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 5.968 (d, 1H), 5.839 (t, 1H), 5.809 (m, 2H), 5.444 (m, 1H), 4.967 (d, 1H), 4.829 (d, 1H), 4.758 (m, 3H), 3.964 (s, 1H), 3.878 (m, 1H), 3.660 (m, 1H), 3.631 (m, 1H), 3.484 (s, 3H), 3.408 (t, 1H), 3.177 (t, 1H), 3.085 (d, 1H), 2.527 (m, 1H), 2.286 (m, 3H), 2.009 (s, 3H), 1.970 (m, 3H), 1.779 (m, 3H), 1.624 (m, 3H), 1.504 (m, 11H), 1.470 (t, 1H), 1.246 (m, 11H), 0.816 (m, 4H); ¹³C NMR (500 MHz, CDCl₃, δ): 173.246, 151.687, 138.453, 138.056, 134.961, 132.047, 125.444, 124.801, 121.560, 118.314, 97.546, 94.966, 81.728, 78.672, 78.574, 78.434, 76.057, 72.936, 68.843, 68.756, 68.127, 67.176, 56.620, 46.458, 41.132, 39.912, 38.592, 36.980, 35.699, 34.141, 34.005, 31.276, 30.676, 28.099, 27.020, 26.613, 26.580, 24.718, 20165., 17.759, 17.535, 17.462, 15.226; LC MS (M+1, C₄₃H₆₃NO₁₁): calcd for 769.44, found; 770.9.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

다음 단계를 포함하는 화학식 5로 표시되는 셀라멕틴의 제조방법:
(a) 화학식 1로 표시되는 도라멕틴을 유기용매 중에 산의 존재 하에서 탈당화 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,
여기에서 상기 (a) 단계의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 용매와 증류수의 혼합용매이고, 상기 (a) 단계의 산은 황산임;
(b) 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매 중에 수소화 촉매의 존재 하에서 수소화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,
여기에서 상기 유기용매는 톨루엔, 자일렌, 또는 이들의 혼합용매이고, 상기 수소화 반응은 3-5 bar의 압력 하에, 30-40℃의 온도 조건에서 4-8시간 동안 수행됨;
(c) 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유기용매 중에 산화제의 존재 하에서 산화 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,
여기에서 상기 산화반응은 20-30℃의 온도 조건에서 1-2시간 동안 수행됨; 및
(d) 화학식 4로 표시되는 화합물을 옥심화 반응시켜 화합물 5로 표시되는 셀라멕틴을 제조하는 단계,
상기 옥심화 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올을 포함하는 알코올계 용매 및 증류수의 혼합 용매를 반응용매로 사용하여 30-40℃에서 7시간 동안 수행됨:
[화학식 1]

,
[화학식 2]

,
[화학식 3]

,
[화학식 4]

, 및
[화학식 5]

.
삭제
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제 1 항에 있어서, 상기 (b) 단계의 수소화 촉매는 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드, 팔라듐/카본, 팔라듐/칼슘 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 수소화 촉매는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1몰 대비 0.01 내지 1.0 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
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제 1 항에 있어서, 상기 (c) 단계의 유기용매는 테트라하이드로퓨란을 포함하는 에테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤을 포함하는 케톤계 용매 및 디클로로메탄을 포함하는 클로린계 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 (c) 단계의 산화제는 이산화망간, 크로뮴 트리옥사이드, 실버 옥사이드, 과망가니즈산 칼륨, 소듐 디클로로메이트, 피리디늄 클로로크로메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 (c) 단계의 산화제는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 1몰 대비 1 내지 50 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
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제 1 항에 있어서, 상기 옥심화 반응은 하이드록실아민·하이드로클로라이드, 하이드록실암모늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 옥심화기 시약을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 옥심화기 시약은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 1 몰 대비 1 내지 5 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
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제 1 항에 있어서, 상기 옥심화 반응은 염산, 인산, 황산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기산이 첨가되어 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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