JP3083102B2

JP3083102B2 - エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの３”−デスメトキシ誘導体

Info

Publication number: JP3083102B2
Application number: JP07522795A
Authority: JP
Inventors: ヤン，ビンウェイ・ヴイ
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-02-02
Publication date: 2000-09-04
Anticipated expiration: 2015-09-04
Also published as: FI110780B; FI951003A; DE69510659T2; ES2133175T3; ATE181923T1; EP0748329B1; GR3031092T3; CA2184734C; CA2184734A1; DE69510659D1; EP0748329A1; DK0748329T3; WO1995023808A1; US5441939A; FI951003A0; JPH09511498A

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、抗生物質に関し、特に、３″−デスメトキ
シアジスロマイシン、３″−デスメトキシエリスロマイ
シンおよびこれらの誘導体に関する。これら新規化合物
は、ヒトを含む哺乳類の抗菌剤として有用である。

発明の背景エリスロマイシンは、米国特許No.2,653,899に教示さ
れているように、適当な培地中での菌株ストレプトマイ
セスエリスレウス（Streptomyces erythreus）の培養の
間に形成される抗生物質である。エリスロマイシンは、
２つの形態ＡおよびＢで生産され、以下の構造（Ｉ）：によって表される。

この構造は、この抗生物質が３つの主要な部分：クラ
デイノースとして公知の糖フラグメント、デソスアミン
として公知の塩基性アミノ置換基を含有する第２の糖部
分、および、エリスロノリドＡもしくはＢ、または、マ
クロライド環と称される14員環ラクトン環を含むことを
現す。アジスロマイシンは、エリスロマイシンＡより誘
導される広域スペクトル抗菌化合物である9a−アザ−9a
−メチル−９−デオキソ−9a−ホモエリスロマイシンＡ
に対するU.S.A.N.（一般名）である。アジスロマイシン
は、Brigthの米国特許No.4,474,768およびKobrehel et
al.の米国特許No.4,517,359によって独立に発見され、
これら両特許は、参考のために、本明細書で引用する
が、これら特許において、Ｎ−メチル−11−アザ−10−
デオキソ−10−ジヒドロ−エリスロマイシンＡと命名さ
れた。それは、従来使用されているナンバリングシステ
ムを示す以下の構造（II）：を有する。

上記特許は、また、（II）およびそのある種の誘導体
が抗菌性を有することを開示している。

ヨーロッパ特許出願0508699A1、0503932A1および0503
949A1（Merk ＆ Co.Inc.）は、式：［式中、Ｒは、水素、置換もしくは未置換（C₁〜C₁₀）
アルキル、（C₂〜C₁₀）アルケニル、または、アリール
スルホニルであり、（とりわけ）Ｒ′およびＲ″の一方
は、水素であり、その他方は、ヒドロキシル、アラルキ
ルカルボニルオキシ、アミノ、または、（C₁〜C₁₀）ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール（C₁
〜C₁₀）アルキルカルボニル、（C₁〜C₁₀）アルコキシカ
ルボニル、アリール（C₁〜C₁₀）アルコキシカルボニ
ル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキ
ルカルボニルまたはアリールスルホニルのいずれかによ
って置換されたアミノである。］を有するもの、および、その薬学的に許容可能な塩およ
びエステルを含む９−デオキソ−8a−アザ−8a−ホモエ
リスロマイシンＡ誘導体に関する。

発明の概要本発明は、式：［式中、Ｚは、CH₂−Ｎ（CH₃）、Ｎ（CH₃）−CH₂または
Ｃ＝Ｏであり； R¹およびR²は、（１）R¹およびR²の一方がOHであり、R¹およびR²の他方
が（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケニル、また
は、フェニルであり、ただし、Ｚは、COでない；（２）R¹およびR²の一方がＨであり、R¹およびR²の他方
がNR⁵R⁶｛式中、R⁵およびR⁶は、独立に、Ｈおよび（C₁
〜C₆）アルキルから選択される。｝であるか、または、
OR⁷｛式中、R⁷は、Ｈまたは（C₁〜C₆）アルキルであ
る。｝である；および、（３）R¹およびR²は、合わさって、オキソまたはオキシ
ム基を形成する；から選択され； R³およびR⁴は、各々、ヒドロキシルであるか、また
は、合わさって、カーボネートまたはチオカーボネート
基を形成する。］を有する化合物、および、それらの薬学的に許容可能な
塩を提供する。

本発明は、さらに、細菌性感染症を治療するのに適当
な医薬組成物であって、式IV（式中、全ての置換基は先
に定義した通りである。）で表される化合物またはその
薬学的に許容可能な塩、および、薬学的に許容可能な希
釈剤または担体を含む組成物を提供する。

本発明は、さらに、哺乳類の細菌性感染症を治療する
方法であって、哺乳類に、抗菌的に有効量の式IVで表さ
れるマクロライド抗生物質化合物またはその薬学的に許
容可能な酸付加塩｛式中、全ての置換基は先に定義した
通りである。｝を投与することを含む方法を提供する。

ＺがCH₂−Ｎ（CH₃）である時、特許請求する化合物
は、９−デオキソ−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシ
ンＡマクロライド環を有する、すなわち、上記式（II
I）のマクロライド環として示したタイプの３″−デス
メトキシ誘導体に対応する。

ＺがＮ（CH₃）−CH₂である時、特許請求する化合物
は、9a−アザ−9a−メチル−９−デオキソ−9a−ホモエ
リスロマイシンＡマクロライド環を有する、すなわち、
上記式（II）のマクロライド環として示したタイプの
３″−デスメトキシ誘導体に対応する。

ＺがＣ＝Ｏである時、特許請求する化合物は、エリス
ロマイシンマクロライド環を有する、すなわち、上記式
（Ｉ）のマクロライド環として示したタイプの３″−デ
スメトキシ誘導体に対応する。

上記R³およびR⁴が合わさってカーボネートまたはチオ
カーボネート基を形成するとは、適当な炭素数を有する
部分構成において、構造：（式中、Ｊは、ＯまたはＳである。）を有することをいう。

本発明の化合物は、広域スペクトル抗生物質として有
用である。これらは、一般にヒトを含む哺乳類に使用す
ることのできる抗菌剤であり、したがって、ヒトおよび
獣医学向けの医薬品において有用である。

詳細な説明式（IV）で表される化合物は、構造的に類似の化合物
を製造するための本化学分野で公知の方法を含む方法に
よって製造することができる。式（IV）で表される化合
物を製造するためのこのような方法は、本発明のさらな
る特徴として提供され、以下の処理法によって示され、
以下の処理法において、一般基の意味は、特に断らない
限りは、上記与えた通りである。本方法は、式（IV）で
表される化合物に対して、一般的に実施することができ
る：（Ａ）R¹およびR²が合わさってオキソ基を形成する場
合、式（Ｖ）：を有する化合物のサマリウムヨーダイド（Sm₂I）による
脱酸素（すなわち、３″−メトキシ基の除去）を行うこ
とによって行われる。反応は、J.Org.Chem.51,1135−11
38,（1986）に示された系統に沿って行うことができ
る。反応は、適当な溶剤または溶剤混合物、例えば、テ
トラヒドロフラン（THF）またはTHFとメタノールとの混
合物中、温度−78℃で行われる。生成物は、従来通りの
有機化学上のワークアップ、例えば、炭酸塩（炭酸カリ
ウム）水溶液でクエンチし、蒸発させてTHFを除去し、
水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を分離し、酢
酸エチル層を水で洗浄し、従来の乾燥剤、例えば、無水
硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させて生成物を得ることによって単離することができ
る。

（Ｂ）R¹およびR²が合わさってオキソ基を形成する場
合、式：［式中、R⁸は、（C₂〜C₄）アルキルカルボニルであ
る。］を有する化合物を対応する２′−ヒドロキシ化合物に転
化することによって行われる。R⁸は、好ましくは、アセ
チルである。この転化は、低級アルコール、例えばメタ
ノールまたはエタノールで、室温、または、反応速度を
速めるためにそれ以上の温度でソルボリシスすることに
よる簡単な脱アセチルとして行うことができる。一般
に、転化は、式（VI）で表される化合物をアルコールに
数分〜数時間の範囲の時間単に溶解することによって行
うことができる。所望される生成物は、例えば、蒸発に
より、溶剤を除去することによって単離することができ
る。

（Ｃ）R¹およびR²が合わさって４″−オキシム（＝Ｎ−
OH）基を形成する場合、対応する４″−オキソ化合物を
ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって行う
ことができる。反応は、例えば、Hauskeに対する米国特
許4,512,982に示された系統に沿って実施することがで
き、この特許は、参考のため、本明細書で引用する。反
応は、適当な溶剤、例えば、（C₁〜C₃）アルコール、具
体的には、メタノール中、室温で、数時間で行うことが
できる。反応は、場合によっては、塩基、例えば、アル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、好ましく
は、炭酸バリウムの存在で、行うのがよい。ヒドロキシ
ルアミンは、当量使用することもできるが、好ましく
は、過剰に使用される。典型的には、ヒドロキシルアミ
ンは、４″−オキソ化合物１当量当たり５当量使用され
る。ワークアップは、従来通りであり、例えば、アルコ
ール溶剤を（例えば、蒸発により）減圧で除去し、所望
とあらば、水と酢酸エチルとの混合物を添加することに
より行われる。生成物は、酢酸エチル層を取り出し、蒸
発させることによって単離することができる。

（Ｄ）R¹およびR²の一方がＨであり、R¹およびR²の他方
がアミノである場合、対応する４″−オキシムを適当な
還元剤、例えばラネーニッケル触媒上の水素で還元する
ことによって行われる。この化学は、本質的に、上記'9
82Haukeの特許に示されたのと同一である。反応は、典
型的には、室温で、４″−オキシムを溶剤、例えば、
（C₁〜C₃）アルコール、具体的には、エタノール中、ラ
ネーニッケル上、低圧水素下、典型的には、50psiで振
盪することによって行われる。ワークアップは、従来通
りであり、過によって触媒を除去し、続いて、アルコ
ール溶剤を蒸発させることによって行うことができる。

（Ｅ）R¹およびR²の一方がＨであり、R¹およびR²の他方
がNR⁵R⁶｛式中、R⁵およびR⁶は、独立に、Ｈおよび（C₁
〜C₆）アルキルから選択され、ただし、R⁵およびR⁶の少
なくとも１つがＨ以外である。｝である場合、対応する
４″−アミノ化合物を対応する（C₁〜C₆）アルデヒド
で、適当な溶剤、例えば、塩素化された炭化水素（例：
塩化メチレンまたはジクロロエタン）中、適当な還元
剤、例えば、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウム
シアノボロハイドライドたはナトリウムトリアセチルボ
ロハイドライドの存在、および、有機酸、例えば、酢酸
またはプロピオン酸の存在で、室温で行うことにより実
施される。R⁵およびR⁶の一方がＨであり、他方が（C₁〜
C₆）アルキルである場合には、１当量の（C₁〜C₆）アル
デヒドが使用される。各R⁵およびR⁶が（C₁〜C₆）アルキ
ルであり、同一である場合には、２当量の（C₁〜C₆）ア
ルデヒドを使用する必要がある。R⁵およびR⁶がともに
（C₁〜C₆）アルキルであるが異なる場合には、２つの対
応する（C₁〜C₆）アルデヒド、各１当量を、逐次使用す
る必要がある。ワークアップは、水でクエンチし、酢酸
エチルで抽出し、溶剤を蒸発させることによって行うこ
とができる。

（Ｆ）R¹およびR²の一方がＨであり、R¹およびR²の他方
がOR⁷｛式中、R⁷は（C₁〜C₆）アルキルである。｝であ
る場合、式（VII）：［式中、R⁸は、（C₂〜C₄）アルキルカルボニルであ
る。］で表される化合物を対応する２′−ヒドロキシ化合物に
転化することによって行われる。R⁸は、好ましくは、ア
セチルである。この転化は、（Ｂ）について上記したよ
うに、低級アルコールでの単なる脱アシル化として行う
ことができる。生成物を単離するためのワークアップ
は、溶剤蒸発によって行うことができる。

（Ｇ）R¹およびR²の一方がＨであり、R¹およびR²の他方
がOHである場合、式（VIII）：で表される対応する４″−オキソ化合物を適当な還元
剤、例えば、ナトリウムボロハイドライドまたは式:LiA
l（OR⁹）₃H｛式中、R⁹は、（C₂〜C₄）アルキル基であ
る。｝で表される還元剤、好ましくは、リチウムアルミ
ニウムトリ−ｔ−ブトキシハイドライドで還元すること
によって行われる。この還元は、溶剤、例えば、THFま
たはジエチルエーテル中、典型的には、０℃〜室温で、
数分〜数時間で行うことができる。還元剤は、当量比少
なくとも1:1で存在し、典型的には、過剰、例えば、当
量比5:1で存在する。式（VIII）で表される出発物質
４″−オキソ化合物は、また、（Ｄ）に記載したよう
に、ラネーニッケルの存在中、水素で還元することもで
きる。ワークアップは、従来通りであり、触媒を除去す
る必要がある場合、先に過し、過工程に続き、酢酸
エチル／水抽出システムを使用して行うことができる。

（Ｈ）R¹およびR²の一方がOHであり、R¹およびR²の他方
がR¹⁰｛式中、R¹⁰は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）
アルケニルまたはフェニルである。｝であるが、ただ
し、ＺがＣ＝Ｏでない場合、式（VIII）で表される対応
する化合物を式:R¹⁰MgX（式中、Ｘは、ハロ基であり、
典型的には、臭素または塩素である。）で表されるグリ
ニヤール試薬と反応させることによって行われる。反応
は、適当な溶剤、例えば、THFまたはジエチルエーテル
中、過剰のグリニヤール試薬、典型的には、化合物（VI
II）の１当量当たり５当量の試薬を使用して行うことが
できる。典型的には、ジエチルエーテル中の式（VIII）
で表される出発物質に、グリニヤール試薬の溶液を加
え、混合物を、典型的には、約１時間〜数時間以下、例
えば、一晩、室温で撹拌する。ついで、塩化アンモニア
の飽和水溶液を加え、水溶液をクロロホルムまたは酢酸
エチルで抽出する。ついで、有機層を取り出し、蒸発さ
せて生成物を得る。

（Ｉ）R³およびR⁴が合わさってカーボネートまたはチオ
カーボネート基を形成する場合には、式（IV）｛式中、
R³およびR⁴は、ヒドロキシ基である。｝で表される対応
する化合物を、それぞれ、エチレンカーボネートまたは
1,1−チオカルボニルジイミダゾールと、適当な溶剤、
例えば、酢酸エチル、ベンゼンまたは塩素化された低級
炭化水素中で反応させることによって行われる。カーボ
ネート（またはチカカーボネート）は、典型的には、式
（IV）で表される化合物で形成されるが、それは、ま
た、例えば、式（Ｖ）、（VI）、（VII）（VIII）また
は（IX）（式中、R³およびR⁴は、ヒドロキシである。）
で表される化合物を使用して、いずれかの中間段階で形
成することもできる。反応は、典型的には、還流温度で
約３〜６時間行われる。マクロライド出発物質に対して
３〜５倍過剰のカーボネートまたはジイミダゾールを使
用して、反応を実質的に確実に完了させることが好まし
い。この過剰は、反応の開始時に加えてもよく、また
は、反応期間中、少量づつ小分けして加えてもよい。反
応時間が完了すると、水を加え、生成物を反応溶剤中に
抽出する。溶剤を実質的に除き、残留生成物は、従来の
手段によって精製する。

上記（Ａ）または（Ｂ）に使用される出発物質は、Br
ight et al.,J.Antibiot.,XLI（８）,1029−1047,（198
8）に示されている方法によって、式（IX）：で表される対応する化合物より製造することができる。
式（IX）で表される化合物を製造するために、式
（Ｉ）、（II）または（III）で表される対応する公知
の出発物質は、標準処理法に従い、出発物質をアシルア
ンハイドライド、例えば、無水酢酸または無水プロピオ
ン酸で適当な溶剤、例えば、クロロホルム中、室温で、
数時間アシル化することによって選択的に保護される。
ついで、反応は、水でクエンチし、pHは、1N HClで2.5
に調整し、有機層を除き、廃棄する。ついで、水溶液pH
は、アルカリ金属水酸化物で塩基性（例えば、pH9.5）
に調整し、１種以上の追加量の有機溶剤で抽出する。つ
いで、有機抽出層を合わせ、（例えば、無水塩、具体的
には、無水硫酸ナトリウムを介して過することによ
り）乾燥し、蒸発により生成物を単離する。さて、２′
位をアシル基で保護された生成物は、ついで、改良Moff
at−Pfitner条件［上記Bright et al.に記載された系統
に沿って、ピリジニウムトリフルオロアセテートの存在
におけるDMSOおよび１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド］下、典型的には、１
〜数時間撹拌しつつ酸化され、４″−ヒドロキシ基を
４″−オキソに酸化する。反応は、水でクエンチされ、
生成物［すなわち、式（IX）で表される］は、水性反応
媒体のpHを塩基性（約9.5）に調整した後、酢酸エチル
に抽出され、溶液は、無水塩（例えば、無水硫酸マグネ
シウム）を介して過することによって乾燥され、溶剤
蒸発によって単離される。

式（IX）で表される化合物は、（Ｂ）に記載したよう
に、低級アルコールで脱アシルされ、上記（Ａ）の出発
物質として使用される式（Ｖ）で表される化合物とされ
る。これとは別に、式（IX）で表される化合物は、
（Ａ）に記載したように、最初に、サマリウムヨーダイ
ドで処理し、（Ｂ）の出発物質として使用される式（V
I）で表される化合物とされる。サマリウムヨーダイド
および脱アシル工程に使用される順序は、かくして、重
要ではない。

式（IX）で表される化合物に対して脱アシルおよびサ
マリウムヨーダイド還元を行うと、生成物は、（Ｃ）に
対しての出発物質となり、これは、ひいては、（Ｄ）に
対して出発物質となり、これは、ひいては、（Ｅ）に対
して出発物質となる。

（Ｇ）または（Ｈ）に使用される式（VIII）で表され
る出発物質は、（Ｂ）に記載したように、式（VI）で表
される適当な化合物を脱アシル（すなわち、ソルボリシ
ス）するか、または、（Ａ）に記載したように、式
（Ｖ）で表される適当な出発物質を脱酸素することによ
って製造することができる。

（Ｇ）のように製造された生成物は、（Ｆ）に使用さ
れる式（VII）で表される対応する出発物質を製造する
ために使用することができる。出発物質は、最初に、
（Ｇ）に記載したようにして製造された対応する化合
物、すなわち、式中、R¹およびR²の一方がＨであり、R¹
およびR²の他方がOHである化合物の２′−ヒドロキシ基
を選択的にアシル化し、続いて、得られた２′−アシル
化された化合物を式:R⁷X｛式中、Ｘは、ハロ基、典型的
には、塩素または臭素であり、R⁷は、（C₁〜C₆）アルキ
ルである。｝で表される対応するアルキル化剤で処理す
ることによって製造することができる。選択的なアシル
化は、Bright et al.,J.Antibiot.XLI（８）,1029−104
7,（1988）に記載したように、および、上記したように
して、達成することができる。ついで、アルキル化は、
適当な溶剤、例えば、DMSO、ジアルキルエーテル、例え
ば、ジエチルエーテル、THF、または、塩素化された炭
化水素、例えば、塩化エチレン、1,1−ジクロロエチレ
ンまたはトリクロロエチレン中で、従来通りに行うこと
ができる。反応は、塩基、例えば、アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属カーボネート（例えば、炭酸ナトリ
ウム）の存在で行われる。反応は、典型的には、数分〜
数時間、温度０℃〜溶剤還流温度で行われる。

本発明に従う化合物を製造するのに有用な化学は、以
下のスキーム１に示されているように、フローチャート
の形態で系統だてることができる。スキーム１におい
て、従来通りの記号を使用したが、炭素原子よりの１本
の直線は、立体化学的には、紙面に対して上面または下
面であってもよい単結合を示すことを強調して置く。

前述したように、本発明の抗菌剤とそれらを製造する
ために使用される中間体は、全て、例えば、所定の製造
反応が完了しない場合、マクロライド化合物に対する標
準処理法によって、製造後、残留物質より精製または分
離することができる。このような処理法としては、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、製造用薄層クロマトグ
ラフィーおよび向流分配法が挙げられる。精製の好まし
い様式としては、固定相としてシリカゲルを、溶離液と
してクロロホルム、メタノールおよび30％水酸化アンモ
ニウム水溶液の混合物（例えば、J.T.Bakerより市販さ
れている）を使用するカラムクロマトグラフィーが挙げ
られる。典型的には、水酸化アンモニウムは、溶離液中
に、0.1〜２体積％の量存在し、メタノールは、１〜10
体積％の量存在し、クロロホルムが残りを構成する。

式（IV）で表される抗菌性化合物は、塩基性であり、
したがって、これらは、酸付加塩を形成する。このよう
な塩は、全て、本発明の範囲内に入り、これらは、マク
ロライド化合物に対する標準処理法によって製造するこ
とができる。これら化合物は、１個より多い塩基性中心
を含有し、したがって、多重付加塩を製造することがで
きる。一般に、酸付加塩を製造するためには、式（IV）
で表される化合物は、不活性溶剤中適当な酸の化学量論
量と合わせられ、ついで、塩は、溶剤蒸発、塩が自然に
沈殿する場合には、過、または、非溶剤を使用して沈
殿させ、続く、過によって回収される。製造すること
のできる典型的な塩としては、硫酸塩、塩酸塩、臭素酸
塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パーモ
エート（pamoate）、スルホサリチル酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩および４−トルエンス
ルホン酸塩が挙げられる。

式（IV）で表される化合物は、in vitroおよびin viv
oで抗菌剤として有効であり、それらの活性スペクトル
は、他の公知のマクロライド抗生物質のそれと同等であ
る。これらは、同様に使用することができ、公知の抗生
物質、例えば、エリスロマイシンＡおよびアジスロマイ
シンと同目的で使用することができる。

一般に、式（IV）で表される化合物およびそれらの塩
は、種々のグラム陽性微生物、例えば、スタフィロコッ
カスアウレウス（Staphylococcus aureus）およびスト
レプトコッカスパイオゲン（Streptococcus pyogene
s）、および、ある種のグラム陰性微生物、例えば、E.C
oliに対するin vitro活性を示す。これら活性は、通常
の２倍連続希釈技術によるプレイン−ハートインフュジ
ョン培地（brain−heart infusion medium）中での種々
の微生物に対する標準in vitro試験、例えば、Brightに
対する米国特許4,526,889に記載の試験によって容易に
示され、この米国特許は、参考のために、本明細書で全
て引用する。これらのin vitro活性は、局所的な適用；
滅菌目的、例えば、病室用品；および、工業的な抗微生
物剤、例えば、水処理、スライム調節およびペイントな
らばに木材保存剤として、それらを有用とする。局所的
な適用に対しては、式（IV）で表される化合物を薬学的
に許容可能な担体または希釈剤と、例えば、軟膏および
クリームの形態で合わせた医薬組成物を製造するのが通
常便利である。これら目的に対する適当な担体および希
釈剤としては、鉱油および植物油、および、溶剤、例え
ば、水、アルコール類およびグリコール類、ならびに、
それらの混合物が挙げられる。このような医薬組成物
は、通常、薬学的に許容可能な担体および式（IV）で表
される化合物を重量比4:1〜1:4の範囲で含有する。

哺乳類、特に、ヒトの細菌性感染症を治療するために
in vivoで使用される時、式（IV）で表される化合物
は、それ自体または薬学的に許容可能な塩の形態で、単
独投与されるか、または、本化合物および薬学的に許容
可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物の形態で投与
される。このような組成物は、例えば、錠剤またはカプ
セルとして経口的に、または、皮下および筋肉内注射等
で非経口的に投与することができる。薬学的に許容可能
な担体は、投与の意図する様式に依存する。例えば、ラ
クトース、クエン酸ナトリウムおよびリン酸の塩類を崩
壊剤（例えば、澱粉）および滑剤（例えば、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタル
ク）と合わせて、錠剤における薬学的に許容可能な担体
として使用することができる。また、カプセルの使用に
対しては、有効な薬学的に許容可能な担体は、ラクトー
スおよび高分子量ポリエチレングリコール類（例えば、
分子量2,000〜4,000を有する）である。非経口使用に対
しては、薬学的に許容可能な担体が水性（例えば、水、
等張の食塩水または等張のデキストロース）または非水
性（例えば、植物起源の脂肪油、例えば、綿実油もしく
はピーナッツ油、または、ポリオール類、例えば、グリ
セロールもしくはプロピレングリコール）である滅菌溶
液または懸濁液を調製することができる。

式（IV）で表される化合物またはその塩のin vivoに
おける使用に対しては、医薬組成物は、通常、薬学的に
許容可能な担体および式（IV）で表される化合物または
その塩を重量比4:1〜1:4の範囲で含有する。

哺乳類における細菌性感染症を経口または非経口的に
治療するためにin vivoで使用する時、通常の１日当た
りの投薬量は、５〜100mg/kg体重の範囲内であり、特
に、10〜50mg/kg体重であり、一括または小分けして投
薬される。

以下の実施例および製造例は、ほんの追加の例を示す
だけのものである。プロトンおよび炭素−13核磁気共鳴
スペクトル（¹H−NMRおよび¹³C−NMR）は、重水素化さ
れたクロロホルム（CDCl₃）の溶液として測定し、判定
吸収のピーク位置は、ppmで報告する。一般に、内部標
準は、添加しなかった。周知の試薬および化学薬品に対
しては、標準的な略号を使用した:Et₃N（トリエチルア
ミン）;MeOH（メタノール）;EtOH（エタノール）;EtOAc
（酢酸エチル）；およびTHF（テトラヒドロフラン）。

実施例１３″Ｒ−３″−デスメトキシ−４″−デオキシ−４″−
オキソ−９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホ
モエリスロマイシンＡ Sm₂IのTHF溶液（0.1M,170ml）溶液に、窒素でガス抜
きした２′−アセチル−４″−デオキシ−４″−オキソ
−９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9aホモエリス
ロマイシンＡ（4.55g,5.77mmol）のメタノール（15ml）
溶液を加えた。５分後、炭酸カリウムの飽和水溶液（10
ml）と水（30ml）とを加え、スラリーを室温まで徐々に
暖めた。ロータリーエバポレータで減圧下THFを除去
し、続いて、酢酸エチル（30ml）を加えた。セライトを
介して混合物を過し、液を分離した。有機層を塩水
で洗浄し、酢酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、
粗製の２′−アセチル−３″−デスメトキシ−４″−デ
オキシ−４″−オキソ−９−デオキソ−9a−アザ−9a−
メチル−9a−ホモエリスロマイシンを白色の固体として
与えた。この固体をメタノールに溶解した。溶液を３時
間還流し、室温で一晩撹拌した。溶剤を減圧で除去する
と、白色固体4.11g（5.73mmol,99％収率）として標題化
合物を与え、これは、主生成物として３″Ｒ−異性体を
含有する。

クロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、溶離液
として体積％でMeOH/CHCl₃/NH₄OH:4:95.9:0.1を使用）
後、純粋な３″Ｒ試料mp.113−117℃を得た。Ｘ線分析
は、酢酸エチル−ヘキサンより成長させた単結晶で行っ
た。¹³ C−NMR（CDCl₃）:215.0（ｓ）,178.3（ｓ）,103.8
（ｄ）,97.4（ｄ）,85.2（ｄ）,79.0（ｄ）,78.1
（ｄ）,75.6（ｄ）,74.5（ｓ）,73.6（ｓ）,72.0
（ｄ）,71.2（ｄ）,70.4（ｔ）,69.4（ｄ）,65.4
（ｄ）,62.1（ｄ）,44.6（ｄ）,42.3（ｔ）,40.5
（ｑ）,39.4（ｄ）,37.4（ｄ）,36.9（ｑ）,35.3
（ｔ）,29.2（ｔ）,26.9（ｑ）,26.7（ｄ）,21.9
（ｑ）,21.5（ｑ）,21.1（ｔ）,16.4（ｑ）,16.3
（ｑ）,15.8（ｑ）,13.4（ｑ）,11.3（ｑ）,9.5（ｑ）,
7.7（ｑ）。

FABHRMS:m/e717.4920（M⁺＋H,C₃₇H₆₉N₂O₁₁計算値717.49
01）。

実施例２３″R,4″Ｒ−３″−デスメトキシ−９−デオキソ−9a
−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ実施例１の標題化合物（470mg,0.655mmol）のTHF（30
ml）−78℃溶液に、リチウムトリ−ｔ−ブトキシ−アル
ミニウムハイドライドのTHF溶液（1.0M,1.0ml）を加え
た。反応混合物を０℃で3.5時間撹拌し、ついで、室温
で30分間撹拌した。反応液を30mlのH₂Oで希釈し、つい
で、減圧で濃縮して、THFを除去した。得られた塩基性
水溶液をEtOAc（３×30ml）で抽出した。合わせた有機
抽出物を塩水で洗浄し、（MgSO₄で）乾燥し、濃縮する
と、白色固体として粗製の生成物を与えた。粗製の生成
物は、シリカゲル上、溶離液としてMeOH−CHCl₃−NH₄OH
（4:95.9:0.1）でクロマトグラフィーにかけた。３つの
画分を収集した。蒸発の際の速い移動画分は、白色固
体、mp.120−123℃、215.5mg（0.3mmol,46％収率）とし
て標題化合物（４″Ｒ−異性体）を与えた。遅い移動画
分は、実施例３の標題化合物（4S″−異性体）95mg（0.
132mmol,20％収率）を与えた。また、中間の画分よりこ
れら２つの異性体の混合物（132mg,0.183mmol,28％収
率）が得られた。

４″Ｒ−異性体のスペクトルデータ：¹³ C−NMR（CDCl₃）:177.3（ｓ）,105.4（ｄ）,96.4
（ｄ）,90.2（ｄ）,84.4（ｄ）,77.7（ｄ）,75.4
（ｄ）,75.3（ｄ）,74.0（ｓ）,72.9（ｓ）,71.9
（ｄ）,71.4（ｄ）,70.8（ｔ）,68.8（ｄ）,63.9
（ｄ）,62.2（ｄ）,44.0（ｄ）,41.9（ｔ）,40.8
（ｑ）,36.6（ｄ）,36.5（ｑ）,32.6（ｔ）,31.5
（ｔ）,28.1（ｄ）,26.2（ｄ）,26.0（ｑ）,21.3
（ｑ）,20.9（ｑ）,20.6（ｔ）,17.3（ｑ）,15.9
（ｑ）,15.7（ｑ）,10.8（ｑ）,9.1（ｑ）,7.2（ｑ）。

HREIMS:m/e718.5049（C₃₇H₇₀N₂O₁₁に対するM⁺計算値71
8.4961）。

実施例３３″R,4″Ｓ−３″−デスメトキシ−９−デオキソ−9a
−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンＡ方法A:実施例２に記載したように、リチウムトリ−ｔ
−ブトキシ−アルミニウムハイドライドで還元し、続い
て、クロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。

スペクトルデータ：¹³ C−NMR（CDCl₃）:177.7（ｓ）,102.8（ｄ）,95.9
（ｄ）,85.4（ｄ）,81.5（ｄ）,77.6（ｄ）,75.4
（ｄ）,74.4（ｄ）,74.2（ｓ）,73.2（ｓ）,71.0
（ｄ）,70.6（ｔ）,70.4（ｄ）,68.7（ｄ）,65.9
（ｄ）,62.1（ｄ）,44.4（ｄ）,41.9（ｔ）,40.5
（ｑ）,37.9（ｄ）,36.7（ｔ）,36.6（ｑ）,31.38d）,2
9.9（ｔ）,26.45（ｑ）,26.4（ｄ）,21.5（ｑ）,21.2
（ｑ）,20.8（ｔ）,18.5（ｑ）,16.0（ｑ）,15.9
（ｑ）,13.1（ｑ）,11.0（ｑ）,9.1（ｑ）,7.5（ｑ）。

FABHRMS:m/e719.5055（M⁺＋H,C₃₇H₇₁N₂O₁₁計算値719.50
39）。

方法B:実施例１の標題化合物（52mg,0.073mmol）のメ
タノール（1.5ml）とエチレングリコール（1ml）との０
℃溶液に、ナトリウムボロハイドライド（16mg,0.422mm
ol）を加えた。反応混合物は、０℃で30分間、ついで、
室温で30分間撹拌した。反応液を1mlのH₂Oで希釈し、減
圧で濃縮した。H₂O−EtOAcの添加および分離後、有機層
を塩水で洗浄し、（MgSO₄で）乾燥し、減圧で濃縮する
と、白色固体51mg（0.071mmol,97％収率）として標題化
合物を与えた。それは、方法Ａに従い得られた物と同一
であった。

実施例４３″Ｒ−３″−デスメトキシ−４″−デオキシ−４″−
オキシイミノ−９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−
9a−ホモエリスロマイシンＡ実施例１の標題化合物（428mg,0.06mmol）とNH₂OH・H
Cl（208mg,3.0mmol）とのメタノール（10ml）溶液を室
温で48時間撹拌した。溶剤を減圧で除去した。140mlのE
tOAc−H₂O（1:1）を添加後、pHを9.8（飽和K₂CO₃）に調
整した。分離後、水層を酢酸エチル（２×20ml）で抽出
した。合わせた有機抽出物を塩水で清浄し、（MgSO
₄で）乾燥し、濃縮すると、主生成物、mp.123〜128℃、
412mg（0.56mmol,94％収率）として立体異性体の一方を
含有するする白色固体として標題化合物を与えた。

FABHRMS:m/e732.4967（M⁺＋H,C₃₇H₇₀N₃O₁₁計算値732.49
92）主異性体の純粋な試料（41mg）は、シリカゲル上のク
ロマトグラフィー（40％Et₃トルエン）後、（速い移動
画分より）得られた。

主異性体のスペクトルデータ：¹³ C−NMR（CDCl₃）:177.7（ｓ）,160.0（ｓ）,102.6
（ｄ）,96.0（ｄ）,85.4（ｄ）,82.4（ｄ）,77.8
（ｄ）,75.8（ｄ）,74.4（ｓ）,73.4（ｓ）,71.5
（ｄ）,70.9（ｔ）,68.8（ｄ）,65.8（ｄ）,65.4
（ｄ）,62.3（ｄ）,44.4（ｄ）,42.0（ｔ）,40.7
（ｑ）,40.1（ｔ）,37.7（ｄ）,36.9（ｑ）,30.7
（ｑ）,30.1（ｄ）,26.5（ｄ）,21.7（ｑ）,21.4
（ｑ）,21.0（ｔ）,16.4（ｑ）,16.3（ｑ）,16.2
（ｑ）,11.2（ｑ）,9.3（ｑ）,7.8（ｑ）。

実施例５３″Ｒ−３″−デスメトキシ−４″−デオキシ−４″−
アミノ−９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホ
モエリスロマイシンＡ実施例４の標題化合物（540mg,0.738mmol）のEtOH（1
5ml）溶液を周囲温度で25時間水素化した（50psi圧力，
ラネーニッケル触媒0.8g）。追加の1.15gのラネーニッ
ケルを加え、水素化をさらに24時間継続した。セライト
を介して反応混合物を過し、液を濃縮すると、344m
gの粗製の生成物を与えた。シリカゲル上、CHCl₃−MeOH
−NH₄OH（93.9:6:0.1）を溶離液としてクロマトグラフ
ィーにかけることによって、４″Ｒおよび４″Ｓ異性体
の（1:1）混合物、mp.133〜137℃、216mg（0.301mmol,4
1％収率）として標題化合物を与えた。

FABHRMS:m/e717.5117（M⁺＋H,C₃₇H₇₁N₃O₁₀計算値717.51
21）。

実施例６３″R,4″Ｒ−３″−デスメトキシ−４″−メチル−９
−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロ
マイシンＡ実施例１の標題化合物（480mg,0.669mmol）のTHF（20m
l）溶液に、メチルマグネシウムブロマイドのエーテル
溶液（3.0M,1.5ml）を加え、反応混合物を室温で１時間
撹拌した。反応液は、飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、
減圧で濃縮した。H₂O（20ml）を加え、pHを9.5（K₂C
O₃）に調整した。これをEtOAcで抽出し、合わせた有機
抽出物を塩水で洗浄し、（MgSO₄で）乾燥し、濃縮する
と、粗製の生成物を与え、これは、シリカゲル上、クロ
マトグラフィーにかけた。２％Et₃N−トルエンを溶離液
として、シリカゲルゲルより速い移動画分を収集し、こ
れは、白色固体、mp.103−106℃、173mg（0.236mmol,35
％収率）として標題化合物（４″Ｓ−異性体）を与え
た。溶離液として８％Et₃N−トルエンを使用して遅い移
動画分を収集すると、これは、170mgの４″Ｒ−異性体
を与え、これは、さらに、シリカゲルを介するクロマト
グラフィー（CHCl₃−MeOH−NH₄OH:95.6/4/0.1）によっ
て精製すると、純粋な試料、mp.110〜115℃、45mg（9.2
％収率）を与えた。また、４″Ｒおよび４″Ｓ異性体の
混合物105mg（0.143mmol,21.4％収率）が中間画分より
得られた。

４″Ｒ−異性体のスペクトルデータ：¹³ C−NMR（CDCl₃）:177.6（ｓ）,106.1（ｄ）,96.7
（ｄ）,90.5（ｄ）,84.9（ｄ）,80.2（ｄ）,78.0
（ｄ）,76.2（ｄ）,74.4（ｓ）,73.1（ｓ）,72.4
（ｄ）,71.2（ｔ）,70.8（ｓ）,69.1（ｄ）,64.0
（ｄ）,62.4（ｄ）,44.2（ｄ）,42.1（ｔ）,41.4
（ｑ）,37.0（ｑ）,36.6（ｄ）,34.5（ｔ）,32.8
（ｔ）,32.2（ｄ）,26.4（ｄ）,26.0（ｑ）,21.9
（ｑ）,21.6（ｑ）,21.2（ｑ）,20.9（ｔ）,16.1
（ｑ）,14.74（ｑ）,14.7（ｑ）,11.2（ｑ）,9.5
（ｑ）,7.7（ｑ）。

FABHRMS:m/e733.5207（M⁺＋H,C₃₈H₇₃N₂O₁₁計算値733.51
95）。

実施例７３″R,4″Ｒ−３″−デスメトキシ−４″−メチル−９
−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロ
マイシンＡ標題化合物の製造は、実施例６に記載されている。

スペクトルデータ：¹³ C−NMR（CDCl₃）:178.0（ｓ）,104.2（ｄ）,97.5
（ｄ）,86.2（ｄ）,81.4（ｄ）,77.8（ｄ）,75.2
（ｄ）,74.4（ｓ）,73.5（ｓ）,72.6（ｄ）,72.1
（ｓ）,71.1（ｄ）,70.3（ｔ）,69.0（ｄ）,65.5
（ｄ）,62.0（ｄ）,44.7（ｄ）,42.5（ｔ）,40.5
（ｑ）,39.3（ｄ）,36.7（ｑ）,35.6（ｄ）,34.5
（ｔ）,29.7（ｔ）,26.8（ｑ）,26.6（ｄ）,21.7
（ｑ）,21.6（ｑ）,21.3（ｑ）,21.0（ｔ）,16.2
（ｑ）,16.0（ｑ）,15.7（ｑ）,13.7（ｑ）,11.1
（ｑ）,9.5（ｑ）,7.8（ｑ）。

FABHRMS:m/e733.5158（M⁺＋H,C₃₈H₇₃N₂O₁₁計算値733.51
95）。

実施例８３″Ｒ−３″−デスメトキシ−４″−デオキシ−４″−
オキソ−エリスロマイシンＡ実施例１の処理法に従い、２′−アセチル−４″−デ
オキシ−４″−オキソ−エリスロマイシンＡ（4.73g,6.
11mmol）をメタノール中SmI₂（0.1M,THF溶液,190ml）で
処理して、4.22gの粗製の２′−アセチル−３″Ｓ−
３″−デスメトキシ−４″−デオキシ−４″−オキソ−
エリスロマイシンＡを与えた。ついで、これをメタノー
ルに溶解し、室温で一晩撹拌した。メタノールの除去
後、粗製の生成物は、シリカゲル上、（溶離液として、
CHCl₃−MeOH−NH₄OH:96.9/3/0.1を用い）クロマトグラ
フィーにかけ、白色固体、mp.106〜111℃、2.66g（3.79
mmol,62％収率）として標題化合物を与えた。¹³ C−NMR（CDCl₃）:222.0（ｓ）,214.9（ｓ）,175.5
（ｓ）,104.0（ｄ）,98.1（ｄ）,84.1（ｄ）,79.7
（ｄ）,77.0（ｄ）,75.0（ｓ）,74.8（ｓ）,71.6
（ｄ）,70.9（ｄ）,69.4（ｄ）,69.0（ｄ）,65.3
（ｄ）,45.4（ｄ）,44.6（ｄ）,40.3（ｑ）,38.7
（ｔ）,38.1（ｄ）,37.3（ｄ）,37.1（ｑ）,35.0
（ｔ）,28.6（ｔ）,26.7（ｑ）,21.5（ｑ）,21.2
（ｔ）,18.5（ｑ）,16.3（ｑ）,16.0（ｑ）,15.7
（ｑ）,13.2（ｑ）,12.1（ｑ）,10.7（ｑ）,9.2
（ｑ）。

FABHRMS:m/e702.4464（M⁺＋H,C₃₆H₆₄NO₁₂計算値702.441
1）。

実施例９３″Ｒ−３″−デスメトキシ−エリスロマイシンＡ実施例８の標題化合物（1.6g,2.28mmol）のTHF（20m
l）室温溶液に、リチウムトリ−ｔ−ブトキシ−アルミ
ニウムハイドライドのTHF溶液（1.0M,3.42ml）を加え
た。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。ワークア
ップは、実施例２の処理法に従った。粗製の生成物は、
シリカゲル上、溶離液としてMeOH−CHCl₃−NH₄OH（3:9
6.9:0.1）を使用してクロマトグラフィーにかけた。速
い移動画分は、白色固体、mp.116−119℃、143mg（0.20
3mmol,9％収率）として標題化合物を与えた。¹³ C−NMR（CDCl₃）:221.9（ｓ）,175.2（ｓ）,105.2
（ｄ）,96.7（ｄ）,87.4（ｄ）,83.8（ｄ）,76.9
（ｄ）,75.2（ｄ）,74.7（ｓ）,74.6（ｄ）,71.6
（ｄ）,71.5（ｄ）,69.3（ｄ）,69.2（ｄ）,64.5
（ｄ）,45.3（ｄ）,44.2（ｄ）,40.8（ｑ）,38.4
（ｔ）,37.9（ｄ）,37.4（ｑ）,33.1（ｔ）,30.7
（ｔ）,28.5（ｄ）,26.3（ｑ）,21.23（ｑ）,21.2
（ｔ）,17.9（ｑ）,17.2（ｑ）,16.3（ｑ）,16.1
（ｑ）,15.3（ｑ）,12.0（ｑ）,10.6（ｑ）,9.2
（ｑ）。

FABHRMS:m/e704.4615（M⁺＋H,C₃₆H₆₆NO₁₂計算値704.456
7）。

実施例 10 ３″Ｒ−３″−デスメトキシ−４″−デオキソ−４″−
オキシイミノ−エリスロマイシンＡ実施例８の標題化合物（566mg,0.81mmol）、NH₂OH・H
Cl（112mg,1.61mmol）およびBaCO₃（637gm,3.23mmol）
のメタノール（10ml）溶液を周囲温度で2.5時間撹拌し
た。ワークアップは、実施例４の処理法に従った。主生
成物として立体異性体の一方を含有する粗製の生成物
は、シリカゲル上、溶離液としてMeOH−CHCl₃−NH₄OH
（3:96.9:0.1）を使用してクロマトグラフィーにかけ
た。２つの画分を収集した。遅い移動画分は、標題化合
物、mp.148〜151℃、203mg（0.283mmol,56％収率）の主
要な異性体を与えた。速い移動画分は、４″（Ｅ）およ
び４″（Ｚ）異性体の混合物325mg（0.45mmol,35％収
率）を生成した。

主異性体のスペトルデータ：¹³ C−NMR（CDCl₃）:175.3（ｓ）,161.5（ｓ）,102.7
（ｄ）,96.8（ｄ）,83.2（ｄ）,82.4（ｄ）,77.3
（ｄ）,76.8（ｄ）,74.8（ｄ）,74.7（ｓ）,70.9
（ｄ）,69.2（ｄ）,68.9（ｄ）,65.5（ｄ）,65.2
（ｄ）,45.4（ｄ）,44.3（ｄ）,40.4（ｑ）,39.6
（ｔ）,38.4（ｔ）,37.7（ｄ）,30.0（ｄ）,29.4
（ｔ）,26.8（ｑ）,21.5（ｑ）,21.1（ｔ）,18.2
（ｑ）,16.6（ｑ）,16.3（ｑ）,15.8（ｑ）,15.6
（ｑ）,12.1（ｑ）,10.6（ｑ）,9.1（ｑ）。

FABHRMS:m/e717.4489（M⁺＋H,C₃₆H₆₅N₂O₁₂計算値717.45
20）。

実施例 11 ３″Ｒ−３″−デスメトキシ−４″−デオキシ−４″−
アミノ−エリスロマイシンＡ実施例５の処理法に従い、EtOH（25ml）中の実施例10
の標題化合物（1.00g,1.39mmol）を（50psi圧力,1.0gラ
ネーニッケル触媒）周囲温度で12時間水素化すると、
４″Ｒおよび４″Ｓ異性体の混合物（約1:1）、mp.108
〜113℃、729mg（1.037mmol,74.6％収率）として標題化
合物を与えた。

EI−HRMS:m/e703.4709（M⁺,C₃₆H₆₇N₂O₁₁計算値703.472
7）。

実施例 12 ３″Ｒ−３″−デスメトキシ−４″−デオキシ−４″−
オキソ−（11−O,12−Ｏ−オキソメチレン）エリスロマ
イシンＡ実施例８の標題化合物（203mg,0.283mmol）、エチレ
ンカーボネート（249mg,1.42mmol）およびK₂CO₃（196m
g,1.42mmol）のベンゼン溶液を一晩還流した。ベンゼン
の除去法、生成物混合物は、CHCl₃に溶解し、10％K₂CO₃
水溶液、水および塩水で洗浄し、（MgSO₄で）乾燥し、
濃縮すると、３″Ｒおよび３″Ｓ−異性体の混合物（7
8:22）、mp.99〜104℃、198mg（0.266mmol,94％収率）
として標題化合物を与えた。

3R″異性体のスペトルデータ：¹³ C−NMR（CDCl₃）:215.5（ｓ）,177.1（ｓ）,153.2
（ｓ）,103.7（ｄ）,95.7（ｄ）,85.0（ｄ）,84.9
（ｄ）,77.2（ｄ）,76.5（ｓ）,75.9（ｄ）,73.2
（ｓ）,71.2（ｄ）,70.3（ｄ）,69.2（ｄ）,67.2
（ｄ）,65.1（ｄ）,60.9（ｄ）,44.7（ｄ）,41.0
（ｄ）,40.2（ｑ）,37.1（ｄ）,34.9（ｔ）,34.1
（ｑ）,29.5（ｔ）,28.5（ｔ）,26.3（ｑ）,26.1
（ｄ）,21.8（ｔ）,21.7（ｑ）,21.1（ｑ）,15.7
（ｑ）,14.4（ｑ）,14.0（ｑ）,12.9（ｑ）,11.7
（ｑ）,10.2（ｑ）,5.4（ｑ）。

FABHRMS:m/e743.4703（M⁺＋H,C₃₈H₆₇N₂O₁₂計算値743.46
76）。

実施例 13 ３″Ｒ−３″−デスメトキシ−（11−O,12−Ｏ−オキソ
メチレン）エリスロマイシンＡ実施例12の処理法に従い、実施例９の標題化合物（1.
13g,1.57mmol）を還流ベンゼン中エチレンカーボネート
（1.33g,18.1mmol）と反応させると、白色固体、mp.96
〜99℃、1.06g（1.42mmol,91％収率）として標題化合物
を与えた。¹³ C−NMR（CDCl₃）:175.5,153.4,105.6,96.7,90.1,86.
2,84.9,84.0,77.2,75.8,75.5,72.9,72.0,71.6,69.1,67.
9,64.2,61.7,44.1,42.1,41.1,37.1,34.8,32.8,31.6,28.
3,26.0,25.7,21.7,21.4,21.1,17.4,15.9,13.5,10.5,9.
5。

FABHRMS:m/e745.4910（M⁺＋H,C₃₈H₆₉N₂O₁₂計算値745.48
32）。

実施例 14 ３″R,4″Ｒ−３″−デスメトキシ−４″−フェニル−
９−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリス
ロマイシンＡ実施例１の標題化合物（205mg,0.286mmol）のTHF（10
ml）溶液に、フェニルマグネシウムブロマイドのTHF溶
液（3.0M,0.62ml）を加えた。反応混合物を室温で20時
間撹拌した。ワークアップは、実施例６の処理法に従っ
た。粗製の生成物は、シリカゲル上、（CHCl₃−MeOH−N
H₄OH95.9/4/0.1を使用して）クロマトグラフィーにかけ
ると、４″Ｓおよび４″Ｒ異性体の混合物（約1:1）、4
0mg（0.05mmol,18％収率）として標題化合物を与えた。

FABHRMS:m/e795.5360（M⁺＋H,C₄₃H₇₅N₂O₁₁計算値795.53
51）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭64−110694（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−231691（ＪＰ，Ａ) 特開平５−255375（ＪＰ，Ａ) 特公平１−40039（ＪＰ，Ｂ２) 特公昭61−52837（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 17/00 C07H 17/08 A61K 31/7048 A61K 31/7052 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式：［式中、Ｚは、CH₂−Ｎ（CH₃）、Ｎ（CH₃）−CH₂または
Ｃ＝Ｏであり； R¹およびR²は、（１）R¹およびR²の一方がOHであり、R¹およびR²の他方
が（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケニル、また
は、フェニルであり、ただし、Ｚは、COでない；（２）R¹およびR²の一方がＨであり、R¹およびR²の他方
がNR⁵R⁶｛式中、R⁵およびR⁶は、独立に、Ｈおよび（C₁
〜C₆）アルキルから選択される。｝であるか、または、
OR⁷｛式中、R⁷は、Ｈまたは（C₁〜C₆）アルキルであ
る。｝である；および、（３）R¹およびR²は、合わさって、オキソまたはオキシ
ム基を形成する；から選択され； R³およびR⁴は、各々、ヒドロキシルであるか、または、
合わさって、カーボネートまたはチオカーボネート基を
形成する。］を有する化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】ＺがＮ（CH₃）−CH₂である、請求の範囲第
１項に記載の化合物。
【請求項３】ＺがＣ＝Ｏである、請求の範囲第１項に記
載の化合物。
【請求項４】式：［式中、R⁸は、（C₂〜C₄）アルキルカルボニルであり、
R³、R⁴およびＺは、請求の範囲第１項に記載する通りで
ある。］を有する化合物。
【請求項５】式：［式中、R⁸は、（C₂〜C₄）アルキルカルボニルであり、
R⁷は、（C₁〜C₆）アルキルであり、R³、R⁴およびＺは、
請求の範囲第１項に記載する通りである。］を有する化合物。