CN111574395A - 一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及其制备与应用。所述的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物为式2化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式2化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：该类化合物不仅具有良好的体外抗菌活性和水溶性，而且具有较沃尼妙林及瑞它莫林制备成本低的优势，因而特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物细菌感染性疾病，尤其是耐药金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病。
Figure DDA0002544686610000011

Description

一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及其制备与应用。
背景技术
在多重耐药的革兰氏阳性菌中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和万古霉素耐药肠球菌(VRE)是人们关注的主要问题。因此，研发新的抗菌剂和新的作用机制，并且与现有的药物治疗表现出最小的交叉耐药性，对医学界非常重要。
截短侧耳素(Pleuromutilin)(式1)是经侧耳菌Pleurotusmutiliz(Fr.)Sacc. 和Pleurotus Passeckeranius Pilat培养产生的一种抗生素，属于二萜烯类化合物，最早由Kavanagh等在1951年首次分离鉴定，之后由Birch等在1966年确定了它的结构，并通过X-射线结晶衍射技术确证其是由具有八个立体中心极具刚性的5-6-8三环碳骨架和C(14)的乙醇酸链组成的化合物。1976年，Knauseder等对截短侧耳素产生菌Clitoiluspasseckerianus的发酵条件、截短侧耳素的化学结构和生物合成途径进行了初步研究。
Figure RE-GDA0002579925330000011
研究表明，截短侧耳素类化合物有别与临床广泛应用的其他抗菌药物，可以通过与50s核糖体亚单位的23S rRNA相互作用，并选择性地抑制细菌蛋白质的合成，对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌以及支原体有明显的抑制作用。基于其独特的抗菌机制，该类化合物与核糖体50s亚基相互作用抑制细菌蛋白质合成，基本不影响真核细胞中的蛋白质合成，也不与哺乳动物细胞核糖体发生相互作用。异于临床常见抗菌药母核结构，与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性。值得注意的是，截短侧耳素类化合物结构分子中的C14侧链，能够深入核糖体亚基的疏水部分，影响其抗菌活性，因此，C14侧链的化学修饰一直是截短侧耳素衍生物改造的关键位置。
目前，通过对其C14侧链的改造，已有兽用抗菌药泰秒菌素(Tiamulin)、沃尼妙林(Valnemulin)，人皮肤外用药瑞它妙林(Retapamulin)以及2019年通过美国FDA审批上市的人内用药乐福妙林(Lefamulin)共四种抗菌药物成功上市。
与基于同一母核开发成功的药物，如青霉素、头孢菌素、沙星类抗菌药动辄数十种相比，截短侧耳素仅成功开发四种抗菌药，且针对截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。因此，开发更多截短侧耳素类抗菌药十分必要。
发明内容
为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，此类截短侧耳素衍生物具有良好的抗菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于动物或人全身系统感染。
本发明的另一目的在于提供上述具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，为式2化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式2化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
Figure RE-GDA0002579925330000021
其中，R为
Figure RE-GDA0002579925330000022
R1为甲基、甲氧基、硝基、羟基、氢原子、氟原子和氯原子中的一种；
R2为甲基、甲氧基、硝基、羟基、氢原子、氟原子和氯原子中的一种；
R3为甲基、甲氧基、硝基、羟基、氢原子、氟原子和氯原子中的一种；
R4为甲基、甲氧基、苯基和硝基中的一种；
R5为甲基、甲氧基、硝基、羟基、氢原子、氟原子和氯原子中的一种；
R6为甲基、甲氧基、硝基、羟基、氢原子、氟原子和氯原子中的一种；
R7为甲基、甲氧基、硝基、羟基、氢原子、氟原子和氯原子中的一种；
优选的，所述R1、R2、R3均为氢原子；
或者所述R1为甲基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为甲基，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲基；
或者R1为甲氧基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为甲氧基，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲氧基；
或者R1为硝基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为硝基，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氢原子，R3为硝基；
或者R1为羟基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为羟基，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氢原子，R3为羟基；
或者R1为氟原子，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氟原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氟原子；
或者R1为氯原子，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氯原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氯原子；
优选的，所述R5为甲基，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为甲基，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氢原子，R7为甲基；
或者R5为甲氧基，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为甲氧基，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氢原子，R7为甲氧基；
或者R5为硝基，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为硝基，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氢原子，R7为硝基；
或者R5为羟基，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为羟基，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氢原子，R7为羟基；
或者R5为氟原子，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氟原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氢原子，R7为氟原子；
或者R5为氯原子，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氯原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氢原子，R7为氯原子；
上述优选结构的化合物的具体基团归纳如表1所示：
表1化合物编号及具体基团
Figure RE-GDA0002579925330000041
Figure RE-GDA0002579925330000051
所述的药学上可接受的盐为式2化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐；
所述的药学上可接受的盐优选具有如下结构式：
Figure RE-GDA0002579925330000061
所述的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到如式3所示结构的中间体I；
(2)将步骤(1)制得的中间体I作为原料，与叠氮化钠进行反应，得到如式4所示结构的中间体II；
(3)将步骤(2)制得的中间体II与三苯基膦反应，得到如式5所示结构的中间体III；
(4)将步骤(3)制得的中间体III与各种苯甲酰氯衍生物进行酰基化反应，得到如式2所示结构、具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，该化合物具有苯甲酰胺结构；
(5)将步骤(3)制得的中间体III与氯乙酰氯进行酰基化反应，得到如式6 所示结构的中间体IV；
(6)将中间体IV为原料，通过碘化钠进一步活化，再与各种哌嗪反应，得到如式2所示结构、具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，该化合物具有哌嗪及酰胺结构；
所述的中间体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分别具有式3～6结构式：
Figure RE-GDA0002579925330000062
Figure RE-GDA0002579925330000071
步骤(1)中所述的对甲苯磺酰氯与截短侧耳素摩尔比优选为1.1:1；
步骤(2)中所述的反应的具体操作优选为：
采用非质子性溶剂作为溶剂先溶解中间体Ⅰ，再加入叠氮化钠，加热回流 3～4h；
所述的非质子性溶剂用量优选为中间体Ⅰ质量的10倍，叠氮化钠与中间体Ⅰ摩尔比优选为3:1；
所述的非质子溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、丙酮或吡啶；
步骤(3)中所述的反应优选采用四氢呋喃作为溶剂，在0～5℃条件下反应 1～2h；
步骤(3)中所述的三苯基膦与中间体II摩尔比优选为1.1:1；
步骤(4)(5)中所述的酰基化反应的具体操作优选为：
采用非质子性溶剂为溶剂先溶解中间体Ⅲ，加入碱，再在冰浴下滴加苯甲酰氯衍生物或氯乙酰氯，冰浴反应3～4h；
所述的非质子性溶剂用量优选为中间体Ⅲ质量的30倍，碱与中间体Ⅲ的摩尔比优选为2：1，苯甲酰氯衍生物或氯乙酰氯与中间体Ⅲ摩尔比优选为1.1:1；
所述的非质子溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺或吡啶；
所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
步骤(6)中所述的活化的具体操作优选为：
以乙腈作为溶剂先溶解中间体IV，再加入碘化钠和碱，加热回流1～3h；
所述的乙腈用量优选为中间体IV质量的30倍，所述的碱与中间体I的摩尔比优选为2：1，所述的碘化钠的摩尔数优选为碱摩尔数的5％；
所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
步骤(6)中所述的反应的具体操作优选为：在活化后的体系中加入哌嗪，78℃反应2～3h；
所述的中间体IV和哌嗪的摩尔比为1.1:1；
合成路线如下式所示：
Figure RE-GDA0002579925330000081
所述的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用；
所述的抗菌产品优选为治疗感染性疾病的药物；
所述的抗菌产品进一步优选为用于治疗由革兰氏阳性菌引起的感染性疾病的抗菌药物；
所述的感染性疾病为人或动物经耐药金黄色葡萄球菌或多药耐药菌感染引起的感染性疾病；
所述的药物可含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；
所述的药物的制剂包括多种临床药物剂型，如片剂、注射液、脂质体纳米粒、控释剂等；
一种抗生素药物，含有有效量的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，余量为药用辅料或其它可配伍的药物；
所述药用辅料是指常规的药用赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂等；
所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品；
与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：
(1)本发明提供的截短侧耳素类化合物是未曾报道过的新类型化合物。
(2)本发明经过广泛而深入的研究，合成了大量全新结构的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，并进行了广泛的抗菌活性筛选，首次发现该类化合物不仅具有良好的体外抗菌活性，还具有较沃尼妙林(Valnemulin)及瑞它莫林 (Retapamulin)制备成本低的优势，因而特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物细菌感染性疾病，尤其是耐药金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病。
(3)本发明制得的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物水溶性好。
附图说明
图1是化合物1的核磁图谱图。
图2是化合物6的核磁图谱图。
图3是化合物9的核磁图谱图。
图4是化合物10的核磁图谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)中间体Ⅰ制备：将10.0g(26.5mmol)截短侧耳素溶于20ml吡啶并置于冰浴；将5.6g(29.2mmol)对甲基苯磺酰氯溶于10ml吡啶，然后缓慢加入上述的截短侧耳素吡啶溶液，冰浴搅拌该混合液3h后，依次加入冰水与三氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层；取有机相，依次用4mol/L 的硫酸100ml、饱和碳酸氢钠溶液100ml、去离子水100ml洗涤；洗涤后有机相减压蒸发有机溶液，往剩余固体中加入异丙醇20ml，加热溶解后再放冷，析出大量白色粉末，抽滤，并用异丙醇洗涤滤渣，烘干，得到如式3所示结构的中间体Ⅰ，产率81％。
(2)中间体II制备：取1g(1.88mmol)中间体I溶于13ml丙酮，0.37g(5.64 mmol)叠氮化钠溶解于水溶液中，合并两者，80℃加热回流4h；将反应液倒入分液漏斗中，加40ml二氯甲烷萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相经过旋转蒸干得混合物，复溶并将上述粗产物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝80： 1(V:V)为流动相)，得到如式4所示结构的中间体II，产率88.64％。
(3)中间体III制备：取10g(25.67mmol)中间体II溶于100ml四氢呋喃中并置于冰浴，7.41g(28.24mmol)三苯基膦溶解于水溶液中，合并两者，冰浴(0～ 5℃)搅拌该混合液2h后，经旋蒸除去有机溶剂，依次加入冰水与三氯甲烷各 50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取有机相并用氯化钠水溶液 (15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥；取有机相，所得有机相经过旋转蒸干得混合物，复溶并将上述粗产物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝20：1(V:V)为流动相)，得到如式5所示结构的中间体 III，产率69.34％。
(4)中间体IV制备：取1g(2.65mmol)中间体III溶于23ml二氯甲烷，取无水碳酸钾0.73g(5.30mmol)加入反应体系中；将氯乙酰氯0.33g(2.92mmol)溶解于少量二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加上述反应体系中，然后冰浴搅拌该混合液3h后，依次加入冰水与三氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入 200～300目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝30：1(V:V)为流动相)，得到如式6所示结构的中间体IV，产率79.13％。
实施例2 22-O-(苯甲酰胺基)乙酰基妙林(化合物1)合成
取1g(2.65mmol)中间体III溶于23ml二氯甲烷，取无水碳酸钾0.73g (5.30mmol)加入反应体系中；将苯甲酰氯0.41g(2.92mmol)溶解于少量二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加上述反应体系中，然后冰浴搅拌该混合液3h后，依次加入冰水与三氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶 2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(100～200目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝50：1(V:V)为流动相)，得到产物22-O-(苯甲酰胺基)乙酰基妙林的纯品，产率83.13％。其中，图1是化合物1的核磁图谱图。
实施例3 22-O-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)乙酰基妙林(化合物6)合成
取1g(2.65mmol)中间体III溶于23ml二氯甲烷，取无水碳酸钾0.73g (5.30mmol)加入反应体系中；将3-甲氧基-苯甲酰氯0.50g(2.92mmol)溶解于少量二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加上述反应体系中，然后冰浴搅拌该混合液3h后，依次加入冰水与三氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200 目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(100～200目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝50：1(V:V)为流动相)，得到产物22-O-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)乙酰基妙林的纯品，产率84.23％。其中，图2是化合物6的核磁图谱图。
实施例4 22-O-(3-硝基-苯甲酰氨基)乙酰基妙林(化合物9)合成
取1g(2.65mmol)中间体III溶于23ml二氯甲烷，取无水碳酸钾0.73g (5.30mmol)加入反应体系中；将3-硝基-苯甲酰氯0.54g(2.92mmol)溶解于少量二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加上述反应体系中，然后冰浴搅拌该混合液3h后，依次加入冰水与三氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200 目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(100～200目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝50：1(V:V)为流动相)，得到产物22-O-(3-硝基-苯甲酰氨基)乙酰基妙林的纯品，产率81.35％。其中，图3是化合物9的核磁图谱图。
实施例5 22-O-(4-硝基-苯甲酰氨基)乙酰基妙林(化合物10)合成
取1g(2.65mmol)中间体III溶于23ml二氯甲烷，取无水碳酸钾0.73g (5.30mmol)加入反应体系中；将4-硝基-苯甲酰氯0.54g(2.92mmol)溶解于少量二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加上述反应体系中；然后冰浴搅拌该混合液3h后，依次加入冰水与三氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100～200 目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(100～200目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝50：1(V:V)为流动相)，得到产物22-O-(4-硝基-苯甲酰氨基)乙酰基妙林的纯品，产率82.83％。其中，图4是化合物10的核磁图谱图。
实施例6 22-O-(2-氟-苯甲酰氨基)乙酰基妙林(化合物14)合成
取1g(2.65mmol)中间体III溶于23ml二氯甲烷，取无水碳酸钾0.73g (5.30mmol)加入反应体系中；将2-氟-苯甲酰氯0.46g(2.92mmol)溶解于少量二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加上述反应体系中；然后冰浴搅拌该混合液3h 后，依次加入冰水与三氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(100～200目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝50：1(V:V)为流动相)，得到产物22-O-(2-氟-苯甲酰氨基)乙酰基妙林的纯品，产率79.53％。
实施例7 22-O-(4-氟-苯甲酰氨基)乙酰基妙林(化合物16)合成
取1g(2.65mmol)中间体III溶于23ml二氯甲烷，取无水碳酸钾0.73g (5.30mmol)加入反应体系中；将4-氟-苯甲酰氯0.46g(2.92mmol)溶解于少量二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加上述反应体系中，然后冰浴搅拌该混合液3h 后，依次加入冰水与三氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(100～200目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝50：1(V:V)为流动相)，得到产物22-O-(4-氟-苯甲酰氨基)乙酰基妙林的纯品，产率80.37％。
实施例8 22-O-(3-氯-苯甲酰氨基)乙酰基妙林(化合物18)合成
取1g(2.65mmol)中间体III溶于23ml二氯甲烷，取无水碳酸钾0.73g (5.30mmol)加入反应体系中；将3-氯-苯甲酰氯0.51g(2.92mmol)溶解于少量二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加上述反应体系中，然后冰浴搅拌该混合液3h 后，依次加入冰水与三氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(100～200目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝50：1(V:V)为流动相)，得到产物22-O-(3-氯-苯甲酰氨基)乙酰基妙林的纯品，产率78.54％。
实施例9 22-O-[2-(1-苯基哌嗪基)乙酰氨基]乙酰基妙林(化合物23)合成
将1g(2.20mmol)实施例1制得的中间体IV溶于38ml乙腈，加入无水碘化钠 0.033g(0.22mmol)和无水碳酸钾0.61g(4.40mmol)，78℃加热回流反应2h，然后往上述体系加入1-苯基哌嗪0.32g(2.00mmol)78℃继续反应3h；将反应液倒入分液漏斗中，依次加入蒸馏水与三氯甲烷各50ml，振摇后静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化 (100～200目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1(V:V)为流动相)，得到22-O-[2-(1-苯基哌嗪基)乙酰氨基]乙酰基妙林的纯品，产率为69.45％。
实施例10 22-O-[2-(1-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)乙酰氨基]乙酰基妙林(化合物28)合成
将1g(2.20mmol)实施例1制得的中间体IV溶于38ml乙腈，加入无水碘化钠 0.033g(0.22mmol)和无水碳酸钾0.61g(4.40mmol)，78℃加热回流反应2h，然后往上述体系加入1-(3-甲氧基苯基)哌嗪0.38g(2.00mmol)78℃继续反应 3h；将反应液倒入分液漏斗中，依次加入蒸馏水与三氯甲烷各50ml，振摇后静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100～200 目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(100～200目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1(V:V)为流动相)，得到22-O-[2-(1-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)乙酰氨基]乙酰基妙林的纯品，产率为71.58％。
实施例11 22-O-[2-(1-(3-硝基苯基)哌嗪基)乙酰氨基]乙酰基妙林(化合物31)合成
将1g(2.20mmol)实施例1制得的中间体IV溶于38ml乙腈，加入无水碘化钠 0.033g(0.22mmol)和无水碳酸钾0.61g(4.40mmol)，78℃加热回流反应2h，然后往上述体系加入1-(3-硝基苯基)哌嗪0.41g(2.00mmol)78℃继续反应3h；将反应液倒入分液漏斗中，依次加入蒸馏水与三氯甲烷各50ml，振摇后静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(100～200目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1(V:V)为流动相)，得到22-O-[2-(1-(3-硝基苯基)哌嗪基)乙酰氨基]乙酰基妙林的纯品，产率为 72.36％。
实施例12 22-O-[2-(1-(4-硝基-苯基)哌嗪基)乙酰氨基]乙酰基妙林(化合物32)合成
将1g(2.20mmol)实施例1制得的中间体IV溶于38ml乙腈，加入无水碘化钠 0.033g(0.22mmol)和无水碳酸钾0.61g(4.40mmol)，78℃加热回流反应2h，然后往上述体系加入1-(4-硝基苯基)哌嗪0.41g(2.00mmol)78℃继续反应3h；将反应液倒入分液漏斗中，依次加入蒸馏水与三氯甲烷各50ml，振摇后静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(100～200目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1(V:V)为流动相)，得到22-O-[2-(1-(4-硝基-苯基)哌嗪基)乙酰氨基]乙酰基妙林的纯品，产率为 71.56％。
实施例13 22-O-[2-(1-(2-氟-苯基)哌嗪基)乙酰氨基]乙酰基妙林(化合物36)合成
将1g(2.20mmol)实施例1制得的中间体IV溶于38ml乙腈，加入无水碘化钠 0.033g(0.22mmol)和无水碳酸钾0.61g(4.40mmol)，78℃加热回流反应2h，然后往上述体系加入1-(2-氟-苯基)哌嗪0.36g(2.00mmol)78℃继续反应3h；将反应液倒入分液漏斗中，依次加入蒸馏水与三氯甲烷各50ml，振摇后静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(100～200目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1(V:V)为流动相)，得到22-O-[2-(1-(2-氟-苯基)哌嗪基)乙酰氨基]乙酰基妙林的纯品，产率为 69.25％。
实施例14 22-O-[2-(1-(3-氯-苯基)哌嗪基)乙酰氨基]乙酰基妙林(化合物40)合成
将1g(2.20mmol)实施例1制得的中间体IV溶于38ml乙腈，加入无水碘化钠 0.033g(0.22mmol)和无水碳酸钾0.61g(4.40mmol)，78℃加热回流反应2h，然后往上述体系加入1-(3-氯-苯基)哌嗪0.39g(2.00mmol)78℃继续反应3h；将反应液倒入分液漏斗中，依次加入蒸馏水与三氯甲烷各50ml，振摇后静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(100～200目硅胶粉为固定相，石油醚：乙酸乙酯＝2：1(V:V)为流动相)，得到22-O-[2-(1-(3-氯-苯基)哌嗪基)乙酰氨基]乙酰基妙林的纯品，产率为 69.25％。
效果实施例
(1)体外抑菌实验
实验采用的是肉汤稀释法。实验对照药物选用泰妙菌素、沃尼妙林和瑞他妙林。泰妙菌素为截短侧耳素类抗生素，是世界十大兽用抗生素之一，沃尼妙林为截短侧耳素类抗生素中目前应用广泛的兽用抗生素，瑞他妙林则作为第一个人用截短侧耳素类抗菌药物于2007年通过美国FDA审批上市。
实验中所用的菌株为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300和金黄色葡萄球菌ATCC29213。
目标化合物储备液配制：分别精密称取6.4mg目标化合物置于10mL容量瓶中，用0.25mLDMSO溶解，加入9.5mL蒸馏水，0.25mL吐温80定容，充分摇匀，得到储备液，用0.22μm滤膜过除菌，小管分装，-20℃保存。对照药物泰妙菌素、沃尼妙林已经瑞他妙林同样按照上述方法配制。
菌液的配制：取出在-20℃下保存完好的菌株接种在新MH平板上，37℃培养24h后挑取单菌落接种在MH培养基中再次培养24h；选取单菌落转移到无菌的生理盐水中并调整其浊度为0.5McF。此时菌液浓度为105CFU/mL。
MIC板制备：分别将目标化合物储备液(2560μg/mL)稀释4倍，得到浓度为得到浓度为640μg/mL的目标化合物溶液；取无菌96孔板，第1孔加入180μL MH肉汤培养基，第2至10孔分别加入100μL MH肉汤培养基，往第1孔加入 20μL浓度为浓度为640μg/mL的抗菌药物，混匀后取100μL加入第2孔，混匀，再吸取100μL至第3孔，依次类推，第12孔吸取100μL弃去。此时各孔药物浓度依次为：64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03μg/mL，每个浓度药物做三组平行。
接种菌液：在1至12孔各加入100μL菌液，使每孔最终菌液浓度约为 5×105CFU/mL，第1孔至第12孔药物浓度分别为32、16、8、4、2、1、0.5、 0.25、0.125、0.06、0.03、0.015μg/mL。接种好的96孔板置于37℃培养箱进行培养，24h观察菌液生长情况。对照药物沃尼妙林、瑞他妙林同法测定以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC，阳性对照孔(即不含药物)内细菌需明显生长。当在微量肉汤稀释法出现单一跳孔时，记录抑制细菌的最高药物浓度，如出现多处跳孔则需重复试验。
表2为MIC结果，可知目标化合物对选用菌株具有良好的抑菌活性，具有良好的抑制耐药金黄色葡萄球菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物或耐药金葡或多药耐药菌引起的感染性疾病。
表2体外抑菌数据
Figure RE-GDA0002579925330000161
Figure RE-GDA0002579925330000171
(2)化合物溶解度的测定
将化合物9、14、31和40形成硫酸盐，以瑞他妙林的硫酸盐为对照。采取高效液相色谱法测定其各自水中溶解度。试验结果见表3。
表3化合物9、14、31、40以及瑞他妙林的硫酸盐溶解度
Figure RE-GDA0002579925330000172
Figure RE-GDA0002579925330000181
由表3可知，测试的化合物都具有良好的水溶性，优于瑞他妙林盐的溶解性，改善了截短侧耳素类衍生物的溶解性，其中化合物9的硫酸酸盐水中溶解性达到2.2mg/mL。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于为式2化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式2化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
Figure FDA0002544686580000011
其中，R为
Figure FDA0002544686580000012
R1为甲基、甲氧基、硝基、羟基、氢原子、氟原子和氯原子中的一种；
R2为甲基、甲氧基、硝基、羟基、氢原子、氟原子和氯原子中的一种；
R3为甲基、甲氧基、硝基、羟基、氢原子、氟原子和氯原子中的一种；
R4为甲基、甲氧基、苯基和硝基中的一种；
R5为甲基、甲氧基、硝基、羟基、氢原子、氟原子和氯原子中的一种；
R6为甲基、甲氧基、硝基、羟基、氢原子、氟原子和氯原子中的一种；
R7为甲基、甲氧基、硝基、羟基、氢原子、氟原子和氯原子中的一种。
2.根据权利要求1所述的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：
所述R1、R2、R3均为氢原子；
或者所述R1为甲基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为甲基，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲基；
或者R1为甲氧基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为甲氧基，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲氧基；
或者R1为硝基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为硝基，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氢原子，R3为硝基；
或者R1为羟基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为羟基，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氢原子，R3为羟基；
或者R1为氟原子，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氟原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氟原子；
或者R1为氯原子，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氯原子，R3为氢原子；
或者R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氯原子。
3.根据权利要求1所述的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：
所述R5为甲基，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为甲基，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氢原子，R7为甲基；
或者R5为甲氧基，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为甲氧基，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氢原子，R7为甲氧基；
或者R5为硝基，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为硝基，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氢原子，R7为硝基；
或者R5为羟基，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为羟基，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氢原子，R7为羟基；
或者R5为氟原子，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氟原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氢原子，R7为氟原子；
或者R5为氯原子，R6为氢原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氯原子，R7为氢原子；
或者R5为氢原子，R6为氢原子，R7为氯原子。
4.根据权利要求1～3任一项所述的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：
所述的药学上可接受的盐为式2化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
5.根据权利要求4所述的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：
所述的药学上可接受的盐优选具有如下结构式：
Figure FDA0002544686580000031
6.权利要求1～5任一项所述的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到如式3所示结构的中间体I；
(2)将步骤(1)制得的中间体I作为原料，与叠氮化钠进行反应，得到如式4所示结构的中间体II；
(3)将步骤(2)制得的中间体II与三苯基膦反应，得到如式5所示结构的中间体III；
(4)将步骤(3)制得的中间体III与各种苯甲酰氯衍生物进行酰基化反应，得到如式2所示结构、具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，该化合物具有苯甲酰胺结构；
(5)将步骤(3)制得的中间体III与氯乙酰氯进行酰基化反应，得到如式6所示结构的中间体IV；
(6)将中间体IV为原料，通过碘化钠进一步活化，再与各种哌嗪反应，得到如式2所示结构、具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，该化合物具有哌嗪及酰胺结构；
所述的中间体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分别具有式3～6结构式：
Figure FDA0002544686580000041
7.权利要求1～5任一项所述的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用。
8.根据权利要求7所述的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用，其特征在于：
所述的药物可含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.一种抗生素药物，其特征在于含有权利要求1～5任一项所述的有效量的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物，余量为药用辅料或其它可配伍的药物。
10.根据权利要求9所述的抗生素药物，其特征在于：
所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品。
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