CN1709257A - 治疗高血脂症的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新的治疗高脂血症的药物组合物，其特征是含有有效量的阿昔莫司(Acipimox)和罗苏伐他汀(Rosuvastatin)钙，重量比(以游离酸计)为(5～60)∶1，优选重量比为(20～60)∶1，进一步优选重量比为40∶1。阿昔莫司和罗苏伐他汀钙两药合用，其降脂作用明显优于相同剂量的单方，表明两药合用有协同作用，同时又无明显的毒性作用。

Description

治疗高血脂症的组合物
所属技术领域
本发明涉及治疗高血脂症的新的组合物，特别是含有阿昔莫司与罗苏伐他汀钙及药用辅料的组合物。
背景技术：
罗苏伐他汀(Rosuvastatin)是国内外进行了广泛研究并已在多国上市的HMG-CoA还原酶抑制剂，它通过在体内选择性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。本品还降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。罗苏伐他汀有5、10、20和40mg的片剂。在临床试验中，多数病人服用5或10mg的开始剂量就达到了国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program)推荐的目标LDL-C水平。20mg剂量可以作为胆固醇水平非常高的病人的初始剂量，而40mg的剂量仅应在20mg剂量治疗疗效不足时使用。Shepherd教授最近完成了一项他汀类药物降脂作用比较的临床试验，用药8周的结果显示：罗苏伐他汀10mg(n＝539)LDL-C达标率为80％，而阿托伐他汀10mg(n＝529)达标率为63％(P＜0.001)，阿托伐他汀20mg(n＝925)LDL-C达标率为74％(P＜0.01)。Jones PH的研究显示：罗苏伐他汀10mg降低LDL-C46％，而阿托伐他汀从10mg递增到20mg、40mg，LDL-C分别降低37％(P＜0.001)、43％和48％；辛伐他汀从10mg递增到20mg、40mg，LDL-C分别降低28％、35％和39％(P值均＜0.001)；普伐他汀从10mg递增到20mg、40mg，降低LDL-C分别为20％、24％和30％(P值均＜0.001)。Brown WV等将罗苏伐他汀的降脂活性和安全性与普伐他汀和辛伐他汀进行了52周的临床随机双盲对照研究，结果表明，在用药12周后，罗苏伐他汀5mg和10mg剂量组的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分别下降了39.1％和47.4％，与普伐他汀20mg组(下降26.5％)和辛伐他汀20mg组(下降34.6％)有显著差异(P＜0.05)。用药52周后，罗苏伐他汀5mg和10mg组达到美国国家胆固醇教育计划推荐LDL-C目标的比率分别为88％和87.5％，而普伐他汀组仅为60％，辛伐他汀组为72.5％，(在后40周，未达目标的患者剂量加倍)所有实验组患者均耐受良好[1]。纵然罗苏伐他汀有着如此强效的优势，但其不良反应和其它他汀类药物相比较要严重一些，在上市之前的临床试验中，大剂量(80mg)组有7例患者发生了危及生命的横纹肌溶解症，因此当时其安全性就受到过质疑。上市前临床试验中还发现，罗苏伐他汀还可损害一些患者的肾功能(未观察到其他他汀类有类似不良反应)。最终，FDA因考虑到罗苏伐他汀的优势(药效稍强于其他他汀类)而批准其上市，但建议服用剂量从5mg～10mg开始，最大剂量不超过40mg。
阿昔莫司(Acipimox)是一种人工合成的烟酸衍生物，该药口服后吸收迅速，服后2小时内血浆浓度即达高峰，半衰期为2小时。阿昔莫司与血浆蛋白结合，几乎不变地从尿中排出，主要作用于脂肪组织，抑制脂肪组织释放非酯化脂肪酸，减少TG、VLDL及LDL的生成。并通过激活脂蛋白脂肪酶，加速VLDL的降解，通过抑制肝脂肪酶而增高血浆HDL水平。阿昔莫司是一种安全、有效及易耐受的血脂调节药，尤其适用于血清TG水平明显升高、HDL-C水平明显低下，TC水平轻度上升或正常的糖尿病患者。
目前，该领域的研究趋势是将两种不同作用机制的血脂调节药制成复方制剂，可以发挥协同作用，同时减少毒副作用。
欧洲专利申请EP0373507公开了HMG-CoA还原酶抑制剂普伐他汀、洛伐他汀、velostatin分别为5mg、10mg、20mg、40mg和烟酸500mg的组合物的制备，但没有公开其有益效果及最佳配比的实验数据，更没有涉及阿昔莫司与罗苏伐他汀组合物及最佳配比。
《洛伐他汀和烟酸肌醇单用和合用治疗高血脂症的比较》，发表于《心血管病学进展》1996年第17卷第六期，公开洛伐他汀和烟酸肌醇合用治疗高血脂症；《普伐他汀和烟酸肌醇单用和合用治疗高血脂症的疗效观察》，发表于《中国动脉硬化杂志》1997年，第5卷第3期，公开普伐他汀和烟酸肌醇合用治疗高血脂症。二者均未涉及阿昔莫司罗苏伐他汀组合物及最佳配比。
美国专利US5260305A公开了HMG-CoA还原酶抑制剂普伐他汀和烟酸及其衍生物的组合物，具体公开了规格为普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的组合物的制备，但没有公开其有益效果及最佳配比的实验数据，更没有涉及阿昔莫司和罗苏伐他汀组合物及最佳配比。
发明目的：
本发明的目的是通过一系列科学的筛选实验，提供一种新的治疗高脂血症的药物组合物，其优点是作用强、毒副作用低和使用方便。本药物含有特定比例阿昔莫司和罗苏伐他汀钙，由于两种药物作用机制不同，组成组合物后降脂作用将更加全面，并且两类药物合用有协同作用，其降脂作用明显优于相同剂量的单方；虽然罗苏伐他汀钙有着较强大的降脂效果，但大剂量的罗苏伐他汀存在发生可危机生命的横纹肌溶解症的风险，通过阿昔莫司伍用，显著降低了组合物中罗苏伐他汀钙的用量，使组合物在有效降低血脂水平的同时，大大降低了罗苏伐他汀的用药风险性，同时本组合物日只需用药一次，用药方便，这将大大提高患者的顺应性。
技术方案：
本发明的组合物由阿昔莫司和罗苏伐他汀以及药用辅料组成，其中阿昔莫司和罗苏伐他汀钙的重量比为5～60∶1(罗苏伐他汀钙的重量以游离酸计，下同)，优选的比例是20～60∶1，进一步优选的比例是40∶1；其中阿昔莫司优选做成缓释部分。该组合物的药物制剂的剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、滴丸等固体制剂，可以按照本领域公知的一般制剂方法制备，阿昔莫司含量相当于在将组合物给药时约200～750mg的日剂量，罗苏伐他汀钙含量相当于2～40mg的日剂量，其中优选罗苏伐他汀钙含量相当于5～20mg的日剂量。
本发明的组合物在制成固体制剂，如片剂或胶囊时，为达到持久的治疗效果，优选地将有效量的阿昔莫司制成缓释部分，再与有效量的罗苏伐他汀钙共同制成缓释制剂，如缓释片、缓释胶囊等。相应地，可药用的辅料包括稀释剂，如淀粉、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素；崩解剂，如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；缓释剂，如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素-4M、羟丙基甲基纤维素-15M；优特奇RS-100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D，以及苏丽丝(乙基纤维素的水分散体)粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。
本发明的组合物通过药理方面的研究工作，表明当用本发明的组合物时，尤其是采用优选的配比时，与单独应用有效量的阿昔莫司或罗苏伐他汀钙时相比，本发明的组合物给出令人吃惊的更好效果，同时毒性没有增加，在达到相同降脂效果的情况下，两类药物伍用大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了阿昔莫司的不良反应和罗苏伐他汀钙的用药风险。本发明的组合物可以每日1～2次给药，优选为每日一次。
本发明中罗苏伐他汀可以为任何一种可药用的盐，即合适的罗苏伐他汀生理可接受的盐，包括衍生自无机的和有机的碱所形成的盐，如钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、锌盐、铁盐等。
具体实施方式：
现通过如下实例进一步说明本发明的内容，但本发明的应用范围不仅限于下列实例。
实例1
a、阿昔莫司                    200g
   乳糖                        30g
   羧甲基淀粉钠                30g
   微晶纤维素                  18g
   6％PVP的无水乙醇溶液        100g
   硬脂酸镁                    2g
制备工艺：阿昔莫司过100目筛，乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、罗苏伐他汀钙(其重量以游离酸计，下同)      5g
   羟丙基纤维素                            15g
   预胶化淀粉                              10g
   6％PVP的无水乙醇溶液                    30g
   山榆酸甘油酯                            1g
制备工艺：罗苏伐他汀钙过100目筛，羟丙基纤维素、预胶化淀粉过80目筛，称取处方量的罗苏伐他汀钙和羟丙基纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入6％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片。
实例2
a、阿昔莫司                                200g
   乳糖                                    30g
羧甲基淀粉钠                    30g
微晶纤维素                      18g
6％PVP的无水乙醇溶液            100g
硬脂酸镁                        2g
制备工艺：阿昔莫司过100目筛，乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、罗苏伐他汀钙                10g
   羟丙基纤维素                30g
   预胶化淀粉                  20g
   6％PVP的无水乙醇溶液        50g
   山榆酸甘油酯                2g
制备工艺：罗苏伐他汀钙过100目筛，羟丙基纤维素、预胶化淀粉过80目筛，称取处方量的罗苏伐他汀钙和羟丙基纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入6％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片。
实例3
a、阿昔莫司                    300g
   羟丙基甲基纤维素-4M         40g
   微晶纤维素                  30g
   8％PVP的无水乙醇溶液        150g
   硬酯酸镁                    2g
制备工艺：阿昔莫司过100目筛，羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀，加入8％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、罗苏伐他汀钙                5g
   羧甲基纤维素钠              30g
   乳糖                       20g
6％PVP的95％乙醇溶液        50g
硬酯酸镁                    2g
制备工艺：罗苏伐他汀钙过100目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛，称取处方量的罗苏伐他汀钙和羧甲基纤维素钠、乳糖混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实例4
a、阿昔莫司                 500g
   甘露醇                   10g
   乳糖                     40g
   微晶纤维素               20g
   6％PVP的95％乙醇溶液     120g
   硬酯酸镁                 2g
制备工艺：阿昔莫司过100目筛，甘露醇、乳糖、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、罗苏伐他汀钙                    25g
   预胶化淀粉                      50g
   甘露醇                          50g
   6％PVP的95％乙醇溶液            100g
   微粉硅胶                        5g
制备工艺：罗苏伐他汀钙过100目筛，预胶化淀粉、甘露醇过80目筛，称取处方量的罗苏伐他汀钙和预胶化淀粉、甘露醇混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实例5
a、阿昔莫司                        500g
   乳糖                            30g
羟丙基甲基纤维素-15M                  20g
8％PVP的95％乙醇溶液                  150g
山榆酸甘油酯                          2g
制备工艺：阿昔莫司过100目筛，乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M过80目筛，称取处方量的阿昔莫司和乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M混合均匀，加入8％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
b、罗苏伐他汀钙                        10g
   羟丙基纤维素                        15g
   糊精                                20g
   6％PVP的95％乙醇溶液                50g
   滑石粉                              2g
制备工艺：罗苏伐他汀钙过100目筛，羟丙基纤维素、糊精过80目筛，称取处方量的罗苏伐他汀钙和羟丙基纤维素、糊精混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的滑石粉。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实例6
a、阿昔莫司                            200g
   空白丸芯                            250g
   7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)           200g
制备工艺：将阿昔莫司过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机(台湾元成机械厂)，入风压力0.5bar，入风温度30℃，喷枪压力(CYL)3bar，雾化压力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。
b、罗苏伐他汀钙                        15g
   空白丸芯                            90g
   7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)          50g
制备工艺：将罗苏伐他汀钙过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵6％，转盘转速160rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料。
c、将a和b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含阿昔莫司与罗苏伐他汀钙的重量分别为200mg和30mg进行填充，即可。
实例7
a、阿昔莫司                            300g
   空白丸芯                            250g
   7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)          200g
制备工艺：将阿昔莫司过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。
b、a中制得的含阿昔莫司小丸
   Surelease                            90g
   滑石粉                               1g
   纯水                                 50g
制备工艺：将a中制得的含阿昔莫司小丸倒入转盘，开造粒包衣机，入风压力1.0bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP1 1.5bar，蠕泵5％，转盘转速180rpm，喷入Surelease的纯水溶液。包衣结束，50℃烘干，出料。
c、按照实例5中b的要求制得罗苏伐他汀钙小丸，与本例b中制得的阿昔莫司小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含阿昔莫司与罗苏伐他汀钙的重量分别为300mg和30mg进行填充，即可。
实例8
a、阿昔莫司                        200g
   空白丸芯                        200g
   7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)      200g
制备工艺：将阿昔莫司过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速165rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。
b、罗苏伐他汀钙                        20g
   空白丸芯                            150g
   7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)          150g
制备工艺：将罗苏伐他汀钙过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速120rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料。
c、将a与b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含阿昔莫司与罗苏伐他汀钙的重量分别为200mg和40mg进行填充，即可。
实例9
a、阿昔莫司                            300g
   空白丸芯                            300g
   7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)           200g
制备工艺：将阿昔莫司过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。
b、a中制得的含阿昔莫司小丸
   乙基纤维素                            40g
   硬脂酸                                70g
   聚乙二醇-6000                         6g
   滑石粉                                12g
   95％乙醇                              1000g
制备工艺：将a中制得的含阿昔莫司小丸倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风温度30℃，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP1 1.0bar，蠕泵6％，转盘转速175rpm，喷入乙基纤维素、硬脂酸和聚乙二醇-6000的95％乙醇溶液。包衣结束，50℃烘干，出料。
c、罗苏伐他汀钙                        20g
   空白丸芯                            150g
   7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)          150g
制备工艺：将罗苏伐他汀钙过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中，开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速120rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料。
d、将b与c制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含阿昔莫司与罗苏伐他汀钙的重量分别为300mg和40mg进行填充，即可。
实例10  阿昔莫司和罗苏伐他汀钙复方治疗大鼠高血脂症的配比筛选
[摘要]本试验目的在于通过筛选确定毒性低、作用强和使用方便的阿昔莫司和罗苏伐他汀钙复方制剂配伍组成。采用正常Wistar大鼠或高脂饲料致大鼠高脂血症模型。受试品烟酸、阿昔莫司均为鲁南制药股份有限公司生产，罗苏伐他汀钙由AstraZeneca公司生产。结果发现，饲以高脂饲料14天后，大鼠血清中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇均明显升高，形成高脂血症模型。给模型大鼠灌服阿昔莫司(100～500mg/kg)和(或)罗苏伐他汀钙(5～40mg/kg)14天后，血清中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均明显下降，高密度脂蛋白胆固醇升高。单用其中一种药或两药伍用，其效果随剂量递增加强。
结果表明，阿昔莫司和罗苏伐他汀钙伍用对高脂饲料所致的大鼠高脂血症有明显治疗作用，效果与两种药物的剂量相关。从药效和毒性两方面分析，罗苏伐他汀钙5mg/kg和阿昔莫司200mg/kg伍用效果较好。
1  试验目的
通过筛选确定阿昔莫司和罗苏伐他汀钙复方制剂组成，以达到复方制剂毒副作用低、作用全面和增强、使用方便(如每日1次用药)之目的。在上述实验基础上按有关要求，进行复方制剂的量效关系和多组份相互影响的试验，为申报开发复方制剂提供实验依据。
2  受试药物
2.1  阿昔莫司(Acipimox)
批    号：0307002
纯    度：大于99.7％
生产单位：鲁南制药股份有限公司
保存条件：阴凉干燥处保存，有效期1年半。
配制方法：临用前用1％CMC混匀，配成试验所需浓度。
2.2  罗苏伐他汀(Rosuvastatin)
批    号：030205
纯    度：大于99.0％
生产单位：阿斯利康公司
保存条件：阴凉干燥处保存，有效期2年。
配制方法：临用前用1％CMC混匀，配成试验所需浓度。
3  实验动物
3.1  品系和来源
Wistar大鼠，军事医学科学院医学实验动物中心繁殖，实验动物质量许可证号为医动字D01-3039。
3.2  体重和性别
年龄为9周～10周。体重180-220g。雄性。
3.3  饲养条件
动物实验室空气定时排风、光照良好，常温。每笼饲养5只动物，饲以本院实验动物中心专门为大鼠配制的膨化饲料，自由饮水。动物实验条件合格证号为医动字D01-2051。试验开始前，观察动物进食、活动及粪便等1周，选择健康动物进入试验。
4  大鼠高脂血症模型制备[2]
大鼠高脂血症模型采用高脂饲料致高脂血症法。高脂饲料配方如下：基础饲料87.3％、胆固醇2％、猪油10％、甲基硫氧嘧啶0.2％、猪胆盐0.5％，各成分保证混合均匀。连续2周。给药期间隔天给予高脂饲料，其余时间给予正常饲料。
5  阿昔莫司和罗苏伐他汀钙对正常大鼠血脂的影响[2]
5.1  剂量选择
临床上阿昔莫司剂量为250mg/次(按人体重60kg计算，上述剂量为4.2mg/kg)，2～3次/日，每日量最大不超过1200mg[3]。按体表面积为单位的剂量等效原则推算，上述人常用剂量换算成大鼠剂量约为50mg/kg/day。结合文献报道[3]，加之本试验采用1次/日给药方法，故在本试验中阿昔莫司剂量设为100、200、300、500mg/kg。
临床上罗苏伐他汀的剂量为5～20mg/次(按人体重60kg计算，上述剂量为0.1-0.3mg/kg)，1次/日，每日量最大不超过40mg[3]。按体表面积为单位的剂量等效原则推算，上述人常用剂量换算成大鼠剂量约为0.5-1.5mg/kg，结合文献报道，将本试验中罗苏伐他汀钙剂量(以游离酸计，下同)设为5、10、20、40mg/kg。
5.2  组别设置
依据上述剂量设置，按血清总胆固醇水平均衡原则，把正常动物按照随机原则分为：(1)正常对照组；(6)阿昔莫司100mg/kg组；(7)阿昔莫司200mg/kg组；(8)阿昔莫司300mg/kg组；(9)阿昔莫司500mg/kg组；(10)罗苏伐他汀钙5mg/kg组；(11)罗苏伐他汀钙10mg/kg组；(12)罗苏伐他汀钙20mg/kg组；(13)罗苏伐他汀钙40mg/kg组；(22)阿昔莫司200mg/kg和罗苏伐他汀钙5mg/kg组；(23)阿昔莫司200mg/kg和罗苏伐他汀钙10mg/kg组；(24)阿昔莫司200mg/kg和罗苏伐他汀钙20mg/kg组；(25)阿昔莫司200mg/kg和罗苏伐他汀钙40mg/kg组；(26)阿昔莫司300mg/kg和罗苏伐他汀钙5mg/kg组；(27)阿昔莫司300mg/kg和罗苏伐他汀钙10mg/kg组；(28)阿昔莫司300mg/kg和罗苏伐他汀钙20mg/kg组(29)阿昔莫司500mg/kg和罗苏伐他汀钙10mg/kg组。每组6只，雄性。
5.4  给药
临床给药途径为口服，故本试验采用灌胃法给药，连续灌胃4天。灌胃均在动物进食后进行。每天1次。给药体积为0.3ml/100g体重。14:00～16:00给药。
5.5  检测指标
血清化学指标包括总胆固醇(TC)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-L)。其中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)检测试剂采用北京中生生物工程高技术公司产品，用SABA/18全自动生化分析仪测定；其余试剂采用日本罗氏试剂公司产品，用日立7020自动生化分析仪测定。测定方法参照试剂说明书取血样前禁食16小时。
6  阿昔莫司和罗苏伐他汀钙对模型大鼠血脂的影响
6.1  剂量依据
同正常大鼠实验。
6.2  组别设置
依据上述剂量设置，按血清总胆固醇水平均衡原则，把正常动物按照随机原则分为：(1)正常对照组；(2)模型对照组；(7)阿昔莫司100mg/kg组；(8)阿昔莫司200mg/kg组；(9)阿昔莫司300mg/kg组；(10)阿昔莫司500mg/kg组；(11)罗苏伐他汀钙5mg/kg组；(12)罗苏伐他汀钙10mg/kg组；(13)罗苏伐他汀钙20mg/kg组；(14)罗苏伐他汀钙40mg/kg组；(23)阿昔莫司200mg/kg和罗苏伐他汀钙5mg/kg组；(24)阿昔莫司200mg/kg和罗苏伐他汀钙10mg/kg组；(25)阿昔莫司200mg/kg和罗苏伐他汀钙20mg/kg组；(26)阿昔莫司200mg/kg和罗苏伐他汀钙40mg/kg组；(27)阿昔莫司300mg/kg和罗苏伐他汀钙5mg/kg组；(28)阿昔莫司300mg/kg和罗苏伐他汀钙10mg/kg组；(29)阿昔莫司300mg/kg和罗苏伐他汀钙20mg/kg组(30)阿昔莫司500mg/kg和罗苏伐他汀钙10mg/kg组。每组10只，雄性。
6.3  给药
临床给药途径为口服，故本试验采用灌胃法给药，连续灌胃14天。灌胃均在动物进食后进行。每天1次。给药体积为0.3ml/100g体重。
6.4  检测指标
同正常大鼠实验。
7  试验结果
7.1  阿昔莫司和罗苏伐他汀钙对正常大鼠血脂的影响
正常大鼠给药4天后，阿昔莫司、罗苏伐他汀钙和联合用药组的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇均有所降低，高密度脂蛋白胆固醇升高(表1)。给药后血清甘油三酯略有下降，但无统计学差异。联合用药组的效果优于单药。
    表1  阿昔莫司和罗苏伐他汀钙及配伍对正常大鼠血脂的影响
组别   总胆固醇(mmol/L)   甘油三酯(mmol/L)   低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)   高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)
 正常对照组阿昔莫司100mg/kg阿昔莫司200mg/kg阿昔莫司300mg/kg阿昔莫司500mg/kg罗苏伐他汀钙5mg/kg罗苏伐他汀钙10mg/kg罗苏伐他汀钙20mg/kg罗苏伐他汀钙40mg/kg阿200罗苏5mg/kg阿200罗苏10mg/kg阿200罗苏20mg/kg阿200罗苏40mg/kg阿300罗苏5mg/kg阿300罗苏10mg/kg阿300罗苏20mg/kg阿500罗苏10mg/kg   2.07±0.281.68±0.27*1.73±0.221.52±0.21*1.63±0.27*2.00±0.111.92±0.371.83±0.261.73±0.331.41±0.23**1.47±0.28**1.68±0.351.29±0.15**1.38±0.27**1.50±0.38*1.70±0.28*1.56±0.61   0.88±0.560.80±0.270.75±0.190.73±0.120.50±0.200.73±0.320.68±0.080.67±0.200.60±0.210.61±0.210.63±0.190.62±0.210.59±0.190.53±0.220.56±0.130.45±0.210.56±0.37   0.44±0.100.39±0.080.37±0.060.36±0.040.33±0.080.39±0.090.36±0.100.32±0.100.35±0.220.34±0.150.30±0.150.33±0.090.29±0.07*0.32±0.110.29±0.100.35±0.05**0.31±0.13   0.83±0.090.86±0.190.92±0.220.95±0.221.03±0.301.11±0.301.10±0.14*1.06±0.191.05±0.470.95±0.320.93±0.291.11±0.481.14±0.311.07±0.311.20±0.341.35±0.35*1.21±0.43
注：*与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
7.2阿昔莫司和罗苏伐他汀钙对模型大鼠血脂的影响
大鼠饲以高脂饲料14天后分组给药。阿昔莫司的剂量从100～500mg/kg，罗苏伐他汀钙的剂量从5～40mg/kg，组成联合用药组。给药14天后，与模型对照组比较，阿昔莫司和罗苏伐他汀钙各剂量组血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均显著下降(表2)。综合分析，阿昔莫司200mg/kg和罗苏伐他汀钙5mg/kg及阿昔莫司300mg/kg和罗苏伐他汀钙10mg/kg联合用药效果显著，对血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均表现出协同作用。
部分阿昔莫司剂量组及与罗苏伐他汀钙联合用药组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶升高，高剂量组升高幅度大(表3)。各组大鼠血清中肌酸激酶活性变化趋势与血清丙氨酸氨基转移酶相似。因此在复方中应尽可能降低罗苏伐他汀钙的剂量，以阿昔莫司200mg/kg和罗苏伐他汀钙5mg/kg剂量配伍较好，对血清中肌酸激酶与血清丙氨酸氨基转移酶活性的影响较小。
                  表2  阿昔莫司和罗苏伐他汀钙及复方对模型大鼠血脂的影响
组别   血清总胆固醇(mmol/L)   血清甘油三酯(mmol/L) 低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)   高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)
  正常对照组   1.93±0.30   0.63±0.13 0.41±0.10   1.07±0.20
  模型对照组阿昔莫司100mg/kg阿昔莫司200mg/kg阿昔莫司300mg/kg阿昔莫司500mg/kg罗苏伐他汀钙5mg/kg罗苏伐他汀钙10mg/kg罗苏伐他汀钙20mg/kg罗苏伐他汀钙40mg/kg阿200罗苏5mg/kg阿200罗苏10mg/kg阿200罗苏20mg/kg阿200罗苏40mg/kg阿300罗苏5mg/kg阿300罗苏10mg/kg阿300罗苏20mg/kg阿500罗苏10mg/kg   5.75±0.33＝5.42±0.825.21±0.52*5.11±0.49***3.98±0.50***4.77±0.45***4.36±0.43***4.23±0.39***3.76±0.36***3.05±0.35***4.08±0.43***3.63±0.27***3.50±0.36***3.90±0.25***3.12±0.31***3.54±0.54***3.84±0.28***   2.27±0.26＝2.23±0.202.21±0.122.01±0.27*1.28±0.11***2.20±0.152.10±0.201.41±0.41***1.21±0.101**1.11±0.23***2.02±0.461.22±0.15***1.06±0.21***1.70±0.32***1.13±0.21***1.25±0.23***1.24±0.15***   3.26±0.09＝3.18±0.463.03±0.482.54±0.33***1.83±0.38***2.96±0.612.77±0.59*2.20±0.26***1.99±0.45***1.31±0.21***2.40±0.25***1.96±0.28***1.61±0.30***2.17±0.15***1.42±0.24***1.44±0.13***1.58±0.25***   0.99±0.110.97±0.170.99±0.221.13±0.251.29±0.36**0.94±0.140.98±0.151.17±0.311.26±0.27**1.53±0.32****1.18±0.371.36±0.27***1.60±0.39***1.25±0.34*1.42±0.25***1.45±0.26***1.30±0.31**
注：与正常对照组比较，###P＜0.001；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
表3  阿昔莫司和罗苏伐他汀钙及复方对模型大鼠血清丙氨酸氨基转移酶
                      和肌酸激酶的影响
组别   丙氨酸氨基转移酶(nmol.s-1/L)   肌酸激酶(U/L)
  正常对照组模型对照组阿昔莫司100mg/kg阿昔莫司200mg/kg阿昔莫司300mg/kg阿昔莫司500mg/kg罗苏5mg/kg罗苏10mg/kg罗苏20mg/kg罗苏40mg/kg阿200罗苏5mg/kg阿200罗苏10mg/kg阿200罗苏20mg/kg阿200罗苏40mg/kg阿300罗苏5mg/kg阿300罗苏20mg/kg阿300罗苏20mg/kg阿500罗苏10mg/kg   527.9±138.8683.5±257.6591.6±128.8613.8±131.2636.8±229.3766.1±215.3824.1±333.8851.4±312.9*862.7±613.61508.0±855.9**616.8±189.6719.3±278.2811.5±466.81237.9±780.3*748.8±186.8950.3±620.61381.3±678.0**1151.9±755.5*   509.2±184.6**267.2±78.5259.2±134.0264.2±129.6272.8±86.0309.3±115.4343.6±212.5369.4±129.0581.2±338.8*1443.2±1395.2*235.3±97.8308.4±175.2499.8±364.21547.5±961.4519.6±146.3***749.1±618.1*1031.5±749.2*658.4±347.0
注：与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
8结论
阿昔莫司和罗苏伐他汀钙伍用对高脂饲料所致的大鼠高脂血症有明显治疗作用，降脂效果与两种药物的剂量相关，其中以阿昔莫司200mg/kg和罗苏伐他汀钙5mg/kg剂量伍用效果显著，同时又无明显的毒性作用。此外，本试验结果发现，高剂量的阿昔莫司每日给药1次也有显著的降血脂作用，且毒性小，这为阿昔莫司和罗苏伐他汀钙组成复方，实现每日给药1次提供了实验依据。
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[5]Crestor(Rosuvastatin)说明书

Claims (9)

1、一种治疗高血脂症的组合物，其特征在于所述的组合物包括：
a)第一个活性成分，它是阿昔莫司(Acipimox)；
b)第二个活性成分，它选自罗苏伐他汀(Rosuvastatin)、或其可药用的盐、酯或溶剂化物；
c)一种或多种其它可药用的活性成分或者非活性成分。
2.按照权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的罗苏伐他汀可以药用的盐为合适的罗苏伐他汀生理可接受的盐，包括衍生自无机的和有机的碱所形成的盐，为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、锌盐、铁盐。
3.按照权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的罗苏伐他汀可以药用的酯为合适的罗苏伐他汀生理可接受的酯，包括衍生自脂肪醇、芳香醇、杂环醇所形成的酯，为甲酯、乙酯、烯丙酯、苯酯。
4.按照权利要求1和2所述的组合物，其特征是第二个活性成分为罗苏伐他汀钙。
5.按照权利要求1所述的组合物，其特征是阿昔莫司和罗苏伐他汀钙的重量比(以游离酸计，下同)是：(5～60)∶1。
6.按照权利要求1所述的组合物，其特征是优选阿昔莫司和罗苏伐他汀钙的重量比是：(20～60)∶1。
7.按照权利要求1所述的组合物，其特征是进一步优选阿昔莫司和罗苏伐他汀钙的重量比是：40∶1。
8.按照权利要求1～7所述的组合物制成的医疗用制剂。
9.按照权利要求8所述的医疗用制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸。
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