CN1837225A - 阿奇霉素衍生物及其制法和药物应用 - Google Patents
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Abstract
本发明是阿奇霉素衍生物及其制法和药物应用，涉及大环内酯类药物，尤具涉及阿奇霉素的衍生物及其制备方法，和含有一个或多个这些化合物的药物组合物，以及该化合物及其药物组合物在治疗由敏感菌及其他病原体所致感染性疾病方面的应用。
Description
技术领域
本发明涉及大环内酯类药物，尤其涉及阿奇霉素的衍生物及其制备方法，和含有一个或多个这些化合物的药物组合物，以及该化合物及其药物组合物在治疗由敏感菌及其他病原体所致感染性疾病方面的应用。
背景技术
阿奇霉素为15元环大环内酯类，即氮内酯类的第一个品种。其作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。阿奇霉素对化脓性链球菌、肺炎链球菌及流感杆菌具良好抗菌作用，对葡萄球菌属也具抗菌活性。阿奇霉素对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌的抗菌作用较红霉素略差，对流感杆菌及卡他莫拉菌的抗菌作用较红霉素强4～8倍及2～4倍，对少数大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属也可具抑菌作用。阿奇霉素对消化链球菌属等厌氧菌、肺炎支原体及沙眼衣原体等具良好抗微生物作用。
阿奇霉素口服后迅速吸收，生物利用度为37％。单剂口服0.5g后，达峰时间为2.5～2.6小时，血药峰浓度(Cmax)为0.4～0.45mg/L。阿奇霉素在体内分布广泛，在各组织内浓度可达同期血浓度的10～100倍，在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度高，前者能将阿奇霉素转运至炎症部位。阿奇霉素单剂给药后的血消除半衰期(t1/2β)为35～48小时，给药量的50％以上以原形经胆道排出，给药后72小时内约4.5％以原形经尿排出。阿奇霉素的血清蛋白结合率随血药浓度的增加而减低，当血药浓度为0.02μg/ml时，血清蛋白结合率为15％；当血药浓度为2μg/ml时，血清蛋白结合率为7％。
临床上阿奇霉素适用于化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎，敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎，沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎，敏感细菌引起的皮肤软组织感染。
阿奇霉素具有强烈的苦味，在目前上市的阿奇霉素口服制剂中采用了各种方法进行矫味和遮味。
目前常用的苦味掩盖方法为：
1.通过添加矫味剂掩盖药物苦味
加矫味剂如甜味剂和芳香剂等掩盖药物苦味。常用的甜味剂有：蔗糖、单糖浆、果汁糖浆(橙皮糖浆、甘草糖浆、樱桃糖浆)、阿斯帕坦、糖精钠等。常用的芳香剂有：天然香料如薄荷油、桂皮油、茴香油、薄荷水、复方豆蔻酐等；人工合成香料如香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、柠檬香精、巧克力香精等。
2.延缓药物在口腔释放掩盖药物苦味
加胶浆剂掩盖药物苦味，胶液具有黏稠缓和的性质，可以干扰味蕾的味觉因而能矫味。加离子交换树脂掩盖药物苦味，离子交换树脂为高分子聚合物，多含有可电离活化的基团，因此可以与离子性药物靠静电作用相互吸附。口腔分泌的唾液量较少，离子浓度很低，口服给药时树脂颗粒在口腔中停留时间很短，药物还未来得及解吸附就已经进入胃中，因此可以有效地掩盖药物的苦味。
3.通过阻止苦味感受掩盖苦味
使用具有局麻作用的掩味剂，如薄荷脑或薄荷油，麻痹味蕾掩盖苦味，暂时性麻痹味蕾上的味觉细胞，降低对苦味分子的感受性，达到掩盖苦味的作用。
4.制备包合物、微囊或微球掩盖苦味
采用包合技术使β-环糊精和药物形成包合物，如利用β-环糊精对盐酸黄连素进行包合，从而掩盖其苦味，改善口感；将盐酸雷尼替丁用β-环糊精包裹，既掩盖了其苦味，又可以调节释药速度，再进一步压片或装胶囊后，病人很乐于使用；将药物与其他适宜的辅料制成微囊或微球，也是一种掩盖药物苦味的办法。
5.通过包衣或装胶囊，阻止药物在口腔释放掩盖药物苦味
包衣可分为糖衣、薄膜衣等，包衣工艺是在固体药物(如片剂、微丸等)表面包上适宜材料的衣层，达到较好的掩盖药物苦味及不良气味的目的；将药物与辅料混合后装入胶囊，可借助胶囊壳来阻隔苦味。
但是上述方法只能矫正或掩盖部分苦味，均不能从根本上解决阿奇霉素味苦的问题。
本发明的目的，在于提供一种全新的方式——通过化学方法对阿奇霉素进行结构修饰，生成无苦味的含阿奇霉素的新化合物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种无苦味的阿奇霉素的衍生物；
本发明的另一目的在于提供一种制备阿奇霉素衍生物的方法；
本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物；
本发明的又一目的在于提供一种含有该化合物的药物组合物在治疗由敏感菌及其他病原体所致感染性疾病方面的应用。
为了完成本发明之目的，本发明提供的阿奇霉素衍生物，具有通式(I)的所示的结构：
其中，R1选自-CO(CH＝CH)m(CH2)nR2，其中m＝0，1，2……，n＝0，1，2……；R2选自-H，-R3，-COOR4，-CH(NH2)R5、酰胺基等(R3、R4、R5选自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3等饱和或不饱和的烃基)。
本发明提供的阿奇霉素衍生物，还可以具有通式(II)的所示的结构：
其中，R1选自-CO(CH＝CH)m(CH2)nR2，其中m＝0，1，2……，n＝0，1，2……；R2选自-H，-R3，-COOR4，-CH(NH2)R5、酰胺基等(R3、R4、R5选自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3等饱和或不饱和的烃基)。
Y选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、谷氨酸、天门冬氨酸、酪氨酸、乳糖酸、富马酸、酒石酸、硬脂酸、十二烷基硫酸、棕榈酸中的一种或几种。
其结构特点如下：阿奇霉素的2’-OH位(见式(III))，引入烷酰基(如乙酰基、丙酰基、异丁酰基等)、烷氧羰基(如丙二酰单乙酯、琥珀酰单乙酯、富马酰单乙酯、肉桂酰等)等基团，改变阿奇霉素的理化性质，然后其酯化物与HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、谷氨酸、天门冬氨酸、酪氨酸、乳糖酸、富马酸、酒石酸、硬脂酸、十二烷基硫酸、棕榈酸等成盐。
上述的化合物中R1选自COCH3、COCH2CH3、COCH(CH3)2、COCH2COOC2H5、COCH2CH2COOC2H5、COCH2CH2CH2COOC2H5、COCH＝CHCOOC2H5或COCH＝CHC6H5；Y选自牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、乳糖酸、富马酸、酒石酸、硬脂酸、十二烷基硫酸、棕榈酸中的一种或几种。更优选的，上述的化合物中R1选自COOH2CH3、COCH(CH3)2、COCH2COOC2H5、COCH2CH2COOC2H5、COCH2CH2CH2COOC2H5；Y选自牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、乳糖酸、硬脂酸或十二烷基硫酸。
优选的，上述化合物是阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
优选的，上述化合物是牛磺酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
优选的，上述化合物是葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
优选的，上述化合物是甲硫氨酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
优选的，上述化合物是乳糖酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
优选的，上述化合物是硬脂酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
优选的，上述化合物是十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯。
优选的，上述化合物是阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
优选的，上述化合物是牛磺酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
优选的，上述化合物是葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
优选的，上述化合物是甲硫氨酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
优选的，上述化合物是乳糖酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
优选的，上述化合物是硬脂酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
优选的，上述化合物是十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯。
优选的，上述化合物是阿奇霉素-2’-异丁酸酯。
优选的，上述化合物是牛磺酸阿奇霉素-2’-异丁酸酯。
优选的，上述化合物是葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-异丁酸酯。
优选的，上述化合物是甲硫氨酸阿奇霉素-2’-异丁酸酯。
优选的，上述化合物是乳糖酸阿奇霉素-2’-异丁酸酯。
优选的，上述化合物是硬脂酸阿奇霉素-2’-异丁酸酯。
优选的，上述化合物是十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-异丁酸酯。
优选的，上述化合物是阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯。
优选的，上述化合物是牛磺酸阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯。
优选的，上述化合物是葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯。
优选的，上述化合物是甲硫氨酸阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯。
优选的，上述化合物是乳糖酸阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯。
优选的，上述化合物是硬脂酸阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯。
优选的，上述化合物是十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯。
优选的，上述化合物是阿奇霉素-2’-丙酸酯。
优选的，上述化合物是牛磺酸阿奇霉素-2’-丙酸酯。
优选的，上述化合物是葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-丙酸酯。
优选的，上述化合物是甲硫氨酸阿奇霉素-2’-丙酸酯。
优选的，上述化合物是乳糖酸阿奇霉素-2’-乙基丙酸酯。
优选的，上述化合物是硬脂酸阿奇霉素-2’-丙酸酯。
优选的，上述化合物是十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-丙酸酯。
为制备本发明通式(I)和(II)所述的化合物，本发明采用的方法包括，将阿奇霉素和丙酰氯、异丁酰氯、丙二酸单乙酯酰氯、琥珀酸单乙酯酰氯或其酸或其酸酐等缩合反应成酯，其酯化物与牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、乳糖酸、硬脂酸、十二烷基硫酸等反应成盐。
具体讲，制备本发明通式(I)和(II)所述的化合物的方法，由如下几种方法：
1.(A)阿奇霉素和丙酰氯、异丁酰氯、丙二酸单乙酯酰氯、琥珀酸单乙酯酰氯等酰氯在四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷等溶剂中，以K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、三乙胺、吡啶等做催化剂反应得到产物；
(B)阿奇霉素酯化产物与牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、乳糖酸、硬脂酸、十二烷基硫酸等酸或其盐在水、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中反应成盐。
2.(A)阿奇霉素和丙酸、丙酸酐、异丁酸、异丁酸酐、琥珀酸单乙酯、单乙酯丙二酸酐、单乙酯琥珀酸酐等在四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯等溶剂中以对甲磺苯酰氯、浓硫酸、乙酸酐、丙酸酐等做催化剂反应得到酯化产物。
(B)阿奇霉素酯化产物与牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、乳糖酸、硬脂酸、十二烷基硫酸酸等酸或其盐在水、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中反应成盐。
其具体合成方法如下：将阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，然后加入4.8g K2CO3在22ml的水配成的溶液，混合物搅拌变为半透明乳浊液，冷却到5～10℃，在超过40分钟的时间里滴加丙酰氯5.0g，反应物变为白色乳浊液，滴加完以后，再在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。第二天加入0.3g的柠檬酸钠，搅拌半个小时，测定pH值，并用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在8.0-9.0之间，再搅拌半个小时，静置分层，取有机层，浓缩得到白色固体，固体加入乙醚溶解，加热洗涤，冷却过滤，滤饼在30～40℃烘箱中干燥，白色固体重5.2g，收率81.0％。
酯化以后的产物，其碳谱图[13C-NMR(300MHz，CDCl3)]与阿奇霉素的碳谱图[13C-NMR(300MHz，CDCl3)]比较，多了一个羰基(177.35(C＝O))，一个甲基(δ＝9.16)，一个亚甲基(δ＝25.50)；
其氢谱图[1H-NMR(300MHz，CDCl3)]与阿奇霉素的氢谱图[1H-NMR(300MHz，CDCl3)]比较，多了一个亚甲基(δ＝1.77(4H))，一个甲基(δ＝0.80(3H))。
所增加的这些碳氢谱和氢谱图与一个丙酰基团的结构相符，说明阿奇霉素的结构上增加了一个丙酰基团。
将阿奇霉素的氢谱图和其氘代图比较，氢谱中的4个峰δ＝2.24、δ＝3.10、δ＝3.42、δ＝3.97，在氘代以后消失，说明它们为结构中活泼羟基的峰；阿奇霉素与丙酰氯反应以后，产物的氢谱中δ＝3.42峰消失，说明该位置的活泼羟基发生反应，可能被酰化；
氢谱中位于δ＝3.07的峰为12-OH、13-OH、4″-OH、2′-OH所连的次甲基氢中的一个；其峰为4重峰，只有2′-CH受到两个不同质子的偶合，可能分裂为4重峰，因此可以推断其为2′-CH。在取代基对氢谱的化学位移影响中，酰氧基(-OCOR)对氢位移的增值为3.13，羟基(-OH)为2.56，阿奇霉素与丙酰氯反应以后，2′-CH峰的位移由δ＝3.07移动到δ＝4.60，其它峰的位移变化则很小，说明该位置的羟基发生反应，与丙酰氯反应成酯。
由以上分析可以知道所合成的目标化合物为权利中所要求的阿奇霉素-2’-丙酰酯。
其它化合物的分析与阿奇霉素-2’-丙酰酯相似。
苦味评价试验
试验目的：对进行化学修饰后的阿奇霉素衍生物进行苦味评价。
受试对象：选择健康志愿者12名(男女各半)，年龄20-45岁，体重45-80kg，实验前6小时无进食影响味觉的食物。。
药品：(1)试验药：本发明中化学修饰后的阿奇霉素衍生物，自制；每次口服30mg(应用10ml纯化水分散)，口服后不用水冲服。(2)对照药1：阿奇霉素，市售原料药。每次口服25mg(应用10ml纯化水分散)，口服后不用水冲服。(3)对照药2：阿奇霉素颗粒，市售国产品。每次口服25mg(以主药计)(应用10ml纯化水分散)，口服后不用水冲服。
实验方法：每次尝试前用清水漱口，等约半小时，品尝后，按照下述的苦味分级标准，进行评价，其间不进食影响味觉的食物。受试者对品尝后的各药品前苦味、后苦味进行评价，计分并汇总。
评分标准及统计方法：分别对前苦味和后苦味进行评价，前苦味是指药品入口时的口感，后苦味指药品吞咽后的余留苦味，并对苦味持续时间进行检测和统计。苦味等级和评分标准：苦味分为很苦、苦、微苦、无苦味四个等级，分别计分为：3、2、1、0。
实验统计结果
前苦味(刚入口)：
1、阿奇霉素：很苦。
2、阿奇霉素颗粒：苦，有甜味和芳香气。
3、本发明化合物：无苦味。
后苦味(吞咽后)：
1、阿奇霉素：很苦，约6-12分钟后苦味开始消失。
2、阿奇霉素颗粒：苦，约3-7分钟后苦味开始消失。
3、本发明化合物：无苦味。
*分值越小越好
本发明涉及的化合物加入适宜的本领域技术人员熟知的药用辅料，形成的组合物可制成各种口服和非肠道给药的含有效剂量本发明化合物的药物制剂。口服给药的制剂可以是片剂(普通片、分散片、肠溶片、咀嚼片等)、胶囊(硬胶囊、软胶囊、微丸胶囊、肠溶胶囊、肠溶微丸等)、颗粒、干混悬剂、散剂、混悬剂、滴丸剂等；非肠道给药的药物制剂有注射剂、滴眼剂、软膏、凝胶、溶液剂和栓剂等。上述制剂是按照本领域技术人员熟知的方法制备的。
本发明涉及的化合物及其组合物可用于治疗敏感菌及病原体所引起的下列感染：鼻咽感染、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、急性中耳炎、肺炎支原体肺炎、沙眼衣原体引起的尿道炎及宫颈炎等、军团菌感染或与其他药物联合用于鸟分枝杆菌感染、幽门螺杆菌感染。
在上述药物制剂中含有本发明通式(I)和(II)所述的化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明通式(I)和(II)所述的化合物一般含量为2.5mg-12g。
附图说明
图1为本发明合成的阿奇霉素的结构式，其中，R1选自-CO(CH＝CH)m(CH2)nR2，其中m＝0，1，2……，n＝0，1，2……；R2选自-H，-R3，-COOR4，-CH(NH2)R5、酰胺基等(R3、R4、R5选自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3等饱和或不饱和的烃基)。
图2为本发明合成的阿奇霉素衍生物的结构式，其中其中，R1选自-CO(CH＝CH)m(CH2)nR2，其中m＝0，1，2……，n＝0，1，2……；R2选自-H，-R3，-COOR4，-CH(NH2)R5、酰胺基等(R3、R4、R5选自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3等饱和或不饱和的烃基)。
Y选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、谷氨酸、天门冬氨酸、酪氨酸、乳糖酸、富马酸、酒石酸、硬脂酸、十二烷基硫酸、棕榈酸中的一种或几种。
图3为本发明合成的阿奇霉素衍生物的结构式，其中R1为2’-OH位上引入的取代基，图中的数字1-14为阿奇霉素的大环结构上的C原子，1’-6’和1”-6”分别为阿奇霉素的两个小支环上的C原子。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明进一步说明，但并不限制本发明的范围。
本发明中使用的检测仪器：熔点用天津大学精密仪器厂 YRT-3药物熔点仪测定；碳谱和氢谱，由瑞士Bruker公司AVANCE 300M超导体超屏蔽傅立叶变换核磁共振波谱仪测定。
〖阿奇霉素衍生物的制备〗
实例1阿奇霉素-2’-丙酸酯
方法一
将阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2CO3和22ml的水配成的溶液加入，混合物搅拌冷却到5～10℃，5.0g的丙酰氯在超过40分钟的时间加入，再在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。加入0.3g的柠檬酸钠，用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在8.0-9.0之间，再搅拌半个小时以后，溶液分层，取有机层，浓缩得到白色固体，固体加入乙醚溶解，加热洗涤，冷却过滤，滤饼在30～40℃烘箱中干燥。白色固体重5.2g，收率81.0％。
方法二
将阿奇霉素6.0g，搅拌溶解在30ml THF中，加入丙酸5.0g，滴加1.0ml的二甲基亚砜，搅拌反应7h，用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在8.0-9.0之间，然后加入大约40ml水，析出固体，过滤，固体用丙酮溶解，冷却析晶，得到4.8g白色固体。收率75％。
方法三
将阿奇霉素6.0g，搅拌溶解在30ml THF中，加入丙酸酐5.0g，滴加0.5ml的浓硫酸，搅拌反应3h，然后加入大约40ml水，析出固体，过滤，固体用丙酮溶解，冷却析晶，得到5.0g白色固体。收率77％。
13C-NMR(300MHz，CDCl3).δ＝177.35(C-1，C＝O)，172.67(丙酰基，C＝O)，71.82(C-2’)，25.50(丙酰基，-COCH2CH3)，9.16(丙酰基，-COCH2CH3)，7.17(CH3CH2C-14)
1H-NMR(300MHz，CDCl3).0.80(3H，丙酰基，-COCH2CH3)，2.20[6H，N(CH3)2]，1.77(2H，丙酰基，-COCH2CH3)，4.83(1H，H-1’)
实例2阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯
方法一
将阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2CO3和22ml的水配成的溶液加入，混合物搅拌冷却到5～10℃，3.7g的琥珀单乙酯酰氯在超过40分钟的时间加入，再在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌24小时。加入0.3g的柠檬酸钠，用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在9.0-9.5之间，再搅拌半个小时以后，溶液分层，取有机层，浓缩得到白色蜡状固体6.0g，收率86％。
方法二
将阿奇霉素6.0g，搅拌溶解在30ml THF中，加入琥珀酸单乙酯4.0g，滴加1.0ml的二甲基亚砜，搅拌反应7h，用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在8.0-9.0之间，然后加入大约40ml水，析出固体，过滤，固体用丙酮溶解，冷却析晶，得到5.7g白色固体，收率81.7％。
方法三
将阿奇霉素6.0g，搅拌溶解在30ml THF中，加入琥珀酸单乙酯酸酐5.0g，滴加0.5ml的浓硫酸，搅拌反应3h，然后加入大约40ml水，析出固体，过滤，固体用丙酮溶解，冷却析晶，得到5.2g白色固体，收率74.2％。
实例3阿奇霉素-2’-异丁酸酯
方法一
将阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2CO3和22ml的水配成的溶液加入，混合物搅拌冷却到5～10℃，5.0g的异丁酰氯在超过40分钟的时间加入，再在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。加入0.3g的柠檬酸钠，用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在8.0-9.0之间，再搅拌半个小时以后，溶液分层，取有机层，浓缩得到白色固体，固体加入乙醚溶解，加热洗涤，冷却过滤，滤饼在30～40℃烘箱中干燥。白色固体重5.0g，收率76.5％。
方法二
将阿奇霉素6.0g，搅拌溶解在30ml THF中，加入异丁酸酐5.0g，滴加0.5ml的浓硫酸，搅拌反应3h，然后加入大约40ml水，析出固体，过滤，固体用丙酮溶解，冷却析晶，得到5.5g白色固体。收率84％。
实例4阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯
方法一
将阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2CO3和22ml的水配成的溶液加入，混合物搅拌冷却到5～10℃，3.6g的丙二酸单乙酯酰氯在超过40分钟的时间加入，再在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌24小时。加入0.3g的柠檬酸钠，用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在9.0-9.5之间，再搅拌半个小时以后，溶液分层，取有机层，浓缩得到白色蜡状固体5.9g，收率85％。
方法二
将阿奇霉素6.0g，搅拌溶解在30ml THF中，加入丙二酸单乙酯4.0g，滴加1.0ml的二甲基亚砜，搅拌反应7h，用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在8.0-9.0之间，然后加入大约40ml水，析出固体，过滤，固体用丙酮溶解，冷却析晶，得到5.5g白色固体，收率84.2％。
方法三
将阿奇霉素6.0g，搅拌溶解在30ml THF中，加入丙二酸单乙酯酸酐5.0g，滴加0.5ml的浓硫酸，搅拌反应3h，然后加入大约40ml水，析出固体，过滤，固体用丙酮溶解，冷却析晶，得到5.2g白色固体，收率79.5％。
实例5阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯
将阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2CO3和22ml的水配成的溶液加入，混合物搅拌冷却到5～10℃，3.7g的富马酸单乙酯酰氯在超过40分钟的时间加入，再在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。加入0.3g的柠檬酸钠，用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在8.0-9.0之间，再搅拌半个小时以后，溶液分层，取有机层，浓缩得到白色蜡状固体6.6g，收率99.8％。固体加入乙醚溶解，冷却析晶，过滤，滤饼在50～60℃烘箱中干燥，得到5.5g白色固体，收率为78.0％。
实例6硬脂酸阿奇霉素-2’-丙酸酯
将阿奇霉素-2’-丙酸酯6.0g，溶解在30ml丙酮当中，滴加30％的NaOH溶液调节pH值10左右，然后滴加3.0g硬脂酸在20ml丙酮当中的溶液，在40℃下反应2小时，搅拌下滴加蒸馏水大约30ml左右，放置在5～10℃左右环境中，析出白色固体，过滤，用冷丙酮洗涤，在50～60℃烘箱中干燥2小时，得到白色固体7.4g，收率大约91％。
实例7牛磺酸阿奇霉素-2’-丙酸酯
将阿奇霉素-2’-丙酸酯6.0g和牛磺酸1.0g溶解在30ml乙醇当中，在50℃的水浴中搅拌反应2小时，室温放置，冷却，析出白色固体，过滤，用冷乙醇洗涤，在50～60℃烘箱中干燥2小时，得到白色固体5.0g，收率大约72％。
实例8葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-丙酸酯
将阿奇霉素-2’-丙酸酯6.0g和葡萄糖醛酸1.6g溶解在30ml乙醇当中，在50℃的水浴中搅拌反应2小时，室温放置，冷却，析出白色固体，过滤，用冷乙醇洗涤，在50～60℃烘箱中干燥2小时，得到白色固体6.0g，收率大约80.5％。
实例9十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-丙酸酯
将阿奇霉素6.0g，丙酸32.0g，丙酸酐1.5g混合后，在30℃的水浴当中反应2小时，过滤，得到无色溶液。然后加入3.0g的十二烷基硫酸钠溶在30ml蒸馏水溶液，在25℃下反应2小时，然后10～15℃下搅拌滴加蒸馏水大约40ml左右，放置在5～10℃左右环境中，析出白色固体，过滤，在50～60℃烘箱中干燥2小时，得到白色固体7.2g，收率大约90％。
实例10牛磺酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯
将阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯6.0g和牛磺酸1.0g溶解在30ml乙醇当中，在50℃的水浴中搅拌反应2小时，室温放置，冷却，析出白色固体，过滤，用冷乙醇洗涤，在50～60℃烘箱中干燥2小时，得到白色固体5.2g，收率大约76％。
实例11甲硫氨酸阿奇霉素-2’-异丁酸酯
将阿奇霉素-2’-异丁酸酯6.0g和甲硫氨酸1.5g溶解在30ml的95％乙醇当中，在90℃的水浴中搅拌反应3小时，室温放置，冷却，析出白色固体，过滤，用冷乙醇洗涤，在50～60℃烘箱中干燥2小时，得到白色固体4.0g，收率大约56％。
实例12葡萄糖醛酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯
将阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯6.0g和葡萄糖醛酸1.6g溶解在30ml乙醇当中，在50℃的水浴中搅拌反应2小时，室温放置，冷却，析出白色固体，过滤，用冷乙醇洗涤，在50～60℃烘箱中干燥2小时，得到白色固体6.3g，收率大约86.1％。
实例13硬脂酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯
将阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯6.0g，溶解在30ml丙酮当中，滴加30％的NaOH溶液调节pH值10左右，然后滴加3.0g硬脂酸在20ml丙酮当中的溶液，在40℃下反应2小时，搅拌下滴加蒸馏水大约30ml左右，放置在5～10℃左右环境中，析出白色固体，过滤，用冷丙酮洗涤，在50～60℃烘箱中干燥2小时，得到白色固体7.0g，收率大约86.2％。
实例14十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯
阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯6.0g，溶解在50ml丙酮当中，再加入5.0g乙酸，调节pH值至酸性，然后加入3.0g的十二烷基硫酸钠溶在30ml蒸馏水溶液，在25℃下反应2小时，然后10～15℃下搅拌滴加蒸馏水大约40ml左右，放置在5～10℃左右环境中，析出白色固体，过滤，在50～60℃烘箱中干燥2小时，得到白色固体7.2g，收率大约94.1％。
实例15硬脂酸阿奇霉素～2’-乙基富马酸酯
将阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯6.0g，溶解在30ml丙酮当中，滴加30％的NaOH溶液调节pH值10左右，然后滴加3.0g硬脂酸在20ml丙酮当中的溶液，在40℃下反应2小时，搅拌下滴加蒸馏水大约30ml左石，放置在5～10℃左右环境中，析出白色固体，过滤，用冷丙酮洗涤，在50～60℃烘箱中干燥2小时，得到白色固体7.12g，收率大约89.5％。
实例16十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯
阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯6.0g，溶解在50ml丙酮当中，再加入5.0g乙酸，调节pH值至酸性，然后加入3.0g的十二烷基硫酸钠溶在30ml蒸馏水溶液，在25℃下反应2小时，然后10～15℃下搅拌滴加蒸馏水大约40ml左右，放置在5～10℃左右环境中，析出白色固体，过滤，在50～60℃烘箱中干燥2小时，得到白色固体7.2g，收率大约92.3％。
实例17阿奇霉素-2’-棕榈酸酯
方法一
将阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2CO3和22ml的水配成的溶液加入，混合物搅拌冷却到5～10℃，6.5g的棕榈酰氯(十六酰氯)溶解在20ml的THF中，在超过20分钟的时间加入，再在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。加入0.3g的柠檬酸钠，用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在8.0-9.0之间，再搅拌半个小时以后，溶液分层，取有机层加入硅藻土，过滤，滤液冷却到10-15℃，加入大约40ml水，溶液中析出白色固体，过滤，用冷丙酮洗涤，滤饼在50～60℃烘箱中干燥，得到7.3g白色固体，收率为91％。
方法二
将阿奇霉素6.0g，搅拌溶解在30ml THF中，加入棕榈酸7.0g，滴加1.0ml的二甲基亚砜，搅拌反应8h，用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在8.0-9.0之间，然后加入大约40ml水，析出固体，过滤，固体用丙酮溶解，冷却析晶，得到6.8g白色固体。收率86％。
方法三
将阿奇霉素6.0g，搅拌溶解在30ml THF中，加入棕榈酸酐8.0g，滴加0.5ml的浓硫酸，搅拌反应3h，然后加入大约40ml水，析出固体，过滤，固体用丙酮溶解，冷却析晶，得到6.1g白色固体。收率77％。
实例18阿奇霉素-2’-肉桂酸酯
方法一
将阿奇霉素6.0g，溶解在20ml THF中，4.8g K2O3和22ml的水配成的溶液加入，混合物搅拌冷却到5～10℃，4.0g的肉桂酰氯溶解在20ml的THF中，在超过20分钟的时间加入，然后在室温下搅拌过夜。加入0.3g的柠檬酸钠，用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在8.0-9.0之间，再搅拌半个小时以后，溶液分层，取有机层加入硅藻土，过滤，滤液冷却到10-15℃，加入大约40ml水，溶液中析出白色固体，过滤，用冷丙酮洗涤，滤饼在50～60℃烘箱中干燥，得到5.8g白色固体，收率为83％。
方法二
将阿奇霉素6.0g，搅拌溶解在30ml THF中，加入肉桂酸6.0g，滴加1.0ml的二甲基亚砜，搅拌反应8h，用NaOH溶液调节反应水溶液的pH值在8.0-9.0之间，然后加入大约40ml水，析出固体，过滤，固体用丙酮溶解，冷却析晶，得到5.7g白色固体。收率81.4％。
方法三
将阿奇霉素6.0g，搅拌溶解在30ml THF中，加入肉桂酸酐6.5g，滴加0.5ml的浓硫酸，搅拌反应3h，然后加入大约40ml水，析出固体，过滤，固体用丙酮溶解，冷却析晶，得到5.2g白色固体，收率74.2％。
〖化合物应用实例〗
实例19
| 片剂处方 | 每片 | 1000片 |
| 阿奇霉素-2’-丙酸酯乳糖 | 134.3mg100.0mg | 134.3g100.0g |
| 微晶纤维素低取代羟丙基纤维素(L-HPC)淀粉(冲浆7％)硬脂酸镁 | 60.0mg30.0mg适量2.5mg | 60.0g30.0g适量2.5g |
称取阿奇霉素-2’-丙酸酯、乳糖、微晶纤维素分别过筛，混合均匀，用7％淀粉浆作粘合剂，混匀后，过20目筛制成颗粒，在60℃下干燥，加入L-HPC及硬脂酸镁，经18目筛整粒，压片即得。
实例20
| 分散片处方 | 每片 | 1000片 |
| 阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯微晶纤维素低取代羟丙基纤维素(L-HPC)乳糖70％乙醇交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)硬脂酸镁 | 146.0mg80.0mg20.0mg40.0mg适量15.0mg1.5mg | 146.0g80.0g20.0g40.0g适量15.0g1.5g |
称取阿奇霉素-2’-乙基富马酸酯、乳糖、微晶纤维素、L-HPC分别过筛，混合均匀，用70％乙醇作粘合剂，混匀后，过30目筛制成颗粒，在60℃下干燥，加入PVPP及硬脂酸镁，经26目筛整粒，压片即得。
实例21
| 胶囊剂处方 | 每粒 | 1000粒 |
| 阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯淀粉淀粉(冲浆10％) | 146.4mg100mg适量 | 146.4g100g适量 |
| 硬脂酸镁 | 1.25mg | 1.25g |
称取阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯、淀粉、分别过筛，混合均匀，用10％淀粉浆作粘合剂，混匀后，过20目筛制成颗粒，在60℃下干燥，加入硬脂酸镁，经18目筛整粒，装入胶囊即得。
实例22
| 颗粒剂处方 | 每袋 | 1000袋 |
| 十二烷基硫酸阿奇霉素2’-丙酸酯糖粉甜橙香精60％乙醇 | 178.6mg600.0mg10.0mg适量 | 178.6g600.0g10.0g适量 |
称取十二烷基硫酸阿奇霉素-2’-丙酸酯、糖粉分别过筛，混合均匀，用适量60％乙醇润湿制软材，过24目筛制粒，在60℃下干燥，加入粉末甜橙香精，经20目筛整粒，分装封口即得。
实例23
| 干混悬剂处方 | 每瓶 | 1000瓶 |
| 阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯糖粉黄原胶甜橙香精60％乙醇 | 11.50g105.0g12.0g1.5g适量 | 11.50kg105.0kg12.0kg1.5kg适量 |
称取阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯、糖粉、黄原胶分别过筛，混合均匀，用适量60％乙醇润湿制软材，过24目筛制粒，在60℃下干燥，加入粉末甜橙香精，经20目筛整粒，分装封口即得。
实例24
| 软胶囊剂处方 | 每粒 | 1000粒 |
| 牛磺酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯植物油明胶水甘油 | 130.8mg300.0mg50.0mg60.0mg16.0mg | 130.8g300.0g50.0g60.0g16.0g |
称取牛磺酸阿奇霉素-2’-乙基琥珀酸酯，在处方量的植物油中混合均匀，明胶加水、甘油制成胶液，制软胶囊即得。
实例25
| 眼膏剂处方 | 每支 | 1000支 |
| 阿奇霉素-2’-异丁酸酯液体石蜡凡士林尼泊金乙酯 | 2.5mg27.5mg470.0mg0.5mg | 2.5g27.5g470.0g0.5g |
称取阿奇霉素-2’-异丁酸酯加处方量的液体石蜡、凡士林、尼泊金乙酯加热融化，混合均匀，放冷至室温，分装即得。
实例26
| 霜剂处方 | 每支 | 1000支 |
| 阿奇霉素-2’-肉桂酸酯硬脂酸三乙醇胺羊毛脂液体石蜡甘油尼泊金乙酯水 | 50.0mg950.0mg110.0mg150.0mg500.0mg300.0mg5.0mg2935.0mg | 50.0g950.0g110.0g150.0g500.0g300.0g5.0g2935.0kg |
称取阿奇霉素-2’-肉桂酸酯、羊毛脂、液体石蜡、在水浴80℃熔化，另取尼泊金乙酯溶于甘油与水(补足处方量的水)中，加入处方量的三乙醇胺混匀，加热至80℃，高速搅拌至成霜，加入微粉化的主药高速搅拌至混合均匀，放冷至室温，分装即得。
实例27
| 软胶囊剂处方 | 每粒 | 1000粒 |
| 甲硫氨酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯植物油明胶水甘油 | 130.8mg300.0mg50.0mg60.0mg16.0mg | 130.8g300.0g50.0g60.0g16.0g |
称取甲硫氨酸阿奇霉素-2’-乙基丙二酸酯，在处方量的植物油中混合均匀，明胶加水、甘油制成胶液，制软胶囊即得。
Claims (10)
1.一种阿奇霉素衍生物，具有下列通式(I)的结构：
其中，R1选自-CO(CH＝CH)m(CH2)nR2，其中m＝0，1，2……，n＝0，1，2……；R2选自-H，-R3，-COOR4，-CH(NH2)R5、酰胺基等(R3、R4、R5选自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3等饱和或不饱和的烃基)。
2.一种阿奇霉素衍生物，具有下列通式(II)的结构：
其中，R1选自-CO(CH＝CH)m(CH2)nR2，其中m＝0，1，2……，n＝0，1，2……；R2选自-H，-R3，-COOR4，-CH(NH2)R5、酰胺基等(R3、R1、R5选自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3等饱和或不饱和的烃基)。
Y选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、谷氨酸、天门冬氨酸、酪氨酸、乳糖酸、富马酸、酒石酸、硬脂酸、十二烷基硫酸、棕榈酸中的一种或几种。
3.如权利要求1或2所述的阿奇霉素衍生物，其特征是：R1选自COCH3、COCH2CH3、COCH(CH3)2、COCH2COOC2H5、COCH2CH2COOC2H5、COCH2CH2CH2COOC2H5、COCH＝CHCOOC2H5或COCH＝CHC6H5；Y选自牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、乳糖酸、富马酸、酒石酸、硬脂酸、十二烷基硫酸、棕榈酸中的一种或几种。
4.如权利要求1或2所述的阿奇霉素衍生物，其特征是：R1选自COCH2CH3、COCH(CH3)2、COCH2COOC2H5、COCH2CH2COOC2CH5、COCH2CH2CH2COOC2H5；Y选自牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、乳糖酸、硬脂酸或十二烷基硫酸。
5.一种如权利要求1或2所述的阿奇霉素衍生物的制备方法，其特征是将阿奇霉素和和丙酰氯、异丁酰氯、丙二酸单乙酯酰氯、琥珀酸单乙酯酰氯或其酸或其酸酐等缩合反应成酯，其酯化物与牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、乳糖酸、硬脂酸或十二烷基硫酸等反应成盐。
6.一种如权利要求5所述的阿奇霉素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(A)阿奇霉素和丙酰氯、异丁酰氯、丙二酸单乙酯酰氯、琥珀酸单乙酯酰氯等在四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯等溶剂中，以K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、三乙胺、吡啶等做催化剂反应得到产物；
(B)阿奇霉素酯化产物与牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、甲硫氨酸、乳糖酸、硬脂酸、十二烷基硫酸等酸或其盐在水、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中反应成盐。
7.一种如权利要求5所述的阿奇霉素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(A)阿奇霉素和丙酸、丙酸酐、异丁酸、异丁酸酐、琥珀酸单乙酯、单乙酯丙二酸酐、单乙酯琥珀酸酐等在四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯等溶剂中，以甲磺苯酰氯、浓硫酸、乙酸酐、丙酸酐等做催化剂反应得到产物；
(B)阿奇霉素酯化产物与牛磺酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、甘氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、硫辛酸、乳糖酸、硬脂酸或十二烷基硫酸等酸或其盐在水、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中反应成盐。
8.如权利要求1或2所述的阿奇霉素衍生物的制剂，其特征是：权利要求1或2所述的阿奇霉素衍生物加入适宜的药用辅料，形成的组合物制成的各种口服和非肠道给药的含有效剂量本发明化合物的药物制剂。口服给药的制剂可以是普通片、分散片、肠溶片、咀嚼片、胶囊、硬胶囊、软胶囊、微丸胶囊、肠溶胶囊、肠溶微丸、颗粒、干混悬剂、散剂、混悬剂、滴丸剂等；非肠道给药的药物制剂有注射剂、滴眼剂、软膏、凝胶、溶液剂和栓剂等。
9.权利要求1或2所述的阿奇霉素衍生物及其组合物在治疗由敏感菌及其他病原体所致感染性疾病方面的应用。
10.如权利要求9所述的阿奇霉素衍生物的应用，其特征是所述药物组合物可用于治疗敏感菌及病原体所引起的下列感染：鼻咽感染、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、急性中耳炎、肺炎支原体肺炎、沙眼衣原体引起的尿道炎及宫颈炎等、军团菌感染或与其他药物联合用于鸟分枝杆菌感染、幽门螺杆菌感染。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20060927 |