CN1861626A - 一种含有甘草次酸或其衍生物的金属盐类药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种含有甘草次酸或其衍生物的金属盐类药物及其制备方法，它涉及甘草次酸或其衍生物的金属盐类药物及其制备方法、含有一个或多个这些化合物的药物组合物、以及该化合物及其药物组合物的用途。

Description

一种含有甘草次酸或其衍生物的金属盐类药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及甘草次酸或其衍生物的金属盐类药物及其制备方法、含有一个或多个这些化合物的药物组合物、以及该化合物及其药物组合物的用途。

背景技术

甘草是常用中药，自古以来，甘草在很多国家广为药用，在祖国医药学中许多中成药的配方中都含有甘草和甘草浸膏，我国古代医学家喻甘草为“国老”。不仅如此，甘草还被广泛用于烟草、食品等领域。

自1964年荷兰报道甘草提取物治疗胃溃疡有较好效果后，国内外有关研究人员对甘草的化学成分及药理作用进行了深入的研究，已从甘草中分离得到多种黄酮化合物、多种三萜类化合物及香豆素、氨基酸、生物碱和有机酸等。现代研究证明，甘草除具有抗溃疡、抗惊厥、镇痛、镇咳等作用外，还具有抗炎、抗变态反应、防止病毒性肝炎、抗癌、增强免疫功能及抗艾滋病等作用。

甘草的主要有效成分甘草酸具有促肾上腺皮质激素样作用，可用于解毒、抗炎、镇咳、抗肿瘤等。甘草酸的甙元为甘草次酸，甘草酸经胃酸水解或经肝中β-葡萄糖醛酸酶分解形成甘草次酸，甘草酸的药理作用实质上是甘草次酸的效用；近年来的药理研究发现，甘草酸及甘草次酸类药物具有抗炎、抗溃疡、抗过敏、抗病毒、降血脂、镇咳、平喘及祛痰等作用，还可以用于防治病毒性肝炎、高血脂和癌症等疾病，因此对甘草酸和甘草次酸类化合物的开发研究具有重要的价值。

目前已上市的甘草酸化合物有：甘草酸A、甘草酸单铵A、甘草酸单铵M、甘草酸单钾M、甘草酸二钠M、甘草酸单铵S、甘草酸单钾S、甘草酸二钠S、甘草酸二铵、甘草酸二钾、甘草酸三钾、甘草酸三钠、甘草酸锌、甘草甜味素等，被制成片、胶囊、注射液等剂型用于预防治疗各种急慢性肝病；口腔、胃、十二指肠溃疡；痤疮、小儿异食癖和生长发育迟缓等。

目前国内外对甘草次酸衍生物的研究主要在以下方面进行了研究和探讨：

1.C₃-羟基端成酯衍生物

代表药物为：甘珀酸钠、乙酰甘草次酸铝，前者又名生胃酮，乙在国内上市，是1995年版中国药典收载的抗溃疡药：后者作为一种消炎、抗溃疡新药，已在意大利上市。

2.C₂₀-羧基端成酯、成酰胺衍生物

Kondratenko等合成了10种甘草次酸衍生物，并做了药理学实验，证明了他们均具有抗溃疡的作用。Dalinov等合成了13种3-O-乙酰-18β-甘草次酸-30-肽胺类化合物，该类化合物均具有潜在药理学活性，有可能开发成新药；

1.甘草次酸C3-羟基糖取代衍生物

Nisar Ullanhl等合成并研究了甘草次酸的3位不同糖配基取代衍生物，并作了药效学实验，结果表明该类衍生物对细胞溶血的影响小于具有齐墩果酸结构的甘草次酸。Tolstikou等合成了具有抗炎和免疫激发活性的甘草次酸甲酯糖肽。

2.甘草次酸及其衍生物的盐、复盐或复合物

目前已经报道或上市的甘草次酸及其衍生物的盐有甘草次酸钠、甘草次酸钾、甘珀酸钠等，主要用于抗炎、过敏、消化性溃疡等疾病。

国外对甘草次酸的复盐或复合物的研究比较多，如甘草次酸胆碱、甘草次酸异烟肼、甘草次酸单乙醇胺等。目前在国内研究甘草次酸的复盐或复合物的很少，仅有少量报道。甘草酸次酸制成复盐或复合后，不仅溶解性、吸收性均获得改善，有利于制成合适的制剂，还有可能两种药物药理作用协同，产生新的药理作用等。

3.11-脱氧甘草次酸和11-脱氧甘草萜醇衍生物

国内外对该类衍生物的研究较少，对其药理作用改善方面的评价尚存争议，如何寻找更理想的该类化合物，仍需进行深入的研究、探索。

上述甘草次酸及其衍生物，均以金属盐或铵盐的形式上市，金属盐大多为钠盐、钾盐等，使用铵盐、钠盐和钾盐，可改善甘草次酸及其衍生物的溶解性能，以制成合适的制剂外，未增加其他与甘草次酸协同的药理作用。

元素铁是动物和人体营养必需微量元素之一，具有重要的生理功能。正常人体内总铁量约3-5g，大多与蛋白质结合成复合物，60-70％的铁为血红蛋白铁，20-30％以铁蛋白和含铁血黄素的形式储存于肝、脾、骨髓等组织中，约5％存在于肌红蛋白和各种含铁酶。铁是红细胞合成血红素必不可少的物质，体内缺铁可能导致缺血性贫血，常表现为乏力、头晕、耳鸣、眼花、倦怠、下眼睑发白、面色苍白、头发干枯脱落等症状，还可伴发食欲不振、腹泻、口疮、舌炎等情况发生，目前上市的治疗缺铁性贫血的药物有：硫酸亚铁、葡萄糖亚铁、乳酸亚铁、富马酸亚铁、枸橼酸铁铵、右旋糖酐铁、山梨醇铁等，但上述化合物都存在不同程度的胃肠道刺激，尤其是硫酸亚铁、乳酸亚铁、富马酸亚铁，可导致恶心、呕吐、上腹痛、腹泻等胃肠道反应，酒精中毒、肝炎、肠道炎症、胰腺炎及消化道溃疡患者慎用，甘草次酸及其衍生物具有解毒、保肝、抗炎和抗溃疡的作用，甘草次酸及其衍生物与Fe形成的盐，既可以补铁，缓解缺血性贫血的症状，有具备甘草次酸及其衍生物的药理特性，可减少其胃肠刺激。

元素锌Zn在生物体内含量仅次于Fe，在机体内有广泛的生物学作用。

1.锌与铜共组成金属酶SOD的活性中心，如果机体内极度缺乏锌、铜，将使该酶的合成发生困难，从而保护机体免受过量活性氧攻击的功能亦将丧失，导致某些疾病的发生并加速衰老的进程。锌还是许多蛋白质、核酸合成酶的成分，它能提高DNA复制能力，加速DNA和RNA的生物合成，促使细胞更新；能激活胸腺激素，使T细胞增加；能维持脑下垂体、性腺、胰腺的正常功能。缺锌时，蛋白质合成发生障碍，性功能降低，免疫功能下降。锌对镉、铜有拮抗作用，后二者在体内含量过高时，可对机体造成损伤，并可促进衰老过程。

2.Zn对生物膜具有保护作用，研究证实，Zn对膜系统具有与维生素E相似的稳定膜结构及抗氧化作用。有学者认为Zn在体内抑制了Cu、Fe离子引发的脂质过氧化反应，保护了膜上两大基础组成物——不饱和脂肪酸及蛋白免受氧化损伤，同时，Zn能阻止一些溶血素如细菌毒素、补体和其他溶血剂等在细胞膜上结合而稳定细胞膜。生活环境中锌的缺乏使总体的摄入量减少，将会引起细胞膜的一些变化。除此之外，锌通过影响染色质凝缩调节细胞的有丝分裂，并影响细胞的基因表达。所以生活环境中锌水平低可能是胃癌发生的癌前因素。

3.锌具有促进生长发育、改善味觉等作用，缺乏时生长停滞、生殖无能、伤口不易愈合、机体衰弱，可有结膜炎、口腔炎、舌炎、食欲不振、慢性腹泻、味觉丧失、神经症状等。锌对儿童的生长发育关系重大，缺锌儿可见体瘦、发育迟缓、智力低下等。

目前上市的营养补锌剂主要有葡萄糖酸锌或硫酸锌的口服制剂，但两者内服均存在不同程度胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道刺激症状，特别硫酸锌内服消化道不良反应更为常见，目前已较少应用；葡萄糖酸锌虽然目前在临床应用非常广泛，但也存在上述不良反应，对不耐受的患者，需要减少药量或停药才能较小和避免上述不良反应。使用甘草次酸及其衍生物与锌形成的盐，口服既可以补锌，缓解缺锌症状，又具备甘草次酸及其衍生物的药理特性，减少其胃肠刺激。

甘草次酸及其衍生物与锌形成的盐，用于治疗消化道溃疡。以甘珀酸锌为例，既有甘珀酸(增加胃粘液分泌、减少胃上皮细胞脱落、抑制胃蛋白酶活力、保护溃疡面)的药理作用，又有锌收敛生肌，促进创面愈合的作用，具有二者的双重功效。

银离子对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌等具有杀菌作用，还可以和金属蛋白酶(MMP)结合，降低其活性，促进组织修复与再生。甘草次酸及其衍生物与银形成的盐，用于烧伤、烫伤及其它创伤的治疗，兼具甘草次酸及其衍生物和银离子的双重功效，可以有效防止伤口感染，促进组织修复和愈合。

镁离子作为人体重要的阳离子，参与人体多种生理活动，与许多常见病，多发病的发生及预防均有密切关系。它能与多种有机分子结合，特别是磷酸化合物和单位膜上的磷脂可逆性结合。体内的镁离子60％～80％存在线粒体内及骨骼、心肌和细胞内，少量位于血浆、间质及神经组织中。镁对心脑血管具有保护作用，可预防心律失常及心力衰竭、心肌梗塞、高血压及脑卒中等疾病；镁对神经系统也具有保护作用，可预防偏头痛和各种锥体外系疾病如帕金森综合征、舞蹈病及震颤等；镁对糖尿病和骨质疏松症也有一定的预防、改善作用。缺镁症状表现不一，如在儿童可有腓肠肌痉挛、腹痛、头痛、易疲劳、睡眠障碍、注意力减退、呼吸障碍及心脏不适；成人可有肌痉挛、心血管痉挛、心律失常及偏头痛和抵抗力减退、痛经等。目前许多发达国家已将镁列为人体必需元素，补镁的重要性并不亚于补钙，从镁与疾病的发生、发展有关来看，对缺镁或高氟地区以及高危人群普及补镁预防疾病尤为重要。常见的镁增补剂有硫酸镁和天门冬酸钾镁。本发明提供的新的甘草次酸及其衍生物的镁化合物，兼有镁与甘草次酸双重药理作用，尤其适用于缺镁的消化道溃疡病人。

目前已经上市的这一类药物主要有异甘草酸镁用于治疗肝病，甘草酸锌用于治疗，甘草酸银用于抗菌、抗病毒药物，甘珀酸钠用于治疗溃疡等，但对于甘草次酸及其衍生物的铁、锌、银、镁化合物未见研究和报道。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种新的甘草次酸及其衍生物的金属(铁、锌、镁、银)化合物，该化合物的特征在于增加了与甘草次酸协同其他药理作用。

本发明的另一目的在于提供一种制备甘草次酸及其衍生物的金属(铁、锌、银、镁)盐的方法；

本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个甘草次酸及其衍生物的金属(铁、锌、银、镁)盐的药物组合物；

本发明的又一目的在于提供一种含有甘草次酸及其衍生物的金属(铁、锌、银、镁)盐的药物组合物在治疗溃疡、炎症、肝炎、抗菌、抗病毒和营养缺乏等疾病方面的应用。

本发明提供的含有甘草次酸或其衍生物的金属盐，其通式为M_mR_n，其中M为Zn²⁺、Mg²⁺、Fe²⁺、Ag⁺中的一种或几种，m为1、2或3；R为甘草次酸根或其衍生物的阴离子，n为1、2或3。

优选的，R为具有通式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的所示的结构：

通式(III)、(IV)、(V)中X为C1-C18的饱和或不饱和直链或支链烃基，C1-C18的饱和或不饱和直链或支链烃基的通式为-CnH2n-、CnH2n-2-，n＝1～18的正整数；

在通式(II)中R1选自C_nH_2n+1-、C_nH_2n-1、R₂OOC-X-，R₂为C1-C18的饱和或不饱和直链或支链烃基，C1-C18的饱和或不饱和直链或支链烃基的通式为CnH2n+1-、CnH2n-1-，n＝n＝1～18的正整数。

其结构特点如下：在甘草次酸的3β-OH位，引入烷酰基(如乙酰基、丙酰基等)、烷氧羰基(如琥珀酰单乙酯等)等基团或其金属盐(如琥珀酰单乙酸银等)，在甘草次酸的30-COOH位，用锌离子、亚铁离子、镁离子、银离子等取代氢离子。

上述的化合物中M优选自Zn²⁺、Mg²⁺、Fe²⁺、Ag⁺中的一种或几种，R优选(I)、(II)、(IV)，(II)中R₁优选自C₂H₅OCO(CH₂)₂-，X优选-CH₂CH₂-。

优选的，上述化合物是甘珀酸锌。

优选的，上述化合物是甘珀酸镁。

优选的，上述化合物是甘珀酸亚铁。

优选的，上述化合物是甘珀酸银。

优选的，上述化合物是甘草次酸锌。

优选的，上述化合物是甘草次酸镁。

优选的，上述化合物是甘草次酸亚铁。

优选的，上述化合物是甘草次酸银。

本发明还提供一种上述甘草次酸及其衍生物的金属(铁、锌、银、镁)盐的制备方法，其特征是，将甘草次酸或其衍生物(如甘珀酸、甘珀酸钠、甘珀酸钾、甘珀酸单铵、甘珀酸二铵、单乙酯琥珀甘草次酸等)和氧化锌(或其它锌盐、镁盐、银盐等，如氢氧化锌、碳酸锌、硫酸锌、葡萄糖锌、硝酸银、氯化镁、氢氧化镁、硫酸镁、碳酸镁等)反应成盐。

本发明涉及的化合物加入适宜的本领域技术人员熟知的药用辅料，形成的组合物可制成各种口服和非肠道给药的含有效剂量本发明化合物的药物制剂。口服给药的制剂可以是片剂(普通片、分散片、肠溶片、咀嚼片等)、胶囊(硬胶囊、软胶囊、微丸胶囊、肠溶胶囊、肠溶微丸等)、颗粒、干混悬剂、散剂、混悬剂等；非肠道给药的药物制剂有注射剂、凝胶、溶液剂等。上述制剂是按照本领域技术人员熟知的方法制备的。

本发明涉及的甘草次酸衍生物及其组合物在制备用于治疗溃疡、炎症、肝炎、抗菌、抗病毒和营养缺乏等疾病的药物方面的应用。

在上述药物制剂中含有本发明通式(I)所述的化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明通式(I)所述的化合物一般含量为0.1mg-2.0g。

具体实施方式

以下将结合实施例对发明进一步说明，但并不限制本发明的范围。

实例1甘珀酸锌

方法一

将甘珀酸5.7g溶于50mL甲醇当中，加入ZnSO₄2.0g，在10mL去离子水的溶液，沸水浴回流3h，室温放置2h，析出固体，过滤，用水洗涤滤饼至没有SO₄ ^-根离子，在60℃的烘箱中干燥，得到产品5.2g，收率为82％。

方法二

将甘珀酸5.7g溶于50mL甲醇当中，将氢氧化锌1.2g，溶解在10mL的15％氨水溶液当中，溶液混合，沸水浴回流4h，室温放置冷却，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤至中性，在60℃的烘箱中干燥，得到产品5.5g，收率为87％。

方法三

将甘珀酸钠6.2g溶解在50mL水当中，加入ZnSO₄2.0g，在10mL去离子水的溶液，变加边搅拌，析出沉淀，静置半小时，过滤，用水洗涤滤饼至无SO₄ ^-根离子，在60℃的烘箱中干燥，得到产品5.0g，收率为79％。

方法四

将甘珀酸二铵6.0g溶解在60mL水当中，加入葡萄糖酸锌5.0g，搅拌5h，静置1h，过滤，用水洗涤滤饼，在60℃的烘箱中干燥，得到产品4.5g，收率为71％。

实例2甘珀酸银

方法一

将甘珀酸单铵5.9g溶解在60mL的去离子水中，加热至60℃，充分搅拌使溶解，取AgNO₃3.4g用10mL的去离子水溶解，慢慢加入，有白色沉淀时，停止加热，避光搅拌5小时，避光放置2h，过滤，滤饼用去离子水洗涤，在60℃的烘箱中干燥，得到白色产品5.8g，收率为74％。

方法二

将甘珀酸5.7g溶于50mL甲醇当中，取AgNO₃3.4g用10mL的去离子水溶解，慢慢加入，避光搅拌6小时，避光放置2h，过滤，滤饼用去离子水洗涤，在60℃的烘箱中干燥，得到白色产品6.0g，收率为76％。

方法三

将甘珀酸钾6.5g溶于60mL的去离子水中，取AgNO₃3.4g用10mL的去离子水溶解，慢慢加入，避光搅拌5小时，避光放置2h，过滤，滤饼用去离子水洗涤，在60℃的烘箱中干燥，得到白色产品4.5g，收率为57％。

实例3甘珀酸镁

方法一

将甘珀酸(5.7g，0.01mol)溶于50mL的70％异丙醇当中，将碳酸镁(1.0g，0.012mol)溶解在10mL去离子水中，缓慢加入，沸水浴回流至无CO₂产生，稍冷后滤去少量不溶物，滤液放置2h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，在60℃的烘箱中干燥，得到产品5.4g，收率91％。

方法二

将甘珀酸5.7g溶于50mL的70％异丙醇当中，将碱式碳酸镁1.3g溶解在10mL去离子水中，缓慢加入，沸水浴回流至无CO₂产生，稍冷后滤去少量不溶物，滤液放置2h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，在60℃的烘箱中干燥，得到产品5.6g，收率94％。

方法三

将甘珀钠6.2g溶于50mL的去离子水当中，将硫酸镁1.4g溶解在10mL去离子水中，混合后沸水浴回流3h，滤液放置2h，稍冷后滤去少量不溶物，蒸除容溶剂，固体用甲醇结晶，得到产品5.1g，收率86％。

实例4甘珀酸亚铁

方法一

将甘珀酸5.7g溶于50mL甲醇当中，加入FeSO₄1.8g在10mL去离子水的溶液，沸水浴回流3h，室温放置2h，析出固体，过滤，用水洗涤滤饼至没有SO₄ ^-根离子，在60℃的烘箱中干燥，得到产品5.2g，收率为83％。

方法二

将甘珀酸钠6.2g溶解在50mL水当中，加入FeCl₂1.5g在10mL去离子水的溶液，变加边搅拌，析出沉淀，静置半小时，过滤，用水洗涤滤饼至无Cl^-离子，在60℃的烘箱中干燥，得到产品5.0g，收率为80％。

实例5甘草次酸锌

方法一

将甘草次酸9.4g溶于50mL甲醇当中，加入ZnSO₄1.6g在10mL去离子水的溶液，沸水浴回流3h，室温放置2h，析出固体，过滤，用水洗涤滤饼至没有SO₄ ^-根离子，在60℃的烘箱中干燥，得到产品8.6g，收率为86％。

方法二

将甘草次酸9.4g溶于50mL甲醇当中，将氢氧化锌1.0g溶解在10mL的15％氨水溶液当中，溶液混合，沸水浴回流4h，室温放置冷却，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤至中性，在60℃的烘箱中干燥，得到产品8.1g，收率为81％。

方法三

将甘草次酸钠10g溶解在50mL水当中，加入ZnSO₄2.0g在10mL去离子水的溶液，变加边搅拌，析出沉淀，静置半小时，过滤，用水洗涤滤饼至无SO4-根离子，在60℃的烘箱中干燥，得到产品8.4g，收率为84％。

方法四

将甘草次酸铵9.7g溶解在60mL水当中，加入葡萄糖酸锌4.6g搅拌5h，静置1h，过滤，用水洗涤滤饼，在60℃的烘箱中干燥，得到产品7.8g，收率为78％。

实例6甘草次酸银

方法一

将甘草次酸铵4.9g溶解在60mL的去离子水中，加热至60℃，充分搅拌使溶解，取AgNO₃1.7g用10mL的去离子水溶解，慢慢加入，有白色沉淀时，停止加热，避光搅拌5小时，避光放置2h，过滤，滤饼用去离子水洗涤，在60℃的烘箱中干燥，得到白色产品4.2g，收率为73％。

方法二

将甘草次酸4.7g溶于50mL甲醇当中，取AgNO₃1.7g用10mL的去离子水溶解，慢慢加入，避光搅拌6小时，避光放置2h，过滤，滤饼用去离子水洗涤，在60℃的烘箱中干燥，得到白色产品4.1g，收率为71％。

方法三

将甘草次酸4.7g溶于60mL的去离子水中，取AgNO₃1.7g用10mL的去离子水溶解，慢慢加入，避光搅拌5小时，避光放置2h，过滤，滤饼用去离子水洗涤，在60℃的烘箱中干燥，得到白色产品4.5g，收率为78％。

实例7甘草次酸镁

方法一

将甘草次酸9.4g溶于50mL的70％异丙醇当中，将碳酸镁0.9g溶解在10mL去离子水中，缓慢加入，沸水浴回流至无CO₂产生，稍冷后滤去少量不溶物，滤液放置2h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，在60℃的烘箱中干燥，得到产品8.1g，收率84％。

方法二

将甘草次酸9.4g溶于50mL的70％乙醇当中，将硫酸镁1.2g溶解在10mL去离子水中，缓慢加入，沸水浴回流至无CO₂产生，稍冷后滤去少量不溶物，滤液放置2h，过滤，滤饼用乙醇洗涤，在60℃的烘箱中干燥，得到产品5.6g，收率91％。

方法三

将甘草次酸9.4g溶于50mL的去离子水当中，将氯化镁1.0g溶解在10mL去离子水中，混合后沸水浴回流3h，滤液放置2h，稍冷后滤去少量不溶物，蒸除容溶剂，固体用甲醇结晶，得到产品8.5g，收率88％。

实例8甘草次酸亚铁

方法一

将甘草次酸9.4g溶于50mL甲醇当中，加入FeSO₄1.5g在10mL去离子水的溶液，沸水浴回流3h，室温放置2h，析出固体，过滤，用水洗涤滤饼至没有SO₄ ^-根离子，在60℃的烘箱中干燥，得到产品8.3g，收率为83％。

方法二

将甘草次酸钠10.0g，溶解在50mL水当中，加入FeCl₂1.3g在10mL去离子水的溶液，变加边搅拌，析出沉淀，静置半小时，过滤，用水洗涤滤饼至无SO₄ ^-根离子，在60℃的烘箱中干燥，得到产品8.0g，收率为80％。

实例9 3β-单乙酯琥珀酰氧基甘草次酸银

将3β-单乙酯琥珀酰氧基甘草次酸6.0g溶于50mL甲醇当中，取AgNO₃1.7g用10mL的去离子水溶解，慢慢加入，避光搅拌5小时，避光放置2h，过滤，滤饼用去离子水洗涤，在40℃的烘箱中干燥，得到白色产品5.0g，收率为71.4％。

实例10 3β-硬脂酰氧基甘草次酸锌

将3β-硬脂酰氧基甘草次酸3.8g溶于50mL甲醇当中，将氧化锌0.05g溶解在10mL的10％氨水溶液当中，溶液混合，沸水浴回流4h，室温放置冷却，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，在60℃的烘箱中干燥，得到产品2.3g，收率为58％。

实例11 3β-单乙酯琥珀酰氧基甘草次酸银

将3β-单乙酯琥珀酰氧基甘草次酸6.0g溶于50mL甲醇当中，取AgNO₃1.7g用10mL的去离子水溶解，慢慢加入，避光搅拌5小时，避光放置2h，过滤，滤饼用去离子水洗涤，在40℃的烘箱中干燥，得到白色产品5.0g，收率为71.4％。

实例12 3β-硬脂酰氧基甘草次酸锌

将3β-硬脂酰氧基甘草次酸3.8g溶于50mL甲醇当中，将氧化锌0.05g溶解在10mL的10％氨水溶液当中，溶液混合，沸水浴回流4h，室温放置冷却，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，在60℃的烘箱中干燥，得到产品2.3g，收率为58％。

〖化合物应用实例〗

实例13

片剂处方                        每片                  1000片

甘珀酸锌                        50.0mg                50.0g

乳糖                            50.0mg                50.0g

微晶纤维素                      90.0mg                90.0g

低取代羟丙基纤维素(L-HPC)       10.0mg                10.0g

淀粉(冲浆7％)                   适量                  适量

硬脂酸镁                        2.0mg                 2.0g

称取甘珀酸锌、乳糖、微晶纤维素分别过筛，混合均匀，用7％淀粉浆作粘合剂，混匀后，过22目筛制成颗粒，在60℃下干燥，加入L-HPC及硬脂酸镁，经20目筛整粒，压片即得。

实例14

分散片处方                      每片                  1000片

甘珀酸镁                        50.0mg                50.0g

微晶纤维素                      80.0mg                80.0g

低取代羟丙基纤维素(L-HPC)       20.0mg                20.0g

乳糖                            40.0mg                40.0g

70％乙醇                        适量                  适量

交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)        10.0mg                10.0g

硬脂酸镁                      2.0mg               2.0g

称取甘珀酸镁、乳糖、微晶纤维素、L-HPC分别过筛，混合均匀，用70％乙醇作粘合剂，混匀后，过30目筛制成颗粒，在60℃下干燥，加入PVPP及硬脂酸镁，经26目筛整粒，压片即得。

实例15

胶囊剂处方                    每粒                1000粒

甘草次酸锌                    50.0mg              50.0g

淀粉                          100mg               100g

淀粉(冲浆10％)                适量                适量

硬脂酸镁                      1.25mg              1.25g

称取甘草次酸锌、淀粉、分别过筛，混合均匀，用10％淀粉浆作粘合剂，混匀后，过20目筛制成颗粒，在60℃下干燥，加入硬脂酸镁，经18目筛整粒，装入胶囊即得。

实例16

颗粒剂处方                    每袋                1000袋

甘草次酸亚铁                  40.0mg              40.g

预胶化淀粉                    400.0mg             400.0g

糖粉                          50.0mg              50.0g

甜橙香精                      10.0mg              10.0g

60％乙醇                      适量                适量

称取甘草次酸亚铁、预胶化淀粉、糖粉分别过筛，混合均匀，用适量60％乙醇润湿制软材，过24目筛制粒，在60℃下干燥，加入粉末甜橙香精，经20目筛整粒，分装封口即得。

实例17

干混悬剂处方                  每瓶                1000瓶

甘草次酸镁                    1.2g                1.2kg

预胶化淀粉                    20.0g               20.0kg

糖粉                          25.0g               25.0kg

黄原胶                        3.6g                3.6kg

甜橙香精                      1.0g                1.0kg

60％乙醇                      适量                适量

称取甘珀酸锌、糖粉、预胶化淀粉、黄原胶分别过筛，混合均匀，用适量60％乙醇润湿制软材，过24目筛制粒，在60℃下干燥，加入粉末甜橙香精，经20目筛整粒，分装封口即得。

实例18

软膏剂处方                        每支                1000支

甘珀酸银                          5.0mg               5.0g

液体石蜡                          24.5mg              24.5g

凡士林                            465.0mg             465.0g

尼泊金乙酯                        0.5mg               0.5g

称取甘珀酸银加处方量的液体石蜡、凡士林、尼泊金乙酯加热融化，混合均匀，放冷至室温，分装即得。

实例19

霜剂处方                          每支                1000支

甘草次酸锌                        50.0mg              50.0g

硬脂酸                            950.0mg             950.0g

三乙醇胺                          110.0mg             110.0g

羊毛脂                            150.0mg             150.0g

液体石蜡                          500.0mg             500.0g

甘油                              300.0mg             300.0g

尼泊金乙酯                        5.0mg               5.0g

水                                2935.0mg            2935.0kg

称取甘草次酸锌、羊毛脂、液体石蜡、在水浴80℃熔化，另取尼泊金乙酯溶于甘油与水(补足处方量的水)中，加入处方量的三乙醇胺混匀，加热至80℃，高速搅拌至成霜，加入微粉化的主药高速搅拌至混合均匀，放冷至室温，分装即得。

Claims (8)

1.一种含有甘草次酸或其衍生物的金属盐，其通式为M_mR_n，其中M为Zn²⁺、Mg²⁺、Fe²⁺、Ag⁺中的一种或几种，m为1、2或3；R为甘草次酸根或其衍生物的阴离子，n为1、2或3。

2.如权利要求1所述的甘草次酸或其衍生物的金属盐，其特征是：R为具有通式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的所示的结构：

通式(III)、(IV)、(V)中X为C₁-C₁₈的饱和或不饱和直链或支链烃基，C₁-C₁₈的饱和或不饱和直链或支链烃基的通式为-C_nH_2n-、C_nH_2n-2-，n＝1～18的正整数；

在通式(II)中R₁选自C_nH_2n+1-、C_nH_2n-1、R₂OOC-X-，R₂为C₁-C₁₈的饱和或不饱和直链或支链烃基，C₁-C₁₈的饱和或不饱和直链或支链烃基的通式为C_nH_2n+1-、C_nH_2n-1-，n＝n＝1～18的正整数。

3.权利要求1或2所述的甘草次酸或其衍生物的金属盐的制备方法，其特征是，将甘草次酸或其衍生物和氧化锌或锌盐、镁盐、银盐反应成盐。

4.如权利要求3所述的甘草次酸或其衍生物的金属盐的制备方法，其特征是，所述的甘草次酸或其衍生物为甘珀酸、甘珀酸钠、甘珀酸钾、甘珀酸单铵、甘珀酸二铵、和/或单乙酯琥珀甘草次酸，所述氧化锌或锌盐、镁盐、银盐包括氢氧化锌、碳酸锌、硫酸锌、葡萄糖锌、硝酸银、氯化镁、氢氧化镁、硫酸镁、碳酸镁。

5.如权利要求1或2所述的甘草次酸或其衍生物的金属盐的制剂，其特征是：权利要求1或2所述的甘草次酸或其衍生物的金属盐加入适宜的药用辅料，形成的组合物制成的各种口服和非肠道给药的含有效剂量本发明化合物的药物制剂；口服给药的制剂可以是片剂、胶囊、颗粒、干混悬剂、散剂、混悬剂、滴丸剂等；非肠道给药的药物制剂有注射剂、滴眼剂、软膏、凝胶、溶液剂和栓剂等。

6.如权利要求5所述的甘草次酸及其衍生物的金属盐的制剂，其特征是：所述片剂为普通片、分散片、肠溶片和/或咀嚼片；所述胶囊为硬胶囊、软胶囊、微丸胶囊、肠溶胶囊和/或肠溶微丸。

7.如权利要求4所述的甘草次酸及其衍生物的金属盐的制剂，其特征是：在上述药物制剂中含有本发明通式(I)和(II)所述的化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明通式(I)和(II)所述的化合物一般含量为2.5mg-12g。

8.权利要求1和2所述的甘草次酸衍生物及其组合物在制备用于治疗溃疡、炎症、肝炎、抗菌、抗病毒和营养缺乏等疾病的药物方面的应用。