CN1357001A - 核糖取代的新芳族酰胺、其制备方法及其作为药剂的用途 - Google Patents
核糖取代的新芳族酰胺、其制备方法及其作为药剂的用途 Download PDFInfo
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Abstract
式(I)的化合物;其中R1=烷基、烯基或炔基、O－烷基、O－烯基或可选地取代的、可选地间断的O－炔基;R2=氢或卤素;R3=氢、烷基或卤素;R4=NHR’或NHOR”,R’或R”相同或不同,代表氢、烷基、烯基或炔基、芳基;R5=氢或O－烷基;R6=烷基或CH2－O－烷基;R7=氢或烷基,或者R6和R7与携带它们的碳一起形成环,及其与碱的加成盐。式(I)化合物具有抗生性能。
Description
本发明涉及核糖取代的新芳族酰胺、其制备方法及其作为药剂的用途。
本发明主题之一是式(1)的化合物及其与碱的加成盐：
其中
R1代表可选地被一或多个卤原子取代、可选地被氧、硫或氮原子间断的最多含8个碳原子的线型、支化或环状的烷基、烯基或炔基、O-烷基、O-烯基或O-炔基，最多含18个碳原子的可选地取代的芳基或芳烷基，可选地取代的单环或多环、芳族或非芳族杂环基，NH2、NHalc1或NHalc2、NHalc3或NHOalc4基团，alc1、alc2、alc3和alc4代表最多含8个碳原子的烷基；
R2代表氢原子或卤原子；
R3代表氢原子、最多含8个碳原子的烷基或卤原子；
R4代表NHR’或NHOR”基团，其中R’或R”相同或不同，代表氢原子、最多含8个碳原子的线型、支化或环状的烷基、烯基或炔基、最多含14个碳原子的可选地取代的芳基；
R5代表氢原子或最多含8个碳原子的O-烷基；
R6代表烷基或CH2-O-烷基，其中烷基代表最多含8个碳原子的烷基；
R7代表氢原子或最多含8个碳原子的烷基，或者R6和R7与携带它们的碳一起形成环。
作为碱的例子可提及与胺如精氨酸、赖氨酸、Na+、K+、NH3 +、N(alc)3 +离子形成的盐，alc3代表最多含8个碳原子的烷基。
所述取代基的定义中：
-所述烷基、烯基或炔基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基或环己基，
-所述卤素优选为氟或氯、或溴，
-所述芳基优选为苯基。
更特别地，本发明主题是其中R1代表最多含4个碳原子的烷基，例如
基团的式(I)化合物，其中R1代表苯甲酰基的式(I)化合物，其中R2代表氢原子的式(I)化合物，其中R3代表甲基的式(I)化合物，其中R5为OCH3基的式(I)化合物，其中R6和R7代表甲基或乙基的式(I)化合物，以及其中R6和R7与携带它们的碳一起形成环戊基的式(I)化合物。
本发明优选化合物中，可提及其中R4代表NH-O-CH2-C≡CH基团的式(I)化合物。
本发明具体的主题是其制备在后面实验部分中给出的化合物，特别是实施例10和11的产品。通式(I)的产品对厌氧性革兰氏阳性菌如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌、李司忒氏菌属有极好的抗菌活性。
因此，本发明化合物可用作治疗细菌敏感性感染，尤其是葡萄球菌感染的药物，诸如葡萄球菌败血病、恶性面部或皮肤葡萄球菌感染、脓性皮炎、脓毒性或化脓创伤、疖、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮等葡萄球菌感染，诸如流感初或流感后急性咽炎、支气管肺炎、肺化脓等葡萄球菌感染，诸如急性咽炎、耳炎、窦炎、猩红热等链球菌感染，诸如肺炎、支气管炎和白喉等肺炎球菌感染。本发明产品还对诸如流感嗜血杆菌等细菌所引起的感染有活性。
因此，本发明的主题是作为药物的式(I)化合物及其药学可接受的盐。
更特别地，本发明主题是作为药物的前面作为优选化合物的所述化合物。
本发明的主题还涉及含有至少一种上述药物作为活性成分的药物组合物。
这些组合物可通过口腔、直肠、肠胃外途径给药或通过局部途径给药，如在皮肤和粘膜上局部涂敷，但优选的给药途径是口腔或可注射途径。
它们可以是固体或液体，以人用药中常用的药剂形式存在，例如普通或糖衣片、胶囊、颗粒、栓剂、可注射制剂、软膏、乳膏、凝胶；按常用方法制备。所述活性成分可与这些药物组合物中常用的赋形剂如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性载体、动物或植物源的脂肪物质、石蜡衍生物、甘醇、各种润湿、分散或乳化剂、防腐剂混合。
这些组合物也可以打算临时溶于适合载体如不致热无菌水中的粉末形式存在。
给药剂量随被治疗的疾病、患者、给药途径和所述产品而不同。例如，对于所述优选产品而言，成人通过口服或可注射途径，剂量可在每天50mg和3000mg之间。
本发明主题之一是式(I)化合物的制备方法，特征在于使式(II)的化合物：
与式
化合物(其中R1如前面所定义，Hal代表卤原子)作用得到式(III)的化合物：使之与下式的化合物
R4H (IV)作用得到式(I)的化合物：
本发明的主题还涉及作为新化学产品的式(II)和(III)的化合物。一优选实施方案中，Hal为氯原子。
作为本发明方法原料的式(II)化合物可如后面试验部分中所述制备。试验部分中所述式(II)化合物的制备如下所示：
本发明的主题还涉及一种方法，特征在于使式(V)的化合物：(其中所述取代基如前面所定义，OM代表被保护的羟基)与式R1COHal化合物(其中R1如前面所定义，Hal代表卤原子)作用，然后经释放OH官能团的试剂作用得到相应的式(I)化合物：
作为原料的式(V)化合物是新产品，它本身也是本发明的主题。
式(V)化合物可按试验部分中所述方法制备。所述试验部分可举例说明如下。
制备1：4，7-二羟基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
步骤A：C6H5 N+≡N，Cl-
在10℃下将30.86ml苯胺加至138ml 36％盐酸溶液中。加入含23.32g亚硝酸钠和123ml水的溶液，同时使温度保持在0和5℃之间。使所得溶液在5℃保持45分钟。所得产品原样在下面使用。
步骤B：4，7-二羟基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将33.75g 4，7-二氢-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮加至1.1升乙醇中。加入138.3g乙酸钠，然后加入150ml步骤A中制备的产品。将反应混合物搅拌30分钟，加入460ml水。再搅拌1小时。所得产品用水或甲基氰漂洗，再用乙醚漂洗。干燥后得到87.34g所要产品。
制备2：6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏(lyxo)-吡喃己糖的环2，3-碳酸酯和1-(2，2，2-三氯乙亚胺酸酯(éthanimidate)
步骤A：6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏-吡喃己糖环2，3-碳酸酯
将50g 6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏-吡喃己糖加至2升1，2-二氯乙烷中。加入44.3g羰基二咪唑。使反应介质回流3小时30分钟，使之返回环境温度，然后浓缩。得到120g产品，在二氧化硅(silice)用二氯甲烷/丙酮混合物9-1洗脱进行色谱分离。得到23.19g所要产物。
步骤B：6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏-吡喃己糖的环2，3-碳酸酯和1-(2，2，2-三氯乙亚胺酸酯)
将276mg碳酸铯、18.17g步骤A中制备的产物和16ml三氯甲基氰加至250ml二氯甲烷中。将反应混合物搅拌3小时。加入7ml三氯甲基氰。搅拌1小时，所得产品用环己烷/乙酸乙酯混合物(5-5)洗脱，干燥。得到27.01g所要产品。
实施例1：N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-环丙酰胺的环丙基-氨基甲酸3’-酯
步骤A：7-[(2，3-O-羰基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]]-4-羟基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将36.7g制备1的产品和25g制备2的产品加至500ml二氯甲烷中。加入1.2ml BF3，Et2O。在20℃下搅拌20小时。加入100ml水，然后搅拌，过滤，滗析。沉淀物用二氯甲烷洗涤，滗析，有机相用水洗涤，混合，干燥，浓缩。加入500ml乙醚。在20℃下搅拌1小时，在0℃下搅拌15分钟。将反应介质分离，用乙醚漂洗和洗涤。得到30g所要产物(71％)。
步骤B：3-氨基-7-[(2，3-O-羰基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将30ml水、1.8g乙酸钠和1.7g连二亚硫酸盐加至含1.5g前一步骤的产品和15ml乙醇的悬浮液中。使反应介质回流30分钟，然后在回流下保持10分钟。过滤反应介质，然后使之达到20℃，再冷却至0℃，然后分离，浸入乙醚中，分离，干燥。得到所要产品(858mg)。
步骤C：N-[7-[(2，3-O-羰基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-环丙烷甲酰胺
将20ml乙酸乙酯加至1g前一步骤的产品中。将反应介质用刮勺研成粉。加入250mg吡啶。再加入256mg环丙烷甲酰氯。在20℃下搅拌1小时30分钟。用100ml乙酸乙酯和50ml水稀释。将反应介质滗析，用酸式碳酸钠洗涤，水洗，再用盐酸洗涤，然后干燥，过滤，浓缩。所得产物在二氧化硅上用己烷/乙酸乙酯混合物(1-1)洗脱进行色谱分离。得到所要产品。
步骤D：N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-环丙酰胺的环丙基-氨基甲酸3’-酯
将82μl环丙胺和283μl 1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯加至含453mg前一步骤的产物和10ml DMF的溶液中。在20℃下搅拌20小时。倒入磷酸一钠的稀溶液。用乙酸乙酯萃取，然后水洗，干燥，过滤，浓缩。得到563mg产品，将其用庚烷/乙酸乙酯混合物30-70洗脱进行色谱分离。用甲醇洗脱，得到312mg产品，浸入乙酸乙酯/甲醇混合物8-2中。分离，然后浓缩，得到113mg所要产物。Rf＝0.18庚烷/乙酸乙酯30-70。
实施例2：N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-环丙烷-甲酰胺的(1-甲基乙氧基)-氨基甲酸3’-酯
将102mg氢化钠加至含237mg盐酸异丙氧胺(isopyloxyamine)和7.5ml DMF的悬浮液中。在20℃下搅拌1小时。加入0.25ml三乙胺和实施例1的步骤C中制备的产品。将反应介质在50℃加热3小时，加入150mg DMAP，使温度保持在50℃下过夜。加入150mg DMAP和132mg盐酸异丙氧胺。
在50℃搅拌20小时。使反应介质降至20℃，然后倒入冰冷的盐酸标准溶液中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，过滤，浓缩。得到253mg产品，将其在二氧化硅上用庚烷/乙酸乙酯混合物3-7洗脱进行色谱分离。得到48mg所要产品，rf＝0.15。
实施例3：N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-环丙烷-甲酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
将1.0ml 3M LiClO4的Et2O溶液加至含302mg实施例1步骤C中制备的产品和5ml乙醚的悬浮液中。将混合物研碎，然后在超声下放置15分钟。搅拌5小时，加入15ml LiClO4/Et2O溶液。将反应介质在20℃下搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，水洗，然后干燥，过滤，浓缩。得到365mg产品，将其在氧化硅上用甲醇/乙酸乙酯混合物40-60洗脱进行色谱分离。得到36mg所要产品。
通过如上操作，得到以下产品：
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯乙酰胺的(1-甲基乙氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯乙酰胺的乙氧基-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2，2-二甲基-3-乙烯基-环丙酰胺的(1R-反式)乙氧基-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯乙酰胺的环丙基-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯丙酰胺的环丙基-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯丙酰胺的(1-甲基乙氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃已糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺的丁氧基-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺的丙氧基-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃已糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-环丁酰胺的环丙基-氨基甲酸3’-酯
制备3：3-氨基-7-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-2-O-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-2-酮
步骤A：7-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-3-O[(三乙基甲硅烷基)氧基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在减压下在钯/碳存在下使28.0g后面制备的产品P氢化。滤去钯，用THF漂洗，然后在减压下浓缩。所得32.48g产品，在二氧化硅上用己烷/乙酸乙酯混合物6-4洗脱纯化。
步骤B：7-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-3-O[(三乙基甲硅烷基)氧基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-(苯基偶氮)2H-1-苯并吡喃-2-酮
将3.54g苯胺加0℃的143ml盐酸标准溶液中。在0℃下搅拌15分钟，加入含2.9g亚硝酸钠和30cm3水的溶液。加入含14.39g乙酸钠和150ml水的溶液。搅拌15分钟，然后加入含前一步骤的产品和150ml乙醇的溶液。在0℃下搅拌15分钟，加入300ml AcOEt。滗析反应介质，用酸式磷酸钠洗涤，干燥，浓缩。得到34g产品，在二氧化硅上用己烷洗脱，然后用己烷/乙酸乙酯混合物60-40洗脱，通过色谱法提纯。得到17.55g产品。
步骤C：7-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将57.5ml Bu4NF在THF中的摩尔溶液加至含前一步骤中制备的产品于400ml THF的溶液中。在0℃下搅拌5小时。将反应介质用NaH2PO4的饱和溶液洗涤，滗析，浓缩，干燥。得到34g产品，在氧化硅上用已烷60 AcOEt 40洗脱，通过色谱法提纯。得到17.55g所要产品。
步骤D：7-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)-氨基]羰基]-2-O-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
a)在0℃下使17.55g前一步骤的产品溶于250ml二氯甲烷中。加入9.62g DMAP和9g对硝基苯酚氯甲酸酯。搅拌1小时，加入1.40g对硝基苯酚氯甲酸酯。在减压下浓缩。
b)在0℃氮气下的第二个烧瓶中，使盐酸炔丙氧基胺悬浮于250ml DMF中。加入6.7g氢化钠。将反应混合物搅拌1小时，然后使加至上述溶液中的步骤a)中制备的产品溶解于0℃的250ml DMF中。将反应介质搅拌1小时，然后倒入酸式磷酸钠水溶液和乙醚的混合物中，过滤，用乙醚洗涤，干燥。得到16.06g所要产品。
步骤E：3-氨基-7-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)-氨基]羰基]-2-O-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
使含16g前一步骤的产品、22.7g连二亚硫酸钠、10.7g乙酸钠、400ml水和90ml乙醇的悬浮液浸入85℃的油浴中。将反应介质搅拌60分钟，然后过滤。滤出液在冰浴中保持2小时，然后分离，所得晶体用水洗涤。干燥后，得到10.26g所要产品。
产品P：7-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-来苏-吡喃己糖]氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
步骤A：4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将55g 4-羟基-8-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮加至40℃的250ml无水二甲基甲酰胺中，滴加含58.3g二苯基重氮甲烷和250ml DMF的溶液。所述滴加过程在温度保持在40℃的情况下进行3小时。再分几次加入3g二苯基重氮甲烷，在40℃下搅拌1小时。将反应介质倒入2升硫醚中。将所述有机溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，用苏打(0.1M)溶液洗涤，用水洗涤，用盐水洗涤，然后蒸干。残余物在异丙基醚-己烷混合物(1-2)中搅拌，然后分离，使不溶部分干燥。得到20.5g所要产品。
CCM CH2Cl2-AcOEt(95-5).Rf＝0.44
步骤B：4-(二苯基甲氧基)-7-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将35ml 0.9M盐酸的甲醇溶液加至含20g步骤A的产品、100ml二氯甲烷和100ml甲醇的混合溶液中。在环境温度下搅拌2小时，使溶剂蒸发掉。残余物分散在冷却至0℃的无水乙醇中。分离出不溶部分，然后用冰冷的乙醇漂洗，然后用硫醚漂洗，干燥。得到15.53g产品，使之分散在醚中，分离，干燥。得到14.54g所要产品。RMN 1H MHz，CDCl3，ppm)δ2.31(s，3H)，5.62(s，1H)，6.35(s，1H)，6.78(d，1H，J＝_Hz)，7.75(d，1H，J＝_Hz)，6.99-7.10(m，_H)，7.30-7.42(m，_H).
步骤C：7-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
使91.13g步骤B的产品、58.6g 6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏-吡喃己糖和80g三苯基膦在900ml二氯甲烷中的混合物冷却至0℃。滴加60ml偶氮二羧酸二异丙酯。在环境温度下搅拌1小时。加入34g三苯基膦和25ml偶氮二羧酸二异丙酯。在环境温度下搅拌1小时。加入34g三苯基膦和25ml偶氮二羧酸二异丙酯，在环境温度下搅拌12小时。将反应介质真空浓缩，然后用甲苯/异丙醇混合物(95-5)洗脱进行色谱分离。将所述馏分合并，使溶剂蒸发，从异丙醚中重结晶，得到86.33g所要产品。RMN 1H(300MHz，CDCl3，ppm)δ1.13(s，3H)，1.37(s，3H)，2.24(s，3H)，2.69(s，1H)，2.79(s，1H)，3.38(d，1H)，J＝10Hz)，3.60(s，3H)，4.24(m，1H)，4.28(m，1H)，5.56(s，1H)，5.64(d，1H，J＝1，5Hz)，6，(s，1H)，7.18(d，1H)，7.81(d，1H)，7.39(m，10H).
步骤D：7-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-来苏-吡喃己糖]氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将26.6g咪唑和70.15ml二异丙基乙胺加入已冷却至0℃的含80g前一步骤的产品和600ml二氯甲烷的溶液中。滴加33.5ml三乙基甲硅烷基氯。在环境温度下搅拌1小时。将反应介质用磷酸二氢钠(1M)水溶液洗涤，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得到98.58g产品，在二氧化硅上用二氯甲烷/丙酮混合物(0.8至1％)洗脱，通过色谱法提纯。得到46.5g所要产品。
RMN 1H(300MHz，CDCl3-d6，ppm)
δ0.60(q，_H，J＝_Hz)，0.74(q，_H，J＝_Hz)，0.97(t，_H，J＝
_Hz)，1.00(t，_H，J＝_Hz)，1，10(s，3H)，1.32(s，3H)，2.24(s，
2H)，2.74(s，1H)，3.31(d，1H，J＝_Hz)，3.54(s，3H)，4.07(m，
1H)，4.29(dd，1H，J＝Hz)，5.50(s，1H)，5.65(d，1H，J＝Hz)，
6.35(s，1H)，7.28(d，1H，J＝Hz)，7.81(d，1H，J＝Hz)，7.40(m).
步骤E：7-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-[(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-来苏-吡喃己糖]氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将19ml二氢吡喃和400mg APTS加至含67g前一步骤的产品和1升二氯甲烷的溶液中。在环境温度下搅拌40分钟，加入300mg APTS。30分钟后，加入100mg APTS，然后再加入100mg APTS。再搅拌20分钟，然后加入碳酸氢钠细粉。搅拌10分钟，然后将反应介质用己烷/乙酸乙酯混合物(1-2)稀释，用水洗涤，再用盐水洗涤，然后过滤，使溶剂蒸发。所得产品用庚烷/乙酸乙酯混合物(4-1)洗脱进行色谱分离。得到77.9g所要产品。RMN 1H(300 MHz，DMSO-d6，ppm)δ0.64(q，_H，J＝_Hz)，0.73(q，_H，J＝_Hz)，0.95-1.32(_H)，2.25(s，_H)，2.27(s，_H)，3.30(d，_H，J＝Hz)，3.4(d，_H，J＝Hz)，3.50(m，2H)，3.93(m，2H)，3.53(s，_H)，3.54(s，_H)，4.04-4.15，4.36(dd，_H，J＝_Hz)，4.94(1)，4.96(1)，5.50(s1，H)，5.65(s1)，6.37 (s，1H)，7.15 (d，_H，J＝_Hz)，7.19(d，_HH，J＝Hz)，7.81(m，1H)，7.30-7.44，1.47-2.00.
实施例4：N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯甲酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
将60μl三乙胺和50μl苄基氯加至含200mg制备3的产品和4ml二氯甲烷的溶液。在0℃下搅拌1小时30分钟。使温度升至20℃。将反应介质倒入冰和磷酸一钠的混合物中，然后用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩。在20℃下加入400ml甲醇，加入40mg TsOH·H2O。在20℃下搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释，水洗，干燥，过滤，浓缩。得到90mg产品。水相用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩。得到75mg产品。使所述90mg和75mg产品混合。在二氧化硅上用二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸82-20-1洗脱进行色谱分离。得到105mg所要产品。
实施例5：N-[7-[(6-脱氧-6-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃已糖基)氧基]-4-羟基-3-[1-(甲氧亚氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-酮的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
在20℃下使139mg 2-甲氧亚氨基丙酸和250mg五氟苯酚溶于10ml二氯甲烷中。加入270mg DCC在10ml二氯甲烷中的溶液。在20℃下搅拌2小时30分钟，然后过滤。使滤出液浓缩，然后再溶于10mlDMF中。将5ml所得溶液在20℃氮气氛下搅拌，加入250mg制备3的产品。在20下搅拌16小时，然后用二氯甲烷稀释，水洗，干燥，过滤和浓缩。所得残余物溶于20℃的5ml甲醇中。加入80mgTsOH·1H2O。在20℃下搅拌5小时。将反应介质在氧化硅上用二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸混合物80-20-1洗脱，然后用已烷/乙酸乙酯50-50洗脱，通过色谱法提纯。得到100mg所要产品。rf＝0.1。
实施例6：N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-来苏-吡喃己糖]氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(2-吡啶基甲氧基)-乙酰胺
步骤A：2-[(2-吡啶基)甲氧基]-乙酸乙酯
在0℃下经20分钟将0.530g氢化钠加至1g 2-羟甲基吡啶的DMF溶液中。在0℃下加入1.6ml乙酸氯乙酯。注入2ml酸式磷酸钠溶液，然后将反应介质减压浓缩。所得产品在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇混合物90-10洗脱进行色谱分离。得到4.5g产品，在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇混合物90-10洗脱进行色谱分离。使所得产品纯化，得到1.30g所要产品。
步骤B：2-[(吡啶基)甲氧基]乙酸
将3.7ml 2N苏打溶液加至含1.3g前一步骤中制备的产品和10ml乙醇的溶液中。搅拌1小时，加入盐酸标准溶液将反应介质调至pH＜7，然后减压浓缩，溶于丙酮中，过滤。使母液浓缩，得到1.01g所要产品。
步骤C：N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-来苏-吡喃己糖]氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(2-吡啶基甲氧基)-乙酰胺
将0.2g制备3的产品、0.065g步骤B的产品、0.053g HOBT、0.075g EDCS和6ml二氯甲烷搅拌30分钟。浓缩至干后，将所得产品在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇90-10洗脱进行色谱分离。得到148mg产品，使之溶于甲醇中，加入40mg APTS。所得产品用二氯甲烷-甲醇混合物90-10洗脱进行色谱分离。得到0.110g所要产品。
实施例7：N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-[(1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]-乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
步骤A：2-[(1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]-乙酸
将5.93ml 2N苏打溶液加至含1g2-[(1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]乙酸乙酯和5ml乙醇的溶液中。搅拌2小时。加入盐酸标准溶液将反应介质调至pH 5-6，然后浓缩，得到1.054g产品。在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇混合物90-10洗脱进行色谱分离。
步骤B：N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-[(1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]-乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
在0℃下将0.105g前一步骤的产品倒入10ml二氯甲烷中。加入2滴DMF，加入0.126ml草酰氯。将反应介质搅拌30分钟，减压浓缩，溶于二氯甲烷中。加入0.164ml吡啶和0.200g制备3的产品在10ml二氯甲烷中的溶液。搅拌20分钟。将反应介质倒入冰冷的氯化钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取，干燥。所得产品在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇混合物90-10洗脱进行色谱分离。得到76mg产品，使之溶解于4ml甲醇中。加入22mg APTS，搅拌30分钟，然后减压浓缩。所得产品在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇混合物90-5洗脱通过色谱法提纯。得到30mg所要产品。
通过以上操作，得到以下产品：
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-[(5-甲基-异噻唑-3-基)氧基]-乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-[[2’-乙基-[2，5’-并噻唑]-4-基)甲氧基]-乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-[(1-oxydo-2-吡啶基)甲氧基]-乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2，2-二甲基-3-(2-甲基丙基)-环丙烷甲酰胺的(反式)-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2，2-二甲基-3-乙基-环丙烷甲酰胺的(1R-反式)-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃已糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-苯氧基-乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯甲酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-丙基-环丙烷甲酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(甲氧基甲基)-环丙烷甲酰胺的(反式)-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-2-(丁氧基甲基)-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-环丙烷甲酰胺的(反式)-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(1-羟丙基)-环丙烷甲酰胺的-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-[(苯基-甲氧基)甲基]-环丙烷甲酰胺的-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-吡啶甲酰胺1-氧化物的-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-3-吡啶甲酰胺1-氧化物的-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-7-[[6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-氨基甲酸2-丙烯酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-5-噻唑甲酰胺的-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-α-(羟甲基)苯乙酰胺(异构体A)
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-α-(羟甲基)苯乙酰胺(异构体B)
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-3-羟基-2-苯氧基-丙酰胺(异构体A)
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-3-羟基-2-苯氧基-丙酰胺(异构体B)
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-5-甲基-4-己烯酰胺(hexenamide)
-N-[7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
制备4：6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-L-来苏吡喃己糖
步骤A：[4S-[4-α，5-α(S*)]]-β，β-二乙基-2，2-二甲基-5-(羟甲基)-α-甲氧基-1，3-二氧戊环-4-乙醇
将400ml 1M乙基溴化镁的THF溶液加至250ml四氢呋喃(THF)中，搅拌15分钟，然后加入25.2g 2-O-甲基-3，4-O-(1-甲基亚乙基)-L-阿拉伯酸的δ-内酯和126ml THF。搅拌1小时30分钟，同时使反应介质返回环境温度。将反应介质倒在480g冰-水混合物(1∶1)上，搅拌15分钟。滗析水相，加入80g氯化钠。将所述水相再用二氯甲烷萃取。将有机相(THF+二氯甲烷)混合，经硫酸钠干燥，过滤，然后在50℃浴中真空蒸发至干。干燥后，得到32.9g所要产品。
步骤B：5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-L-来苏糖酸的δ-内酯
将450ml二甲亚砜(DMSO)、246ml三乙胺(TEA)和45.6g步骤A所得产品加至450ml二氯甲烷中。将90g吡啶-三氧化硫络合物分批加入，同时保持温度低于30℃。搅拌2小时30分钟。然后加入500ml乙醚，将反应介质倒在500g冰+水(1∶1)上。滗析后，水相再用500ml乙醚萃取。将有机相混合，经硫酸钠干燥，过滤，然后真空蒸发至干。得到66g产品。再用250ml乙醚萃取三遍，用150ml水洗涤。再使有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤，然后真空蒸发至干。得到39g所要产品。
步骤C：6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-L-来苏吡喃己糖
将39g前一步骤的产品加至390ml四氢呋喃(THF)中。使反应介质冷却至0℃，然后加入120ml 1.5M DIBAH的甲苯溶液，同时使温度保持在0℃。搅拌1小时30分钟，同时允许温度升高。将500ml1M酒石酸钠钾的水溶液倒在反应介质上，同时保持温度低于20℃。在环境温度下搅拌1小时。滗析后，水相再用二氯甲烷萃取。将有机相(THF+二氯甲烷)混合，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。得到38.46g所要产品。
步骤D：6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏吡喃己糖
将67.7g前一步骤的产品、183ml 0.1N硫酸加至183ml水中。将反应介质加热至70℃2小时30分钟，然后使之返回室温。加入碳酸钡将pH调至约7-8。将反应介质过滤，用60ml水漂洗。滤出液在45℃下真空浓缩。使残余物溶解于50ml乙酸乙酯中，然后真空蒸发至干。该操作重复三遍，每次使用50ml乙酸乙酯。使所得油溶于50ml二氯甲烷中。再过滤。所述二氯甲烷蒸发后，得到55.87g产品。使所述产品溶于80ml乙醚中，在环境温度下搅拌3小时，分离，用少量乙醚漂洗，在烘箱中于45℃真空干燥。得到28.32g所要产品。溶点(F)＝100℃。
实施例8：N-[7-[[6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[(5-甲基-1H-吡咯-5-基)羰基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺
步骤A：6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏吡喃己糖环状2，3-碳酸酯
使3.083g 6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏吡喃己糖和50ml二氯甲烷的混合物冷却至0℃。加入3.4g 1，1-羰基二咪唑和0.168ml 1，8-二氮杂-双环[5-4-0]-十一碳-7-烯，然后倒在30ml 1M磷酸氢钠溶液上，用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，干燥，过滤，浓缩。得到4.09g粗的所要产品。在以下步骤中原样使用。
步骤B：6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏吡喃己糖苷环状2，3-碳酸酯和1-(2，2，2-三氯乙亚胺酸酯)
将3.05g三氯乙腈滴加至78mg碳酸铯、20ml二氯甲烷和3.97g步骤A的产品的混合物中。在环境温度下搅拌16小时，然后过滤，浓缩。得到5.29g所要产品。
步骤C：7-[(2，3-O-羰基-6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将0.13ml醚合三氟化硼[BF3(OEt)2]加至含90ml二氯甲烷、3.10g 4，7-二羟基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮和4.7g前一步骤的产品的混合物中，然后过滤，浓缩。得到7.05g产品，在氧化硅上用二氯甲烷/异丙醇混合物95-5洗脱通过FLASH色谱法提纯。所得产品从乙醚中结晶，分离，减压干燥。得到2.32g所要产品。
步骤D：3-氨基-7-[(2，3-O-羰基-6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将2.32g步骤C的产品、200ml乙醇和232mg 10％钯/碳的混合物在氢气压力(约1400mbar)下放置2小时。将反应介质过滤，用乙醇/二氯甲烷混合物洗涤，在减压下用旋转蒸发器浓缩。得到1.54g产品。
步骤E：N-[7-[(2，3-O-羰基-6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺
将0.55ml吡啶和0.4ml异丁酰氯滴加至1.5g前一步骤的产品和30ml二氯甲烷的混合物中。将反应介质搅拌1小时，倒入20ml 1M磷酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取。将有机相洗涤，干燥，过滤并浓缩。得到1.8g所要产品。
步骤F：N-[7-[(6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺
将含303mg前一步骤的产品、5ml甲醇和1.4ml 0.5N氢氧化钠水溶液的溶液搅拌2小时。注入50ml 1M磷酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取，水洗，干燥，过滤并浓缩。得到270mg所要产品。
步骤G：N-[7-[[6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[(5-甲基-1H-吡咯-5-基)羰基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺
将260mg前一步骤的产品、4ml二甲基甲酰胺、0.168ml(1，8-二氮杂-双环[5-4-0]-十一碳-7-烯)和152mg 5-甲基-2-吡咯羰酸2，2，2-三氯乙酯在环境温度下搅拌4小时。将反应介质倒入20ml 1M磷酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相混合，干燥，过滤和浓缩。得到260mg粗产品，在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇混合物95-5洗脱通过色谱法提纯。取110mg此产品，加入27μl 1，8-二氮杂-双环[5，4，0]-十一碳-7-烯和3ml二氯甲烷。在环境温度下搅拌1小时，倒入3ml 1M磷酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，混合，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。得到100mg所要产品。
M.p.＝140-142℃。
实施例9：N-[7-[(6-脱氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯
将303mg前一实施例的步骤F中制备的产品、3ml吡啶、60mg高氯酸锂和610mg盐酸O-炔丙基羟胺在环境温度下搅拌50小时。将反应介质在冰箱中保存3天，再搅拌4小时，然后倒入10ml水中，用二氯甲烷萃取。将有机相洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。得到420mg产品，在氧化硅上通过色谱法提纯(洗脱液为二氯甲烷-甲醇95-5)。在75-25混合物中得到170mg 3/2区域异构体(régioisomère)产品。
制备5：[7R-(7α，8β，9β，10α)]-4-羟基)-7-[[10-甲氧基-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)-氧基]-6-氧杂螺[4，5]癸烷-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
步骤A：[4S-[4α，5α(S*)]]-2，2-二甲基-5-[(1-羟基环戊基)甲氧基甲基]-1，3-二氧戊环-4-甲醇
将20ml二溴丁烷溶液(106ml二溴丁烷在200ml THF中)加入含43g镁、100ml THF和碘晶体的混合物中。将反应混合物放置在超声波下。加入1.7升THF。加入剩余的二溴化物溶液。搅拌2小时30分钟。在17℃下加入含80.37g 2-O-甲基-3，4-O-(1-甲基亚乙基)-L-阿拉伯酸的δ-内酯和1升THF。在环境温度下搅拌4.5小时。使反应介质冷却至0℃，加入氯化铵饱和溶液。滗析后，除去有机相，用含有20％庚烷的乙酸乙酯溶液进行萃取，然后洗涤，干燥并蒸干。得到111.85g所要产品。
步骤B：[3’As-(3’aα，7’α，7’aβ)]-7’-甲氧基-二氢-螺[环戊烷-1，6’-[6H]-1，3-dioxolo[4，5-c]吡喃]-4’(3aH)-酮
将221g PySO3加至含111g步骤A中制备的产品和1升二氯甲烷、1升DMSO、0.607升三乙胺的混合物的溶液中。在环境温度下搅拌2小时。将反应介质倒入酸式磷酸钠水溶液中，用乙酸乙酯/庚烷混合物(1-1)萃取，干燥，过滤并蒸干。得到57.7g所要产品。
步骤C：[8R-(8α，9α，10β)]-10-甲氧基-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-7，8，9-三醇
在-5℃下将157ml 1.5M氢化二丁基铝的甲苯溶液加入含56g前一步骤的产品和300ml THF的溶液中。在-3℃下搅拌1小时。加入1升1M酒石酸钠和钾的溶液。在环境温度下搅拌15分钟。将反应介质用乙酸乙酯/庚烷混合物]-1萃取，水洗，然后用盐水洗涤，干燥，蒸干。所得残余物在70℃下在150ml 0.1N硫酸溶液和150ml水存在下搅拌2.5小时。使反应介质冷却至环境温度，然后过滤，蒸干。得到49g所要产品。
步骤D：[7R-(7α，8β，9β，10α)]-7-[(8，9-二羟基-10-甲氧基-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-7-基)氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在0℃下将45.30g DIAD滴加至49g制备3的产品、73g如制备6中所述制备的4-(二苯基甲氧基)-7-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮和59g三苯基膦的混合物中。在环境温度下搅拌1.5小时。在0℃下加入1当量的三苯基膦和DIAD。蒸出溶剂，使之溶解于乙醚中，得到所要产品。
步骤E：[7R-(7α，8β，9β，10α)]-4-(二苯基-甲氧基)-7-[(8-羟基-10-甲氧基-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在0℃下将15.21g氯化三乙基硅烷加至含48g前一步骤的产品和400ml二氯甲烷的溶液中。将反应介质在0℃下搅拌1小时，用1M酸式磷酸钠溶液洗涤，用水漂洗，干燥。所得产品在二氧化硅上用二氯甲烷/丙酮混合物99-1洗脱，然后用甲苯/叔丁基甲基醚混合物洗脱，进行色谱分离。得到28.37g所要产品。
步骤F：[7R-(7α，8β，9β，10α)]-4-(二苯基-甲氧基)-7-[(10-甲氧基-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将7.57ml 2，3-二氢吡喃和400mg对甲苯磺酸加至含28.1g前一步骤的产品和250ml二氯甲烷的溶液中。在环境温度下搅拌1小时。加入碳酸氢钠，并在环境温度下搅拌20分钟，水洗。有机相经硫酸钠干燥。所得产品在氧化硅上用庚烷-乙酸乙酯混合物4-1洗脱进行色谱分离。得到16.81g所要产品。
步骤G：[7R-(7α，8β，9β，10α)]-4-羟基-7-[[10-甲氧基-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将含16.19g前一步骤的产品和150ml THF的溶液在氢气气氛下在810mg钯/碳存在下搅拌。过滤后，得到15.1g所要产品。
制备6：4-(二苯基甲氧基)-7-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
步骤A：4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将55g 4-羟基-8-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮加入已加热至40℃的250ml无水二甲基甲酰胺中，滴加含58.3g二苯基重氮甲烷和250ml DMF的溶液。所述滴加过程在温度保持40℃的情况下持续3小时。再分批加入3g二苯基重氮甲烷，在40℃下搅拌1小时。将反应介质倒入2升硫醚中。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，用苏打溶液(0.1M)洗涤，水洗，用盐水洗涤，然后蒸干。残余物在异丙基醚-己烷混合物(1-2)中搅拌，然后分离。使不溶部分干燥。得到20.5g所要产品。
CCM CH2Cl2-AcOET 59565°.Rf＝0.44。
步骤B：4-(二苯基甲氧基)-7-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将35ml 0.9M盐酸的甲醇溶液加至含20g步骤A的产品、100ml二氯甲烷和100ml甲醇混合物的溶液中。在环境温度下搅拌2小时，蒸出溶剂。残余物分散在已冷却至0℃的无水乙醇中。分离出不溶部分，用冰冷的乙醇漂洗，然后用硫醚漂洗。干燥后，得到15.53g产品，分散在乙醚中，分离并干燥。得到14.54g所要产品。RMN 1H(300 MHz，CDCl3，ppm)δ2.31(s，3H)，5.62(s，1H)，6.35(s，1H)，6.78(d，1H，J＝_Hz)，7.75(d，1H，J＝_Hz)，6.99-7.10(m，_H)，7.30-7.42(m，_H).
实施例10：8-羟基-7-[4-羟基-8-甲基-2-氧-3-(苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-7-基)-10-甲氧基-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-9-基的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸酯
步骤A：[7R-(7α，8β，9β，10α)]-4-羟基-7-[[10-甲氧基-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-7-基)氧基]-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将苯胺(1.44ml)滴加至已冷却至0℃的盐酸水溶液(27ml)中。将该混合物在0℃下搅拌5分钟。然后滴入亚硝酸钠(1.18g，在10ml水中的溶液)。在0℃下搅拌20分钟后，加入乙酸钠(8.41g)，再搅拌10分钟。然后加入乙醇(30ml)。在0℃下滴入制备5中的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-4-羟基-7-[[10-甲氧基-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(13.15mmol，在30ml THF中)。将该混合物在0℃下搅拌40分钟。将反应溶液倒入磷酸二氢钠水溶液(1M，100ml)中。用AcOEt-庚烷混合物(1∶1)进行萃取。有机溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。得到所要产品。
步骤B：[7R-(7α，8β，9β，10α)]-7-[(8，9-二氢-10-甲氧基-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-7-基]氧基]-4-羟基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将氟化四丁铵溶液(1M THF溶液；20ml)滴加至已冷却至0℃的前一步骤产品的无水四氢呋喃溶液(170ml)中。使温度升高，在环境温度下搅拌1小时。再加入氟化四丁铵(1M THF溶液；20ml)，再搅拌1小时。将反应溶液倒入磷酸二氢钠水溶液(100ml)。用AcOEt-庚烷混合物(80-20)进行萃取。有机溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干。收集9g粗产品，用二氯甲烷-丙酮混合物(94∶6)洗脱通过色谱法提纯。
步骤C：[3’aR-(3’aα，4’α，7’α，7’aα)]-4’-[[4-二氢-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]-7’-甲氧基-四氢-螺[环戊烷-1，6’-[6H-1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5，c]吡喃]-2’-酮
将步骤B的产品(2.42g)和羰基二咪唑(1.6g)在无水四氢呋喃(30ml)中的混合物加热回流。45分钟后，将冷却的反应混合物倒入硫酸氢钠水溶液(10％，20ml)中，然后用二氯甲烷进行萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸干。残余物在氧化硅上用二氯甲烷-丙酮混合物(95-5)洗脱通过色谱法提纯。得到2.35g所要产品。
步骤D：[3’aR-(3’aα，4’α，7’α，7’aα)]-4’-[[3-氨基-4-羟基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]-7’-甲氧基-四氢-螺[环戊烷-1，6’-[6H-1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5，c]吡喃]-2’-酮
将前-步骤产品的四氢呋喃(30ml)溶液在环境温度下、在Pd/C(0.250G；10％)存在下、在氢气氛下剧烈搅拌。40分钟后反应结束。过滤除去催化剂，然后蒸发至干。使残余物在乙醚-戊烷混合物中在超声波下凝固，然后过滤分离。干燥后，回收到1.85g所要产品。
步骤E：[3’aR-(3’aα，4’α，7’α，7’aα)]-N-[4-羟基-7-[(7’-甲氧基-2’-氧-四氢-螺[环戊烷-1，6’-[6H-1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5，c]吡喃]-4’-基)氧基]-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯甲酰胺
将三乙胺(177μl)滴入已冷却至0℃的前一步骤的产品在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中。用注射器加入134μl苯甲酰氯。将反应溶液在0℃下搅拌1小时。再加入三乙胺(18μl)和苯甲酰氯(13μl)，将反应混合物在0℃下再搅拌1小时。将反应溶液倒入磷酸二氢钠水溶液(1M；100ml)中。用AcOEt-庚烷混合物(80∶20)进行萃取。有机溶液用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干。残余物用庚烷-乙酸乙酯混合物(2∶1)洗脱通过色谱法提纯。得到420mg所要产品。
步骤F：8-羟基-7-[4-羟基-8-甲基-2-氧-3-(苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-7-基)-10-甲氧基-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-9-基的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸酯
将O-炔丙基羟胺(822mg)和高氯酸锂(82mg)相继加入前一步骤产品的吡啶(经碳酸钾干燥；4ml)溶液中。将反应介质在环境温度下搅拌2.5天。将反应溶液倒入硫酸氢钠水溶液(10％；100ml)中。用AcOEt-庚烷混合物(80-20)进行萃取。将有机溶液水洗，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干。得到497mg粗产品，在氧化硅上用二氯甲烷-甲醇混合物(94∶6)洗脱进行色谱分离。得到263mg所要产品。
实施例11：7-[4-羟基-8-甲基-3-[(2-甲基-1-氧-丙基)氨基]-2-氧-2H-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-9-基的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸酯
步骤A：[3’aR-(3’aα，4’α，7’α，7’aα)]-N-[4-羟基-7-[(7’-甲氧基-2’-氧-四氢-螺[环戊烷-1，6’-[6H-1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡喃]-4’-基)氧基]-8-甲基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺
使810mg前一实施例步骤C的产品即[3’aR-(3’aα，4’α，7’α，7’aα)]-4’-[[4-羟基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2-氧-2H-苯并吡喃-7-基]氧基]-7’-甲氧基-四氢-螺[环戊烷-1，6’[6H-1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5，c]吡喃]-2’-酮的溶液在H2气氛下在钯/碳存在下氢化2小时得到相应的3-氨基产品。过滤，用THF漂洗，蒸出溶剂。加入0℃的10ml二氯甲烷、240μl三乙胺和165μl异丙酰氯。在0℃下搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，然后用酸式磷酸钠洗涤，在二氧化硅上用己烷/乙酸乙酯混合物2-1洗脱进行色谱分离，得到680mg所要产品。
步骤B：7-[4-羟基-8-甲基-3-[(2-甲基-1-氧-丙基)氨基]-2-氧-2H-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-9-基的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸酯
将含有680mg前一步骤的产品、1.4g O-炔丙基羟胺和139mg高氯酸锂和6ml吡啶的溶液在环境温度下搅拌2.5天。将反应溶液倒入10％硫酸氢钠水溶液中，用己烷/乙酸乙酯混合物1-1进行萃取。使有机相干燥，蒸出溶剂。所得产品在二氧化硅上用二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸混合物80-20-1洗脱进行色谱分离，得到310mg所要产品。
药物组合物的实例
制备含有以下组分的片剂：
实施例10的产品 150mg
赋形剂q.s.p. 1g
赋形剂的详情：淀粉、滑石、硬脂酸镁
实施例11的产品 150mg
赋形剂q.s.p. 1g
赋形剂的详情：淀粉、滑石、硬脂酸镁
也可由成盐的产品制备注射液。
本发明产品的药理研究
A-在液体培养基中的稀释方法
准备一系列试样，其中分配等量的无菌营养培养基。在每个试管中分配增量的被研究产品，然后给每个试管接种菌株。在烘箱中于37℃孵化24小时后，通过透照评价生长抑制，可测定最小抑制浓缩(C.M.I.)，以μg/cm3表示。
试管内活性
对以下菌株的CMI(μg/ml)：
实施例10 实施例11金黄色葡萄球菌 011HT18 ≤0.04 ≤0.04表皮葡萄球菌 0126042 ≤0.04 ≤0.04Staph.Coag.Negative 012HT5 0.08 0.15酿脓链球菌 02A1UC1 0.16 0.08肺炎链球菌 030BI2 ≤0.04 ≤0.04屎肠球菌 02D3IP2 0.63 0.32粪肠球菌 02D2UC5 1.2 0.63
这些实施例的产品特别是实施例10和11的产品有极好的活性。
B-促旋酶B的抑制
这些产品是促旋酶B的抑制剂；在50％DNA超螺旋下剂量小于5μg/ml。
Claims (20)
1.式(1)的化合物及其与碱的加成盐：
其中
R1代表可选地被一或多个卤原子取代、可选地被氧、硫或氮原子间断的最多含8个碳原子的线型、支化或环状的烷基、烯基或炔基、O-烷基、O-烯基或O-炔基，最多含18个碳原子的可选地取代的芳基或芳烷基，可选地取代的单环或多环、芳族或非芳族杂环基，NH2、NHalc1或NHalc2、NHalc3或NHOalc4基团，alc1、alc2、alc3和alc4代表最多含8个碳原子的烷基；
R2代表氢原子或卤原子；
R3代表氢原子、最多含8个碳原子的烷基或卤原子；
R4代表NHR’或NHOR”基团，其中R’或R”相同或不同，代表氢原子、最多含8个碳原子的线型、支化或环状的烷基、烯基或炔基、最多含14个碳原子的可选地取代的芳基；
R5代表氢原子或最多含8个碳原子的O-烷基；
R6代表烷基或CH2-O-烷基，其中烷基代表最多含8个碳原子的烷基；
R7代表氢原子或最多含8个碳原子的烷基，或者R6和R7与携带它们的碳一起形成环。
2.权利要求1所述式(I)化合物，其中R1代表最多含4个碳原子的烷基。
3.权利要求2所述式(I)化合物，其中R代表
4.权利要求1所述式(I)化合物，其中R1代表苯甲酰基。
5.权利要求1至4之任一所述式(I)化合物，其中R2代表氢原子。
6.权利要求1至5之任一所述式(I)化合物，其中R3代表甲基。
7.权利要求1至6之任一所述式(I)化合物，其中R5代表OCH3基团。
8.权利要求1至7之任一所述式(I)化合物，其中R6和R7代表甲基。
9.权利要求1至7之任一所述式(I)化合物，其中R6和R7代表乙基。
10.权利要求1至7之任一所述式(I)化合物，其中R6和R7与携带它们的碳一起形成环戊基。
11.权利要求1至7之任一所述式(I)化合物，其中R4代表NH-O-CH2-C≡CH基团。
12.权利要求1所述式(I)化合物，其命名如下：
-8-羟基-7-[4-羟基-8-甲基-2-氧-3-(苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-7-基)-10-甲氧基-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-9-基的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸酯。
13.权利要求1所述式(I)化合物，其命名如下：
-7-[4-羟基-8-甲基-3-[(2-甲基-1-氧-丙基)氨基]-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧杂螺[4，5]-癸烷-9-基的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸酯。
14.作为药物的权利要求1所述式(I)化合物及其与药学可接受的酸的加成盐。
15.作为药物的权利要求12或13所述式(I)化合物及其与药学可接受的酸的加成盐。
16.含有权利要求14或15中所定义的至少一种药物作为活性成分的药物组合物。
17.权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，特征在于使式(II)的化合物：与下式化合物作用：
其中R1如前面所定义，Hal代表卤原子，得到式(III)的化合物：
使之与下式化合物：
R4H (IV)作用得到式(I)的化合物：
18.作为新化学产品的权利要求17所述式(II)和(III)的化合物。
19.权利要求17的方法，特征在于使式(V)的化合物：
其中所述取代基如前面所定义，OM代表被保护的羟基与下式化合物作用：
R1COHal其中R1如前面所定义，Hal代表卤原子，然后经释放OH功能团的试剂作用得到相应的式(I)化合物：
20.作为新化学产品的权利要求19所述式(V)化合物。
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