CN1708312A - 新的天然来源的葡萄糖苷酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过给个体施用含有α－葡萄糖苷酶抑制剂的药物组合物而抑制α－葡萄糖苷酶，所述组合物对糖尿病、癌症、诸如乙型肝炎和丙型肝炎、HIV等病毒性疾病、以及AIDS等具有治疗效果；所述α－葡萄糖苷酶抑制剂选自pipataline(式1a)、芝麻素(式1b)、派立托胺(式1c)、guineensine(式1d)和brachystamide－B(式1e)；本发明还涉及从植物来源的Piper longum中以显著收率分离所述α－葡萄糖苷酶抑制剂的方法。

Description

新的天然来源的葡萄糖苷酶抑制剂
技术领域
本发明涉及通过施用一种药物组合物而对机体的葡萄糖苷酶进行抑制的方法，所述组合物包括选自pipataline(式1a)、芝麻素(式1b)、派立托胺(式1c)、guineensine(式1d)和brachystamide-B(式1e)的α-葡萄糖苷酶抑制剂。本发明特别涉及从植物来源的Piper longum中以显著收率分离上述5种化合物，即，pipataline[5-(1-十二碳烯基)-1，3-苯并二氧戊环]、芝麻素[5，5-(四氢-1H，3H-呋喃并(3，4-e)呋喃-1，4二基)双-1，3-苯并二氧戊环]、派立托胺[N-(2-甲基丙基)-2，4-十碳二烯酰胺]、guineensine[13-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N(2-甲基丙基)-2，4，12-十三烯三烯酰胺]以及brachystamide-B[15-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N(2-甲基丙基)-2，4，14-十五碳烯三烯酰胺]。本发明还发现将该类化合物用作α-葡萄糖苷酶抑制剂，以适宜的药物组合物形式用于治疗糖尿病、癌症、以及诸如乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、AIDS等病毒性疾病。
背景技术
植物用药来源于前人。其中，具有伟大文明的古印度人、中国人、以及北非人将人类采用植物治疗多种疾病的智慧记录下来(Phillipson J.D.Phytochemistry，2001，56，237-243)。由于新的研究和临床实验正逐渐扩大人们的认识，因此也观察到药物治疗的改变。由于新疾病的出现以及采用多种治疗手段鉴别出多种靶位，因此一直在发现具有独特结构和性质的新的化合物。
已经鉴别出，α-葡萄糖苷酶即是这样一种靶位。正逐渐发现α-葡萄糖苷酶抑制剂在各种疾病状态中的治疗应用，所述疾病状态包括糖尿病、肥胖、IV型高脂蛋白血症等代谢性疾病(Trusch eit，E.etal.，Angew.Chem.Int.E.d.Engl.1981，20，744-761；Puls，W.Keupu Diabelologia，1973，9，97；Puls，WHabilitationssoh Chrift universitat Dusseldorf 1980)、HIV、人类乙型肝炎病毒、人类巨细胞病毒及流感病毒(Heightman T D and vasella A T，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1999，38，750-770；Mehta et al.，FEBS Lett.1998，430，17-22；Watson A.A et al.，Phytochemistry 2001，56，265-295)、癌症以及免疫减弱病例等。已经发现在患有不同肿瘤的许多患者的血清中葡萄糖苷酶的水平升高(Woollen，J.Wand Tesiar，‘P.1965，‘din.Chem.Ada.12，671-683)，并认识到该酶涉及肿瘤细胞入侵过程中的细胞外基质的降解(Bernaki，R.J et al.，1985 Cancer metastasis Rev4，81-102)。因此，正积极寻找分解代谢的葡萄糖苷酶抑制剂用于癌症治疗的策略中(Watson，A.A etal.，hytochemistry j 2001，56，265-295)。
已经观察了多种具有抑制α-葡萄糖苷酶功能的化合物的化疗价值(ElAshry et al.，Pharmazie，2000，55，251-262，331-348 and 403-415)。尽管靶向用作α-葡萄糖苷酶抑制剂的几种药物或者仍在临床研究中或者在临床开发的不同阶段(Drugs of the future 1986，11，795-797；Dugs ofthe future 1986，11，1039-1042；Watson A.A et al.，Phytochemistry 2001，56，265-295)，它们对上述所讨论疾病的效果仍不能使之成为明确的新制剂。由于患者可能对目前的治疗产生抗性，因此有必要拥有很大的抑制剂储库。
理论上来说，由传统药物实践获得的知识以及对植物和动物提取物的筛选已经得到了许多本身可能用作生物活性制剂的天然产物，它们可以用于治疗人类疾病(Gullo.V.P，The discovery of natural products with therapeuticpotential，Butterwolth-Heinemanll，lBoston，1994；Cragg G.Metal J.Nat.Prod.1997，60：52-60)。
对天然来源的筛选导致了许多临床有用的药物的发现，这些药物不仅能够用于上述疾病的治疗，还能够用于所述疾病的预防。因此，糖尿病、癌症、HIV以及其它病毒性疾病以及耐药性的流行使得鉴别具有大储库的新型来源的活性化合物在临床上越来越重要。
如下所述，本发明人从传统药用植物中发现的α-葡萄糖苷酶抑制剂导致了Piper longum的鉴别，该植物中包括显著收率的有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
在印度的传统药物实践中，Piper longum Linn.(Pippali)被描述为可用于疟疾性发热、心脏病、脾肿大、咳嗽、以及oeadema等(P.V.Sharma，Classical usesof medicinal plants，Haridas Ayurveda series(4)，Chaukambha Viswabharathi，Varanasi，1996)。
发明内容
本发明涉及来自Piper longum的有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂的鉴别和分离，其以适宜的药物组合物的形式能够用于治疗糖尿病、癌症、肿瘤、肿瘤转移、以及用作免疫调节和广谱抗病毒剂。
本发明要求保护的用作α-葡萄糖苷酶抑制剂的化合物，其来源于多个胡椒(piper)种属，如表1所示，各化合物的生物学活性如表2所示。
应用及施用
本发明的α-葡萄糖苷酶抑制剂可通过任意常规方法进行应用或施用，从而对糖尿病、癌症、HIV、AIDS、乙型或丙型肝炎、其它病毒感染、免疫减弱、多发性硬化、关节炎等进行治疗，通过抑制α-葡萄糖苷酶来改善和治愈疾病。
本发明用作α-葡萄糖苷酶抑制剂的化合物可以根据适宜性以及临床条件等通过多种途径施用至人体、动物和/或牲畜等。对于施用至人类的作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的化合物，可通过包括口服、腹腔内、静脉内、和/或肌内等多种途径进行施用。
剂型：
本发明用作α-葡萄糖苷酶抑制剂的化合物可与任意药学可接受的添加剂以及载体等一起制剂，所述添加剂和载体只要不改变所述化合物的效力和性质即可。
如果应用至人类，则本发明用作α-葡萄糖苷酶抑制剂的化合物可与许多药学可接受载体和添加剂一起进行制剂，这些载体和添加剂对药物的施用是有用的，并且为本领域技术人员所公知。
选定的载体或添加剂当然应当与α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用或施用形式相关。
有效水平：
所述“有效量”和/或“抑制量”指的是本发明的用作α-葡萄糖苷酶抑制剂的化合物能够表现出降低疾病程度的必需量，例如对于糖尿病来说，为能够降低膳食后血糖水平以及胰岛素水平的量；而对癌症、肿瘤或者病毒感染而言，依据疾病的症状和严重程度，在适宜的治疗状况下，相对于未给予治疗的对照组而言能够显著抑制感染。这意味着本发明α-葡萄糖苷酶抑制剂化合物在治疗某种疾病时，其有效量将小于能诱导被治疗机体产生严重、有害的副作用的剂量。采用“药学有效量”这一说法则进一步加强了这一意义。可根据疾病状态来改变治疗应用的实际速率和剂量。这与本发明实施方案中所描述的浓度无关。
可根据疾病和/或感染的严重程度以及诸如接受治疗个体的年龄、性别等多种因素和给药方式等来确定施用的实际速率以及剂量。结合这些因素，本领域技术人员可以很容易地判断实际的剂量水平以及施用方法。
表1：
序号   化合物名称     植物来源     参考文献
1. Pipataline Piperbrachystachyum Phytochemistry，1988，27，3523.
Piper peepuloides Planta Medico，1973，23，295.
Piper sylvaticum Phytochemistry，1990，29，2733
2. 芝麻素 Piperbrachystachyum Indian Journal of Chemistry，1976，14B，389.
Piper guineense Journal of the Chemical Society，Perkintransactions I，1974，19，2195.
Piper longum Indian Journal of Chemistry，1966，4，252.
Piper lowong Phytochemistry，1993，33，523.
Piper peepuloides Planta Medica，1913，23，295.
Piper sylvaticum Phytochemistry，1974，13，2327
Piper retrofractum Phytochemistry，1985，24，279
3. 派立托胺 Piper attenautunt Indian Journal of Chemistry 1979，17B，538.
Anacycluspyrethrum J.Am.Chem.Soc，1949，71，366-7.
Piper chaba Fltoterapia，1995，66，188.
Piper guineense Toxicon，1992.30，1037.
Piper longum，Piperpeepuloides Indian Journal of Chemistry，1967，5，588.
Piper nepalens Phytochemistry，1972，11，2646.
Piper nigrum Journal of Agricultural and Food Chemistry，1981，29，115.
Piper ribesioides Plata Medica，1989，55，193.
Piper sarmentosum Tetrahedron，1987，43，3689.
Piper sylvaticum Experientia，1974，30，223.
Fagaraxanthoxylodea Journal of Chemical Society，1963，3503-5.
4. Guineensine Piper attenauium Indian Journal of Chemistry 1979，17B，538.
Piper guineense Journal of the Chemical Society，Perkintransactions I，1974，19，2195.
Piper brachys tachyum Phytochemistry，1988，27，3523.
Piper longum Chem.pharma.BulL，1983，31，3562.
p.nigrum Chem.pharma.BulL，1988，36，2452
Piper officinarum Phytochemistry，1976，15，425.
Piper sylvaticum Indian Journal of Chemistry 1980，19B，346.
5. Brachyslamide-B Piperbrachystachyum Phytochemistry，1989，28，3039.
Piper longum Nat.Prod.Sci，，4(1)，23-25，1999.
胡椒类化合物具有广泛的生物学活性。pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine和brachystamide-B的生物活性如表2所示。
表2：
序号 化合物名称 生物活性 参考文献
1. Pipataline - -
2. 芝麻素 抗氧化 Spec-pub！～R-Sac.Chew.，181，230-5，1986
抗真菌 J.Chem.Ecol.，22(7)，1325-1330，1998
抗细菌 Fitoterapia J Q()，89-92，1999
生存保护，抗氧化 Food Style.，21，2(12)，35-38
拒食剂 Fitoterapia，72(5)，538-543
 3. 派立托胺 对飞蛾(Telmatoscopus)的杀虫活性 Pestc.Sci.1991，18(3)，211-21
对家蝇的杀虫活性 Toxicon，1992.30，1037
昆虫生长抑制剂 Experientia 1984，40(4)，340-1
对Aedus Eriseratus larvae的杀幼虫活性 J.Chem.Ecol.1980，6(1)，35-48
对8种分枝杆菌菌株的抗结核菌活性 Bull.Med.Ethno Bot.Res.1980，(1)，99-106
对Leplinotarsa dectmlineata的杀虫卵活性 Biosci.Biotechnol.Biochem.，1994，58(5)，936-7
局部麻醉 Journal of Chemical Society* 1963，3503-5-
对Collosobruchus chinenses的杀虫活性 Journal of Agricultural and FoodChemistry，1981，29，1
对Cladosporiumsphaerosper的抗真菌活性 Phytochemistry，55(6)，621-626，2000
 4. Guineensine 对Collosobruchus chinenses的杀虫活性 Journal of Agricultural and FoodChemistry，1981，29，1
对犬弓首蛔虫(Toxocara canis)的杀幼虫活性 Chem.Pharma.Bull.，1988，36，2452
杀虫活性 J.Ind.Chem.Soc.，76(11-12)，713-717
 5. Brachystamide-B
发明目的
本发明的主要目的在于为来源于piper longum的pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine和brachystamide-B提供了一种用作α-葡萄糖苷酶抑制剂的新活性。
本发明的另一目的在于提供一种抑制α-葡萄糖苷酶治疗个体的方法。
本发明的又一目的涉及所述用作α-葡萄糖苷酶抑制剂的化合物在治疗人类的诸如高血糖症、高胰岛素血症、高脂蛋白血症、癌症、病毒感染、乙型和丙型肝炎、HIV以及AIDS等疾病中的应用。
本发明的再一目的在于提供一种抑制α-葡萄糖苷酶而治疗个体的方法，所述方法包括使用含有来源于piper longum的pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine或brachystamide-B的药物。
更进一步，本发明的目的在于从一种全新的来源中分离pipataline。
本发明的又一目的涉及从P.longum中分离pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine及brachystamide-B这5种化合物。
本发明的另一目的在于提供一种以优良收率从piper longum中分离pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine或brachystamide-B的方法。
发明概述
相应地，本发明涉及一种抑制个体中α-葡萄糖苷酶的方法，所述方法是给个体施用一种药物组合物，所述组合物包括选自pipataline(式1a)、芝麻素(式1b)、派立托胺(式1c)、guineensine(式1d)和brachystamide-B(式1e)的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
本发明为来源于piper longum的pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine或brachystamide-B提供了一种新的活性，使其用于人类的诸如高血糖症、高胰岛素血症、高脂蛋白血症、癌症、病毒感染、乙型和丙型肝炎、HIV以及AIDS等疾病的治疗。
本发明还涉及从piper longum这种新的来源中分离pipataline。本发明的另一方面提供了一种以优良收率从piper longum中分离pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine或brachystamide-B的方法。
发明详述
根据本发明的目的，本发明提供了抑制个体的α-葡萄糖苷酶的方法，所述方法是给个体施用有效量的药物组合物，所述组合物包括选自pipataline(式1a)、芝麻素(式1b)、派立托胺(式1c)、guineensine(式1d)和brachystamide-B(式1e)的α-葡萄糖苷酶抑制剂以及药学可接受性成分，该药物组合物可用于治疗个体所患的诸如高血糖症、高胰岛素血症、高脂蛋白血症、癌症、病毒感染、乙型和丙型肝炎、HIV以及AIDS等疾病。
在本发明的一个实施方案中，pipataline提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达77.45％，IC50值为26.52(μg/ml)。
在本发明的又一个实施方案中，芝麻素提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达76.18％，IC50值为36.35(μg/ml)。
在本发明的又一个实施方案中，派立托胺提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达86.03％，IC50值为34.43(μg/ml)。
在本发明的另一个实施方案中，guineensine提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达61.71％，IC50值为20.15(μg/ml)。
在本发明的又一个实施方案中，brachystamide-B提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达73.90％，IC50值为33.61(μg/ml)。
在本发明的另一实施方案中，所述包括pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine或brachystamide-B的药物组合物任选包括药学可接受成分。
在本发明的再一实施方案中，首次提供了从piper longum中分离pipataline的方法。
本发明的又一实施方案提供了从植物来源的piper longum中分离选自pipataline(式1a)、芝麻素(式1b)、派立托胺(式1c)、guineensine(式1d)和brachystamide-B(式1e)的α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
a.利用溶剂提取piper longum的干燥果实；
b.在真空条件下浓缩提取物，得到残渣；
c.利用正己烷洗脱步骤b的残渣，得到pipataline以及残渣；
d.利用溶于正己烷的约3％的乙酸乙酯洗脱步骤c的残渣，得到芝麻素和残渣；
e.利用溶于正己烷的约5％的乙酸乙酯洗脱步骤d的残渣，得到派立托胺和残渣；
f.利用溶于正己烷的约10％的乙酸乙酯洗脱步骤e的残渣，得到guineensine和残渣；以及
g.利用溶于正己烷的约11％的乙酸乙酯进一步洗脱步骤f的残渣，得到brachystamioe-B。
在一个实施方案中，步骤a所用的溶剂选自正己烷、环己烷或者正戊烷。
本发明的另一实施方案涉及从一种全新的来源中分离pipataline。
本发明的又一实施方案涉及从piper longum中分离作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的这些化合物。
本发明涉及从piper longum中分离作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine和brachystamide-B，其中pipataline来自一种全新的来源。
本发明涉及从植物来源piper longum中以优良收率分离pipataline[5-(1-十二碳烯基)-1，3-苯并二氧戊环]、芝麻素[5，5-(四氢-1H，3H-呋喃并(3，4-e)呋喃-1，4二基)双-1，3-苯并二氧戊环]、派立托胺[N-(2-甲基丙基)-2，4-十碳二烯酰胺]、guineensine[13-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N(2-甲基丙基)-2，4，12-十三烯三烯酰胺]以及brachystamide-B[15-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N(2-甲基丙基)-2，4，14-十五碳烯三烯酰胺]这五种化合物。在上述化合物中，pipataline来自全新来源。本发明还涉及这些化合物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的新应用。
本发明还包括从piper longum中分离pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine和brachystamide-B这5种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其中pipataline来自全新来源。
附图说明：
结合下列附图对本发明进行说明，其中：
图1(a)为pipataline[5-(1-十二碳烯基)-1，3-苯并二氧戊环]的结构式；
图1(b)为芝麻素[5，5-(四氢-1H，3H-呋喃并(3，4-e)呋喃-1，4二基)双-1，3-苯并二氧戊环]的结构式；
图1(c)为派立托胺[N-(2-甲基丙基)-2，4-十碳二烯酰胺]的结构式；
图1(d)为guineensine[13-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N(2-甲基丙基)-2，4，12-十三烯三烯酰胺]的结构式；
图1(e)为brachystamide-B[15-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N(2-甲基丙基)-2，4，14-十五碳烯三烯酰胺]的结构式；
图2(a)图示了pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine和brachystamide-B的α-葡萄糖苷酶抑制活性。
下述实施例对本发明的一些实施方案进行了描述，但是本发明的范围并不应限制于此。
在本发明的另一实施方案中，从piper longum中分离的pipataline具有下述光谱化学和物理特性。
分子式：C19H28O2
MP：38℃
IR(KBr)γmax cm-1
2829，1468，1248，1040，980，960.
1H NMR(200MHz，CDCl3)(δ)
0.95，(3H，t，H-1)，1.20-1.60(16H，b，H-2-9)，2.20(2H，q，H-10)，5.90(2H，s，-OCH2O)，6.0-6.15(1H，q，H-11)，6.30(1H，d，J＝15.5Hz，H-12)，6.70(2H，s，H-5′，6′)，6.88(1H，s，H-21).
13C NMR(50MHz，CDCl3)
14.12(C-1)，22.71(C-2)，29.37-29.66(C-3-8)，31.95(C-9)，32.95(C-10)，100.89(--)，105.46(C-20，108.20(C-51)，120.17(C-6f)，129.27(C-11)，129.57(C-12)，132.61(C-1′)，146.68(C-4′)，148.01(C-3′)
EI-MS
M+288
在本发明的另一个实施方案中，芝麻素具有下述光谱化学和物理特性。
分子式：C20H18O6
MP：122℃
UVλmax(EtOH)
286，235nm
IR(KBr)γmax cm-1
2800，1600，1071，925，913，718cm-1
1H NMR(200MHz，CDCl3)(δ)：
3.08(1H，m，H-8)，3.90(1H，dd，J＝10Hz，4Hz，H-2b)，4.20-4.30(1H，m，H-2a)，4.75(1H，d，J＝5Hz，H-4)，6.0(2H，s，-OCH2O-)，6.80(2H，s，H-2′，5)，6.84(1H，s，H-6′)
EI-MS
-M+354，203，161，149。
[α]D+78.3°
在本发明的另一个实施方案中，派立托胺具有下述光谱化学和物理特性。
分子式：C14H28NO
MP：83℃.
UVλmax(EtOH)
260nm.
IR(KBr)γmaxcm-1
3260，1655，1600，1255cm-1.
1H NMR(200MHz，CDCl3)(δ)：
0.91(6H，d，J＝6Hz)，0.8-1.0(3H)，1.25(6H，bs)，1.7-2.4(3H，m)，3.15(2H，t)，5.55(1H，t)，5.75(1H，d，J＝15Hz)，6.0-6.2(2H，m)，6.80-7.20(1H，m).
EI-MS m/z(％)
223(M+，33)，208(7)，180(6)，166(6)，152(33)，151(100)，96(50)，81(64)，72(4)，57(16)，43(10).
在本发明的另一个实施方案中，guineensine[13-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N(2-甲基丙基)-2，4，12-十三烯三烯酰胺]具有下述光谱化学和物理特性。
分子式：C24H33NO3
MP：119℃.
UVλmax(EtOH)
261nm.
IR(KBr)γmaxcm-1
3300，1655，1630，1545，1250，1035cm-1.
1H NMR(200MHz，CDCl3)(δ)：
0.93(6H，d，J＝6.5Hz)，1.25-1.50(8H)，1.80(1H，m)，2.12-2.21(4H，m)，3.16(2H，t，J＝6.4Hz)，5.48(1H，br)，5.74(1H，d，J＝15.0Hz)，5.93(2H，s)，6.05-6.15(3H，m)，6.28(1H，d，15.5Hz)，6.72-6.90(3H)，7.19(1H，dd，J＝15Hz，1OHz).
EI-MS
383(M+，35)，249(32)，180(22)，152(45)，135(100).
在本发明的另一个实施方案中，Brachystamide-B具有下述光谱化学和物理特性。
分子式：C26H37NO3
UVλmax(EtOH)
260，208nm.
IR(KBr)ymax
1654，1625，1000.
1H NMR(200MHz，CDCl3)(δ)：
0.86(6H，d，H-3″，4″)，1.20-1.70(12H，b，H-7-12)，1.70-1.90(1H，m，H-2′)，2.05-2.20(2H，m，H-6，15)，3.15(2H，t，H-1″)，5.68(1H，d，J＝15.5Hz，H-2)，5.84(2H，s，-OCH2O-)，5.95-6.15(3H，m，H-4，5，14)，6.23(1H，d，J＝16Hz，H-15)，6.72(2H，s，H-5′，6′)，6.83(1H，s，H-2)，7.12(1H，m，H-3).
13C NMR(50MHz，CDCI3)(δ)
166.39(C-1)，121.85(C-2)，142.92(C-3)，128.33(C-4)，141.23(C-5)，32.86(C-6)，28.64-29.51(C-7-12)，32.81(C-13)，129.36(C-14)，129.42(C-15)，132.58(C-11)，105.48(C-2′)，147.96(C-3％146.59(C-40，108.21(C-5％120.18(C-60，46.97(C-1″)，28.66(C-2″)，20.69(C-3″，4″)，100.88(-OC&O-).
EI-MS
M+411，396(42)，299(20)，149(28)，97(30)，69(88)，57(100).
实施例1
实验方案：分离pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine和brachystamide-B的方法。
将piper longum的干燥粉状果实(500g)置于soxhlet装置中。粉末用正己烷提取。将正己烷提取物真空浓缩。将深绿色残渣置于60-120目、3.5-cm直径柱的硅胶柱上，柱高为60cm。
最初用正己烷洗脱柱，得到pipataline。Pipataline的收率约为6.0g。
进一步用溶于正己烷的约3％的乙酸乙酯对柱进行洗脱，得到芝麻素。芝麻素的收率约为200mg。
进一步用溶于正己烷的约5％的乙酸乙酯对柱进行洗脱，得到派立托胺。派立托胺的收率约为200mg。
进一步用溶于正己烷的约10％的乙酸乙酯进行洗脱，得到guineensine。Guineensine的收率约为300mg。
接下来用溶于正己烷的约11％的乙酸乙酯进一步洗脱，得到Brachystamioe-B。Brachystamioe-B的收率约为1 20mg。
所得到的上述所有化合物的纯度都为90％。
上述化合物的光谱化学和物理学特性如下所示：
Pipataline具有下述光谱化学和物理学特性。
分子式：C19H28O2
MP：38℃
IR(KBr)γmaxcm-1
2829，1468，1248，1040，980，960.
1H NMR(200MHz，CDCl3)(δ)
0.95，(3H，t，H-1)，1.20-1.60(16H，b，H-2-9)，2.20(2H，q，H-10)，5.90(2H，s，-OCH2O)，6.0-6.15(1H，q，H-11)，6.30(1H，d，J＝15.5Hz，H-12)，6.70(2H，s，H-5′，6′)，6.88(1H，s，H-21).
13C NMR(50 MHz，CDCl3)
14.12(C-1)，22.71(C-2)，29.37-29.66(C-3-8)，31.95(C-9)，32.95(C-10)，100.89(--)，105.46(C-20，108.20(C-51)，120.17(C-61)，129.27(C-11)，129.57(C-12)，132.61(C-1′)，146.68(C-4′)，148.01(C-3′)
EI-MS
M+288
芝麻素具有下述光谱化学和物理特性。
分子式：C20H18O6
MP：122℃
UVλmax(EtOH)
286，235nm
IR(KBr)γmaxcm-1
2800，1600，1071，925，913，718cm-1
1H NMR(200 MHz，CDCl3)(δ)：
3.08(1H，m，H-8)，3.90(1H，dd，J＝10Hz，4Hz，H-2b)，4.20-4.30(1H，m，H-2a)，4.75(1H，d，J＝5Hz，H-4)，6.0(2H，s，-OCH2O-)，6.80(2H，s，H-2′，5％6.84(IH，s，H-6′)
EI-MS
M+354，203，161，149.
[α]D+78.3°
派立托胺具有下述光谱化学和物理特性。
分子式：C14H2sNO
MP：83℃.
UVλmax(EtOH)
260nm.
IR(KBr)γmax cm-1
3260，1655，1600，1255cm-1.
1H NMR(200MHz，CDCl3)(δ)：
0.91(6H，d，J＝6Hz)，0.8-1.0(3H)，1.25(6H，bs)，1.7-2.4(3H，m)，3.15(2H，t)，5.55(1H，t)，5.75(1H，d，J＝15Hz)，6.0-6.2(2H，m)，6.80-7.20(1H，m).
EI-MS m/z(％)
223(M+，33)，208(7)，180(6)，166(6)，152(33)，151(100)，96(50)，81(64)，72(4)，57(16)，43(10).
Guineensine[13-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N(2-甲基丙基)-2，4，12-十三烯三烯酰胺]具有下述光谱化学和物理特性。
分子式：C24H33NO3
MP：119℃.
UVλmax(EtOH)
261nm.
IR(KBr)γmax cm-1
3300，1655，1630，1545，1250，1035cm-1.
1H NMR(200 MHz，CDCl3)(δ)：
0.93(6H，d，J＝6.5Hz)，1.25-1.50(8H)，1.80(IH，m)，2.12-2.21(4H，m)，3.16(2H，t，J＝6.4Hz)，5.48(1H，br)，5.74(1H，d，J＝15.0Hz)，5.93(2H，s)，6.05-6.15(3H，m)，6.28(1H，d，15.5Hz)，6.72-6.90(3H)，7.19(1H，dd，J＝15Hz，1OHz).
EI-MS
383(M+，35)，249(32)，180(22)，152(45)，135(100).
Brachystamide-B具有下述光谱化学和物理特性。
分子式：C26H37NO3
UVλmax(EtOH)
260，208nm.
IR(KBr)γmax
1654，1625，1000.
1H NMR(200MHz，CDCl3)(δ)：
0.86(6H，d，H-3″，4″)，1.20-1.70(12H，b，H-7-12)，1.70-1.90(IH，m，H-2′)，2.05-2.20(2H，m，H-6，15)，3.15(2H，t，H-1″)，5.68(1H，d，J＝15.5Hz，H-2)，5.84(2H，s，-OCH2O-)，5.95-6.15(3H，m，H-4，5，14)，6.23(1H，d，J＝16Hz，H-15)，6.72(2H，s，H-5′，6′)，6.83(1H，s，H-2)，7.12(1H，m，H-3).
13C NMR(50MHz，CDCl3)(δ)
166.39(C-1)，121.85(C-2)，142.92(C-3)，128.33(C-4)，141.23(C-5)，32.86(C-6)，28.64-29.51(C-7-12)，32.81(C-13)，129.36(C-14)，129.42(C-15)，132.58(C-11)，105.48(C-2′)，147.96(C-3％146.59(C-40，108.21(C-5％120.18(C-60，46.97(C-1″)，28.66(C-2″)，20.69(C-3″，4″)，100.88(-OC&O-).
EI-MS
M+411，396(42)，299(20)，149(28)，97(30)，69(88)，57(100).
实施例2：
从P.longum中分离出的化合物的α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定：
采用显色方法来进行α-葡萄糖苷酶的抑制实验。简言之，将10μl受试化合物溶解于DMSO(5mg/ml，和随后的稀释液)中，与溶于100mM磷酸盐缓冲液(pH7.00)的酵母α-葡萄糖苷酶5μl孵育5分钟。5分钟孵育后，加入5mM的底物(溶于同一缓冲液中的对硝基苯基-α-D-葡糖吡喃糖苷)50fil。在405nm测定加入底物前和加入底物5分钟后的吸光度值。得到了加入底物前和加入底物后的吸光度值的增加。通过(1-O.D受试/O.D对照)×100来计算抑制百分比，通过采用适宜的回归分析来计算50％抑制浓度(IC50)。
根据本发明的实践，已经发现pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine和brachystamide-B可以从piper longum中分离得到，其中pipataline是从一个全新的来源中进行分离。这些化合物的收率也非常理想。本发明还发现上述化合物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性。
优点：由于α-葡萄糖苷酶抑制剂在诸如糖尿病、病毒感染、癌症、HIV、乙型和丙型肝炎等多种疾病状态中具有广谱活性，因此该抑制剂引起了人们的注意。目前人们多关注从植物来源中获取α-葡萄糖苷酶抑制剂。
pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine和brachystamide-B以纯化合物形式使用。因此，能够以显著收率从piper longum中分离pipataline、芝麻素、派立托胺、guineensine和brachystamide-B用作α-葡萄糖苷酶抑制剂，使得本发明尤显其重要性。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.含有有效量的α-葡萄糖苷酶抑制剂以及药学可接受成分的药物组合物在处理和治疗个体中诸如高胰岛素血症、高脂蛋白血症、病毒感染、乙型和内型肝炎、HIV等疾病中的应用，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂选自pipataline(式1a)、芝麻素(式1b)、派立托胺(式1c)、guineensine(式1d)和brachystamide-B(式1e)，所述处理和治疗是通过将所述组合物施用于个体体内而进行。
2.权利要求1所述的应用，其中所述pipataline提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达77.45％，IC50值为26.52(μg/ml)。
3.权利要求1所述的应用，其中所述芝麻素提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达76.18％，IC50值为36.35(μg/ml)。
4.权利要求1所述的应用，其中所述派立托胺提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达86.03％，IC50值为34.43(μg/ml)。
5.权利要求1所述的应用，其中所述guineensine提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达61.71％，IC50值为20.15(μg/ml)。
6.权利要求1所述的应用，其中所述brachystamide-B提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达73.90％，IC50值为33.61(μg/ml)。
7.从植物来源的piper longum中分离选自pipataline(式1a)、芝麻素(式1b)、派立托胺(式1c)、guineensine(式1d)和brachystamide-B(式1e)的α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
a.用溶剂提取piper longum的干燥果实；
b.在真空条件下浓缩提取物，得到残渣；
c.利用正己烷洗脱步骤b的残渣，得到pipataline以及残渣；
d.利用溶于正己烷的约3％的乙酸乙酯洗脱步骤c的残渣，得到芝麻素和残渣；
e.利用溶于正己烷的约5％的乙酸乙酯洗脱步骤d的残渣，得到派立托胺和残渣；
f.利用溶于正己烷的约10％的乙酸乙酯洗脱步骤e的残渣，得到guineensine和残渣；以及
g.利用溶于正己烷的约11％的乙酸乙酯进一步洗脱步骤f的残渣，得到brachystamioe-B。
8.权利要求7所述的方法，其中步骤a所用的溶剂选自正己烷、环己烷或者正戊烷。
9.权利要求7所述的方法，其中所述pipataline的收率相对于干燥果实的约1.2％w/w。
10.权利要求7所述的方法，其中所述芝麻素的收率相对于干燥果实的约0.04％w/w。
11.权利要求7所述的方法，其中所述派立托胺的收率相对于干燥果实的约0.04％w/w。
12.权利要求7所述的方法，其中所述guineensine的收率相对于干燥果实的约0.06％w/w。
13.权利要求7所述的方法，其中所述brachystamide-B的收率相对于干燥果实的约0.024％w/w。
14.权利要求7所述的方法，其中从所述方法获得的化合物的纯度高达90％。
申请人修改的权利要求书克服了审查员指出的缺陷。
申请人删除了权利要求1中的“癌症”，如此利于克服审查员引用对比文献D1和D2所指出的缺陷。
申请人删除了权利要求书中的“高血糖症”以克服由对比文献D5导致的缺陷。
申请人删除了权利要求书中的“AIDS”以克服由对比文献D7导致的缺陷。
给予所述修改的权利要求书，本领域普通技术人员没有获得本发明技术方案的启示。审查员应该理解某些文献的教导与本发明偏离甚远。例如，文献D4教导adzuki bean weevils中的“Guineensine”对成年男性有毒性。因此，该文献并没有教导本领域技术人员使用该物质能用于本发明权利要求1所述的各种疾病的治疗中。
文献D4没有公开piper种属中存在pellitorine，没有任何对比文献提供该信息。本领域技术人员无法获得该技术启示。
请审查员注意，对比文献D4清楚的表明Brachystamide不是从piperlongum中获得。且，在本发明之前，无人得知piper longum中含有pipataline。因此，本领域技术人员无法获得该技术启示。D4也没有公开任何与本发明活性相关的信息。因此，本发明具有非显而易见性。
对比文件D3公开了从piper种属的提取方法，但该方法与本发明的方法截然不同。审查员应该理解本发明的精妙之处，由于乙酸乙酯百分比的微小增加能够导致本发明的各种抑制剂的明显分离。对比文件D3没有公开这些关键技术。也没有公开任何关于乙酸乙酯浓度的差别能导致不同抑制剂分别分离的信息。因此，本发明的方法不具有显而易见性。
恳请审查员给予重新考虑。

Claims (14)

1.含有有效量的α-葡萄糖苷酶抑制剂以及药学可接受成分的药物组合物在处理和治疗个体中诸如高血糖症、高胰岛素血症、高脂蛋白血症、癌症、病毒感染、乙型和丙型肝炎、HIV以及AIDS等疾病中的应用，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂选自pipataline(式1a)、芝麻素(式1b)、派立托胺(式1c)、guineensine(式1d)和brachystamide-B(式1e)，所述处理和治疗是通过将所述组合物施用于个体体内而进行。
2.权利要求1所述的应用，其中所述pipataline提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达77.45％，IC50值为26.52(μg/ml)。
3.权利要求1所述的应用，其中所述芝麻素提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达76.18％，IC50值为36.35(μg/ml)。
4.权利要求1所述的应用，其中所述派立托胺提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达86.03％，IC50值为34.43(μg/ml)。
5.权利要求1所述的应用，其中所述guineensine提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达61.71％，IC50值为20.15(μg/ml)。
6.权利要求1所述的应用，其中所述brachystamide-B提供的α-葡萄糖苷酶抑制活性高达73.90％，IC50值为33.61(μg/ml)。
7.从植物来源的piper longum中分离选自pipataline(式1a)、芝麻素(式1b)、派立托胺(式1c)、guineensine(式1d)和brachystamide-B(式1e)的α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
a.用溶剂提取piper longum的干燥果实；
b.在真空条件下浓缩提取物，得到残渣；
c.利用正己烷洗脱步骤b的残渣，得到pipataline以及残渣；
d.利用溶于正己烷的约3％的乙酸乙酯洗脱步骤c的残渣，得到芝麻素和残渣；
e.利用溶于正己烷的约5％的乙酸乙酯洗脱步骤d的残渣，得到派立托胺和残渣；
f.利用溶于正己烷的约10％的乙酸乙酯洗脱步骤e的残渣，得到guineensine和残渣；以及
g.利用溶于正己烷的约11％的乙酸乙酯进一步洗脱步骤f的残渣，得到brachystamioe-B。
8.权利要求7所述的方法，其中步骤a所用的溶剂选自正己烷、环己烷或者正戊烷。
9.权利要求7所述的方法，其中所述pipataline的收率相对于干燥果实的约1.2％w/w。
10.权利要求7所述的方法，其中所述芝麻素的收率相对于干燥果实的约0.04％w/w。
11.权利要求7所述的方法，其中所述派立托胺的收率相对于干燥果实的约0.04％w/w。
12.权利要求7所述的方法，其中所述guineensine的收率相对于干燥果实的约0.06w/w。
13.权利要求7所述的方法，其中所述brachystamide-B的收率相对于干燥果实的约0.024％w/w。
14.权利要求7所述的方法，其中从所述方法获得的化合物的纯度高达90％。
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