KR20200010343A - 안티미토신: 암 줄기 세포를 근절하기 위한 미토콘드리아 생물발생의 표적화 억제제 - Google Patents

안티미토신: 암 줄기 세포를 근절하기 위한 미토콘드리아 생물발생의 표적화 억제제 Download PDF

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Abstract

내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제는 상기 항생제를 미토콘드리아로 표적화하기 위해 화학적으로 변형될 수 있고, 결과물인 "안티미토신"은 다른 유리한 특성들 중에서도 개선된 항암 특성을 가질 수 있다. 또한, 안티미토신의 확인 방법, 안티미토신을 이용하여 암 줄기 세포를 표적화하는 방법, 및 활성 성분으로서 하나 이상의 안티미토신을 함유하는 암의 치료용 약학적 조성물이 개시된다. 구체적인 안티미토신 화합물 및 안티미토신의 군이 또한 개시된다.

Description

안티미토신: 암 줄기 세포를 근절하기 위한 미토콘드리아 생물발생의 표적화 억제제
본 발명은 미토콘드리아로 항생제를 표적화하도록 화학적으로 변형된 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제인 "안티미토신(antimitoscin)"에 관한 것으로서, 안티미토신의 합성 방법, 암 줄기 세포를 표적화하기 위해 안티미토신을 사용하는 방법, 및 암의 치료 및 암 세포에서의 약물 저항성 감소 모두를 위한 약학적 조성물을 포함하며, 상기 약학적 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 안티미토신을 함유한다.
연구자들은 새로운 항암 치료법을 개발하기 위해 애써왔다. 종래의 암 치료법(예컨대, 방사선, 시클로포스파미드와 같은 알킬화제, 및 5-플루오로우라실과 같은 항-대사물질)은 세포 성장 및 DNA 복제에 관여하는 세포 메커니즘을 간섭함으로써 빨리 성장하는 암 세포를 선택적으로 검출 및 근절하기 위한 시도를 해왔다. 다른 암 치료법은 빨리 성장하는 암 세포 상의 돌연변이체 종양 항원에 선택적으로 결합하는 면역치료법을 사용하였다(예컨대, 단일클론 항체). 불행하게도, 이러한 치료법 후에 종양은 종종 동일하거나 상이한 위치(들)에 재발하며, 이는 모든 암 세포가 근절되지는 않았음을 나타낸다. 재발은 불충분한 화학치료제 복용량 및/또는 치료법에 저항성인 암 클론의 출현으로 인한 것일 수 있다. 따라서, 신규한 암 치료 전략이 요구된다.
돌연변이 분석에서의 진보는 암 발생 동안에 일어나는 유전자 돌연변이의 심층 연구를 가능하게 하였다. 게놈 경관의 지식을 갖고 있음에도 불구하고, 현대의 종양학은 암 서브타입 전반에 걸친 1차 구동 돌연변이를 확인하는데 어려움을 갖는다. 이러한 냉혹한 현실은 각각의 환자의 종양이 독특하고, 단일 종양이 다수의 분기하는 클론 세포를 함유할 수 있기 때문으로 보인다. 따라서, 상이한 암 타입 사이의 공통성을 강조하는 새로운 접근법이 필요하다. 종양 및 정상 세포 사이의 대사적 차이점을 표적화하는 것은 신규한 암 치료 전략으로 유망하다. 인간 유방암 샘플 유래의 전사 프로필 데이터를 분석하여 미토콘드리아 생물발생 및/또는 미토콘드리아 번역과 연관된 95개 이상의 상승된 mRNA 전사체를 밝혔다[Sotgia et al., Cell Cycle, 11(23):4390-4401 (2012)]. 추가적으로, 상기 95개의 상승조절된 mRNA 중 35개 이상은 미토콘드리아 리보솜 단백질(MRP)을 암호화한다. 마찬가지로, 인간 유방암 줄기 세포의 프로테옴 분석은 몇 가지 미토리보솜 단백질뿐만 아니라 미토콘드리아 생물발생과 연관된 다른 단백질의 현저한 과발현을 밝혔다[Lamb et al., Oncotarget, 5(22):11029-11037 (2014)].
소정의 정균적(bacteriostatic) 항생제 또는 OXPHOS 억제제의 표적-외(off-target) 효과를 이용한 미토콘드리아 생물발생의 기능적 억제는 기능적인 미토콘드리아가 암 줄기 세포의 전파를 위해 필요하다는 추가적인 증거를 제공한다. 최근 본 발명자들은 미토콘드리아 형광 염료(MitoTracker)가 살아있는 세포의 이종성 집단(population)으로부터 암 줄기-유사 세포(CSC)의 농축 및 정제를 위해 효과적으로 사용될 수 있음을 보였다[Farnie et al., Oncotarget, 6:30272-30486 (2015)]. 가장 높은 미토콘드리아 질량을 갖는 암 세포는 보통 전이 잠재력과 연관된 특징인 앵커-독립적(anchorage-independent) 성장을 하기 위한 가장 강한 기능적 능력을 가졌다. 상기 '미토-높음(Mito-high)' 세포 서브-집단은 또한 전임상 모델을 이용해 나타낸 것과 같이 생체내에서 가장 높은 종양-개시 활성을 가졌다. 본 발명자들은 또한 몇 가지 클래스의 비-독성 항생제가 CSC 전파를 중단하기 위해 사용될 수 있음을 보였다[Lamb et al., Oncotarget, 6:4569-4584 (2015)]. 호기성 박테리아 및 미토콘드리아 사이의 보존된 진화적 유사성으로 인해, 소정 클래스의 항생제 또는 항생제 활성을 갖는 화합물은 표적-외 부작용으로서 미토콘드리아 단백질 번역을 억제할 수 있다.
전술한 배경기술을 고려하여, 본 발명의 목적은 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 현존하는 항생제가 미토콘드리아를 표적화하기 위해 화학적으로 변형될 수 있고, 따라서 CSC를 근절하기 위해 사용될 수 있음을 입증하는 것이다. 본 명세서에서는 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 신호물로 화학적으로 변형되어 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖고, 결과적으로 향상된 항암 특성을 갖는 현존하는 항생제의 예가 개시되어 있다. 본 명세서에서 용어 "안티미토신"은 항생제를 미토콘드리아로 표적화하기 위해 화학적으로 변형되는 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제를 폭넓게 나타내기 위해 사용된다. 현재의 기술은 항생제에서의 내재적 항-미토콘드리아 활성을 원하지 않는 부작용으로 간주한다. 실제로, 일부 잠재적 항생제는 과도한 항-미토콘드리아 특성으로 인해 시험에서 배제되었고, 연구자들은 항-미토콘드리아 활성을 잠재적인 결점으로 여겼다. 그러나, 본 발명의 접근법 하에서, 항생제의 내재적 항-미토콘드리아 활성은 완전해 새로운 치료제를 위한 기초가 될 수 있다. 본 발명자들은 상기 항-미토콘드리아 특성이 화학적 변형을 통해 활용 및 향상될 수 있음을 확인하였다. 그 결과, 내재적 항-미토콘드리아 활성을 갖는 항생제는 다른 잠재적 치료법 중에서도 항암 치료를 위한 신규한 치료제로서 재-목적화될 수 있다. 상기 화합물은 미토콘드리아 리보솜의 큰 서브-유닛 또는 작은 서브-유닛(또는 일부 경우에는 양쪽 모두)에 결합하고 미토콘드리아 생물발생을 억제할 수 있다. 다른 한편으로, 상기 화합물은 내부 미토콘드리아 막에 결합하여 OXPHOS 경로를 차단하고, 따라서 미토콘드리아 대사를 억제할 수 있다. 본 발명은 또한 안티미토신의 합성 방법, 암 줄기 세포를 표적화하기 위해 안티미토신을 사용하는 방법, 및 암의 치료 및 약물 저항성 감소 모두를 위한 약학적 조성물을 개시하며, 상기 약학적 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 안티미토신을 함유한다. 본 발명은 또한 안티미토신 치료법의 유효성을 모니터링하기 위한 방법을 개시한다. 상기 방법은 환자로부터 조직 샘플을 수득하는 단계, 상기 샘플 내의 적어도 하나의 CSC 마커의 레벨을 결정하는 단계, 및 상기 샘플이 역치 레벨과 비교하여 적어도 하나의 CSC 마커의 레벨이 감소되었다고 결정된다면 상기 안티미토신 치료법이 효과적인 것으로 분류하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 CSC 마커는 CD44, Sox2, Nanog, Oct 4, MYC, 및 ALDH 중 적어도 하나일 수 있다.
본 발명은, 일부 구현예에서, 안티미토신의 형태를 취할 수 있다. 예시적인 안티미토신은 본 명세서에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 상기 안티미토신은 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제 및 미토콘드리아-표적화 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항생제는 테트라사이클린 패밀리, 에리트로마이신 패밀리, 클로람페니콜, 피르비늄 파모에이트, 아토바쿠온, 및 베다퀼린의 일원이다. 상기 미토콘드리아-표적화 화합물은 상기 항생제에 대한 화학적 변형일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 미토콘드리아-표적화 화합물은 막 표적화 신호물 및 미토콘드리아 리보솜-표적화 신호물을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물이다. 일부 구현예에서, 상기 막 표적화 신호물은 팔미트산, 스테아르산, 미리스트산, 및 올레산을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물이다. 일부 구현예에서, 상기 미토콘드리아 표적화 신호물은 트리-페닐-포스포늄 및 구아니디늄을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 안티미토신은 항암 활성을 갖고 있다. 일부 구현예에서, 상기 안티미토신은 상기 미토콘드리아 리보솜의 큰 서브-유닛 또는 작은 서브-유닛에 결합한다. 일부 구현예에서, 상기 안티미토신은 상기 미토콘드리아 리보솜의 큰 서브-유닛 및 상기 미토콘드리아 리보솜의 작은 서브-유닛 중 적어도 하나에 결합한다. 일부 구현예에서, 상기 안티미토신은 내부 미토콘드리아 막에 결합한다. 일부 구현예에서, 안티미토신은 방사선증감 활성, 광증감 활성을 갖고 있고, 암 세포를 화학치료제에 민감하게 하고, 암 세포를 천연 물질에 민감하게 하고, 및/또는 암 세포를 칼로리 제한에 민감하게 한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 약학적 유효량의 안티미토신 및 약학적으로 허용가능한 담체를 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 활성 성분으로서 적어도 하나의 안티미토신을 함유하는 암의 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 복수의 안티미토신을 포함한다. 본 발명의 접근법의 구현예는 안티미토신의 합성 방법의 형태를 취할 수 있다. 본 발명의 접근법의 구현예는 또한 항생제의 항암 특성을 개선하는 형태를 취할 수 있다.
본 발명자들은 넓은 범위의 암 타입의 전반에 걸쳐서 표적화될 수 있는 CSC의 표현형 특성을 분석하였고, CSC의 클론 확장 및 생존을 위해서는 CSC가 미토콘드리아 생물발생에 엄격하게 의존함을 확인하였다. 본 발명자들에 의한 이전의 연구는 상이한 클래스의 FDA-승인된 항생제, 특히 독시사이클린 및 에리트로마이신과 같은 테트라사이클린이 미토콘드리아 생물발생을 억제하는 표적-외 효과를 가짐을 나타내었다. 그 결과, 이러한 화합물은 CSC를 근절하는 효능을 갖는다. 그러나, 상기 보통의 항생제는 미토콘드리아를 표적화하기 위해 디자인되지 않았고, 따라서 그 항암 효능은 제한적이다. 본 발명의 접근법 하에서, 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 현존하는 항생제는 미토콘드리아를 표적화하고 미토콘드리아 생물발생 및 대사를 억제하기 위한 안티미토신을 형성하도록 화학적으로 변형될 수 있다. 미토콘드리아 생물발생이 CSC에서 상승조절되고 전파 및 생존을 위해 필요로 하기 때문에, 안티미토신은 선택적으로 CSC를 억제한다. 미토콘드리아 생물발생을 억제하는 능력의 결과로서, 안티미토신은 향상된 항암 특성을 갖는다.
도 1은 (A) 테트라사이클린, (B) 독시사이클린, (C) 티게사이클린, 및 (D) 미노사이클린를 포함하는 테트라사이클린 패밀리의 일원을 도시한다.
도 2는 (A) 에리트로마이신, (B) 클라리트로마이신, 및 (C) 아지트로마이신을 포함하는 에리트로마이신 패밀리의 일원을 도시한다.
도 3은 (A) 클로람페니콜, (B) 악티노닌, 및 (C) 레보플록사신을 포함하는, 표적-외 부작용을 통해 미토콘드리아 리보솜 또는 미토콘드리아 단백질 번역을 억제한다고 알려진 다른 항생제를 도시한다.
도 4는 (A) 피르비늄 파모에이트, (B) 아토바쿠온, 및 (C) 베다퀼린을 포함하는, 미토콘드리아 산소 소비에 직접 영향을 미침으로써 미토콘드리아 리보솜 또는 미토콘드리아 단백질 번역을 억제한다고 알려진 다른 항생제를 도시한다.
도 5는 지방산인 (A) 스테아르산, (B) 미리스트산, (C) 팔미트산, 및 (D) 올레산을 포함하는 막-표적화 신호물의 구조를 보여준다.
도 6은 (A) 트리-페닐-포스포늄 (TPP) 및 (B) 구아니디늄을 포함하는 미토콘드리아-표적화 신호물의 구조를 보여준다.
도 7은 항생제에 막 또는 미토콘드리아 표적화 신호물을 (공유결합 또는 비-공유결합으로) 부착함으로써 항생제를 안티미토신으로 전환하는 방법의 도해를 보여준다.
도 8은 2 종의 안티미토신의 구조를 보여준다.
다음의 기재는 본 발명의 접근법을 실행할 수 있도록 본 발명의 접근법의 구현예를 충분히 상세하게 설명한다. 본 발명의 접근법이 상기 구체적인 구현예를 참조하여 개시되지만, 본 발명의 접근법은 상이한 형태로 구현될 수 있고, 이러한 개시가 임의의 첨부된 청구항을 본 명세서에 개시된 특정 구현예로 제한하는 것을 의도하는 것은 아님이 인식되어야 한다. 오히려, 상기 구현예는 이러한 개시가 철저하고 완전하며, 본 기술분야의 기술자에게 본 발명의 접근법의 범위를 충분히 전달하기 위해 제공된다.
미토콘드리아는 암으로부터 박테리아 및 진균의 감염 및 노화에 이르는 범위의 다수의 고통을 치료하기 위한 미지의 관문이다. 암 줄기 세포의 전파를 위해서는 기능적 미토콘드리아가 요구된다. 암 세포에서 미토콘드리아 생물발생 및 대사를 억제하면 상기 세포의 전파가 지연된다. 따라서, 미토콘드리아 억제제는 새로운 클래스의 항암 치료제를 나타낸다.
본 명세서에 개시된 것과 같이, 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 현존하는 항생제는 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 화합물로 화학적으로 변형될 수 있다. 상기 미토콘드리아-표적화 화합물은 상기 항생제에 대한 화학적 변형일 수 있고, 상기 화학적 변형은 본 기술분야에 공지된 것과 같은 화학적 합성 방법에 따라 행해질 수 있다. 상기 미토콘드리아-표적화 화합물은 막-표적화 신호물 및 미토콘드리아-리보솜 표적화 신호물 중 하나일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제는 적어도 하나의 막-표적화 신호물 및 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 신호물로 화학적으로 변형될 수 있다. 결과물인 안티미토신은 항암 치료제로서 뿐만 아니라 박테리아 및 병원성 효모를 표적화하고, 항-노화 혜택을 제공하고, 방사선증감제 및/또는 광증감제로서 기능하고, 및/또는 암 세포 및 암 줄기 세포를 화학치료제, 약제, 및/또는 다른 천연 물질에 민감하게 하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 "안티미토신"으로 불리는, 항생제를 미토콘드리아로 표적화하기 위해 화학적으로 변형된 신규한 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제는 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제에 적어도 하나의 막-표적화 신호물 및/또는 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 신호물을 부가함으로써 형성될 수 있다. 이러한 화학적 변형은 상기 화합물을 미토콘드리아, 특히 미토콘드리아 리보솜으로 특이적으로 표적화하는 효율을 증가시킨다. 생성 화합물인 안티미토신은 항암 특성을 포함하는 극적으로 향상된 치료 특성을 갖는다.
도 1 내지 도 4는 본 발명의 접근법 하에 항생제를 미토콘드리아로 표적화하도록 화학적으로 변형되어 안티미토신을 형성하는 공지된 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제의 예를 제공한다. 테트라사이클린 패밀리의 항생제는 항생제를 미토콘드리아로 표적화하도록 화학적으로 변형되어 항암 치료제로서 효능을 갖는 안티미토신을 형성하는 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제의 예이다. 도 1은 (A) 테트라사이클린, (B) 독시사이클린, (C) 티게사이클린, 및 (D) 미노사이클린을 포함하는 테트라사이클린 패밀리의 일원을 도시한다. 상기 넓은 스펙트럼의 항생제 각각은 적어도 하나의 미토콘드리아 리보솜-표적화 화합물로 화학적으로 변형되어 안티미토신을 형성할 수 있다. 상기 나타낸 구체적인 항생제는 설명적인 것이며, 본 발명의 접근법의 범위가 상기 나타낸 구조에만 제한되지 않음이 인식되어야 한다. 예를 들면, 본 명세서에서 구체적으로 확인되지 않은 테트라사이클린 패밀리의 다른 일원이 안티미토신을 형성하기 위한 시작 화합물로 사용될 수 있다. 이것은, 비-제한적 예의 목록으로서, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린, 리메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 롤리테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 오마다사이클린, 및 사레사이클린을 포함할 수 있다.
에리트로마이신 패밀리에 속하는 항생제는 상기 항생제를 미토콘드리아로 표적화하여 항암 치료제로서 효능을 갖는 안티미토신을 형성하도록 화학적으로 변형되는 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제의 추가적인 예이다. 도 2는 (A) 에리트로마이신, (B) 아지트로마이신, 및 (C) 클라리트로마이신을 포함하는 에리트로마이신 패밀리 일원의 샘플에 대한 화학적 구조를 보여준다. 상기 항생제 각각은 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 화합물로 화학적으로 변형되어 안티미토신을 형성할 수 있다. 상기 나타낸 구체적인 항생제는 설명적인 것이며, 본 발명의 접근법의 범위가 상기 나타낸 구조에만 제한되지 않음이 인식되어야 한다. 예를 들면, 본 명세서에서 구체적으로 확인되지 않은 테트라사이클린 패밀리의 다른 일원이 안티미토신을 형성하기 위한 시작 화합물로 사용될 수 있다. 이것은, 예를 들면, 몇 가지 추가적인 예를 언급하자면 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린, 리메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 롤리테트라사이클린, 티게사이클린, 오마다사이클린, 및 사레사이클린을 포함할 수 있다.
상기 항생제를 미토콘드리아로 표적화하기 위해 화학적으로 변형되는 다른 공지된 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제는 안티미토신일 수 있다. 도 3은 표적-외 부작용으로서 미토콘드리아 리보솜 또는 미토콘드리아 단백질 번역을 억제한다고 알려진 다른 항생제를 보여준다. 상기 예는 클로람페니콜, 악티노닌, 및 레보플록사신을 포함한다. 상기 화합물 각각은 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 화합물로 화학적으로 변형되어 안티미토신을 형성할 수 있다. 도 4는 미토콘드리아 복합체 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, 및/또는 Ⅴ를 간섭함으로써 미토콘드리아 산소 소비에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 항생제를 보여준다. 상기 예는 피르비늄 파모에이트, 아토바쿠온, 및 베다퀼린을 포함한다. 상기 화합물 각각은 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 화합물로 화학적으로 변형되어 안티미토신을 형성할 수 있다.
항생제와 달리, 안티미토신은 적어도 하나의 막-표적화 신호물 및/또는 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 신호물의 부착에 의해 미토콘드리아를 표적화하도록 구체적으로 디자인된다. 도 5는 팔미테이트, 스테아레이트, 미리스테이트, 및 올레에이트와 같은 지방산을 포함하는 막-표적화 신호물의 예를 제공한다. 이것은 막-표적화 신호물의 포괄적인 목록이 아니며, 열거되지 않은 막-표적화 신호물이 본 발명의 접근법을 벗어나지 않으면서 사용될 수 있음이 인식되어야 한다. 도 6은 트리-페닐-포스포늄(TPP) 및 구아니디늄-기반의 모이어티(moiety)를 포함하는 미토콘드리아-표적화 신호물의 예를 제공한다. 이것은 미토콘드리아-표적화 신호물의 포괄적인 목록이 아니며, 열거되지 않은 미토콘드리아-표적화 신호물이 본 발명의 접근법을 벗어나지 않으면서 사용될 수 있음이 인식되어야 한다.
도 7은 하나 이상의 항생제(703), 뉴트라슈티컬(nutraceutical)(705), 본 기술분야에 공지된 것과 같은 종래의 화학요법(chemotherapy)(707), 및 다른 화합물 또는 치료법(709)에 막 또는 미토콘드리아 표적화 신호물(701)을 (공유결합 또는 비-공유결합으로) 부착함으로써 항생제를 안티미토신으로 전환하는 방법의 도해를 보여준다.
본 명세서에 개시된 것과 같이, 안티미토신은 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제를 적어도 하나의 막-표적화 신호물 및/또는 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 신호물로 화학적으로 변형함으로써 형성될 수 있다. 도 8은 안티미토신의 2가지 예를 보여준다. 상기 예에서, 테트라사이클린 패밀리 일원의 측쇄가 (A) 팔미트산 및 (B) 탄소-스페이서-팔(carbon-spacer-arm) 및 TPP로 교체되었다. 상기 미토콘드리아-표적화 화합물(들)은 본 발명의 접근법을 벗어나지 않으면서 다른 부위에서 항생제와 결합될 수 있음이 인식되어야 한다.
도 8에 나타낸 구체적인 안티미토신 구조식은 도 1 내지 도 4에서 확인된 예시적인 항생제로부터 형성된 안티미토신의 예이다. 안티미토신은 개별적으로, 또는 하나 이상의 안티미토신과의 조합으로, 및/또는 다른 치료제의 효능을 향상시키기 위하여 다른 물질과 함께 치료 목적을 위해 선택될 수 있음이 인식되어야 한다. 예를 들면, 상이한 항생제로부터 형성된 안티미토신이 치료 제형 내에 함께 사용될 수 있다. 또한, 상기 항생제로부터 형성되지만 상이한 미토콘드리아-표적화 화합물을 갖는 안티미토신(예컨대, 도 8에 나타낸 구조)이 치료 제형 내에 함께 사용될 수 있다. 상기 치료제는 하나 이상의 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있는 보통의 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 약학적 조성물은, 예를 들면, 본 기술분야에 공지된 것과 같은 하나 이상의 충진제, 증량제(bulking agent), 결합제, 습윤제, 붕해제, 표면 활성화제, 윤활제 등과 같은 희석제 또는 부형제를 이용함으로써 제조될 수 있다. 다양한 타입의 투여 단위 형태는 치료 목적(들)에 따라 선택될 수 있다. 약학적 조성물을 위한 형태의 예는 정제, 알약, 분말, 액체, 현탁액, 에멀전, 과립, 캡슐, 좌약, 주사 조제물(용액 및 현탁액), 국소 크림, 및 본 기술분야에 공지된 것일 수 있는 다른 형태를 비제한적으로 포함한다. 정제의 형태로 약학적 조성물을 만들기 위한 목적으로, 예를 들면, 락토오스, 백설탕, 염화나트륨, 글루코스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 사이클로덱스트린, 결정질 셀룰로스, 규산 등과 같은 담체; 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 쉘락, 메틸 셀룰로스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 결합제;와 같은 공지된 임의의 부형제가 사용될 수 있다. 추가적으로, 건조된 전분, 나트륨 알기네이트, 아가 분말, 라미날리아 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴설페이트, 스테아르산의 모노글리세라이드, 전분, 락토오스, 등과 같은 붕해제가 사용될 수 있다. 백설탕, 스테아린, 코코넛 버터, 수소화 오일과 같은 붕해 억제제; 4차 암모늄 염기, 나트륨 라우릴설페이트와 같은 흡수 가속화제가 사용될 수 있다. 글리세린, 전분, 및 본 기술분야에 공지된 다른 것들과 같은 습윤제가 사용될 수 있다. 예를 들면, 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 규산 등과 같은 흡수제가 사용될 수 있다. 정제된 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활제가 사용될 수 있다. 정제가 바람직하다면, 이것은 보통의 코팅 물질로 추가로 코팅되어 당 코팅 정제, 젤라틴 필름 코팅 정제, 장용 코팅물로 코팅된 정제, 필름으로 코팅된 정제, 2중층 정제, 및 다중층 정제와 같은 정제를 만들 수 있다. 국소 투여용으로 개량된 약학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 포말, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 보존제, 약물 침투를 돕는 용매, 공-용매, 연화제, 추진제, 점도 변형제(겔화제), 계면활성제, 및 담체를 비제한적으로 포함하는 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
안티미토신은 또한 암 세포에서의 약물 저항성을 되돌리기 위해 사용될 수 있다. 약물 저항성은 적어도 부분적으로 암 세포에서의 증가된 미토콘드리아 기능에 기초하고 있다고 생각된다. 특히, 타목시펜과 같은 내분비 치료법에 저항성을 나타내는 암 세포는 증가된 미토콘드리아 기능을 가질 것으로 예상된다. 안티미토신은 미토콘드리아 기능을 억제하고, 따라서 암 세포에서의 약물 저항성을 감소시키고, 일부 경우에는 되돌리는데 유용하다. 추가적으로, 이전에 생성된 데이터는 "미토리보신"으로 불리는 미토콘드리아 리보솜을 표적으로 하는 미토콘드리아 기능의 억제제가 박테리아 및 병원성 효모를 표적으로 하고, 항-노화 혜택을 제공하고, 방사선증감제 및/또는 광증감제로서 기능하고, 벌크(bulk) 암 세포 및 암 줄기 세포를 화학치료제, 약제, 및/또는 식이 보충제와 같은 다른 천연 물질 및 칼로리 제한에 민감하게 하기 위해 사용될 수 있음을 제시한다. 그 미토콘드리아 억제 특성을 고려할 때, 안티미토신은 유사하게 박테리아 및 병원성 효모를 표적으로 하고, 항-노화 혜택을 제공하고, 방사선증감제 및/또는 광증감제로서 기능하고, 벌크 암 세포 및 암 줄기 세포를 화학치료제, 약제, 및/또는 다른 천연 물질에 민감하게 하기 위해 사용될 수 있다.
항생제에 더하여, 항생제 활성을 갖는 다른 화합물이 막 또는 미토콘드리아-표적화 신호물로 변형되어 향상된 항암 활성을 가질 수 있다. 예를 들면, 뉴트라슈티컬 및 종래의 화학요법이 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 화합물(들)로 변형되어 상기 미토콘드리아를 특이적으로 표적화할 수 있다. 이러한 화합물의 효능은 상기 미토콘드리아를 특이적으로 표적화할 때 증가될 수 있다. 미토콘드리아를 표적화하기 위해 변형될 수 있는 항생제 활성을 갖는 뉴트라슈티컬의 예는 카페산 페닐에틸 에스테르(벌 프로폴리스에서 발견됨), 아스코르브산(비타민 C) 및 다른 비타민들 및 미량(trace) 미네랄, 폴리페놀, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 레스베라트롤, 및 퀘르세틴을 포함한다. 이것은 항생제 활성을 갖는 뉴트라슈티컬의 포괄적인 목록이 아니며, 열거되지 않은 뉴트라슈티컬이 본 발명의 접근법을 벗어나지 않고 사용될 수 있음이 인식되어야 한다.
아래의 표는 안티미토신을 생성하기 위해 결합될 수 있는 실증적인 항생제 및 화학적 표적화 신호물을 요약한다.
[표 1] 안티미토신을 생성하기 위한 실증적인 구성체
Figure pct00001
본 발명은 또한 안티미토신 치료법의 유효성을 모니터링하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 안티미토신을 이용한 치료의 유효성을 결정하기 위하여 하나 이상의 CSC 마커가 모니터링될 수 있다. CSC 마커의 상대적 레벨은 미처리 대조군과 비교할 때 안티미토신 처리에 대한 반응으로 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 CSC 마커는 CD44, Sox2, Nanog, Oct4, MYC, 및 ALDH 중 적어도 하나이다. 상기 하나 이상의 CSC 마커의 상대적 레벨이 종양 조직 샘플에서 측정될 수 있다. 상기 하나 이상의 CSC 마커의 상대적 레벨은 정량적 PCR 및/또는 RT-PCR 키트, 마이크로어레이, 노던 블롯(Northern blot), 및 웨스턴 블롯(Western blot)을 비제한적으로 포함하는, 마커의 RNA, DNA, 및/또는 단백질 레벨을 측정하기 위한 본 기술분야에 공지된 임의의 수의 방식에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명에서 개시된 용어는 특정 구현예를 개시하기 위한 목적일 뿐이며, 본 발명을 제한하기 위한 의도는 아니다.
본 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구항에서 사용된 것과 같이, 단수 형태인 "한", "하나", 및 "상기"는, 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 복수 형태도 역시 포함하기 위한 의도이다. 본 발명의 상세한 설명의 고려로부터 명확하게 되는 것과 같이, 본 발명은 무수한 대안, 변형, 및 등가물을 포함한다.
"제1", "제2", "제3", "a)," "b)," 및 "c)" 등의 용어가 본 발명의 다양한 구현예를 개시하기 위해 본 명세서에서 사용될 수 있지만, 이들 용어에 의해 제한되어서는 안됨이 이해될 것이다. 상기 용어들은 본 발명의 한 요소를 다른 요소와 구별하기 위해서만 사용된 것이다. 따라서, 하기 논의된 제1 요소는 요소 측면에서의 용어일 수 있고, 유사하게 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서 제3 요소가 될 수 있다. 따라서, "제1", "제2", "제3", "a)", "b)", 및 "c)" 등의 용어는 관련 요소들에게 순서 또는 다른 체계를 필수적으로 전달하기 위한 의도는 아니며, 확인을 위한 목적으로만 사용된다. 작동(또는 단계)의 순서는 청구항에서 제공된 순서에 한정되는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 용어(기술적 및 과학적 용어 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 보통 사용되는 사전에서 정의된 것과 같은 용어는 본 출원 및 관련 기술의 문맥에서의 의미와 일치되는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하고, 본 명세서에서 명시적으로 나타내지 않는 한 이상적이거나 매우 공식적인 의미로 해석되어서는 안됨이 추가로 이해될 것이다. 본 발명의 명세서에서 사용된 용어는 특정 구현예를 개시하기 위한 목적일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도는 아니다. 본 명세서에 인용된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전체가 인용에 의해 포함된다. 명칭에 있어서 상충되는 경우, 본 발명의 명세서가 조정한다.
본 명세서에서 사용된 것과 같이, "및/또는"은 하나 이상의 연관된 목록의 아이템의 임의의 및 모든 가능한 조합뿐만 아니라, 대안적인 ("또는")으로 해석될 때는 조합의 부재를 나타내고 포괄한다.
문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다양한 특징들은 임의의 조합으로 사용될 수 있음을 구체적으로 의도한다. 아울러, 본 발명은 또한 본 발명의 일부 구현예에서 본 명세서에 개시된 임의의 특징 또는 특징들의 조합이 배제 또는 생략될 수 있음을 고려한다. 설명을 위하여, 본 명세서가 화합물 A, B 및 C를 포함하는 복합체를 개시한다면, 이는 임의의 A, B 또는 C, 또는 그의 조합이 생략 및 배제될 수 있음을 구체적으로 의도하는 것이다.
본 명세서에 나타낸 것과 같이, 과도기적 구인 "필수적으로 이루어지는"(및 문법적 변이체)은 언급된 물질 또는 단계와, 본 발명에서 청구된 "기본적이고 신규한 특징(들)에 물질적으로 영향을 미치지 않는 것들"을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 것과 같은 "필수적으로 이루어지는"이란 용어는 "포함하는"과 등가인 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 사용된 것과 같은 "약"이란 용어는, 예를 들면, 양 또는 농도 등과 같은 측정가능한 수치를 나타낼 때, 특정된 양의 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0.5%, 또는 심지어 ±0.1%의 변동을 포괄하는 것을 의미한다. 측정가능한 수치에 대해 본 명세서에서 제공되는 범위는 그 안의 임의의 다른 범위 및/또는 개별 수치를 포함할 수 있다.
본 발명의 소정 구현예가 상기에 개시되었지만, 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명은 상기 개시된 특정한 설명에 의해 제한되어서는 안되는데, 그 이유는 그의 많은 명백한 변동들이 청구항에서 개시된 사상 또는 범위를 벗어나지 않고서도 가능하기 때문임이 이해되어야 한다.

Claims (31)

  1. 안티미토신.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 안티미토신은 내재적 항-미토콘드리아 특성을 갖는 항생제 및 미토콘드리아-표적화 화합물을 포함하는 안티미토신.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 항생제는 테트라사이클린 패밀리의 적어도 하나의 일원, 에리트로마이신 패밀리의 적어도 하나의 일원, 클로람페니콜, 피르비늄 파모에이트, 아토바쿠온, 및 베다퀼린을 포함하는 군으로부터 선택되는 안티미토신.
  4. 청구항 2에 있어서,
    상기 미토콘드리아-표적화 화합물은 막 표적화 신호물 및 미토콘드리아 리보솜-표적화 신호물을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물인 안티미토신.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 막 표적화 신호물은 팔미트산, 스테아르산, 미리스트산, 및 올레산을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물인 안티미토신.
  6. 청구항 4에 있어서,
    상기 미토콘드리아 표적화 신호물은 트리-페닐-포스포늄 및 구아니디늄을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물인 안티미토신.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 안티미토신은 항암 활성을 갖는 안티미토신.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 안티미토신은 상기 미토콘드리아 리보솜의 큰 서브-유닛에 결합하는 안티미토신.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 안티미토신은 상기 미토콘드리아 리보솜의 작은 서브-유닛에 결합하는 안티미토신.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 안티미토신은 상기 미토콘드리아 리보솜의 큰 서브-유닛 또는 상기 미토콘드리아 리보솜의 작은 서브-유닛 중 적어도 하나에 결합하는 안티미토신.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 안티미토신은 미토콘드리아 막에 결합하는 안티미토신.
  12. 청구항 1에 있어서,
    상기 안티미토신은 방사선증감 활성을 갖는 안티미토신.
  13. 청구항 1에 있어서,
    상기 안티미토신은 광증감 활성을 갖는 안티미토신.
  14. 청구항 1에 있어서,
    상기 안티미토신은 암 세포를 화학치료제에 민감하게 하는 안티미토신.
  15. 청구항 1에 있어서,
    상기 안티미토신은 암 세포를 천연 물질에 민감하게 하는 안티미토신.
  16. 청구항 1에 있어서,
    상기 안티미토신은 암 세포를 칼로리 저항에 민감하게 하는 안티미토신.
  17. 약학적 유효량의 안티미토신 및 약학적으로 허용가능한 담체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.
  18. 활성 성분으로서 적어도 하나의 안티미토신을 함유하는 암의 치료용 약학적 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서,
    복수의 안티미토신을 포함하는 약학적 조성물.
  20. 항암 특성을 갖는 항생제를 미토콘드리아-표적화 화합물을 이용해 화학적으로 변형하는 단계를 포함하는 안티미토신의 합성 방법.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 항생제는 테트라사이클린 패밀리의 적어도 하나의 일원, 에리트로마이신 패밀리의 적어도 하나의 일원, 클로람페니콜, 피르비늄 파모에이트, 아토바쿠온, 및 베다퀼린을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 청구항 20에 있어서,
    상기 미토콘드리아-표적화 화합물은 막 표적화 신호물 및 미토콘드리아 리보솜-표적화 신호물을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물인 방법.
  23. 청구항 22에 있어서,
    상기 막 표적화 신호물은 팔미트산, 스테아르산, 미리스트산, 및 올레산을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물인 방법.
  24. 청구항 22에 있어서,
    상기 미토콘드리아 표적화 신호물은 트리-페닐-포스포늄 및 구아니디늄을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물인 방법.
  25. 항암 특성을 갖는 항생제를 미토콘드리아-표적화 화합물을 이용해 화학적으로 변형시키는 단계를 포함하는 항생제의 항암 특성을 개선하는 방법.
  26. 청구항 25에 있어서,
    상기 항생제는 테트라사이클린 패밀리의 적어도 하나의 일원, 에리트로마이신 패밀리의 적어도 하나의 일원, 클로람페니콜, 피르비늄 파모에이트, 아토바쿠온, 및 베다퀼린을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 청구항 25에 있어서,
    상기 미토콘드리아-표적화 화합물은 막 표적화 신호물 및 미토콘드리아 리보솜-표적화 신호물을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물인 방법.
  28. 청구항 27에 있어서,
    상기 막 표적화 신호물은 팔미트산, 스테아르산, 미리스트산, 및 올레산을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물인 방법.
  29. 청구항 27에 있어서,
    상기 미토콘드리아 표적화 신호물은 트리-페닐-포스포늄 및 구아니디늄을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물인 방법.
  30. 환자로부터 조직 샘플을 수득하는 단계;
    상기 샘플 내의 적어도 하나의 CSC 마커의 레벨을 결정하는 단계; 및
    상기 샘플이 역치 레벨과 비교하여 적어도 하나의 CSC 마커의 레벨이 감소되었다고 결정된다면 안티미토신 치료법이 효과적인 것으로 분류하는 단계;를 포함하는 안티미토신 치료법의 유효성을 모니터링하는 방법.
  31. 청구항 30에 있어서,
    상기 CSC 마커는 CD44, Sox2, Nanog, Oct 4, MYC, 및 ALDH 중 적어도 하나인 방법.
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