CN101036647A - 具有抗炎和抗感染作用的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有抗炎抗菌作用的药物组合物，该组合物由含一定比例的穿心莲内酯类化合物和铁屎米酮类化合物组成。该组合物有效成分清楚，含量高，疗效确切，较穿心莲内酯类化合物和铁屎米酮类化合物单一应用具有更好的抗炎抗菌效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗炎抗菌作用的药物组合物，具体涉及穿心莲内酯类化合物与铁屎米酮类化合物在抗炎抗菌方面具有协同作用。
背景技术
穿心莲(Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees)为爵床科植物，具有清热解毒、凉血消肿等功效，临床上多用于治疗上呼吸道感染、急性菌痢、胃肠炎、感冒发热等疾病。其主要有效成分为一组内酯类化合物，称为穿心莲总内酯，其中穿心莲内酯(Andrographolide，又称穿心莲乙素)、脱水穿心莲内酯(14-Deoxy-11，12-didehydro-andrographolide，又称穿心莲丁素)为穿心莲总内酯中含量最高的单体成份。
穿心莲内酯 脱水穿心莲内酯
苦木(Picrasma quassioides(D.Don)Benn.)为苦木科苦木属植物。具有清热燥湿、解毒杀虫、抗菌消炎之功效，可治疗胃肠炎、胆道感染、急性化脓性感染等疾病。中国医学科学院药物研究所70年代对其进行了比较深入的药物资源学、化学成分、药理毒理学、制剂学等方面的研究，得出生物碱是其主要的有效成分并制备了总生物碱的针剂，临床证明该生物碱制剂对呼吸系统、消化系统、泌尿系统的各种炎症均具有较好的疗效。苦木中的生物碱可分为三类，分别为铁屎米酮类生物碱、咔巴啉类生物碱和二聚体类生物碱，其中以铁屎米酮类生物碱中的4，5-二甲氧基铁屎米酮(4，5-dimethoxycantin-6-one)和4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮(4-methoxy-5-hydroxycanthin-6-one)含量最高。
4，5-二甲氧基铁屎米酮 4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮
目前上市药品中有将穿心莲与苦木药材配伍应用制成莲胆消炎片用于治疗呼吸系统感染、肠道感染等疾病。将穿心莲内酯衍生物亚硫酸氢钠穿心莲内酯与苦木提取物配伍制成莲胆注射液用于治疗呼吸系统感染、肠道感染、皮肤感染等疾病。但将穿心莲内酯类化合物和铁屎米酮类化合物或苦木总生物碱的配伍应用却未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗炎抗菌作用的药物组合物，该药物组合物是由中药的有效成分组合而成，具有有效成分清楚、含量高、质量可控、疗效确切的特点，较穿心莲内酯类化合物和铁屎米酮类化合物或苦木总生物碱单一应用具有更好的抗炎抗菌效果，即具有协同作用。
本发明提供一种用于制备抗炎抗菌药物的药物组合物，它由下述通式化合物(I)和通式化合物(II)以重量比为40∶1-1∶1组成：
其中，R代表
其中X代表甲基或氢。
含通式化合物(I)和通式化合物(II)的药物组合物，其中当R代表上述基团A时，所述化合物为穿心莲内酯，当X代表甲基时，所述化合物为4，5-二甲氧基铁屎米酮，所述穿心莲内酯和4，5-二甲氧基铁屎米酮以重量比为40∶1-1∶1组成；当X代表氢时，所述化合物为4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮，所述穿心莲内酯和4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮以重量比为40∶1-1∶1组成。
含通式化合物(I)和通式化合物(II)的药物组合物，其中当R代表上述基团B时，所述化合物为脱水穿心莲内酯，当X代表甲基时，所述化合物为4，5-二甲氧基铁屎米酮，所述脱水穿心莲内酯和4，5-二甲氧基铁屎米酮以重量比为40∶1-1∶1组成；当X代表氢时，所述化合物为4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮，所述脱水穿心莲内酯和4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮以重量比为40∶1-1∶1组成。
本发明提供一种用于制备抗炎抗菌药物的药物组合物，它是由下述通式化合物(I)和苦木总生物碱以重量比为10∶1-1∶10组成。
其中，R代表
含通式化合物(I)和苦木总生物碱的药物组合物，其中所述苦木总生物碱中4，5-二甲氧基铁屎米酮、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮二者总含量按重量/重量计不低于50％。
含通式化合物(I)和苦木总生物碱的药物组合物，其中当R代表上述基团A时，所述化合物为穿心莲内酯，穿心莲内酯和苦木总生物碱以重量比为10∶1-1∶10组成；其中当R代表上述基团B时，所述化合物为脱水穿心莲内酯，脱水穿心莲内酯和苦木总生物碱以重量比为10∶1-1∶10组成。
上述任一所述的组合物在制备治疗抗炎抗菌药物中的应用。
本发明的另一目的是提供上述任一组合物可以与药学上可接受的药用辅料组合，并按相应的制药方法，即可制成临床适用的任何一种药剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服制剂，注射剂，喷雾剂、滴鼻剂、凝胶剂、霜剂等外用制剂等。
本发明上述任一组合物抗炎的有效剂量范围是：250mg-1100mg/日/人。用法：口服。以上用法用量是根据小鼠药理实验结果推算的，因人体与动物的差异性，故允许临床实际用量有所调整。
下面给出具体实施方式对本发明作进一步说明，但不限于此。
具体实施方式：
本发明所述的穿心莲内酯可以采用市售品(具有相应提取设备的厂家均可以生产，如四川广汉本草植化有限公司)，亦可以由穿心莲或穿心莲总内酯提取分离后得到。
制备例1：穿心莲总内酯的制备
100g穿心莲全草，粉碎后加入1000ml60％的乙醇溶液浸提2次，每次2小时。合并浸提液，回收乙醇后以等体积69-90℃的石油醚萃取两次，余液加入等体积20％的乙醇溶液，过滤，滤液上大孔吸附树脂，以水冲洗3个柱床体积后，以95％乙醇洗脱，回收洗脱液，真空干燥，即得穿心莲总内酯。
制备例2：穿心莲内酯的制备
取上述制备例1所述穿心莲总内酯10g，溶于无水乙醇，100～120目柱层析硅胶1∶1拌样。取200-300目柱层析硅胶200g，湿法装柱；以氯仿-甲醇(50∶1)洗脱，TLC检测，收集含有穿心莲内酯的部分，回收溶剂，所得粉末以氯仿重结晶得穿心莲内酯1.1g，HPLC外标法测得含量98.7％，呈白色粉末。
制备例3：脱水穿心莲内酯的制备
取上述制备例1所述穿心莲总内酯10g，溶于无水乙醇，100～120目柱层析硅胶1∶1拌样。取200-300目柱层析硅胶200g，湿法装柱；以氯仿-甲醇(50∶1)洗脱，TLC检测，收集含有脱水穿心莲内酯的部分，回收溶剂，所得粉末以氯仿重结晶得脱水穿心莲内酯0.5g，HPLC外标法测得含量98.2％，呈白色粉末。
制备例4：苦木总生物碱的制备
1kg苦木药材经粉碎后以10升75％乙醇加热提取2次，每次2小时，合并提取液，60℃下真空回收乙醇，以浓氨水调pH值至11，以等体积乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，以0.5％盐酸溶解剩余物，再重复以上浓氨水调pH值——乙酸乙酯萃取步骤，最后得总生物碱17.1g，高效液相(HPLC)法测定，4，5-二甲氧基铁屎米酮、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮二者总含量按重量/重量计为56％(w/w)。
制备例5：4，5-二甲氧基铁屎米酮和4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮的制备
600g柱层析硅胶(200-300目)以氯仿湿法装柱，取10g总生物碱溶于无水乙醇中，以15g柱层析硅胶(100-120目)拌样，上样后以氯仿甲醇梯度洗脱(起始溶剂为氯仿)，250ml收集一次，TLC检查，合并相同项，反复硅胶柱层析，可得4，5-二甲氧基铁屎米酮2.1g，HPLC归一化检查纯度98.7％，理化性质如下：黄色针晶(丙酮)，mp 145～146℃，碘化铋钾反应呈阳性。IR vmax KBrcm-1：1670，1635，1270，1110，1090。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.96(3H，s，C5-OCH3)，4.35(3H，s，C4-OCH3)，7.54(1H，td，J＝8.0，0.8Hz，H-10)，7.72(1H，td，J＝8.0，0.8Hz，H-9)，8.23(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，8.30(1H，d，J＝8.0Hz，H-11)，8.44(1H，d，J＝8.0Hz，H-8)，8.79(1H，d，J＝5.0Hz，H-2)；可得4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮1.7g，HPLC归一化检查纯度98.2％，理化性质如下：黄色针晶(丙酮)，mp 224～225℃，碘化铋钾反应呈阳性。IR vmax KBrcm-1：3270，1670，1635，1270，1100。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.24(3H，s，C4-OCH3)，7.54(1H，td，J＝8.0，0.8Hz，H-10)，7.73(1H，td，J＝8.0，0.8Hz，H-9)，8.10(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，8.27(1H，d，J＝8.0Hz，H-11)，8.45(1H，d，J＝8.0Hz，H-8)，8.75(1H，d，J＝5.0Hz，H-2)。
制备例6：穿心莲内酯与苦木总生物碱组合物片剂的制备
称取穿心莲内酯91克，苦木总生物碱9g，混匀，过80目筛，加入淀粉100g作为稀释剂组成制剂配方，混匀，喷入75％乙醇为粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入硬脂酸镁5g为润滑剂，混匀，压片，包衣，制成1000片，每片重0.2g。
制备例7：脱水穿心莲内酯与苦木总生物碱组合物胶囊剂的制备
称取脱水穿心莲内酯9克，苦木总生物碱91g，混匀，过80目筛，加入微晶纤维素100g作为稀释剂组成制剂配方，混匀，喷入75％乙醇为粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，装胶囊，制成1000粒，每粒内容物重0.2g。
制备例8：穿心莲内酯与4，5-二甲氧基铁屎米酮组合物片剂的制备
称取穿心莲内酯50克，4，5-二甲氧基铁屎米酮50g，混匀，过80目筛，加入淀粉100g作为稀释剂组成制剂配方，混匀，喷入75％乙醇为粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入硬脂酸镁5g为润滑剂，混匀，压片，包衣，制成1000片，每片重0.2g。
制备例9：脱水穿心莲内酯与4，5-二甲氧基铁屎米酮组合物胶囊剂的制备
称取脱水穿心莲内酯97.6克，4，5-二甲氧基铁屎米酮2.4g，混匀，过80目筛，加入微晶纤维素100g作为稀释剂组成制剂配方，混匀，喷入75％乙醇为粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，装胶囊，制成1000粒，每粒内容物重0.2g。
制备例10：穿心莲内酯与4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮组合物片剂的制备
称取穿心莲内酯91克，4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮9g，混匀，过80目筛，加入淀粉100g作为稀释剂组成制剂配方，混匀，喷入75％乙醇为粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，加入硬脂酸镁5g为润滑剂，混匀，压片，包衣，制成1000片，每片重0.2g。
制备例11：脱水穿心莲内酯与4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮组合物胶囊剂的制备
称取脱水穿心莲内酯91克，4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮9g，混匀，过80目筛，加入微晶纤维素100g作为稀释剂组成制剂配方，混匀，喷入75％乙醇为粘合剂制软材，用24目筛制粒，干燥后整粒，装胶囊，制成1000粒，每粒内容物重0.2g。
下述实验例中所用材料及动物情况如下：
穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、4，5-二甲氧基铁屎米酮和4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮、苦木总生物碱：分别按制备例2、3、4、5制备。各组合物即将按制备例制备的成份，按比例混合即可。
地塞米松：批号0601146，郑州羚锐制药有限公司生产。
羧甲基纤维素钠(简称CMC)：批号F 20041221，国药集团化学试剂有限公司生产。
二甲苯：杭州中山化学有限公司生产。
昆明种小鼠，昆明医学院实验动物中心提供。
实验例1：不同剂量穿心莲内酯、4，5-二甲氧基铁屎米酮及二者组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1、动物分组：
将健康昆明种小鼠(体重20±2g)随机分为穿心莲内酯小剂量组(40mg/kg)、穿心莲内酯中剂量组(60mg/kg)、穿心莲内酯大剂量组(120mg/kg)、4，5-二甲氧基铁屎米酮小剂量组(10mg/kg)、4，5-二甲氧基铁屎米酮中剂量组(50mg/kg)、4，5-二甲氧基铁屎米酮大剂量组(100mg/kg)、组合物小剂量组【50mg/kg，穿心莲内酯(40mg/kg)+4，5-二甲氧基铁屎米酮(10mg/kg)】、组合物大剂量组【220mg/kg，穿心莲内酯(120mg/kg)+4，5-二甲氧基铁屎米酮(100mg/kg)】；以上各组动物给药方式为：将受试药物用CMC混悬后灌胃给药三天；模型对照组：CMC灌胃给药三天；阳性对照组：地塞米松2mg/kg尾静脉给药1次。
2、方法
末次给药后40min，将50μl二甲苯涂于小鼠右耳廓两面致炎，左耳作为对照，致炎后1h断颈处死动力，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm的打孔器分别在同一部位打下耳片，即时称重，计算各组肿胀度及抑制率。肿胀度(mg)＝左耳耳片重(mg)-右耳耳片重(mg)
2、结果
40mg/kg穿心莲内酯与10mg/kg4，5-二甲氧基铁屎米酮组未能改善二甲苯所致小鼠耳肿胀；60mg/kg穿心莲内酯与50mg/kg4，5-二甲氧基铁屎米酮组均在一定程度上改善二甲苯所致小鼠耳肿胀。
组合物小剂量组【50mg/kg，穿心莲内酯(40mg/kg)+4，5-二甲氧基铁屎米酮(10mg/kg)】非常显著地改善小鼠耳肿胀，与模型组比较p＜0.01，而且与60mg/kg穿心莲内酯与50mg/kg4，5-二甲氧基铁屎米酮组比较亦有显著性差异(p＜0.05)。提示组合物中穿心莲内酯与4，5-二甲氧基铁屎米酮具有协同作用。
组合物大剂量组【220mg/kg，穿心莲内酯(120mg/kg)+4，5-二甲氧基铁屎米酮(100mg/kg)】极其显著地改善小鼠耳肿胀，与模型组比较p＜0.001。
详见表1。
表1试验药物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
| 实验分组 | 给药剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组地塞米松穿心莲内酯小剂量组穿心莲内酯中剂量组穿心莲内酯大剂量组4，5-二甲氧基铁屎米酮小剂量组4，5-二甲氧基铁屎米酮中剂量组4，5-二甲氧基铁屎米酮大剂量组组合物小剂量组组合物大剂量组 | --54060120105010050220 | 10101010101010101010 | 12.5±1.21.8±1.4***11.9±1.17.9±2.1*4.9±2.0*811.7±1.37.3±1.2*5.0±1.6**5.3±1.2**△#2.9±1.1*** | --85.60***4.8036.8*60.8**6.441.6*60.0**57.6**△#76.8*** |
注：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与4，5-二甲氧基铁屎米酮中剂量组比较：△p＜0.05；
与穿心莲内酯中剂量组比较：#p＜0.05。
实验例2：不同配比穿心莲内酯、4，5-二甲氧基铁屎米酮二者组合物对二甲苯所
致小鼠耳廓肿胀的影响
1、方法：同实验例1。
2、动物分组及结果：
不同配比的药物组合物(100mg/kg)对小鼠耳肿胀均具有显著的抑制作用。详见表2、表3。
表2组合物配比情况表
| 穿心莲内酯(mg/kg) | 4，5-二甲氧基铁屎米酮(mg/kg) | 穿心莲内酯∶4，5-二甲氧基铁屎米酮 | |
| 组合物A1组合物B1组合物C1组合物D1组合物E1 | 100509197.60 | 05092.4100 | 1∶110∶140∶1 |
表3不同配比组合物对耳肿胀影响
| 实验分组 | 动物数(只) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组地塞米松组合物A1组合物B1组合物C1组合物D1组合物E1 | 10101010101010 | 12.3±1.01.7±1.5***5.2±1.7**3.1±1.0***2.8±1.1***2.6±1.4***5.8±1.5** | --86.1***57.7**74.8***△#77.2***△#78.9***△#52.8# |
注：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与组合物A1组比较：△p＜0.05；
与组合物E1组比较：#p＜0.05。
实验例3：不同剂量穿心莲内酯、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮及二者组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1、方法：同实验例1。
2、动物分组：
将健康昆明种小鼠随机分为穿心莲内酯小剂量组(40mg/kg)、穿心莲内酯中剂量组(60mg/kg)、穿心莲内酯大剂量组(120mg/kg)、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮小剂量组(10mg/kg)、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮中剂量组(50mg/kg)、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮大剂量组(100mg/kg)、组合物小剂量组【50mg/kg，穿心莲内酯(40mg/kg)+4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮(10mg/kg)】、组合物大剂量组【220mg/kg，穿心莲内酯(120mg/kg)+4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮(100mg/kg)】，以上各组动物给药方式为：将受试药物用CMC混悬后灌胃给药三天；模型对照组：CMC灌胃给药三天；阳性对照组：地塞米松2mg/kg尾静脉给药1次。
3、结果：
40mg/kg穿心莲内酯与10mg/kg4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮组未能改善二甲苯所致小鼠耳肿胀；60mg/kg穿心莲内酯与50mg/kg4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮组均在一定程度上改善二甲苯所致小鼠耳肿胀。
组合物小剂量组【50mg/kg，穿心莲内酯(40mg/kg)+4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮(10mg/kg)】非常显著地改善小鼠耳肿胀，与模型组比较p＜0.01，而且与60mg/kg穿心莲内酯与50mg/kg4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮组比较亦有显著性差异(p＜0.05)。提示组合物中穿心莲内酯与4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮具有协同作用。
组合物大剂量组【220mg/kg，穿心莲内酯(120mg/kg)+4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮(100mg/kg)】极其显著地改善小鼠耳肿胀，与模型组比较p＜0.001。
详见表4。
表4试验药物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
| 实验分组 | 给药剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组地塞米松穿心莲内酯小剂量组穿心莲内酯中剂量组穿心莲内酯大剂量组4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮小剂量组4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮中剂量组4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮大剂量组组合物小剂量组组合物大剂量组 | --54060120105010050220 | 10101010101010101010 | 12.8±1.11.9±1.3***11.9±1.07.6±2.2*4.5±2.1**11.6±1.47.3±1.1*5.1±1.7**5.4±1.3**△#2.8±1.1*** | --85.2***7.040.6*64.8**9.443.0*60.2**57.8**△#78.1*** |
注：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮小剂量组中剂量组比较：△p＜0.05；
与穿心莲内酯中剂量组比较：#p＜0.05。
实验例4：不同配比穿心莲内酯、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮二者组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1、方法：同实验例1。
2、动物分组及结果：
不同配比的药物组合物(100mg/kg)对小鼠耳肿胀均具有显著的抑制作用。详见表5、表6。
表5组合物配比情况表
| 穿心莲内酯(mg/kg) | 4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮(mg/kg) | 穿心莲内酯∶4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮 | |
| 组合物A2组合物B2组合物C2组合物D2组合物E2 | 100509197.60 | 05092.4100 | 1∶110∶140∶1 |
表6不同配比组合物对耳肿胀影响
| 实验分组 | 动物数(只) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组地塞米松组合物A2组合物B2组合物C2组合物D2组合物E2 | 10101010101010 | 13.3±1.72.7±1.4***5.8±1.7**3.9±1.2***2.8±1.0***3.1±1.8***6.3±1.4** | --80.0***56.4**70.7***△#79.0***△#76.7***△#52.6** |
注：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与组合物A2组比较：△p＜0.05；
与组合物E2组比较：#p＜0.05。
实验例5：不同剂量穿心莲内酯、苦木总生物碱及二者组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1、方法：同实验例1。
2、动物分组：
将健康昆明种小鼠(体重20±2g)随机分为穿心莲内酯小剂量组(40mg/kg)、穿心莲内酯中剂量组(60mg/kg)、穿心莲内酯大剂量组(120mg/kg)、苦木总生物碱小剂量组(10mg/kg)、苦木总生物碱中剂量组(50mg/kg)、苦木总生物碱大剂量组(100mg/kg)、组合物小剂量组【50mg/kg，穿心莲内酯(40mg/kg)+苦木总生物碱(10mg/kg)】、组合物大剂量组【220mg/kg，穿心莲内酯(120mg/kg)+苦木总生物碱(100mg/kg)】，以上各组动物给药方式为：将受试药物用CMC混悬后灌胃给药三天；模型对照组：CMC灌胃给药三天；阳性对照组：地塞米松2mg/kg尾静脉给药1次。
3、结果
40mg/kg穿心莲内酯与10mg/kg苦木总生物碱组未能改善二甲苯所致小鼠耳肿胀；60mg/kg穿心莲内酯与50mg/kg苦木总生物碱组均在一定程度上改善二甲苯所致小鼠耳肿胀。
组合物小剂量组【50mg/kg，穿心莲内酯(40mg/kg)+苦木总生物碱(10mg/kg)】非常显著地改善小鼠耳肿胀，与模型组比较p＜0.01，而且与60mg/kg穿心莲内酯与50mg/kg苦木总生物碱组比较亦有显著性差异(p＜0.05)。提示组合物中穿心莲内酯与苦木总生物碱具有协同作用。
组合物大剂量组【220mg/kg，穿心莲内酯(120mg/kg)+苦木总生物碱(100mg/kg)】极其显著地改善小鼠耳肿胀，与模型组比较p＜0.001。
详见表7。
表7试验药物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
| 实验分组 | 给药剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组地塞米松穿心莲内酯小剂量组穿心莲内酯中剂量组穿心莲内酯大剂量组苦木总生物碱小剂量组苦木总生物碱中剂量组苦木总生物碱大剂量组组合物小剂量组组合物大剂量组 | --54060120105010050220 | 10101010101010101010 | 13.1±1.32.2±1.4***12.6±1.07.6±2.44.8±2.1**12.1±1.57.3±1.3*5.2±1.4**5.1±1.6**△#3.9±1.1*** | --83.2***3.842.0*63.4**7.644.3*60.3**61.1**△#70.2*** |
注：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与苦木总生物碱中剂量组比较：△p＜0.05；
与穿心莲内酯中剂量组比较：#p＜0.05。
实验例6：不同配比穿心莲内酯、苦木总生物碱二者组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1、方法：同实验例1。
2、动物分组及结果：
不同配比的药物组合物(100mg/kg)对小鼠耳肿胀均具有显著的抑制作用。详见表8、表9。
表8组合物配比情况表
| 穿心莲内酯(mg/kg) | 苦木总生物碱(mg/kg) | 穿心莲内酯∶苦木总生物碱 | |
| 组合物A3组合物B3组合物C3组合物D3组合物E3 | 100983.4910 | 09116.69100 | 1∶105∶110∶1 |
表9不同配比组合物对耳肿胀影响
| 实验分组 | 动物数(只) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组地塞米松组合物A3组合物B3组合物C3组合物D3组合物E3 | 10101010101010 | 13.2±1.81.7±1.6***5.1±1.7**3.3±1.2***2.7±1.7***2.5±1.3***5.8±1.8** | --87.1***61.4**75.0***△#80.0***△#81.1***△#56.1** |
注：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与组合物A3组比较：△p＜0.05；
与组合物E3组比较：#p＜0.05。
实验例7：不同剂量脱水穿心莲内酯、4，5-二甲氧基铁屎米酮及二者组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1、方法：同实验例1。
2、动物分组：
将健康昆明种小鼠(体重：20±2g)随机分为脱水穿心莲内酯小剂量组(40mg/kg)、脱水穿心莲内酯中剂量组(60mg/kg)、脱水穿心莲内酯大剂量组(120mg/kg)、4，5-二甲氧基铁屎米酮小剂量组(10mg/kg)、4，5-二甲氧基铁屎米酮中剂量组(50mg/kg)、4，5-二甲氧基铁屎米酮大剂量组(100mg/kg)、组合物小剂量组【50mg/kg，脱水穿心莲内酯(40mg/kg)+4，5-二甲氧基铁屎米酮(10mg/kg)】、组合物大剂量组【220mg/kg，脱水穿心莲内酯(120mg/kg)+4，5-二甲氧基铁屎米酮(100mg/kg)】，以上各组动物给药方式为：将受试药物用CMC混悬后灌胃给药三天；模型对照组：CMC灌胃给药三天；阳性对照组：地塞米松2mg/kg尾静脉给药1次。
3、结果
40mg/kg脱水穿心莲内酯与10mg/kg4，5-二甲氧基铁屎米酮组未能改善二甲苯所致小鼠耳肿胀；60mg/kg脱水穿心莲内酯与50mg/kg4，5-二甲氧基铁屎米酮组均在一定程度上改善二甲苯所致小鼠耳肿胀。
组合物小剂量组【50mg/kg，脱水穿心莲内酯(40mg/kg)+4，5-二甲氧基铁屎米酮(10mg/kg)】非常显著地改善小鼠耳肿胀，与模型组比较p＜0.01，而且与60mg/kg脱水穿心莲内酯与50mg/kg4，5-二甲氧基铁屎米酮组比较亦有显著性差异(p＜0.05)。提示组合物中脱水穿心莲内酯与4，5-二甲氧基铁屎米酮具有协同作用。
组合物大剂量组【220mg/kg，脱水穿心莲内酯(120mg/kg)+4，5-二甲氧基铁屎米酮(100mg/kg)】极其显著地改善小鼠耳肿胀，与模型组比较p＜0.001。
详见表10。
表10试验药物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
| 实验分组 | 给药剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组地塞米松脱水穿心莲内酯小剂量组脱水穿心莲内酯中剂量组脱水穿心莲内酯大剂量组4，5-二甲氧基铁屎米酮小剂量组4，5-二甲氧基铁屎米酮中剂量组4，5-二甲氧基铁屎米酮大剂量组组合物小剂量组组合物大剂量组 | --54060120105010050220 | 10101010101010101010 | 12.9±2.11.9±1.5***10.7±1.16.8±2.1*3.9±2.5**11.8±1.57.8±1.3*5.1±1.6**4.3±1.3**△#2.3±1.4*** | --85.3***17.147.3*70.0**8.540.0*60.5**66.7**△#82.2*** |
注：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与4，5-二甲氧基铁屎米酮中剂量组比较：△p＜0.05；
与脱水穿心莲内酯中剂量组比较：#p＜0.05。
实验例8：不同配比脱水穿心莲内酯、4，5-二甲氧基铁屎米酮二者组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1、方法：同实验例1。
2、动物分组及结果：
不同配比的药物组合物(100mg/kg)对小鼠耳肿胀均具有显著的抑制作用。详见表11、表12。
表11组合物配比情况表
| 脱水穿心莲内酯(mg/kg) | 4，5-二甲氧基铁屎米酮(mg/kg) | 脱水穿心莲内酯∶4，5-二甲氧基铁屎米酮 | |
| 组合物A4组合物B4组合物C4组合物D4组合物E4 | 100509197.60 | 05092.4100 | 1∶110∶140∶1 |
表12不同配比组合物对耳肿胀影响
| 实验分组 | 动物数(只) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组地塞米松组合物A4组合物B4组合物C4组合物D4组合物E4 | 10101010101010 | 13.0±1.91.7±1.4***5.0±1.8**3.2±1.1***2.1±1.6***2.3±1.9***5.2±1.3** | --86.9***61.5**75.4***△#83.8***△#82.3***△#60.0** |
注：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与组合物A4组比较：△p＜0.05；
与组合物E4组比较：#p＜0.05。
实验例9：不同剂量脱水穿心莲内酯、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮及二者组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1、方法：同实验例1。
2、动物分组：
将健康昆明种小鼠(体重20±2g)随机分为脱水穿心莲内酯小剂量组(40mg/kg)、脱水穿心莲内酯中剂量组(60mg/kg)、脱水穿心莲内酯大剂量组(120mg/kg)、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮小剂量组(10mg/kg)、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮中剂量组(50mg/kg)、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮大剂量组(100mg/kg)、组合物小剂量组【50mg/kg，脱水穿心莲内酯(40mg/kg)+4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮(10mg/kg)】、组合物大剂量组【220mg/kg，脱水穿心莲内酯(120mg/kg)+4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮(100mg/kg)】，以上各组动物给药方式为：将受试药物用CMC混悬后灌胃给药三天；模型对照组：CMC灌胃给药三天；阳性对照组：地塞米松2mg/kg尾静脉给药1次。
3、结果
40mg/kg脱水穿心莲内酯与10mg/kg4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮组未能改善二甲苯所致小鼠耳肿胀；60mg/kg脱水穿心莲内酯与50mg/kg4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮组均在一定程度上改善二甲苯所致小鼠耳肿胀。
组合物小剂量组【50mg/kg，脱水穿心莲内酯(40mg/kg)+4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮(10mg/kg)】非常显著地改善小鼠耳肿胀，与模型组比较p＜0.01，而且与60mg/kg脱水穿心莲内酯与50mg/kg4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮组比较亦有显著性差异(p＜0.05)。提示组合物中脱水穿心莲内酯与4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮具有协同作用。
组合物大剂量组【220mg/kg，脱水穿心莲内酯(120mg/kg)+4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮(100mg/kg)】极其显著地改善小鼠耳肿胀，与模型组比较p＜0.001。
详见表13。
表13试验药物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
| 实验分组 | 给药剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组地塞米松脱水穿心莲内酯小剂量组脱水穿心莲内酯中剂量组脱水穿心莲内酯大剂量组4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮小剂量组4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮中剂量组4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮大剂量组组合物小剂量组组合物大剂量组 | --54060120105010050220 | 10101010101010101010 | 13.5±1.42.1±1.5***10.9±1.27.5±2.1*3.7±1.9**12.6±1.47.6±1.4*5.5±1.8**4.3±1.6**△#2.4±1.2*** | --84.4***19.344.4*72.6**6.743.7*59.3**68.1**△#82.2*** |
注：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮小剂量组中剂量组比较：△p＜0.05；
与脱水穿心莲内酯中剂量组比较：#p＜0.05。
实验例10：不同配比脱水穿心莲内酯、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮二者组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1、方法：同实验例1。
2、动物分组及结果：
不同配比的药物组合物(100mg/kg)对小鼠耳肿胀均具有显著的抑制作用。详见表14、表15。
表14组合物配比情况表
| 穿心莲内酯(mg/kg) | 4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮(mg/kg) | 穿心莲内酯∶4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮 | |
| 组合物A5组合物B5组合物C5组合物D5组合物E5 | 100509197.60 | 05092.4100 | 1∶110∶140∶1 |
表15不同配比组合物对耳肿胀影响
| 实验分组 | 动物数(只) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组地塞米松组合物A5组合物B5组合物C5组合物D5组合物E5 | 10101010101010 | 13.1±1.71.9±1.7***5.4±1.6**3.2±1.0***2.5±1.4***2.7±1.3***5.2±1.9** | --85.5***58.8**75.6***△#80.9***△#80.0***△#60.3** |
注：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与组合物A5组比较：△p＜0.05；
与组合物E5组比较：#p＜0.05。
实验例11：不同剂量脱水穿心莲内酯、苦木总生物碱及二者组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1、方法：同实验例1。
2、动物分组：
取健康昆明种小鼠(体重20±2g)随机分为脱水穿心莲内酯小剂量组(40mg/kg)、脱水穿心莲内酯中剂量组(60mg/kg)、脱水穿心莲内酯大剂量组(120mg/kg)、苦木总生物碱小剂量组(10mg/kg)、苦木总生物碱中剂量组(50mg/kg)、苦木总生物碱大剂量组(100mg/kg)、组合物小剂量组【50mg/kg，脱水穿心莲内酯(40mg/kg)+苦木总生物碱(10mg/kg)】、组合物大剂量组【220mg/kg，脱水穿心莲内酯(120mg/kg)+苦木总生物碱(100mg/kg)】，以上各组动物给药方式为：将受试药物用CMC混悬后灌胃给药三天；模型对照组：CMC灌胃给药三天；阳性对照组：地塞米松2mg/kg尾静脉给药1次。
3、结果
40mg/kg脱水穿心莲内酯与10mg/kg苦木总生物碱组未能改善二甲苯所致小鼠耳肿胀；60mg/kg脱水穿心莲内酯与50mg/kg苦木总生物碱组均在一定程度上改善二甲苯所致小鼠耳肿胀。
组合物小剂量组【50mg/kg，脱水穿心莲内酯(40mg/kg)+苦木总生物碱(10mg/kg)】非常显著地改善小鼠耳肿胀，与模型组比较p＜0.01，而且与60mg/kg脱水穿心莲内酯与50mg/kg苦木总生物碱组比较亦有显著性差异(p＜0.05)。提示组合物中脱水穿心莲内酯与苦木总生物碱具有协同作用。
组合物大剂量组【220mg/kg，脱水穿心莲内酯(120mg/kg)+苦木总生物碱(100mg/kg)】极其显著地改善小鼠耳肿胀，与模型组比较p＜0.001。
详见表16。
表16试验药物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
| 实验分组 | 给药剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组地塞米松脱水穿心莲内酯小剂量组脱水穿心莲内酯中剂量组脱水穿心莲内酯大剂量组苦木总生物碱小剂量组苦木总生物碱中剂量组苦木总生物碱大剂量组组合物小剂量组组合物大剂量组 | --54060120105010050220 | 10101010101010101010 | 13.5±2.22.2±1.6***11.7±1.07.7±2.3*4.7±2.2**12.8±1.58.3±2.4*5.1±1.6**5.5±1.3**△#2.8±1.2*** | --83.7***13.343.0*65.2**5.238.5*62.2**59.3**△#79.3*** |
注：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与苦木总生物碱中剂量组比较：△p＜0.05；
与脱水穿心莲内酯中剂量组比较：#p＜0.05。
实验例12：不同配比脱水穿心莲内酯、苦木总生物碱二者组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
1、方法：同实验例1。
2、动物分组及结果：
不同配比的药物组合物(100mg/kg)对小鼠耳肿胀均具有显著的抑制作用。详见表17、表18。
表17组合物配比情况表
| 脱水穿心莲内酯(mg/kg) | 苦木总生物碱(mg/kg) | 脱水穿心莲内酯∶苦木总生物碱 | |
| 组合物A6组合物B6组合物C6组合物D6组合物E6 | 100983.4910 | 09116.69100 | 1∶105∶110∶1 |
表18不同配比组合物对耳肿胀影响
| 实验分组 | 动物数(只) | 耳肿胀度(mg) | 抑制率(％) |
| 模型组地塞米松组合物A6组合物B6组合物C6组合物D6组合物E6 | 10101010101010 | 12.9±2.11.9±1.4***5.2±1.9**3.3±1.6***2.7±1.3***2.9±1.4***5.6±1.8** | --85.3***60.0**74.4***△#79.1***△#77.5***△#56.6** |
注：与模型组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；
与组合物A6组比较：△p＜0.05；
与组合物E6组比较：#p＜0.05。
实验例13体外抑菌作用
1方法
采用平板打孔法分别检测穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、苦木总生物碱、4，5-二甲氧基铁屎米酮、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮各成分及组合物C1-C6(具体分别见表2、表5、表8、表11、表14、表17对组合物C1-C6的定义)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌抑菌效果，测得MIC，计算FIC指数(Fractional inhibitory concentration index)，用FIC指数比较其协同增效作用。
FIC指数＝MICa药合用后/MICa单用+MICb药合用后/MICb单用
FIC指数＜1协同作用 ≥1相加作用
2无关作用 ＞2拮抗作用
2结果
结果显示：穿心莲内酯与苦木总生物碱或4，5-二甲氧基铁屎米酮或4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮配伍对所试菌株均显示出明显的协同抗菌作用。脱水穿心莲内酯与苦木总生物碱或4，5-二甲氧基铁屎米酮或4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮配伍对所试菌株均显示出明显的协同抗菌作用。FIC指数皆＜1。详见表19。
表19各试验药物的体外抗菌活性(mg/ml)
| 实验分组 | 金黄色葡萄球菌 | 大肠杆菌 | 绿脓杆菌 | 溶血性链球菌 | 肺炎链球菌 | |||||
| MIC | FIC | MIC | FIC | MIC | FIC | MIC | FIC | MIC | FIC | |
| 穿心莲内酯脱水穿心莲内酯4，5-二甲氧基铁屎米酮4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮苦木总生物碱组合物C1组合物C2组合物C3组合物C4组合物C5组合物C6 | 0.810.960.750.761.040.350.340.420.390.440.38 | 0.430.420.490.420.460.39 | 3.104.453.053.092.040.690.540.871.650.981.56 | 0.220.170.300.390.230.42 | 3.133.023.103.125.112.191.992.231.792.191.88 | 0.700.630.660.590.720.58 | 3.152.082.782.460.410.230.251.291.711.911.18 | 0.070.080.860.810.900.95 | 1.571.861.311.230.340.280.250.930.480.900.58 | 0.180.160.950.260.510.51 |
Claims (10)
1、一种用于制备抗炎抗菌药物的药物组合物，它由下述通式化合物(I)和通式化合物(II)以重量比为40∶1-1∶1组成：
其中，R代表
其中X代表甲基或氢。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其中当R代表上述基团A时，所述化合物为穿心莲内酯，当X代表甲基时，所述化合物为4，5-二甲氧基铁屎米酮，所述穿心莲内酯和4，5-二甲氧基铁屎米酮以重量比为40∶1-1∶1组成。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其中当R代表上述基团A时，所述化合物为穿心莲内酯，当X代表氢时，所述化合物为4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮，所述穿心莲内酯和4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮以重量比为40∶1-1∶1组成。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其中当R代表上述基团B时，所述化合物为脱水穿心莲内酯，当X代表甲基时，所述化合物为4，5-二甲氧基铁屎米酮，所述脱水穿心莲内酯和4，5-二甲氧基铁屎米酮以重量比为40∶1-1∶1组成。
5、如权利要求1所述的药物组合物，其中当R代表上述基团B时，所述化合物为脱水穿心莲内酯，当X代表氢时，所述化合物为4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮，所述脱水穿心莲内酯和4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮以重量比为40∶1-1∶1组成。
6、一种用于制备抗炎抗菌药物的药物组合物，它是由下述通式化合物(I)和苦木总生物碱以重量比为10∶1-1∶10组成。
其中，R代表
7、如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述苦木总生物碱中4，5-二甲氧基铁屎米酮、4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮二者总含量按重量/重量计不低于50％。
8、如权利要求6所述的药物组合物，其中当R代表上述基团A时，所述化合物为穿心莲内酯，穿心莲内酯和苦木总生物碱以重量比为10∶1-1∶10组成。
9、如权利要求6所述的药物组合物，其中当R代表上述基团B时，所述化合物为脱水穿心莲内酯，脱水穿心莲内酯和苦木总生物碱以重量比为10∶1-1∶10组成。
10、如权利要求1-9任一所述的组合物在制备治疗抗炎抗菌药物中的应用。
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| CN103923082A (zh) * | 2014-04-28 | 2014-07-16 | 中国药科大学 | 4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮衍生物 |
| CN104672104A (zh) * | 2015-01-05 | 2015-06-03 | 中山大学 | 一种天然产物spermatinamine的衍生物及其制备与应用 |
| CN111643495A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-09-11 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 亚硫酸氢钠穿心莲内酯在制备防治光致皮肤损伤疾病的药物或者防晒品中的应用 |
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2007
- 2007-03-07 CN CN 200710135645 patent/CN101036647A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103923082A (zh) * | 2014-04-28 | 2014-07-16 | 中国药科大学 | 4-甲氧基-5-羟基铁屎米酮衍生物 |
| CN103923082B (zh) * | 2014-04-28 | 2017-02-15 | 中国药科大学 | 4‑甲氧基‑5‑羟基铁屎米酮衍生物 |
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