CN1642966A - 9－脱氧－9a－氮杂－9a－甲基－9a－高红霉素A的同构假多晶型物 - Google Patents
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Abstract
具有式I的9－脱氧－9a－氮杂－9a－甲基－9a－高红霉素A的基本上纯的同构假多晶型物，其中S是与水至少部分混溶的有机溶剂，x是1，1.25，1.5或2，y是0，0.5，或1，该假多晶型物特征在于单斜晶空间群P21，并且平均晶胞参数包括：晶轴长度a＝15.5－17.0，b＝15.5－17.0和c＝17.5－19.5，并且晶轴之间的角，α＝γ＝90度，β＝106－112度。另外，本申请涉及式I的基本上纯的同构假多晶型物的制备方法，涉及含有式I的基本上纯的同构假多晶型物的药物组合物，并且涉及通过施用含有式I的基本上纯的同构假多晶型物的药物组合物治疗细菌和原生动物感染以及与炎症相关的疾病的方法。
Description
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2002年7月8日递交的美国临时申请No.60/394,705的优先权，和2002年7月3日递交的美国临时申请No.60/393,612的优先权，这两篇临时申请的全部内容在此引作参考。
根据35 U.S.C.§119，本申请要求2002年3月18日递交的克罗地亚专利申请No.P20020231A的优先权。
发明领域
本发明涉及9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(homoerythromycinA)的新的同构假多晶型物(isostructuralpseudopolymorphs)，涉及这样的假多晶型物的制备方法，涉及含有这样的假多晶型物的药物制剂，和涉及这样的制剂在治疗细菌和原生动物感染和与炎症相关的疾病的应用方法。
发明背景
9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A是第一种并且仍然是唯一市售的azalides族的15-员半合成大环内酯抗生素[The Merck Index，十二版(1996)，p.157(946)]。其具有下面的结构式：
9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的合成描述于美国专利No.4,517,359。它的抗菌谱(J.Antimicrob.Chemother.，1987，19，275)，作用方式(Antimicrob.Ag.Chemother.，1987，31，1939)和药理学(J.Antimicrob.Chemother.1993，31，增刊E，1-198)是公知的。
9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A以无定形形式存在，并且以晶格中原子的不同排列为特征的几种不同晶体形式存在。大多数形式是结晶，它们的除了9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A还含有不同数目水分子和/或溶剂分子的结晶晶胞(假多晶型物)。
具有113-115℃溶点的无水无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A描述于美国专利No.4,517,359。其可以通过从粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的氯仿溶液蒸发溶剂而获得。它不是晶体而是无定形产物，类似于固体泡沫物质。或者通过对最终粗产物进行色谱法或者通过将纯结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A一水合物或二水合物溶解于有机溶剂，接着蒸发溶剂，可以获得纯的实验室规格产物。这样可以获得纯的无定形无水9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。这种方法不适合大规模生产。
9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的各种无定形，溶剂化晶体和水合化晶体形式描述于专利文献中。参见，例如，U.S.4,474，768；U.S.6,245,903；EP 1 103 558；CN 1 093370；CN 1 161971；WO 99/58541；WO 00/32203；WO 01/00640；WO 02/09640；WO 02/10144；WO 02/15842；WO 02/10181 and WO 02/42315。这样制备的材料有很多缺点，包括纯度不足，不稳定，吸湿性等。
早在八十年代中期，通过在丙酮-水混合物中中和9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的酸性溶液，制备了非吸湿的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物。通过从乙醚中重结晶评价其晶体结构(单晶)，并且以正交(orthorhombic)空间群P212121为特征。晶胞参数，即晶轴a＝17.860，b＝16.889和c＝14.752，并且晶轴之间的角，α＝β＝γ＝90度，在1987年的克罗地亚化学家大会上公开(摘要集锦，克罗地亚化学家大会，1987年2月日，p.29)。此后，其结晶结构和制备被更详细地公开(J.Chem.Res.(S)，1988，152，Ibid.，miniprint 1988，1239；收到日：1987年6月4日；剑桥结晶学数据库：GEGJAD)。
接着，在美国专利No.6,268,489中描述了9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物。该篇专利文献公开了通过从四氢呋喃和己烷加水结晶制备二水合物。这样获得的产物是晶体并且能商业化规模获得纯产物形式。但是其制备有几个缺陷，与使用水-不混溶的有毒有机溶剂有关并且需要小心控制其干燥。
专利文献中已经公开了制备二水合物的其他技术，例如U.S.5,869,629；EP 0 941 999；EP 1 103 558；HR P 921491；WO 01/49697；和WO 01/87912。描述的各种方法涉及通过加入水从水-可混溶溶剂重结晶沉淀二水合物。然而通过这些方法和文献中描述的其他方法形成的产物都有一些显著的缺点，包括需要处理药学纯的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A物质得到产物本身的产率，纯度和均匀性。事实上，通过各种先前本领域技术形成的产物掺入了不同量的混合的和吸附的溶剂和水，这样当掺入到药物制剂中时带来易变的稳定性、纯度、释放和效能特征。
本发明的一个目的是提供具有预定晶体结构的并且由于这样的结构而提供更持久的可预测的药学制剂性质的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的多种新的同构假多晶型物。
发明概述
本发明涉及9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的新的同构假多晶型物，具有式I
其中
S是与水至少部分混溶的有机溶剂，
x是1，1.25，1.5或2，
y是0，0.5，或1，
该假多晶型物特征在于单斜晶空间群P21，并且晶胞参数，即晶轴长度a＝15.5-17.0，b＝15.5-17.0和c＝17.5-19.5，并且晶轴之间的角，α＝γ＝90度，β＝106-112度的晶胞参数范围。
这里的同构假多晶型物包括下面表1中鉴定为化合物Ia-Im的各种晶体整体，附图的图2-14详细说明了它们的晶体堆积。如所详细说明的，它们是在它们的晶胞中具有分散的沟槽(chamnel)构造的独特的晶体堆积(参见图15)。作为沟槽形成的结果，水和/或溶剂分子可以被装配到它们的内腔之中并且在干燥时被去除，得到同构固体形式，即本发明的假多晶型物，其具有以它们的单斜晶空间群P21，和其晶轴长度和它们的晶胞中间角为特征的独特晶体结构。
根据教科书教导，一般情况下，任何化合物的水合物和/或溶剂合物应该定义为固态形式，它在晶胞的不对称单位中除了核心化合物部分之外一定具有结晶水和/或溶剂分子。此外，必须以与核心化合物部分的化学计量比发现这些水合的和/或溶剂化分子，因此与吸附水和/或溶剂分子清楚地区分开来。
X-射线晶体学是应该被用作这样的水合物和/或溶剂合物的分析学上明确和有效的特性描述的唯一的方法。各种热量方法(例如TGA或DSC)和水和/或溶剂含量测定(例如，Karl Fischer水含量测定或GC)一起只能用作对X-射线晶体学数据的补充，并且能给出不准确的和推测的结果。另外，各种文献数据证明特定水合物和/或溶剂合物形式能以不同的和截然不同的结晶体结晶，即，以截然不同的假多晶型物结晶。根据详细说明的，已知的抗生素，呋喃妥因，以带有精确的相同水含量的两种不同的一水合物固态形式结晶(C8H6N4O5·H2O)，但是有清楚不同的结晶学数据，即一水合物I以P21/n单斜晶空间群结晶，而一水合物II以正交晶空间群P bca结晶(E.W.Pienaar，M.Caira，A.P.Lotter，J.Crystallogr.Spectrosc.Res 23(1993)739-744；CSDB代码HAXBUD和HAXBUD01)。
同构固态形式，例如，假多晶型物，可以具有非常相似的或者甚至是相同的粉末衍射花样。因此，通过单晶x-射线衍射能够并且应该对任何同构固态形式，例如，假多晶型物，进行确定而清晰的鉴定。
根据本发明，测定了9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的一组稳定的同构假多晶型物的特定晶体结构，其中至少一种假多晶型物与9-脱氧-9a-氨杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的先前所述形式相比具有很多卓越性质。特别地，本发明的一种假多晶型物，其中x＝1，y＝0的通式I的同构9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物与9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的目前商购形式即上述二水合物相比具有很多卓越性质。因此，那种假多晶型物，和二水合物不一样，在宽范围的制备条件下能重复制备。其次，能从粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液或者从9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A本身直接制备，而不是从任何纯化的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A材料制备。第三，可以以高纯度和药学可接受质量制备这种新的假多晶型物。
第四，这种新的假多晶型物是9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的空气稳定的自由流动形式(以其小晶体的细粒型为基础，参见图16.)。第五，这种新的假多晶型物与二水合物相比在酸性和中性介质中有好得多的溶解速度。第六，该假多晶型物的固有溶解速度(IDR)of比二水合物的溶解速度高得多。第七，这种新的假多晶型物可以中制备各种各样的即时、控释或缓释应用的药物制剂中使用。最后，因为其优越的溶解特征，这种新的假多晶型物和9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的二水合物或其他先前已知的形式不一样，能够成功地在快速作用的口服和局部，特别是局部药物制剂的制备中应用。
本发明进一步涉及式I的新的同构9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的制备方法，该方法包括：
(a)将9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的材料溶解于(1)至少部分水可混溶的有机溶剂，(2)这样的有机溶剂的混合物，(3)有机溶剂和水的混合物或(4)水和至少一种无机或有机酸的混合物；
(b)从溶液中结晶该同构假多晶型物；
(c)分离该同构假多晶型物；和
(d)将该同构假多晶型物转化为其中x＝1和y＝0的式I的稳定的同构假多晶型物。
最后，本发明涉及含有与一种或几种药学可接受载体和其他赋形剂混合的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的新的同构假多晶型物的药物组合物，并且涉及人或动物体细菌和原生动物感染和与炎症相关的疾病的治疗方法，涉及对需要这样的治疗的受试者施用这样的药物制剂的方法。
附图的简要描述
图1是目前商购的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的晶体堆积图(结构代码GEGJAD，在剑桥结晶学数据库中描述)；
图2是式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物Ia：x＝1，y＝0)；
图3是本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的另一种同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物Ib：S＝甲醇；x＝1.25，y＝1)；
图4是本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的另一种同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物Ic：S＝乙醇；x＝1，y＝0.5)；
图5是本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的另一种同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物Id：S＝正丙醇；x＝1，y＝0.5)；
图6是本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的另一种同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物Ie：S＝异丙醇；x＝1.5，y＝0.5)；
图7是本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的另一种同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物If：S＝正丁醇；x＝1.5，y＝0.5)；
图8是本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的另一种同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物Ig：S＝异丁醇；x＝1.25，y＝0.5)；
图9是本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的另一种同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物Ih：S＝1，2-乙二醇；x＝1，y＝0.5)；
图10是本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的另一种同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物Ii：S＝1，3-丙二醇；x＝1，y＝0.5)；
图11是本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的另一种同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物Ij：S＝甘油；x＝1，y＝0.5)；
图12是本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的另一种同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物Ik：S＝甘油；x＝1.5，y＝0.5)；
图13是本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的另一种同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物Il：S＝丙酮；x＝1，y＝0.5)；
图14是本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的另一种同构假多晶型物的晶体堆积图(化合物Im：S＝二甲亚砜；x＝1，y＝0.5)；
图15是通式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物的晶胞中槽形成的详细说明。
图16是式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物的表面的SEM(化合物Ia：x＝1，y＝0)；
图17是pH3和37℃下本发明的假多晶型物和已知的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的溶解速度比较图；
图18是pH6和37℃下本发明的假多晶型物和已知的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的溶解速度比较图；
图19是各种应力条件下(温度从30-70℃，并且湿度是5-75％RH)式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物(化合物Ia：x＝1，y＝0)的固态稳定性的详细说明图。
图20是对大鼠口服施用(50mg/kg，b.w.)式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物(化合物Ia：x＝1，y＝0)和9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物之后的血浆分布的说明图。
图21是对大鼠口服施用(50mg/kg，b.w.)式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物(化合物Ia：x＝1，y＝0)和9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物之后的全血分布的说明图。
图22是pH6和37℃下本发明的假多晶型物Ik和已知的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的溶解速度比较图；
本发明的详细描述
这里与本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物有关所使用的，术语″基本上纯的″指特征在于上面鉴定的单斜晶空间群P21和平均晶胞参数，并且至少90％纯的式I的假多晶型物。更具体地，短语″至少90％纯″指含有不多于10％的另一种化合物，特别是不多于10％的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的一些其他晶体或非晶形形式的本发明的假多晶型物。优选地，本发明的″基本上纯的″假多晶型物是″基本上纯的″，即它含有5％或更少的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的其他化合物或者一些其他晶体或无定形形式。
另外，根据这里使用的，用于形成9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物的方法的步骤(a)中使用的术语″9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A材料″指9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的任何形式，包括粗产物或纯化的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A或者其溶剂合物或水合物，晶体或无定形形式；或者在其合成的最后步骤中形成的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的″天然溶液(native solution)″(例如从9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(″9a-DeMet″)，作为其最后中间体之一)。
根据这里使用的，术语″粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A″意在包括小于药学可接受纯度的任何纯度的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，包括在其最后纯化步骤之前获得的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A。
根据这里使用的，术语″9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液″指9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A在水中或者任何有机溶剂或者其混合物中的的溶液，在分离粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A之前，在从其最后的中间体(例如从9a-DeMet)制备9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的最后步骤中使用。
在本发明要求的方法中用作起始物的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(″9a-DeMet ″)在本领域中也称作11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A(10-二氢-10-脱氧-11-氮杂红霉素A)(US 4,328.334；J.Chem Res.(M)1988，1239)。它是已知的并且通过例如常规方法可以获得(参见：US 4,328.334；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I1986，1881)。
9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液中使用的溶剂可以包括水，氯化溶剂，例如具有一个或两个碳原子的卤代烷，例如氯仿或二氯甲烷；具有C2-C4低级烷基的乙酸的酯，例如乙酸乙酯，乙酸异丙酯或乙酸正丁酯；一羟基C2-C4链烷醇，例如异丙醇或2-丁醇；C1-C4酮，例如丙酮或异丁基酮；或者芳香的或取代的芳香的溶剂例如甲苯。
1.
本发明的假多晶型物的制备
步骤(a)-溶解9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A材料
如上文所公开的，在用于制备本发明的同构假多晶型物的方法的步骤(a)中，在(1)至少部分水可混溶的有机溶剂，(2)这样的有机溶剂的混合物，(3)有机溶剂和水的混合物或者(4)水和至少一种无机或有机酸的混合物中，溶解9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A材料。这样有用的有机溶剂包括低级脂肪族直链或支链链烷醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，叔丁醇，或烯丙基醇；环烷醇，例如环戊醇或环己醇；芳基链烷醇，例如苄基醇；二元醇，例如1，2-乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇或2-丁烯-1，4-二醇；三元醇，例如甘油；醚类，例如乙醚，单甘醇单甲醚，二甘醇二甲醚或1，4-二噁烷；酮类，例如丙酮，2-丁酮；酯类，例如甲酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯或乳酸乙酯；胺类，例如N-甲基吗啉，酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；内酰胺，例如2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮；脲类，例如N，N，N′，N′-四甲基脲；腈类，例如乙腈或丙腈；亚砜类，例如二甲亚砜；或砜类，例如环丁砜。
在用于形成本发明的假多晶型物的方法的步骤(a)中应用的酸化作用可以使用的无机或有机酸可以包括任何通常的无机或有机酸。合适的实施例包括但不限于盐酸，硫酸，亚硫酸，磷酸，碳酸，甲酸，乙酸，丙酸，柠檬酸，酒石酸，马来酸，草酸，氯乙酸，苯甲酸，甲磺酸或对甲苯磺酸。
在大约0℃至大约100℃，优选大约0℃至大约80℃的温度下，最期望地，在大约5℃至大约60℃的温度下，进行步骤(a)中9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的溶解作用。
步骤(b)-假多晶型物的结晶
本发明的新的同构假多晶型物在该方法的步骤(b)中，通过控制冷却，用水使溶液等温饱和直到溶液发生轻微混浊，或者通过用通常的无机或有机碱对酸性溶液的中和作用，从9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A溶液中结晶。
可以这样使用的无机碱包括常规的无机碱，例如元素周期表的I族和II族的氢氧化物，氧化物或碳酸盐，例如，碱金属或碱土金属碱，例如锂，钠，钾，钡，镁或钙氢氧化物；钠，镁或钙氧化物；钠或钾碳酸盐；氨水。有用的有机碱包括有机胺类，例如三甲胺，三乙胺，哌啶，3-甲基吡啶，哌嗪，三乙醇胺或乙二胺；或四元有机氢氧化物，例如四甲基-，四乙基-或四丁基-铵氢氧化物。
结晶作用可以在有或没有晶种情况下进行，即通过加入少量的本发明的一种假多晶型物，基于处理的初始9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的量，其量为大约0.1至大约5.0％。
不管是通过控制冷却、等温饱和或碱对酸性溶液的中和作用，结晶作用在大约-10℃至大约80℃，优选大约0℃至大约40℃的温度下，最期望地，在大约5℃至大约25℃的温度下进行。 结晶作用在大约30分钟至大约7天的时间内完成。
步骤(c)同构假多晶型物的分离
在步骤(c)中用常规方法分离结晶同构假多晶型物，例如，通过离心，过滤等等，减压，大气压或高压下操作。然后在水可混溶有机溶剂(例如上文描述的那些)或者在与水混合的这样的溶剂中洗涤分离的假多晶型物。然后将得到的中间体产物用常规方法干燥，例如，通过流化床干燥，在大气压下在大约20℃至大约120℃的温度下操作，或者在大约2至大约80kPa减压下在大约30℃至大约120℃的温度下操作。
步骤(d)-将同构假多晶型物转化为其中x＝1和y＝0的式I的9-脱
氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的稳定的同构假多晶型物
最后，通过冻干或者通过在大约0.01至大约80kPa减压下或者在大气压和大约-100℃至大约120℃的温度下干燥去除溶剂和过量的水来进行步骤(b)中形成的式I的晶体干燥(或湿润)同构假多晶型物向Ia(x＝1，y＝0)的转化。
通过本发明的方法制备的至少基本上纯的其中x＝1，y＝0的通式9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的新的同构假多晶型物具有好的流动性，大孔晶体结构(参见图16)和在不同的湿度条件下极好的稳定性特征(参见图19)。下面的实施例25-27中更全面地公开了本发明假多晶型物相对商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的改进的性质。
2.本发明的假多晶型物制剂
本发明的新的同构9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物能在适合口服，直肠，肠胃外，经皮，口腔，鼻，舌下，皮下或静脉内施用的快速、控释和缓释药物制剂的制备中应用。这样的制剂对于治疗人和动物细菌和原生动物感染，以及象炎症这样的其他病症是有用的。
所述制剂优选以快速或缓释片剂，微颗粒，小片剂，胶囊和口服液或混悬剂，或者用于制备它们的粉末剂的形式口服施用。除了本发明的新的同构9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物作为活性物质之外，口服制剂可以任选地包括各种标准药学载体和赋形剂，例如粘合剂，填料，缓冲剂，润滑剂，滑移剂，崩解剂，增香剂，甜料，表面活性剂和包衣。一些赋形剂在制剂中可能有多个作用，例如，作为粘合剂和崩解剂而起作用。
本发明中有用的用于口服制剂的药学可接受崩解剂的例子包括但不限于，淀粉，预先凝胶化的淀粉，羟乙酸淀粉钠，羧甲基纤维素钠，croscarmellose sodium，微晶纤维素，藻酸盐，树脂，表面活性剂，泡腾剂组合物，含水硅酸铝和交联聚乙烯吡咯烷酮。
这里有用的用于口服制剂的药学可接受粘合剂的例子包括但不限于，阿拉伯胶；纤维素衍生物，例如甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素或羟甲基纤维素；明胶，葡萄糖，右旋糖，木糖醇，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，山梨糖醇，淀粉，预先凝胶化的淀粉，黄蓍胶，黄原胶树脂，藻酸盐，硅酸镁铝，聚乙二醇或膨润土。
用于口服制剂的药学可接受填料的例子包括但不限于，乳糖，脱水乳糖，乳糖一水合物，蔗糖，右旋糖，甘露糖醇，山梨糖醇，淀粉，纤维素(特别是微晶纤维素)，二氢-或脱水磷酸钙，碳酸钙和硫酸钙。
本发明制剂中有用的药学可接受润滑剂的例子包括但不限于，硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，环氧乙烷聚合物，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸镁，油酸钠，十八酰基延胡索酸钠，DL-亮氨酸和胶体二氧化硅。
用于口服制剂的药学可接受增香剂的例子包括但不限于，合成的芳香和天然芳香油，例如油，花，果和它们的混合物的提取物。优选的是香草和水果香气，包括香蕉，苹果，酸樱桃，桃子和类似的香气。它们的使用取决于很多因素，最重要的是服药人群感观可接受性。
用于口服制剂的药学可接受颜料的例子包括但不限于，合成的和天然的颜料，例如二氧化钛，β-胡萝卜素和葡萄轴皮提取物。
一般用来有助于吞咽，改善释放性能，改良外观，和/或掩盖制剂味道的用于口服制剂的药学可接受包衣的例子包括但不限于，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素和丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物。
用于口服制剂的药学可接受甜料的例子包括但不限于，甜冬天素，糖精，糖精钠，环磺酸钠，木糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇，乳糖和蔗糖。
药学可接受粘合剂的例子包括但不限于，柠檬酸，柠檬酸钠，碳酸氢钠，磷酸氢二钠，氧化镁，碳酸钙和氢氧化镁。
药学可接受表面活性剂的例子包括但不限于，十二烷基硫酸钠和聚山梨酯类。
本发明的同构9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物制剂还可以通过灌注或注射静脉内或腹膜内施用。可以在象甘油，液体聚乙二醇，甘油三乙酸酯油及其混合物这样的液体载体或中间体中制备分散体。为了提高贮存稳定性，这样的制剂还可以含有防止微生物生长的防腐剂。
适合注射或灌注的药学制剂可以是含有活性成分的灭菌水溶液形式，分散剂或灭菌粉末剂，并且如果需要，为了制备适合灌注或注射的灭菌溶液或分散剂而调节。这可以任选地制成胶囊制成脂质体。在所有的情况下，最终的制剂必须是无菌的液体，并且在制备和贮存条件下是稳定的。
液体载体或中间体可以是含有例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇等等)，植物油，无毒性甘油酯及其合适的混合物的溶剂或液体分散介质。通过产生脂质体，在分散作用情况下施用合适的颗粒粒度，或者通过加入表面活性剂，可以保持合适的流动性。通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯，能实现防止微生物作用。在很多情况下推荐等张物质例如糖，缓冲液和氯化钠，以保证类似于体液特别是血液的渗透压。这样的可注射混合物的延长时间的吸收能通过加入延迟吸收试剂，例如一硬脂酸铝或明胶来实现。
通过将9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A同构假多晶型物与合适的溶剂和一种或几种上述赋形剂混合，接着灭菌过滤，能制备无菌可注射溶液。在适合制备无菌可注射溶液中使用的无菌粉末的情况下，优选的制备方法包括真空干燥和冻干，它提供用于下面的无菌液制备的同构假多晶型物和期望的赋形剂的粉末混合物。
本发明的化合物还可以用于制备局部作用的局部用制剂。这样的制剂还可以含有其他药学可接受赋形剂，例如聚合物，油，液体载体，表面活性剂，缓冲液，防腐剂，稳定剂，抗氧化剂，湿润剂，软化剂，着色剂和增香剂。
适合这样的局部制剂的药学可接受聚合物的例子包括但不限于丙烯酸聚合物；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素或羟丙基纤维素；天然聚合物，例如藻酸盐，黄蓍胶，果胶，黄原胶和cytosan。
这样有用的合适的药学可接受油的例子包括但不限于，矿物油，硅油，脂肪酸，醇类和乙二醇。
合适的药学可接受液体载体的例子包括但不限于，水，醇类或二醇类例如乙醇，异丙醇，丙二醇，己二醇，甘油和聚乙二醇，或者其混合物，所述假多晶型物溶解或分散在其中，任选地加入无毒的阴离子，阳离子或非离子表面活性剂，和无机或有机缓冲液。
合适的药学可接受防腐剂的例子包括但不限于，各种抗细菌剂和抗真菌剂例如溶剂，例如乙醇，丙二醇，苯甲醇，氯丁醇，季铵盐，和对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯等)。
合适的药学可接受稳定剂和抗氧化剂的例子包括但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)，硫脲，生育酚和丁基羟基茴香醚。
合适的药学可接受湿润剂的例子包括但不限于，甘油，山梨糖醇，脲和聚乙二醇。
合适的药学可接受软化剂的例子包括但不限于，矿物油，十四烷酸异丙酯，和十六烷酸异丙酯。
本发明的局部制剂中颜料和增香剂的使用取决于很多因素，最重要的是使用这种药物制剂的人群的感观可接受性。
施用本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A同构假多晶型物的治疗可接受量可变化，取决于选择的化合物，施用方式，治疗条件，患者或动物的年龄和状况，并且受主治医师，临床医师或兽医监控治疗过程的最终决定的支配。
合适的口服和肠胃外剂量可以在每天每公斤体重大约1至大约200mg的范围内变化，优选每公斤体重大约5至大约100mg，更优选每天每公斤体重大约5至大约50mg。
9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A同构假多晶型物可以配制成每单位剂量含有大约1至大约3000mg，优选大约100至大约200mg，并且更期望大约150至大约600mg的单位剂量形式。
实施例
根据下面的实施例1-22中的描述制备本发明的同构假多晶型物，使用各种纯度和结晶形式的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，包括无水、水合和溶剂化形式，作为其中最初使用的反应物。这样使用的各种9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A材料是商购的或者以现有技术公开的方法制备，现有技术公开的程度是其中条件是可以确定的。在实施例报道的实施方案中，各种9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A产物的含量通过HPLC分析，残留溶剂量通过GC测定。通过Malvern方法获得颗粒度和分布。在Perkin-Elmer仪器上进行TGA和DSC测定，在Jeol JFM-5800上进行SEM扫描，在装有用于非环境数据收集的Anton Paar TTK-100湿度照相机的Bruker-NoniusFR591/KappaCCD单晶X-射线衍射仪和Philips X′PertPRO粉末X-射线衍射仪上进行衍射实验。下面的表1中给出了这样产生的几种假多晶型物的晶体结构，并且表2和3中给出了它们的制备中使用的条件。
在实施例23和24中描述了实施例11和14-21的含有其中x＝1，y＝0的通式I的新的同构假多晶型物的制剂，实施例25-26中给出新的假多晶型物相对于商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物的指示有效一致的生物可利用率，和卓越的溶解性和稳定性的比较数据。
假多晶型物的制备
实施例1
通过从丙酮/水中沉淀来制备式Il的假多晶型物(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)(方法A)
通过US 4,328,334的方法A获得的中间体9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(9a-DeMet)，在丙酮中(4-8升/千克9a-DeMet材料)与甲酸(1.8-2.5摩尔/摩尔9a-DeMet)和福尔马林(1-1.5摩尔甲醛/摩尔9a-DeMet)反应。将混合物加热至其沸点(大约56℃)并且在该温度下搅拌4小时。
然后将反应混合物冷却并且向其中加入活性炭。搅拌之后过滤混合物，并且用丙酮(0.5-2.0升/千克9a-DeMet反应物)洗涤留在过滤器上的炭。然后将合并的丙酮溶液(滤液和洗涤液)加入水(10-20升/千克9a-DeMet)。部分沉淀出产物结晶。
使用10％氢氧化钠逐滴将得到的混合物碱化至pH9.8，然后在室温下搅拌2小时。沉淀是一种晶体，式I的同构假多晶型物(Il：S＝丙酮，x＝1和y＝0.5)。滤出沉淀，用丙酮水溶液洗涤(10％V/V)并且在大气压下在室温下干燥至恒重。这样制备最少0.7摩尔的同构假多晶型物。通过单晶x-射线衍射分析，表征同构假多晶型物，鉴定是下面表1中的化合物Il。表2中总结了假多晶型物制备中使用的具体条件。
实施例2
通过从异丙醇/水中沉淀来制备式Ie的假多晶型物(S＝异丙醇，x＝1.5，y＝0.5)(方法A)
向异丙醇(4-8升/千克9a-DeMet材料)加入根据实施例1所述制备的9a-DeMet(1摩尔)，甲酸(1.8-2.5摩尔/摩尔9a-DeMet)和福尔马林(1-1.5摩尔甲醛/摩尔9a-DeMet)的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液。根据实施例1所述相同的方法处理混合物，即将混合物加热至其沸点并且在该温度下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却并且向其中加入活性炭。搅拌之后过滤混合物，并且用异丙醇(0.5-2.0升/千克9a-DeMet反应物)洗涤留在过滤器上的炭。然后将合并的异丙醇溶液(滤液和洗涤液)加入水(10-20升/千克9a-DeMet)。这样沉淀出产物结晶。
使用10％氢氧化钠逐滴将得到的混合物碱化至pH9.8，然后在室温下又搅拌2小时。沉淀物是一种晶体，式Ie的同构假多晶型物，是异丙醇溶剂合物形式(S＝异丙醇，x＝1.5和y＝0.5)。滤出沉淀，用异丙醇水溶液洗涤(10％V/V)并且在3-5kPa减压下在70-80℃下干燥至恒重。这样制备最少0.7摩尔的同构假多晶型物Ie。通过单晶x-射线衍射分析，该同构假多晶型物特征和下面表1中鉴定的一样。表2中公开了制备中使用的具体条件。
实施例3：
通过从正丙醇/水中沉淀来制备式Id的假多晶型物(S＝正丙醇，x＝1，y＝0.5)(方法B)
将水含量5.7摩尔％的粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(5g)在搅拌下溶解于20毫升正丙醇并且加热至40℃至50℃。溶液用活性炭处理，过滤，并且经2小时冷却至35℃的温度。用0.25g的式Ie的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物(S＝正丙醇，x＝1并且y＝0.5)作为混合物的晶种，并且经24小时冷却至0℃。
这样生成的沉淀物是正丙醇溶剂合物形式的结晶同构假多晶型物。过滤沉淀，用冷的正丙醇洗涤并且在6-8kPa减压和40℃的温度下干燥至恒重。这样制得2.6g的和表1鉴定一样的表征的同构假多晶型物Id。表2中公开了制备中使用的具体条件。
实施例4：
通过从异丁醇/水中沉淀来制备式Ig的假多晶型物(S＝异丁醇，x＝1.25，y＝0.5)(方法C)
将水含量3.8摩尔％的无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(5g)溶解于15毫升异丁醇并且加热至40℃的温度。在该温度下，搅拌下向溶液逐渐加入水，直到形成轻微混浊。然后该溶液经5小时逐渐冷却至室温并且不搅拌下在该温度下又静置18小时。得到的沉淀物是异丁醇溶剂合物形式的式Ig的结晶同构假多晶型物(S＝异丁醇，x＝1.25，y＝0.5)。过滤沉淀，用冷的异丁醇的水溶液(10％V/V)洗涤并且在大气压和室温下干燥至恒重。这样制得2.2g的假多晶型物Ig。通过单晶x-射线衍射分析，鉴定了表1中表征的晶体结构。表2中公开了制备技术的条件。
实施例5：
通过从乙醇/水中沉淀来制备式Ic的假多晶型物(S＝乙醇，x＝1，y＝0.5)(方法D)
将9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物(5g；纯度：USP 25)溶解于35毫升96％乙醇。将搅拌的溶液加热至30℃至40℃，并且接着用50mg的其中x＝1和y＝0的式Ia的同构假多晶型物作为晶种经2小时逐渐加给40℃的70ml的水。然后经24小时逐渐将混合物冷却至5℃，形成沉淀。过滤沉淀，用冷的96％乙醇洗涤，并且在大气压和0℃至10℃的温度下干燥至恒重。获得2.0g的假多晶型物Ic。通过单晶x-射线衍射分析，鉴定了表1中表征的同构假多晶型物Ic。表2中公开了制备技术的参数。
实施例6-9：
式Ij(S＝甘油，x＝1，y＝0.5)，Ik(S＝甘油，x＝1.5，y＝0.5)，Ib(S＝甲醇，x＝1.25，y＝1)，和Im(S＝DMSO，x＝1，y＝0.5)的假多晶型物的制备
与实施例3-5中描述的方法类似，制备甘油溶剂合物Ij(S＝丙三醇，x＝1和y＝0.5)和Ik(S＝甘油，x＝1.5和y＝0.5)，甲醇溶剂合物Ib(S＝甲醇，x＝1.25和y＝1)，和二甲亚砜(DMSO)溶剂合物Im(S＝DMSO，x＝1和y＝0.5)形式的式I的同构假多晶型物。通过单晶x-射线衍射分析，鉴定了表1中表征的各种假多晶型物Ij，Ik，Ib，和Im。表2中公开了制备条件。
实施例10：
通过从1，2-乙二醇中沉淀来制备式Ih的假多晶型物(S＝1，2-乙二醇，x＝1，y＝0.5)(方法E)
用40ml乙酸乙酯稀释根据WO 01/00640所述制备的60ml 9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的乙酸乙酯天然溶液。用10％NaOH溶液逐滴将得到的混合物碱化至pH9.8，并且分离各层。乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤并且用活性炭处理。然后将混合物过滤，用乙酸乙酯(5ml)洗涤过滤器上残留的炭。向合并的乙酸乙酯溶液(滤液和洗涤液)加入30ml 1，2-乙二醇。然后在大气压下蒸馏乙酸乙酯。蒸馏后的残余物经30小时缓慢从90℃冷却至0℃。
得到的沉淀物是1，2-乙二醇溶剂合物形式的式Ih的结晶同构假多晶型物(S＝1，2-乙二醇，x＝1，y＝0.5)。过滤沉淀，用冷的1，2-乙二醇水溶液(10％V/V)洗涤，并且在大气压和0℃至10℃的温度下干燥至恒重。获得3.4g的假多晶型物Ih。通过单晶x-射线衍射分析，表征同构假多晶型物Ih，如表1中所示。表2中总结了制备条件。
实施例11：
假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的转化
应用上文实施例10和5描述的程序，通过方法E和D，将使用美国专利No.4474768所述方法制备的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然二氯甲烷溶液转化为式Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)的结晶同构假多晶型物。将这样形成的沉淀过滤并且用丙酮水溶液(10％ V/V)洗涤。2-5kPa减压下和70℃-80℃的温度下干燥，获得0.6摩尔假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)(纯度：USP 25)。根据表1中的鉴定表征假多晶型物Ia的晶体结构。表2总结了使用的条件。
实施例12-13：
式If的假多晶型物(S＝正丁醇，x＝1.5，y＝0.5)和式Ii的假多晶型物(S＝1，3-丙二醇x＝1，y＝0.5)的制备
将根据美国专利No.4,517,359所述方法制备的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然氯仿溶液转化为假多晶型物If(S＝正丁醇，x＝1.5，y＝0.5)。将根据WO 99/58541公开的方法制备的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然乙酸乙酯溶液转化为假多晶型物Ii(S＝1，3-丙二醇x＝1，y＝0.5)。
通过方法E和B以及E和D，类似于实施例3，5，10和11所述方法制备假多晶型物。通过单晶x-射线衍射分析，表征假多晶型物If和Ii，如表1中所示。表2总结了使用的条件。
实施例14：
假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的转化
在0.1kPa减压和50℃的温度下将根据实施例1获得的假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)干燥至恒重。得到的假多晶型物被表征为式Ia(x＝1和y＝0，表1)。产率是定量的；纯度：根据USP 25。
实施例15：
假多晶型物Ic(S＝乙醇，x＝1，y＝0.5)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的转化
在2kPa减压和80℃的温度下将根据实施例5所述制备的假多晶型物Ic(S＝乙醇，x＝1，y＝0.5)干燥至恒重。得到的假多晶型物Ia的形式和产率都和实施例14制备的相同。
实施例16：
假多晶型物Ib(S＝甲醇，x＝1.25，y＝1)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的转化
在2kPa减压和80℃的温度下将根据实施例8获得的结晶假多晶型物Ib(S＝甲醇，x＝1.25，y＝1)干燥至恒重。得到的表1中表征的假多晶型物Ia的形式和产率都和实施例14获得的相同。
实施例17：
假多晶型物Id(S＝正丙醇，x＝1，y＝0.5)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的转化
在13kPa减压和80℃的温度下将根据实施例3获得的结晶假多晶型物Id(S＝正丙醇，x＝1，y＝0.5)干燥至恒重。这样得到的假多晶型物Ia(x＝1，和y＝0)的产率和纯度都和实施例14的相同。
实施例18：
假多晶型物Ie(S＝异丙醇，x＝1.5，y＝0.5)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的转化
在1kPa减压和-95℃的温度下使根据实施例2获得的结晶假多晶型物Ie(S＝异丙醇，x＝1.5，y＝0.5)升华，直到获得恒重的产物。这样得到的假多晶型物Ia(x＝1，和y＝0)的产率和纯度都和实施例14的相同。
实施例19：
粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的转化
粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(100g)悬浮于500ml水中，并且在室温下经105分钟用10％盐酸逐滴酸化至pH5.2。然后在室温下经大约35分钟将得到的溶液逐滴加给1360ml的大约3％丙酮(通过向40ml丙酮加入1320ml水生成)。室温下经55分钟向该溶液滴加10％氢氧化钠溶液，直到获得pH9.8。然后将混合物加热至40℃，在该温度下搅拌120分钟之后冷却至30℃。沉淀物是结晶同构假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)。过滤沉淀，并且用30ml的10％丙酮溶液洗涤两次。这样获得234.1g湿的假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)，其在2.0kPa真空下在55℃下干燥至恒重之后，得到93.5g同构假多晶型物Ia(x＝1和y＝0)，USP 25纯度(第一批)。
重复该过程两次(第2&3批)得到92.5g(第2批)和93.8g(第3批)产量的假多晶型物Ia(x＝1和y＝0)。纯度USP 25。
实施例20：
粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的转化
粗产物商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(40g)悬浮于200ml水中，并且在室温下经大约60分钟逐滴酸化至pH5.5。在室温下经大约30分钟将得到的溶液逐滴加给600ml的10％丙酮溶液(通过向540ml水加入60ml丙酮生成)。同时用0.8g的假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，和y＝0.5)作为晶种，室温下向该溶液经80分钟滴加10％碳酸钾溶液，直到pH9.8。
然后在室温下将混合物又搅拌15分钟。过滤得到的结晶，用20ml10％丙酮溶液洗涤两次，并且在2.0kPa真空和75℃温度下干燥至恒重。这样得到37.5g同构假多晶型物Ia(x＝1和y＝0)。
实施例21：
假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的转化
40g同构假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，和y＝0.5)悬浮于200ml水中，并且在室温下经大约60分钟用10％乙酸酸化至pH5.5，直到假多晶型物Il溶解。在室温下经30分钟将得到的溶液逐滴加给600ml的10％丙酮溶液(通过向540ml水加入60ml丙酮生成)。同时用0.4g的假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，和y＝0.5)作为晶种，室温下向该溶液经80分钟滴加10％氢氧化钠溶液，直到pH9.8。然后在室温下将混合物又搅拌15分钟。过滤得到的结晶，用20ml 10％丙酮溶液洗涤两次，并且在2.0kPa真空和55℃温度下干燥至恒重。这样得到35.5g同构假多晶型物Ia(x＝1和y＝0)。
实施例22：
假多晶型物Im(S＝DMSO，x＝1和y＝0.5)的再沉淀
在50℃温度下，将根据实施例9所述获得的2.0g假多晶型物Im(S＝DMSO，x＝1和y＝0.5)溶解于10ml的DMSO。在该温度下向溶液滴加水直到稍微变混浊。然后经2小时将混合物冷却至室温，并且在该温度下又保持72小时。过滤沉淀出的结晶同构假多晶型物Im(S＝DMSO，x＝1和y＝0.5)，用冷水洗涤并且在大气压和25干燥至恒重。这样获得1.1g再结晶假多晶型物Im(S＝DMSO，x＝1和y＝0.5)。
表1：本发明同构9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物的重要结晶学数据
| 晶胞参数 | Ia(x＝1，y＝0) | Ib(S＝MeOH，x＝1.25，y＝1) | Ic(S＝EtOH，x＝1，y＝0.5) | Id(S＝n-PrOH，x＝1，y＝0.5) | Ie(S＝i-PrOH，x＝1.5，y＝0.5) | If(S＝n-BuOH，x＝1.5，y＝0,5) | Ig(S＝i-BuOH，x＝1.25，y＝0,5) | Ih(S＝1，2-乙二醇，x＝1，y＝0.5) |
| 295°Ka/b/c/β°2v/3 | 16.368(5)116.301(3)18.408(5)110.04(2)4614.151 | 16.546(3)116.185(6)18.511(7)110.53(3)4642.273 | 16.32(2)116.344(16)18.610(18)108.88(9)4698.005 | 16.29410(10)116.24440(10)18.80600(10)108.5701(3)4718.554 | 16.166(8)116.123(4)18.591(14)107.68(14)4616.769 | 16.232(15)116.213(10)18.531(9)109.63(3)4593.361 | ||
| 100°Ka/b/c/β/°v/3 | 16.3506(2)116.09370(10)18.27800(10)109.4070(7)4536.426 | 16.1400(10)116.1530(10)18.2640(10)109.590(10)4485.977 | 16.22990(10)116.05490(10)18.38540(10)108.7563(5)4536.263 | 16.1580(10)116.0190(10)18.4570(10)108.866(10)4520.668 | 16.11940(10)115.97760(10)18.5545(2)107.8143(6)4549.575 | 16.0909(2)116.0674(2)18.3287(2)109.1199(8)4477.274 |
1括号中数据指报道的参数的最后数字的统计学差异，例如化合物Ia的晶轴范围是16.363至16.373
2α和δ在各种情况下是90度。
表1(续)
| 晶胞参数 | Ii(S＝1，3-丙二醇，x＝1；y＝0,5) | Ij(S＝甘油，x＝1；y＝0,5) | Ik(S＝甘油，x＝1,5；y＝0,5) | Il(S＝丙酮，x＝1；y＝0,5) | Im(S＝DMSO，x＝1；y＝0,5； | 9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物3 |
| 295K a/b/c/β/°2V/3 | 16.001(6)116.21(2)18.497(11)109.20(6)4530.817 | 16.20(4)116.253(13)18.613(10)109.30(5)4625.358 | 16.303(6)116.304(4)18.725(13)108.968(15)4706.922 | 16.370(6)116.235(7)18.538(7)109.09(3)4655.844 | 16.349(3)116.304(3)18.401(3)108.948(12)4639.085 | 17.86016.88914.752904449.757 |
| 100K a/b/c/β/°V/3 | 15.9690(2)115.9840(2)18.5610(2)108.2430(8)4499.540 | 16.0650(3)116.0171(3)18.5618(3)108.5100(9)4529.142 | 16.1060(10)116.1220(10)18.4760(10)109.1290(10)4532.593 | 16.24550(20)116.14140(20)18.16580(20)108.7695(7)4510.208 |
3剑桥结晶学数据库中编号GEGJAD；正交晶空间群P21 21 21。
表2：本发明同构9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物的制备条件
| 实施例 | ||||||||
| 起始物 | 溶剂 | 方法 | 溶解温度℃ | 结晶温度℃ | 干燥温度/压力℃/kPa | No. | 图No. | |
| 1 | 9a-DeMet1 | 丙酮 | A | 50-60 | 室温 | 20-25/～100 | Il | 13 |
| 2 | 9a-DeMet1 | 异丙醇 | A | 70-80 | 室温 | 40/6-8 | Ie | 6 |
| 3 | 粗产物 | 正丙醇 | B | 40-50 | 50-0 | 40/6-8 | Id | 5 |
| 4 | 无定形 | 异丁醇 | C | 40 | 40-25 | 20-25/～100 | Ig | 8 |
| 5 | 二水合物(USP25) | 乙醇 | D | 30-40 | 40-5 | 0-10/～100 | Ic | 4 |
| 6 | 二水合物(USP25) | 2-丁醇/甘油 | B | 50 | 50-25 | 20-25/～100 | Ik | 12 |
| 7 | 粗产物 | 叔丁醇/甘油 | C | 40 | 40-25 | 0-10/～100 | Ij | 11 |
| 8 | 不稳定的一水合物 | 甲醇 | C | 20-30 | 30至-5 | 20-25/～100 | Ib | 3 |
| 9 | 粗产物 | 二甲亚砜 | D | 30-40 | 40-25 | 20-25/3-5 | Im | 14 |
| 10 | Sol./EtOAc(WO01/00640) | 1，2-乙二醇 | E+B | 90 | 90-0 | 0-10/～100 | Ih | 9 |
| 11 | Sol./CH2Cl2(US 4474768) | 丙酮 | E+D | 50-60 | 室温 | 80/2-5 | Ia | 2 |
| 12 | Sol./CHCl3(US 4517359) | 正丁醇 | E+B | 50 | 50-0 | 0-10/～100 | If | 7 |
| 13 | Sol./n-BuOAc(WO 99/58541) | 1，3-丙二醇 | E+D | 80 | 40 | 0-10/～100 | Ii | 10 |
1. 9a-DeMet＝9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A
表3：本发明同构9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的形成
| 实施例 | 起始物 | 方法 | 干燥温度/压力 |
| 14 | 假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5) | 干燥 | 50℃/0.1kPa |
| 15 | 假多晶型物Ic(S＝乙醇，x＝1，y＝0.5) | 干燥 | 80℃/2kPa |
| 16 | 假多晶型物Ib(S＝甲醇，x＝1.25，y＝1) | 干燥 | 80℃/2kPa |
| 17 | 假多晶型物Id(S＝正丙醇，x＝1，y＝0.5) | 干燥 | 80℃/13kPa |
| 18 | 假多晶型物Ie(S＝异丙醇，x＝1.5，y＝0.5) | 升华 | -95℃/1kPa |
| 19 | 粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A1 | 就地干燥形成的湿的假多晶型物Il | 55℃/2.0kPa |
| 20 | 粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A1 | 就地干燥形成的湿的假多晶型物Il2 | 75℃/2.0kPa |
| 21 | 假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)2 | 干燥 | 55℃/2.0kPa |
1.从粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A制备的假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)，就地干燥的湿溶剂合物
2.利用晶种技术结晶的假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)
假多晶型物制剂
实施例23
片剂
通过标准制粒技术将实施例11和14-21的同构假多晶型物(97％)(x＝1和y＝0)与淀粉，微晶纤维素和croscarmellose sodium制粒来制备片剂9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物制剂。用硬脂酸镁将干燥的颗粒匀化，并且使用标准压片机压片。片剂核用羟丙基甲基纤维素(HPMC)包衣包衣。表4给出150，200，250，300，500和600mg片剂的成分量。
表4：9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A一水合物假多晶型物(x＝1，y＝0)的片剂
| 制剂成分/剂量 | 150mg | 200mg | 250mg | 300mg | 500mg | 600mg |
| 式I的同构假多晶型物(x＝1，y＝0)(97％) | 158 | 210 | 263 | 316 | 526 | 632 |
| 淀粉 | 16 | 20 | 25 | 30 | 50 | 60 |
| 微晶纤维素 | 85 | 115 | 140 | 170 | 280 | 340 |
| croscarmellose sodium | 5 | 7 | 9 | 10 | 18 | 21 |
| 硬脂酸镁 | 2 | 3 | 4 | 5 | 9 | 10 |
| HPMC(羟丙基甲基纤维素) | 8 | 11 | 14 | 16 | 27 | 32 |
实施例24：
局部制剂
通过标准技术将水、助溶剂(甘油，聚乙二醇)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯和丙酯)、稳定剂和凝胶作用聚合物均匀化形成含水相。
向这样一种含水相加入同构假多晶型物Ia(x＝1和y＝0)，并且使其分散/溶解。加入乳化剂的油性成分(例如液体石蜡和十六烷基醇)熔化，冷却之后，与先前制备的含水相混合。减压下进行最后的匀化作用。可以向最后的相中加入增香剂，即同质凝胶，任选地，其pH可以被调节。表5给出这样制备的含有典型假多晶型物的制剂。
表5：含有同构9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia的制剂
| 成分 | 剂量(mg/g) | 作用 |
| 同构9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia(x＝1，y＝0) | 100 | 活性物质 |
| 甘油 | 100.00 | 助溶剂 |
| 异丙醇 | 400.00 | 助溶剂 |
| PEG | 60.00 | 助溶剂 |
| Carbomer | 15.00 | 胶凝作用聚合物 |
| 柠檬酸 | 适量 | PH调节剂 |
| 多乙氧基醚40 | 10.00 | 乳化剂 |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.70 | 防腐剂 |
| 对羟基苯甲酸丙酯 | 0.30 | 防腐剂 |
| EDTA二钠 | 0.5 | 稳定剂 |
| 液体石蜡 | 25.00 | 油性成分 |
| 十六烷基醇 | 25.00 | 油性成分 |
| 增香剂 | 适量 | |
| 水 | 至1g |
在这些混合物中，可以使用9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A同构假多晶型物宽范围浓度；根据剂型还可以在制剂中加入防腐剂(即，多剂量或单剂量)。
本发明的同构假多晶型物的优越性质
实施例25：
本发明的新的假多晶型物与商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的溶解曲线
为了比较本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A同构假多晶型物Ia与商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物的体外行为，在pH3和pH6，37℃下测定溶解曲线。为了比较，使用上面实施例19制备的3批9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物。
通过USP方法2，Pharma Test Dissolution Tester，PTW SII测定比较溶解曲线；通过HPLC测定溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的含量。下面表6中给出这样获得的数据，并且在图17和18中作图。
表6
溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia与商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物百分比
| 时间 | 商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物 | 9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia(实施例19，第1批) | 9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia(实施例19，第2批) | 9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia(实施例19，第3批) | ||||
| 分钟 | pH3 | pH6 | pH3 | pH6 | pH3 | pH6 | pH3 | pH6 |
| 5 | 3.9 | 14.5 | 25.1 | 67.0 | 18.5 | 71.7 | 21.1 | 70.2 |
| 10 | 8.1 | 27.3 | 37.1 | 73.2 | 30.7 | 81.4 | 32.4 | 77.3 |
| 20 | 14.6 | 44.2 | 45.8 | 76.7 | 45.1 | 81.6 | 43.3 | 77 |
| 45 | 26.7 | 69.1 | 55.5 | 76.7 | 60.9 | 80.4 | 56 | 77.6 |
| 60 | 33.3 | 73.7 | 58.3 | 74.5 | 64.8 | 79.9 | 61.1 | 78 |
| 90 | 39.1 | 75.0 | 62.9 | 75.8 | 70 | 80 | 64.7 | 79.2 |
除了上面的数据，通过Intrinsic Dissolution Tester，Van KelType测定pH3和pH6，37℃下本发明的新的假多晶型物和上述二水合物的内在溶解率(IDR′s)。新的假多晶型物的IDR是大约2.5-2.8mg min-1cm-2，比现有技术9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的IDR高大约40-50％(大约1.8mg min-1cm-2)。
实施例26：
本发明三批新的假多晶型物和商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的溶解曲线比较
为了进一步评价表6的数据，对于两种物质(9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，本发明的假多晶型物Ia，和商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物)的溶解曲线根据“生物可利用率和生物等价研究指南注释”(Note for Guidance on the Investigationof Bioavailability and Bioequivalence)(EMEA，December 1998，London)所述方法计算相似系数(f2)。
50和100之间的相似系数(f2)提示两条比较的溶解曲线是相似的并且提示它们具有相似的生物利用率。另一方面，低于50的f2值表明两条溶解曲线的显著性差异及其相对生物利用率。表7给出根据实施例19制备的三批9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia各对的计算的f2值之比较。还给出各批实施例19和商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物相比较的f2之比较。
表7：实施例19的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia和商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物的计算的相似系数
| 各批实施例19的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)之间f2值比较 | 各批实施例19的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)和商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物之间f2值比较 | |||||
| 相似系数(f2) | 第1批对第2批 | 第1批对第3批 | 第2批对第3批 | 二水合物对第1批 | 二水合物对第2批 | 二水合物对第3批 |
| pH3 | 61.3 | 74.7 | 71.3 | 28.6 | 27.5 | 29.4 |
| pH6 | 63.1 | 75.4 | 75.3 | 25 | 22.2 | 23.7 |
根据表7，实施例19的第1，2和3批9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)具有相似溶解曲线(因此有相似的生物利用率)，而二水合物相对于各批本发明新的假多晶型物的溶解曲线是不相似的(因此预计生物利用率显著不同)。有了这些性质，预计本发明的假多晶型物具有一致的卓越的释放特征，特别是关于即时或控释制剂。
实施例27：
本发明新的假多晶型物Ia的固态稳定性
在装有用于非环境数据收集的Anton Paar TTK-100湿度照相机的Philips X′PertPRO粉末X-射线衍射仪，以四个不同的相对湿度(％RH)，范围是5％RH至75％RH，在五个不同的温度下，从30℃至75℃，通过对这种材料测定固态x-射线粉末衍射图案测定9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的固态稳定性。结果在图19给出。如详细描述的，没有相转变发生，即，9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)没有转化为任何其他形式，不管温度升高还是相对湿度升高。
实施例28：
本发明新的假多晶型物Ia对商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的体内药物动力学曲线
为了比较本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia和商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物的体内行为，以50mg/kg体重的浓度口服施用之后对大鼠测定血浆和全血浓度时间曲线。使用交叉实验设计实验研究32只动物。利用非分隔分析测定全血和血浆中各种材料浓度对时间的函数。图20和21给出这样获得的数据。
下面的表8给出口服施用50mg/kg体重之后大鼠全血和血浆中本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia和商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物的药物动力学参数。
表8
9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia和商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物的体内药物动力学参数
| 9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物 | 9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia | |||
| 全血 | 血浆 | 全血 | 血浆 | |
| Cmax(ng/ml) | 2569.0±606.0 | 734.5±307.2 | 5061.0±1804.4 | 1005.5±131.0 |
| Tmax(hr) | 2 | 2 | 2 | 2 |
| AUC(0-12)nghr/ml | 16721.1 | 3997.9 | 21203.9 | 5147.7 |
| AUC(0-24)nghr/ml | 24442.8 | 5755.6 | 29272.6 | 6853.2 |
| AUC(0-48)nghr/ml | 31696.6 | 35659.0 | ||
如表8所示，在对大鼠口服给药之后全血和血浆中发现，与商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物相比较，本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia浓度较高。2小时(Tmax)之后观察到两种9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A产物之间浓度差异最大。
给药之后第一个12小时期间对于9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia特别发现较高AUC。相对于商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物，9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia在全血和血浆中头0-12小时计算的AUC值，AUC(0-12)，令人吃惊地高大约20％。
这些结果提示与商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物相比，9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ia以更快的吸收、更高的生物利用率和更快的分布进入细胞和/或组织。
实施例29：
本发明的新的假多晶型物Ik(S＝甘油；x＝1.5，y＝0.5)对商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物的溶解曲线
为了比较本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ik和商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物的体外行为，测定pH6，37℃的溶解曲线。为了比较，使用上面实施例6的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ik。通过USP方法2，Pharma Test Dissolution Tester，PTW SII测定比较溶解曲线；通过HPLC测定溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的含量。下面的表9给出这样获得的数据，并且在图22中作图。
表9：溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ik和商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物产物百分比
| 时间 | 商购9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A二水合物 | 9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物Ik(实施例6) |
| 分钟 | pH6(37℃) | pH6(37℃) |
| 5 | 14.5 | 99.8 |
| 10 | 27.3 | 99.9 |
| 20 | 44.2 | 97.1 |
| 45 | 69.1 | 97.6 |
Claims (30)
1.一种制备具有式I的基本上纯的同构假多晶型物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的方法：
其中
S是可与水至少部分混溶的有机溶剂，
x是1，1.25，1.5或2，
y是0，0.5，或1，
该假多晶型物特征在于单斜晶空间群P21，并且平均晶胞参数包括：晶轴长度a＝15.5-17.0，b＝15.5-17.0和c＝17.5-19.5，并且晶轴之间的角，α＝γ＝90度，β＝106-112度；
该方法包括：
(a)将9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A材料溶解于(1)至少部分水可混溶的有机溶剂，(2)这样的有机溶剂的混合物，(3)有机溶剂和水的混合物或(4)水和至少一种无机或有机酸的混合物；
(b)从溶液中结晶该同构假多晶型物；
(c)分离该同构假多晶型物；和
(d)将该式I的同构假多晶型物转化为其中x＝1和y＝0的式Ia的稳定的同构假多晶型物。
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)中溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A材料是(i)结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，不管是粗产物还是纯化形式，(ii)无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，不管是粗产物还是纯化形式，(iii)9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的溶剂合物或水合物，不管是粗产物还是纯化形式，(iv)在其合成的最后步骤中从其任何最后中间体形成的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液。
3.权利要求2的方法，其中步骤(a)中溶解的用来制备新的假多晶型物的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A材料是其已知的任何形式的粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A并且具有小于药学可接受纯度。
4.权利要求2的方法，其中步骤(a)中溶解的用来制备新的假多晶型物的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液是在其合成的最后步骤中的天然溶液中从其任何最后中间体形成的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的溶液。
5.权利要求2的方法，其中步骤(a)中溶解的用来制备新的假多晶型物的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的天然溶液是在其合成的最后步骤中的天然溶液中从作为其最后中间体9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A形成的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的溶液。
6.权利要求2的方法，其中步骤(a)中溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A是粗产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A合成的最后阶段使用的天然溶液中的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A和9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A中间体分散物形式。
7.权利要求4的方法，其中天然溶液中的溶剂选自一种或几种具有一个或两个碳原子的卤代烷，具有C2-C4低级烷基的乙酸的酯，一羟基C2-C4链烷醇，C1-C4酮，芳香的或取代的芳香化合物，或者其混合物。
8.权利要求2的方法，其中步骤(a)中溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A是无定形9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A；9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的无水结晶，一水合物，二水合物或溶剂合物形式；或者式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物。
9.权利要求2的方法，其中步骤(a)中溶解的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A具有药学可接受纯度。
10.权利要求1的方法，其中步骤(a)是在大约20℃至大约100℃的温度下进行的。
11.权利要求1的方法，其中步骤(a)中9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A溶解在其中的有机溶剂是一种或几种低级脂肪族直链或支链链烷醇，环烷醇，芳基链烷醇，二元醇，三元醇，醚类，酮类，酯类，酰胺类，脲类，腈类，亚砜类，或砜类；一种或几种杂环胺或内酰胺；或者它们的混合物。
12.权利要求1的方法，其中通过在大约80℃至大约-10℃的温度下控制冷却含有9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的溶液，在步骤(b)中结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物。
13.权利要求1的方法，其中通过在等温条件下在至少部分水可混溶的有机溶剂中静置或混合步骤(a)中形成的溶液，在大约25℃至大约60℃的温度下，在步骤(b)中等温结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物。
14.权利要求1的方法，其中通过用水在至少部分水可混溶的有机溶剂中饱和步骤(a)中形成的溶液，直到溶液变得稍微混浊，在大约25℃至大约60℃的温度下，在步骤(b)中等温结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物。
15.权利要求1的方法，其中通过在大约80℃至大约-10℃的温度下，中和步骤(a)中形成的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的酸性水溶液，在步骤(b)中结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物。
16.权利要求1的方法，其中以起始9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A材料为基础向在步骤(b)中的溶液加入大约0.01至大约5.0重量％的式I同构假多晶型物9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，使其中的同构假多晶型物用晶种结晶。
17.权利要求1的方法，其中通过如下在步骤(c)中分离式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A假多晶型物：
(i)从步骤(a)形成的溶液分离假多晶型物；
(ii)在大约-10℃至大约40℃温度下，用步骤(a)中使用的溶剂(1)，(2)或(3)洗涤得到的产物；和
(iii)在大气压和大约20℃至大约120℃温度下，或者在大约2kPa至大约80kPa减压下干燥洗涤的过的产物。
18.权利要求1的方法，其中通过冻干或者通过在大气压或者在大约0.01至大约80kPa减压下和大约-100℃至大约120℃的温度下进一步干燥假多晶型物，在步骤(d)中将式I的假多晶型物转化为其中x＝1并且y＝0的式Ia的稳定同构假多晶型物。
19.权利要求1的方法，其中步骤(d)中形成的式I的假多晶型物(Ia：x＝1，y＝0)特征在于单斜晶空间群P21，22℃的温度下具有晶胞参数：
a＝16.368(5)，
b＝16.301(3)
c＝18.408(5)，
α＝γ＝90度，和
β＝110.04(2)度。
20.通过权利要求1的方法制备的具有式I的基本上纯的同构假多晶型物。
21.通过权利要求1的方法制备的具有式Ia的基本上纯的同构假多晶型物，特征在于单斜晶空间群P21，并且22℃的温度下具有下面的平均晶胞参数：
a＝16.368(5)，
b＝16.301(3)
c＝18.408(5)，
α＝γ＝90度，和
β＝110.04(2)度。
22.具有式I的基本上纯的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A同构假多晶型物A：
其中
S是可与水至少部分混溶的有机溶剂，
x是1，1.25，1.5或2，
y是0，0.5，或1，
该假多晶型物特征在于单斜晶空间群P21，并且平均晶胞参数是：晶轴长度a＝15.5-17.0，b＝15.5-17.0和c＝17.5-19.5，并且晶轴之间的角，α＝γ＝90度，β＝106-112度。
23.权利要求22的基本上纯的同构假多晶型物，选自下面给出的假多晶型物(Ia)-(Im)，其中式I中的x，y和S，和晶体结构的平均晶胞参数，即，晶轴长度a，b和c和晶轴之间的角α，β和γ是：
(Ia)x＝1，y＝0和，22℃下：
a＝16.368(5)，
b＝16.301(3)，
c＝18.408(5)，
α＝γ＝90度，和
β＝110.04(2)度；
(Ib)x＝1.25，y＝1(S＝MeOH)并且，22℃下：
a＝16.546(3)，
b＝16.185(6)，
c＝18.511(7)，
α＝γ＝90度，和
β＝110.53(3)度；
(Ic)x＝1，y＝0.5(S＝EtOH)并且，-173℃下：
a＝16.1400(10)，
b＝16.1530(10)，
c＝18.2640(10)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.590(10)度；
(Id)x＝1，y＝0.5(S＝n-PrOH)并且，22℃下：
a＝16.32(2)，
b＝16.344(16)，
c＝18.610(18)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.88(9)度；
(Ie)x＝1.5，y＝0.5(S＝i-PrOH)并且，22℃下：
a＝16.29410(10)，
b＝16.24440(10)，
c＝18.80600(10)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.5701(3)度；
(If)x＝1.5，y＝0.5(S＝n-BuOH)并且，-173℃下：
a＝16.1580(10)，
b＝16.0190(10)，
c＝18.4570(10)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.866(10)度；
(Ig)x＝1.25，y＝0.5(S＝i-BuOH)并且，22℃下：
a＝16.166(8)，
b＝16.123(4)，
c＝18.591(14)，
α＝γ＝90度，和
β＝107.68(14)度；
(Ih)x＝1，y＝0.5(S＝1，2-乙二醇)并且，22℃下：
a＝16.232(15)，
b＝16.213(10)，
c＝18.531(9)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.63(3)度；
(Ii)x＝1，y＝0.5(S＝1，3-丙二醇)并且，22℃下：
a＝16.001(6)，
b＝16.21(2)，
c＝18.497(11)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.20(6)度；
(Ij)x＝1，y＝0.5(S＝甘油)并且，22℃下：
a＝16.20(4)，
b＝16.253(13)，
c＝18.613(10)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.30(5)度；
(Ik)x＝1.5，y＝0.5(S＝甘油)并且，22℃下：
a＝16.303(6)，
b＝16.304(4)，
c＝18.725(13)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.968(15)度；
(11)x＝1.5，y＝0.5(S＝丙酮)并且，22℃下：
a＝16.370(6)，
b＝16.235(7)，
c＝18.538(7)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.09(3)度；
(Im)x＝1，y＝0.5(S＝DMSO)并且，22℃下：
a＝16.349(3)，
b＝16.304(3)，
c＝18.401(3)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.948(12)度。
24.权利要求22的基本上纯的同构假多晶型物，具有结构参数：
x＝1，y＝0，并且特征在于单斜晶空间群P21和晶胞参数是，即晶轴长度a，b和c以及晶轴之间的角α，β，γ在22℃下是：
a＝16.368(5)，
b＝16.301(3)，
c＝18.408(5)，
α＝γ＝90度，和
β＝110.04(2)度。
25.一种含有与药学可接受载体混合的基本上纯的具有式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物A的药物组合物：
其中
S是可与水至少部分混溶的有机溶剂，
x是1，1.25，1.5或2，
y是0，0.5，或1，
该假多晶型物特征在于单斜晶空间群P21，并且平均晶胞参数是：晶轴长度a＝15.5-17.0，b＝15.5-17.0和c＝17.5-19.5，并且晶轴之间的角，α＝γ＝90度，β＝106-112度。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述基本上纯的具有式I的同构假多晶型物A选自下面给出的假多晶型物(Ia)-(Im)，其中式I中的x，y和S，和晶体结构的平均晶胞参数，即，晶轴长度a，b和c和晶轴之间的角α，β和γ是：
(Ia)x＝1，y＝0和，22℃下：
a＝16.368(5)，
b＝16.301(3)，
c＝18.408(5)，
α＝γ＝90度，和
β＝110.04(2)度；
(Ib)x＝1.25，y＝1(S＝MeOH)并且，22℃下：
a＝16.546(3)，
b＝16.185(6)，
c＝18.511(7)，
α＝γ＝90度，和
β＝110.53(3)度；
(Ic)x＝1，y＝0.5(S＝EtOH)并且，-173℃下：
a＝16.1400(10)，
b＝16.1530(10)，
c＝18.2640(10)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.590(10)度；
(Id)x＝1，y＝0.5(S＝n-PrOH)并且，22℃下：
a＝16.32(2)，
b＝16.344(16)，
c＝18.610(18)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.88(9)度；
(Ie)x＝1.5，y＝0.5(S＝i-PrOH)并且，22℃下：
a＝16.29410(10)，
b＝16.24440(10)，
c＝18.80600(10)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.5701(3)度；
(If)x＝1.5，y＝0.5(S＝n-BuOH)并且，-173℃下：
a＝16.1580(10)，
b＝16.0190(10)，
c＝18.4570(10)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.866(10)度；
(Ig)x＝1.25，y＝0.5(S＝i-BuOH)并且，22℃下：
a＝16.166(8)，
b＝16.123(4)，
c＝18.591(14)，
α＝γ＝90度，和
β＝107.68(14)度；
(Ih)x＝1，y＝0.5(S＝1，2-丙二醇)并且，22℃下：
a＝16.232(15)，
b＝16.213(10)，
c＝18.531(9)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.63(3)度；
(Ii)x＝1，y＝0.5(S＝1，3-丙二醇)并且，22℃下：
a＝16.001(6)，
b＝16.21(2)，
c＝18.497(11)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.20(6)度；
(Ij)x＝1，y＝0.5(S＝甘油)并且，22℃下：
a＝16.20(4)，
b＝16.253(13)，
c＝18.613(10)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.30(5)度；
(Ik)x＝1.5，y＝0.5(S＝甘油)并且，22℃下：
a＝16.303(6)，
b＝16.304(4)，
c＝18.725(13)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.968(15)度；
(11)x＝1.5，y＝0.5(S＝丙酮)并且，22℃下：
a＝16.370(6)，
b＝16.235(7)，
c＝18.538(7)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.09(3)度；
(Im)x＝1，y＝0.5(S＝DMSO)并且，22℃下：
a＝16.349(3)，
b＝16.304(3)，
c＝18.401(3)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.948(12)度。
27.权利要求25的药物组合物，其中所述基本上纯的同构假多晶型物具有结构参数：
x＝1，y＝0，并且特征在于单斜晶空间群P21和晶胞参数是，即晶轴长度a，b和c以及晶轴之间的角α，β，γ在22℃下是：
a＝16.368(5)，
b＝16.301(3)，
c＝18.408(5)，
α＝γ＝90度，和
β＝110.04(2)度。
28.一种治疗人或动物体细菌和原生动物感染以及与炎症相关的疾病的方法，包括对需要这样的治疗的人或动物施用权利要求25的含有基本上纯的具有式I的9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的同构假多晶型物A的药物组合物。
29.权利要求28的方法，其中所述基本上纯的具有式I的同构假多晶型物A选自下面给出的假多晶型物(Ia)-(Im)，其中式I中的x，y和S，和晶体结构的平均晶胞参数，即，晶轴长度a，b和c和晶轴之间的角α，β和γ是：
(Ia)x＝1，y＝0和，22℃下：
a＝16.368(5)，
b＝16.301(3)，
c＝18.408(5)，
α＝γ＝90度，和
β＝110.04(2)度；
(Ib)x＝1.25，y＝1(S＝MeOH)并且，22℃下：
a＝16.546(3)，
b＝16.185(6)，
c＝18.511(7)，
α＝γ＝90度，和
β＝110.53(3)度；
(Ic)x＝1，y＝0.5(S＝EtOH)并且，-173℃下：
a＝16.1400(10)，
b＝16.1530(10)，
c＝18.2640(10)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.590(10)度；
(Id)x＝1，y＝0.5(S＝n-PrOH)并且，22℃下：
a＝16.32(2)，
b＝16.344(16)，
c＝18.610(18)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.88(9)度；
(Ie)x＝1.5，y＝0.5(S＝i-PrOH)并且，22℃下：
a＝16.29410(10)，
b＝16.24440(10)，
c＝18.80600(10)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.5701(3)度；
(If)x＝1.5，y＝0.5(S＝n-BuOH)并且，-173℃下：
a＝16.1580(10)，
b＝16.0190(10)，
c＝18.4570(10)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.866(10)度；
(Ig)x＝1.25，y＝0.5(S＝i-BuOH)并且，22℃下：
a＝16.166(8)，
b＝16.123(4)，
c＝18.591(14)，
α＝γ＝90度，和
β＝107.68(14)度；
(Ih)x＝1，y＝0.5(S＝1，2-乙二醇)并且，22℃下：
a＝16.232(15)，
b＝16.213(10)，
c＝18.531(9)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.63(3)度；
(Ii)x＝1，y＝0.5(S＝1，3-丙二醇)并且，22℃下：
a＝16.001(6)，
b＝16.21(2)，
c＝18.497(11)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.20(6)度；
(Ij)x＝1，y＝0.5(S＝甘油)并且，22℃下：
a＝16.20(4)，
b＝16.253(13)，
c＝18.613(10)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.30(5)度；
(Ik)x＝1.5，y＝0.5(S＝甘油)并且，22℃下：
a＝16.303(6)，
b＝16.304(4)，
c＝18.725(13)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.968(15)度；
(11)x＝1.5，y＝0.5(S＝丙酮)并且，22℃下：
a＝16.370(6)，
b＝16.235(7)，
c＝18.538(7)，
α＝γ＝90度，和
β＝109.09(3)度；
(Im)x＝1，y＝0.5(S＝DMSO)并且，22℃下：
a＝16.349(3)，
b＝16.304(3)，
c＝18.401(3)，
α＝γ＝90度，和
β＝108.948(12)度。
30.权利要求29的方法，其中所述基本上纯的同构假多晶型物具有结构参数：
x＝1，y＝0，并且特征在于单斜晶空间群P21和晶胞参数是，即晶轴长度a，b和c以及晶轴之间的角α，β，γ在22℃下是：
a＝16.368(5)，
b＝16.301(3)，
c＝18.408(5)，
α＝γ＝90度，和
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