CN1460104A - 吡啶并芳基苯基噁唑烷酮抗菌剂和相关组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

式(I)的吡啶并芳基苯基噁唑烷酮化合物，其中所述取代基具有在说明书中描述的含义。这类化合物可用作抗菌剂。

Description

吡啶并芳基苯基噁唑烷酮抗菌剂和相关组合物及方法
                       发明领域
本发明涉及具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的抗菌活性的苯基噁唑烷酮(oxazolidinone)化合物领域、含有该化合物的药用组合物以及应用这些化合物治疗细菌感染的方法。
                       发明背景
近二十年间，已证实噁唑烷酮是一类新的抗菌剂，其对大多数具有多元抗药性的革兰氏阳性菌有活性。特别成问题的病原体包括对二甲氧基苯青霉素具有抗药性的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(MRSA)、对糖肽中间体具有抗药性的金黄色葡萄球菌(GISA)、对万古霉素具有抗药性的肠球菌(enterocci)(VRE)以及对青霉素和头孢菌素具有抗药性的肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)。作为一个类别，噁唑烷酮呈现出独特的作用机理。研究表明这些化合物选择性地与50S核糖体亚基结合，并在蛋白质合成的起始阶段抑制细菌翻译。噁唑烷酮的实例有linezolid(见WO95/07271)和eperezolid。
授权于Riedl等人的美国专利5,792,765中公开了一系列用作抗菌药物的取代的噁唑烷酮(氰基胍、氰基脒和脒)。
授权于Hutchinson的美国专利5,910,504中公开了一系列用作抗菌剂的杂芳环取代的苯基噁唑烷酮，包括吲哚基取代的化合物。
WO98/54161(Hester等)公开了作为抗菌剂的酰胺、硫代酰胺、脲和硫脲。
WO95/07271(Barbachyn等)公开了噁嗪和噻嗪噁唑烷酮衍生物，如linezolid及其类似物，它们可用作抗菌剂，有效对抗一些人体和兽体病原体，包括革兰氏阳性需氧细菌，如多元抗药性葡萄球菌、链球菌和肠球菌，以及厌氧生物如拟杆菌(Bacteroides spp.)和梭菌(Clostridia spp.)菌种，以及抗酸菌如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)和分枝杆菌(Mycobacterium spp.)。
WO93/09103(Barbachyn等)公开了用作抗菌剂的取代的芳基-和杂芳基苯基噁唑烷酮。
                       发明概述
本发明提供式I的吡啶并芳基苯基噁唑烷酮化合物及其药学上可接受的盐和酯：
Figure A0280102400091
                         式I其中：
R选自OH、N3、-OR1、-O-芳基、O-杂芳基、-OSO2R2、-NR3R4，以及
Figure A0280102400092
其中：
(i)R1是苄基或C2-6-酰基；
(ii)R2选自苯基、甲苯基和C1-8烷基；和
(iii)R3和R4独立选自H、C3-6环烷基、苯基或叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、苄氧基羰基、-CO2-R5、-CO-R5、-CO-SR5、-CS-R5、P(O)(OR6)(OR7)、-SO2-R8和任选被1至3个独立选自C1-5烷氧基羰基、OH、氰基和卤素的取代基取代的C1-6烷基，其中
R5选自H、C3-6环烷基、三氟甲基、苯基、苄基和任选被1至3个独立选自C1-5烷氧基羰基、OH、氰基、卤素和-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基，其中R9和R10独立选自H、苯基和C1-4烷基；
R6和R7独立为H或C1-4烷基；和
R8为苯基或C1-4烷基；
R11选自H、烷基、-OR13、-SR13、氨基、-NR13R14、芳基(C1-8)烷基和一-、二-、三-或全卤代C1-8-烷基；
R12选自CN、-COR13、-COOR13、-CO-NR13R14、-SO2R13、-SO2-NR13R14和硝基；和
R13和R14独立选自H、烷基和芳基或者R13和R14与其相连的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；
X为0-4个独立选自下列的基团：卤素、OH、巯基、硝基、、C1-8烷氧基、-C1-8烷硫基、C1-8烷基-氨基、二(C1-8烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-、甲酰胺、芳基、杂芳基、CN、氨基、C3-6环烷基、任选被一或多个选自F、Cl、OH、C1-8烷氧基和C1-8酰氧基的取代基取代的C1-8烷基；以及
Y是式II的基团：
Figure A0280102400111
                         式II其中：
R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立选自H、CN、硝基、C1- 8烷基、卤代-C1-8烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、甲酰胺、芳基、杂芳基，或者R15和R16和/或R17和R18和/或R19和R20一起形成氧代基团；
W部分代表任何5至10元芳环或杂芳环，所述杂芳环具有1至4个选自S、O和N的成员；
Z选自H、卤素、氨基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、CN、CHO、烷基-CO-、烷氧基、(C1-8-烷基)-CONH-和R21R22N-烷基-，其中R21和R22独立选自H、C1-6烷基、苄基、芳基和杂芳基，或R21和R22与其相连的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；和
m是0或1。
优选所述W部分为稠合苯环或具有1至4个选自S、O和N的成员的5或6元杂芳环。
特别优选所述Y基团为以下杂环，其中Z选自H、烷基、芳基、杂芳基、烷基-CO-和R21R22N-烷基-，其中R21和R22独立选自H、C1- 6烷基、苄基、芳基和杂芳基，或R21和R22与其相连的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基：
Figure A0280102400121
本发明的化合物可用作治疗人和动物细菌感染的抗菌剂。
本发明还涉及治疗患有由细菌感染引起或归因于细菌感染的病症的受治疗者的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物。
本发明还涉及预防受治疗者患上由细菌感染引起或归因于细菌感染的病症的方法，该方法包括给予所述受治疗者预防有效量的式I化合物的药用组合物。
本领域的普通技术人员从以下的说明书中能很明显地看出本发明的其它目的和优点。
                       发明详述
关于以上对本发明的吡啶并芳基苯基噁唑烷酮化合物的说明，应用如下的定义。
除非另加说明，否则在贯穿本公开中所用的标准命名法下，首先描述所指侧链的末端部分，然后描述与连接点相邻的官能团。
除非另加具体指明，否则术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”可为具有1到8个碳原子的线形或支化基团。除非另加具体指明，否则“烷基”、“链烯基”和“炔基”可具有一个或多个选自氨基、二烷基氨基、环烷基、羟基、氧代基团、烷氧基羰基、苄氧基、芳硫基、烷硫基、羟基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、膦酰氧基、二烷基膦酰氧基、二苄基膦酰氧基、氰基、卤基、三烷基甲硅烷基、二烷基苯基甲硅烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基甲基苯甲酰氧基、二烷基氨基甲基苯甲酰氧基、二烷基氨基烷基羰氧基、苄氧基羰基氨基烷基羰氧基和氨基烷基羰氧基。
“酰基”是指具有指定碳原子数、从有机酸中除去羟基而具有式RCO的有机基团，其中R为烷基，如乙酰基中，R是CH2。
“芳基”是指碳环芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。“杂芳基”是指环中具有5-10个原子的环状芳基；其中1-3个环原子是独立的杂原子，如S、O和N，其余的环原子是碳原子，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或异喹啉基等。
除非另加具体指明，否则“芳基”或“杂芳基”中的1-3个氢原子可独立被卤素、OH、CN、巯基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、氨基、C1-8-烷基-氨基、二(C1-C8烷基)氨基、申酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-或甲酰胺基置换而取代。另外，取代的杂芳基可被一氧代基取代，得到如4-氧代-1H-喹啉。取代的杂芳基还可被取代的芳基或第二个取代的杂芳基取代，形成如2-苯基嘧啶或2-(吡啶-4-基)嘧啶等。
术语“卤基”或“卤素”指氟基、氯基、溴基和碘基。(一-、二-、三-和全-)卤代烷基是指其上的氢原子独立被卤素置换而取代的烷基。P指磷。
本发明化合物在噁唑烷酮环的5-位上是不对称的，因此以旋光对映体的形式存在。所以，所有可能的旋光对映体、由旋光对映体中可能存在的其它不对称中心形成的对映异构体或非对映异构体及其外消旋体和外消旋混合物也是本发明的一部分。这些对映体可通过本领域普通技术人员熟知的方法分离，例如将对映异构体纯酸的非对映异构体盐分级重结晶分离。或者可通过在Pirkle柱上层析分离对映异构体。
词组“药学上可接受的盐”是指具有所需游离碱的药理活性的游离碱的盐，它们在生物学上和其它方面都是合乎需要的盐。这些盐可源于无机或有机酸。无机酸的实例是盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸的实例是乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。适当的盐是无机或有机碱的盐，如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、吗啉、乙胺、三乙胺等的盐。
本发明还包括所述化合物的水合物形式，该水合物含有不同数量的水，如水合物、半水合物和倍半水合物形式。
术语“受治疗者”包括但不限于任何动物或人工改造的动物。在优选的实施方案中，受治疗者是人。
术语“抗药性”是指微生物在现有的抗菌剂以其常规、有效浓度存在下能够存活的特性。
本发明化合物对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性菌具有抗菌活性。它们可用作治疗人和动物细菌感染的抗菌剂。特别是，这些化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、粪肠球菌(E.faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)具有抗菌活性。更具体地讲，这些化合物可用于对抗抗药性细菌如MRSA和GISA，并且不易被获取抗药机理。用于该用途的式I化合物最优选是那些其中R是任何下式基团的化合物：
Figure A0280102400141
另外，用于该用途的式I化合物最优选是那些其中Y是任何以下基团的化合物，其中Z选自H、烷基、芳基、杂芳基、烷基-CO-和R21R22N-烷基-，其中R21和R22独立选自H、C1-6烷基、苄基、芳基和杂芳基，或R21和R22与其相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基：
Figure A0280102400151
本发明的具体实例包括下列化合物：
化合物1：(5R)-3-[4-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-3-氟苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮，
Figure A0280102400152
化合物2：N-[[(5S)-3-[4-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
化合物3：N-[[(5S)-3-[4-(3，4-二氢-2，7-二氮杂萘-2(1H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
Figure A0280102400154
化合物4：N-[[(5S)-3-[4-(3，4-二氢-1-氧代-2，6-二氮杂萘-2(1H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
Figure A0280102400161
化合物5：N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
化合物6：N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氢-2-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
化合物7：N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氢-2-(2-甲基-4-噻唑基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
Figure A0280102400164
化合物8：N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氢-2-(4-吡啶基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
化合物9：N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氢-2-哌嗪基吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
Figure A0280102400171
化合物10：N-[[(5S)-3-[4-(1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
Figure A0280102400172
化合物11：N-[[(5S)-3-[4-(1，4，6，7-四氢-1-甲基-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
Figure A0280102400173
可根据本领域熟知的合成方法，用易于得到的原料如四氢异喹啉(Aldrich Chemical Co)制备本发明的式I化合物。方案I-VI列出代表性方法：
Figure A0280102400181
                       方案I
根据方案I，在适当的碱和溶剂，如二异丙胺和乙酸乙酯中，将通式IV的双环杂环用取代的硝基苯衍生物(L是适当的离去基团，如卤素或三氟甲磺酰氧基)处理，生成取代的硝基苯基化合物V。然后通过适当的反应，例如用二氯化锡(II)处理或者在适当的催化剂(如披钯碳)存在下催化氢化，将所述硝基苯衍生物V还原成苯胺。然后再将该苯胺用氯甲酸苄酯或甲酯和碳酸氢钠处理，形成对应的氨基甲酸苄酯或甲酯衍生物VI。然后可用锂碱(如正丁基锂)将该Cbz苯胺衍生物VI脱质子化，再与(R)-丁酸缩水甘油酯反应，生成噁唑烷酮VII。然后通过制备甲磺酸酯、转化为叠氮化物VIII，再通过适当的方法如氢化方法，还原为胺IX，可将噁唑烷酮VII上的羟甲基转化为酰胺。或者用苯邻二甲酰亚胺钾置换甲磺酸根(方案II)或适当的离去基团(如甲苯磺酸根或氯离子)，然后通过肼解除去邻苯二甲酰基保护基，可得到胺IX。
                      方案II
最后可用本领域已知的技术，如在碱(如吡啶)存在下用乙酸酐处理，通过酰化反应将胺IX转化为酰胺X。胺IX也可通过用适合的氯甲酸酯或焦碳酸酯衍生物和吡啶处理，而转化为氨基甲酸酯XI，或者在有机碱(如吡啶)存在下，在惰性溶剂中与磺酰氯反应形成磺酰胺XII。
                      方案III
为形成其中R为O-杂芳基的噁唑烷酮(XIII)，可将噁唑烷酮甲醇VII转化为相应的甲磺酸酯或其它适当的离去基团，然后在碱存在下，或者以HO-Het(适合的含羟基的杂环)作为预先形成的醇盐，在适当的溶剂如DMF或乙腈中(方案III)，与HO-Het反应。或者，通过在适当的溶剂(如THF)中，在适当温度下(优选室温下)，用三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)处理，应用Mitsunobu条件使VII与HO-杂环偶合。反应条件和主要文献可参见Gravestock等的WO99/64416。
在方案III中还显示，其中R为O-杂芳基的噁唑烷酮(XIII)的形成还可通过离去基团(LG，如氯或溴，来自适当的活性氮杂-杂环(LG-Het))与醇盐(通过采用适合的非亲核碱(如NaH)将VII脱质子化衍生得到)的亲核置换来实施。
                     方案IV
可如方案IV中所述制备结构XIV的化合物。在0-110℃的优选温度范围内，在有或无催化剂(如AgNO3)存在下，在适当的溶剂(如甲苯或甲醇)中，通过与活化的亚胺(其中Q是离去基团如甲硫基或甲氧基)进行反应，可将胺IX转化为各种官能化的脒。
                   方案V
根据方案V，首先使苯基哌啶酮XV(根据WO95/25106和WO96/13502制备)与甲氧基-双(二甲胺)或者其它甲酰化试剂反应，然后在适当的溶剂(如DMF和苯)中，与取代的脒一起加热形成吡啶并嘧啶基苯基噁唑烷酮(如XVI)，或者与取代的肼一起加热形成吡啶并吡唑基苯基噁唑烷酮，如XVII和XVIII，其中Z′选自H、烷基、芳基、杂芳基、烷基-CO-和R21R22N-烷基-，其中R21和R22独立选自H、C1-6烷基、苄基、芳基和杂芳基，或R21和R22与其相连的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。根据Brighty等的美国专利5037834号形成苯基哌啶酮XV的β-烯胺、烷氧基亚甲基或烷氧基羰基衍生物，也可得到这些杂环体系。在先前产生的β-烯胺中间体进行臭氧分解后，用三苯基膦处理，随后与二胺反应，并用披钯碳芳构化后可得到吡啶并吡嗪噁唑烷酮(如XXXIV)。
Figure A0280102400221
                     方案VI
如方案VI所示可得到各种异构体吡啶并吡啶。在碱性条件下，被适当的离去基团如氯或甲磺酰氧基取代的甲基吡嗪(XIX)可与同型炔丙胺(homopropargylamine)的氨基甲酸乙酯衍生物(XX)反应，形成如XXI的中间体。在酸性(如三氟乙酸)或中性(如十一烷或其他高沸点有机溶剂)条件下加热XXI，发生环加成/挤出反应，得到吡啶并[3，4-b]吡啶衍生物(XXII)和吡啶并[3，4-c]吡啶衍生物(XXIII)(按照Petersen等人的EP0520277中指出的方法实施)。在回流温度下，通过用酸如盐酸处理可容易地将氨基甲酸乙酯官能团去除，得到相应的仲胺衍生物(XXIV和XXV)。其他的互补异构体通过使乙烯基吡嗪(XXVI)与炔丙胺(XXVII)反应，随后将所得的胺(XXVIII)转化为其氨基甲酸乙酯衍生物(XXIX)进行保护(按照Sahu在Indian J.Chem.Sec.B：Org.Chem.Incl.Med.Chem.1998，37，1149中描述的方法实施)。按照上述相似的顺序，在酸性或中性条件下加热XXIX得到吡啶并[4，3-b]吡啶衍生物(XXX)和吡啶并[4，3-c]吡啶衍生物(XXXI)。在回流温度下，通过用酸如盐酸处理可容易地将氨基甲酸乙酯官能团去除，得到相应的仲胺衍生物(XXXII和XXXIII)。定义
所有温度为摄氏温度
盐水指饱和氯化钠水溶液
DMF指N，N-二甲基甲酰胺
THF指四氢呋喃
Cbz指苄酯基
n-BuLi指正丁基锂
MS指质谱，表示为m/e或质量/单位电荷
[M+1]指一个母体阳离子加一个氢原子
醚指乙醚
rt指室温
mp指熔点
CH2Cl2指二氯甲烷
NaOH指氢氧化钠
MeOH指甲醇
EtOAc指乙酸乙酯
ppt指沉淀
这些化合物对敏感和抗药性细菌病原体，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性葡萄球菌(S.pyogenes)、肠球菌(Enterococcus spp.)、粘膜炎莫拉氏菌和流感嗜血菌具有抗菌活性。这些化合物对抗药性革兰氏阳性球菌，如对二甲氧基苯青霉素具有抗药性的金黄色葡萄球菌和对万古霉素具有抗药性的肠球菌特别有效。这些化合物可用于治疗社区(community)获得性肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、医院获得性肺部感染、骨和关节感染以及其它细菌感染。
最低抑菌浓度(MIC)一直是本领域广泛应用的体外抗菌活性的指标。根据国际实验室标准委员会(NCCLS)制订的实验方法，通过微量稀释培养液法测定这些化合物的体外抗菌活性。该方法见NCCLS文件M7-A4，17卷2期，“需氧生长细菌的稀释抗菌敏感性实验方法-第四版(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test forBacteria that Grow Aerobically-Fourth Edition)”，将该方法结合到本发明中作为参考。
在该方法中，将药物在阳离子调节Mueller-Hinton培养液中的2倍系列稀释液加入到微量稀释托盘的各孔中。通过调节活性生长肉汤培养物的浊度，使加入到所述孔中之后的测定菌的终浓度大约为5×104CFU/孔，制备测定菌。
在微量稀释托盘中接种以后，将托盘在35℃下温育16-20小时，然后读数。MIC是完全抑制测定菌生长的试验化合物的最低浓度。将装有试验化合物的各孔中生长的量与各个托盘中使用的生长对照孔(无试验化合物)中生长的量进行比较。表1所示为依据测定菌不同，本发明某些化合物对各种致病菌的抑菌活性，其范围为1至＞128μg/mL。金黄色葡萄球菌OC2878是MRSA，屎肠球菌OC3312是对万古霉素具有抗药性的肠球菌。
                  表1.一些式I化合物的MIC值
    化合物编号   试验菌株的MIC(μg/mL)
  金黄色葡萄球菌OC4172   金黄色葡萄球菌OC2878     屎肠球菌OC3312
    1   128   32     ＞128
    2   8   4     8
    3   8   4     8
    4   32   16     32
    5   4   2     8
    6   4   2     8
    7   8   8     8
    8   2   2     4
    9   4   4     8
    10   8   8     16
    11   16   8     16
本发明还提供一种治疗患有由细菌感染引起或归因于细菌感染的病症的受治疗者的细菌感染或者提高或加强其它抗菌剂活性的方法，该方法包括将本发明的化合物单独或者与另一种抗菌剂混合物以本发明的药物形式给予该动物。术语“治疗”包括给予(同时、分别或顺次给予)需要抑制细菌生长的受治疗者药学有效量的含有一种或多种本文所公开的化合物的组合物。实施本发明治疗所用的化合物的药学有效量随给药方式、受治疗者的年龄、体重和总体健康状况而变化，最终由主治医生或兽医决定。
可将本发明化合物通过任何适合于待治疗症状的途径给予受治疗者(如人)，适当的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。优选的途径随例如受治疗者的症状以及制备和给药的难易而定。
当将这些化合物用于以上用途时，可将该化合物与一种或更多种药学上可接受的载体，如溶剂、稀释剂等结合，以片剂、胶囊剂、分散性粉末、颗粒剂或含有如约0.5-5％悬浮剂的混悬剂、含有如约10-50％糖的糖浆剂以及合有如约20-50％乙醇的酏剂等形式口服给药，或者以无菌注射液或者在等渗介质中含有约0.5-5％悬浮剂的混悬液形式非肠道给药。这些药用制剂可含有与载体结合的例如约0.5％至最高可达约90％的活性组分，更常在5-60％重量之间。
局部应用的组合物可采用含有治疗有效浓度的本发明化合物并混有皮肤病学上可接受的载体的液体、乳油或凝胶形式。
在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常用的药用介质。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油，如玉米油、花生油和芝麻油，这些载体适于活性组分的性质以及所要求给药的特定剂型。制备药用组合物中常用的辅助剂一般可有利地包括例如矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从容易制备和给药的观点来看，优选的药用组合物是固体组合物，尤其是片剂和硬质填充或液体填充胶囊。优选化合物采用口服给药。还可将这些活性化合物非肠道或腹膜内给药。可在适当混有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中，制备这些活性化合物作为游离碱或药学上可接受的盐的溶液剂或混悬剂。也可在甘油、液体聚乙二醇及其油类混合物中制备分散剂。在一般储存和使用条件下，这些制剂可含有防止微生物生长的防腐剂。
适于注射使用的药用形式包括无菌水溶液或分散液以及临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在各种情况下，这些剂型必须无菌，并且必须是易于注射的流体。它在制造和储存条件下，必须稳定，必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。该载体可以是溶剂或者分散介质，包括如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其适当的混合物和植物油。
所用活性组分的有效剂量可依据所用的具体化合物、给药方式以及待治疗症状的严重程度而变化。但是，一般而言，当以每kg动物体重约0.1mg-约400mg的日剂量给予本发明的化合物，优选以一日2-4次的分剂量给予或者以缓释形式给予时，可达到满意的效果。对于大多数的哺乳动物而言，总日剂量为约0.07-7.0g，优选约100-2000mg。适于内用的剂型含有约100-1000mg的活性化合物并与药学上可接受的固体或液体载体形成紧密混合物。可调节剂量方案以提供最佳的治疗效果。例如，可每日以数个分剂量给予，或者根据治疗状况，按比例降低该剂量。
以上提到的药用组合物和药品可通过任何本领域熟知的方法制备，如将活性组分与稀释剂混合以便形成药用组合物(如颗粒)，然后将所述组合物制成药品(如片剂)。
下列实施例详细描述本发明的代表性化合物的化学合成。这些方法只用于举例说明，其表达的化学反应和条件并不对本发明构成限制。并未试图使这些反应中获得的收率最佳化，对本领域熟练技术人员来讲，对反应时间、温度、溶剂和/或试剂进行改变以提高收率是显而易见的。
实施例1
(5R)-3-[4-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-3-氟苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮
                            化合物1步骤1：
于室温下，向3，4-二氟代硝基苯(7.96mL，71.2mmol)的乙酸乙酯溶液(45mL)中顺次加入二异丙基乙胺(16.5mL，94.7mmol)和四氢异喹啉(10.6mL，83.0mmol)，接着将所得的混合液搅拌过夜。形成黄色的沉淀物，用滤器收集，用水(50mL)和乙醚(30mL)洗涤，在真空干燥箱(50℃)中干燥，得到产物，为亮黄色固体(18.9g，84％收率)。mp＝107-108.5℃。MS(M+1)＝273m/z。步骤2：
Figure A0280102400282
向以上的硝基化合物(13.1g，48.2mmol)在THF(100mL)和甲醇中的溶液中加入甲酸铵(14.6g，224mmol)，通过将氮气在所得的混合物中鼓泡30分钟对其进行脱气。往该混合物中加入10％的披钯碳(0.53g，0.50mmol)，3小时后，加入另一部分的甲酸铵(5.05g，77.7mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物通过硅藻土过滤(用MeOH洗涤)，体积减少至60mL，加入水(100mL)。水层用乙酸乙酯萃取(6×100mL)。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到12.1g黄色固体(苯胺)，该产物未经进一步纯化直接使用。步骤3：
往上述苯胺(12.1g，49.9mmol)的丙酮(200mL)和水(40mL)溶液中依次加入NaHCO3(8.94g，106mmol)和氯甲酸苄酯(8.25mL，54.9mmol)。搅拌过夜，随后将混合物倒入冰水(300mL)中，用滤器收集所得的黄褐色沉淀物，用水洗涤，在真空烘箱中干燥得到Cbz苯胺衍生物的黄褐色固体(16.9g，90％收率)。mp＝92-96℃。MS(M+1)＝377m/z。步骤4
于-78℃下，向上述Cbz苯胺(0.920g，2.44mmol)的THF(20mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M，1.00mL，2.5mmol)。搅拌40分钟后，滴加(R)-丁酸缩水甘油酯(0.38mL，2.6mmol)，将得到的混合液温热至室温过夜。浓缩所述混合液并加入乙醚(40mL)。用滤器收集所得的固体，用乙醚(100mL)和水(3×100mL)洗涤。在真空烘箱(50℃)中干燥，随后分离出化合物1的黄褐色固体(0.37g，44％收率)。mp＝117-119℃。MS(M+1)＝343m/z。实施例2
N-[[(5S)-3-[4-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
                           化合物2步骤1
于0℃下，向实施例1的噁唑烷酮甲醇(0.246g，0.718mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙胺(0.30mL，2.2mmol)，10分钟后，加入甲磺酰氯(0.08mL，1.03mmol)。经1小时使所得反应混合液温热至室温后，将所述混合液倒入水(30mL)中，用CH2Cl2(6×20mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤经合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，浓缩，未经进一步纯化而直接使用。MS(M+1)＝421m/z。步骤2
Figure A0280102400303
往实施例2的甲磺酸酯(约0.72mmol)的DMF(10mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(0.30g，1.6mmol)，将所得反应混合液加热至90℃12小时。冷却至室温后，加入水，在滤器上收集ppt，用水(100mL)洗涤，在真空烘箱(50℃)中干燥得到0.26g黄褐色固体(经两步后收率76％)。Mp＝166-169℃。MS(M+1)＝471m/z。步骤3
Figure A0280102400311
往实施例3的邻苯二甲酰亚胺(0.215g，0.457mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入水合肼(100μL，2.06mmol)，将所得反应混合液加热至回流过夜。冷却至室温后，将所述反应混合液浓缩，残余物溶于CH2Cl2中，过滤并浓缩。得到黄褐色固体(0.15g，99％收率)，未经进一步纯化直接使用。MS(M+1)＝342m/z。步骤4
向胺(0.15g，1.4mmol)的CH2Cl2溶液中顺次加入吡啶(45μL，0.56mmol)和Ac2O(100μL，1.04mmol)。搅拌2小时后，将混合液倒入水中，用CH2Cl2(6×10mL)萃取，将所得有机萃取液浓缩，进行硅胶层析，以5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液得到化合物2，为白色固体(0.14g，83％)。mp＝131-134℃。MS(M+1)＝384m/z。
实施例3
N-[[(5S)-3-[4-(3，4-二氢-2，7-二氮杂萘-2(1H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
Figure A0280102400312
                          化合物3步骤1
Figure A0280102400321
N-丁-3-炔基邻苯二甲酰亚胺
根据Lyer和Liebeskind(J.Amer.Chem.Soc，1987，109，2759-2770)的方法，通过邻苯二甲酰亚胺和3-丁炔-1-醇间的Mitsunobu反应制备题述化合物，收率84％。分离产物，为白色结晶。mp＝137-139℃(lit.mp＝136-137℃)步骤2
Figure A0280102400322
N-(乙氧基羰基)丁-3-炔基胺
室温下将来自步骤1的烷基化邻苯二甲酰亚胺(65.51mmol)和水合肼(72.15mmol)的乙醇(350mL)溶液搅拌3天。冷却至O℃后，加入三乙胺(89.68mmol)，随后加入氯甲酸乙酯(86.80mmol)。将反应液温热至室温，搅拌过夜。形成固体物，过滤，将剩余的醇滤液蒸发。将剩余物溶解在乙醚(1L)中，用水分几次洗涤。醚化层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，将剩余物进行硅胶层析，用10％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液洗脱得到油状物。1H NMR(CDCl3)δ5.00(br s，1H)，4.15(m，2H)，3.32(m，2H)，2.49(m，2H)，2.01(m，1H)，1.23(m，3H)。步骤3
Figure A0280102400323
按照Piera和Seoane(Anales de Quimica，1979，75，899-903)描述的方法制备吡嗪-2-基甲醇。在0℃，向吡嗪-2-基甲醇(12.80mmol)和三乙胺(20.08mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中加入甲磺酰氯(15.50mmol)。在0℃下搅拌45分钟后，用冷水(50mL)、NaHCO3水溶液(50mL)快速将反应液洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。向有机滤液中加入甲苯(25mL)，将CH2Cl2蒸发。由于所得的甲磺酸酯(在甲苯中的溶液)会快速分解，因此立即用于下一反应步骤中。步骤4
室温下，往来自步骤2的氨基甲酸酯(10.41mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入粉末KOH(48.11mmol)和大约150mg的氯化苄基三乙铵。用30分钟将来自步骤3的甲磺酸酯(估计12.80mmol)的甲苯溶液滴加到该混合液中。室温下搅拌该反应液过夜。过滤混合物，用甲苯洗涤，将滤液浓缩，进行硅胶层析，使用40％的乙酸乙酯/己烷至60％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。得到黄色液体的产物(收率54％)。NMR表明为旋转异构体的混合物。1H NMR(CDCl3)δ8.45-8.70(m，3H)，4.70(s，2H)，4.11-4.30(m，2H)，3.50-3.68(m，2H)，2.45-2.58(m，2H)，1.98-2.01(m，1H)，1.18-1.410(m，3H).步骤5
将N-(乙氧基羰基)-N-(丁-3-炔基)-氨基甲基吡嗪(15.90mmol)的三氟乙酸(30mL)溶液加热回流40小时。冷却后，小心地将反应液倒入到水(300mL)中，用K2CO3碱化。用CH2Cl2(4×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。经过硅胶层析，使用70％的乙酸乙酯/己烷至15％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液，得到金黄色油状物的化合物。MS＝207(M+1).1H NMR(CDC13)δ8.32-8.42(m，2H)，7.07(d，J＝5.0Hz，1H)，4.67(s，2H，4.20(q，J＝8.6Hz，2H)，3.72(br t，J＝5.1Hz，2H)，2.87(br t，J＝5.1Hz，2H)，1.30(t，J＝8.6Hz，3H).IR(KBr)1699cm-1.对C11H14N2O2/0.5 H2O的计算值：C，61.38；H，7.02；N，13.01.实测值：C，61.63；H，6.66；N，13.26.步骤6
将来自上述步骤5的Diels-Alder加合物(8.73mmol)和浓盐酸(20mL)加热回流22小时。冷却后将溶剂蒸发，所得的固体与丙酮一起研磨得到二盐酸盐，为深棕色固体(收率90％)。MS＝135(M+1)。步骤7
Figure A0280102400342
80℃下，用1.5小时往来自步骤6的二盐酸盐(7.57mmol)和3，4-二氟硝基苯(7.59mmol)的DMF(20mL)溶液中滴加入二异丙基乙胺(24.1mmol)的DMF(40mL)溶液，连续加热过夜。冷却后，在搅拌下将所述反应液加入水(650mL)中。过滤收集所得的固体，用水洗涤，干燥得到产物，为芥末色固体(收率69％)。MS＝274(M+1)；mp＝142-143℃.1H NMR(CDCl3)δ8.41-8.43(m，2H)，8.02(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝13.1Hz，2.7Hz，1H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，7.00(t，J＝8.9Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.68(t，J＝5.8Hz，2H)，3.03(t，J＝5.8Hz，2H).IR(KBr)1600，1516，1336cm-1.对C14H12FN3O2/0.4H2O的计算值：C，59.95；H，4.60；N，14.98.实测值：C，60.02；H，4.27；N，14.89.步骤8
Figure A0280102400351
将来自步骤7的硝基化合物(5.23mmol)和二氯化锡(II)(14.29mmol)的乙醇(60mL)溶液加热回流38小时。冷却后，将所述反应液倒入1N的NaOH(250mL)中，用CH2Cl2萃取(3×100mL)。用水洗涤经合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到定量收率的粗制苯胺衍生物。1H NMR(CDCl3)δ8.34-8.44(m，2H)，7.07(d，J＝5.0Hz，1H)，6.88(t，J＝8.9Hz，1H)，6.40-6.49(m，2H)，4.18(s，2H)，3.60(br s，2H).3.30(t，J＝5.8Hz，2H)，2.98(t，J＝5.8Hz，2H).步骤9
Figure A0280102400352
在0℃下，往来自步骤8的粗制苯胺衍生物(5.23mmol)和NaHCO3(12.02mmol)在丙酮(100mL)和水(50mL)中的溶液中加入氯甲酸苄酯(5.74mmol)。将所得反应液温热至室温，搅拌过夜。搅拌下将所述混合液倒入冰水(500mL)中，收集得到的固体，用水洗涤并干燥。分离出产物，为黄褐色的固体(收率86％)。MS＝378(M+1).1H NMR(CHCl3)δ8.37(m，2H)，7.33-7.41(m，6H)，7.07(d，J＝5.0Hz，1H)，6.92-7.00(m，2H)，6.65(br s，1H)，5.20(s，2H)，4.25(s，2H)，3.38(t，J＝5.8Hz，2H)，2.98(t，J＝5.8Hz，2H).步骤10
Figure A0280102400361
在-78℃下，往来自步骤9的Cbz衍生物(1.72mmol)的THF(40mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.5mmol)，将所得混合液搅拌20分钟。加入(R)-丁酸缩水甘油酯(2.54mmol)，将所得反应液温热至室温。搅拌过夜后，将所述反应液倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水洗涤经合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，硅胶层析，以5％甲醇/氯仿为洗脱液。分离出产物为奶油色粉末(收率44％)。MS＝344(M+1)。1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ8.36-8.38(m，2H)，7.53(dd，J＝14.3，2.6Hz，1H)，7.08-7.16(m，2H)，7.02(t，J＝9.1Hz，1H)，4.68-4.76(m，1H)，4.27(s，2H)，4.08-4.26(m，2H)，4.00(d，J＝7.8Hz，2H)，3.90-3.94(m，1H)，3.72-3.77(m，1H)，3.41(t，J＝5.8Hz，2H)，2.99(t，J＝5.8Hz，2H).步骤11
Figure A0280102400362
0℃下往来自步骤10的醇(0.757mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入三乙胺(0.932mmol)和甲磺酰氯(0.904mmol)。在0℃下将所得反应液搅拌2小时，温热至室温并搅拌过夜。将混合液倒入水(75mL)中，分离各层。再用CH2Cl2(2×100mL)萃取所述水层。用MgSO4干燥经合并的有机层，过滤并蒸发得到粗制甲磺酸酯，为棕黄色油状物。MS＝422(M+1)。步骤12
Figure A0280102400371
将来自步骤11的粗制甲磺酸酯(0.757mmol)和叠氮化钠(3.92mmol)的DMF(35mL)溶液在75℃下加热过夜。冷却后，在搅拌下将反应液倒入水(200mL)中。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。用水(2×100mL)洗涤经合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到叠氮化物，为棕色半固体。MS＝369(M+1).1H NMR(CDCl3)δ8.31-7.45(m，2H)，7.49(dd，J＝14.2，2.6Hz，1H)，7.07-7.19(m，2H)，7.00(t，J＝9.0Hz，1H)，4.71-4.86(m，1H)，4.28(s，2H)，4.08(t，J＝9.6Hz，1H)，3.85(dd，J＝9.6，5.8Hz，1H)，3.71(dd，J＝17.0，4.1Hz，1H)，3.60(dd，J＝17.0，4.0Hz，1H)，3.42(t，J＝5.8Hz，2H)，2.99(t，J＝5.8Hz，2H).步骤13
室温下将来自步骤12的粗制叠氮化物(0.757mmol)和三苯基膦(0.815mmol)的THF(20mL)溶液搅拌过夜。等分试样表明MS＝603(M+1)，为亚氨基正膦中间体。加入水(0.85mL)，将所得反应液在80℃下加热4小时。将挥发份蒸发，分几次与苯共沸蒸馏除去水，得到粗制胺。MS＝343(M+1)。将粗制胺溶解在THF(20mL)中，加入乙酸酐(0.954mmol)和吡啶(1.11mmol)。在室温下将所述反应液搅拌过夜。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水洗涤经合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，进行硅胶层析，以5％甲醇/CH2Cl2为洗脱剂，得到化合物3的黄色固体。mp＝141-144℃(分解)。MS＝385(M+1).1HNMR(CDCl3)δ8.36-8.39(m，2H)，7.48(dd，J＝14.0，2.4Hz，1 H)，7.08-7.16(m，2H)，7.01(t，J＝8.9Hz，1H)，6.14(br t，J＝6.0Hz，1H)，4.74-4.82(m，1H)，4.28(s，2H)，4.04(t，J＝9.0Hz，1H)，3.57-3.79(m，3H)，3.41(t，J＝5.7Hz，2H)，2.99(t，J＝5.7Hz，2H).
实施例4
N-[[(5S)-3-[4-(3，4-二氢-1-氧代-2，6-二氮杂萘-2(1H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
                              化合物4步骤1
按照Kamal，M.、Neubert，M.和Levine，R.在J.Org.Chem.，1962，27，1363中描述的方法合成2-乙烯基吡嗪。步骤2
Figure A0280102400383
除了采用炔丙胺代替乙胺外，按照Sahu，D.P.在Indian J.Chem.Sec B，1998，37，1149中描述的方法制备2-(2-(N-乙氧羰基炔丙基)氨基)吡嗪。步骤3
将N-乙氧羰基-N-炔丙基-2-氨基乙基吡嗪(0.6776g，2.906mmol)的三氟乙酸(20mL)溶液回流72小时。将所述反应液倒入水(30mL)中，用K2CO3碱化，用CH2Cl2(6×20mL)萃取。用Na2SO4干燥所述有机溶液，浓缩并进行硅胶层析，以2％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到所需的产物(0.2416g，收率40％)。MS＝206.9(M+1)。步骤4
Figure A0280102400392
将上述氨基甲酸酯(0.2416g，1.171mmol)混悬于浓HCl(10mL)中，并回流20小时。将所得混合液浓缩，剩余物与丙酮一起研磨得到二盐酸盐，为棕色固体(0.1416g，收率60％)。MS＝134.9(M+1)。步骤5
Figure A0280102400393
往上述二盐酸盐(1.656g，7.998mmol)的DMF(10mL)溶液中加入3，4-二氟硝基苯，将所得溶液加热至60℃。此时，用3小时滴加入二异丙基乙胺。继续加热20小时。将所述溶液倒入水中(10mL)，用乙酸乙酯(6×15mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤经合并的有机萃取液，用Na2SO4干燥。过滤并浓缩所述溶液得到深橙色的油状物。将所述油状物与己烷一起研磨得到产物，为亮黄色固体(0.987g，收率40％)。MS＝273.9(M+1)。步骤6
Figure A0280102400401
将来自步骤5的硝基化合物(0.807g，2.95mmol)溶解在甲醇(80mL)中，脱气(通过将氮气通入所述溶液中鼓泡20分钟)。往该混合液中顺次加入甲酸铵(0.931g，14.8mmol)和10％的Pd/C(50mg)。将所得的混合物在50℃下加热20小时，往其中再加入另外的甲酸铵(0.400g，6.36mmol)和10％的Pd/C(30mg)。再过6小时，将所述反应液冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用甲醇(800mL)洗脱。将滤液浓缩得到黄褐色剩余物(0.690g，96％的收率)。MS＝244.0(M+1)。步骤7
Figure A0280102400402
往苯胺(0.690g，2.84mmol)在丙酮(40mL)和水(20mL)中的溶液中加入NaHCO3(1.00g，11.9mmol)。将所得混合液冷却至0℃，滴加入氯甲酸苄酯(0.43mL，3.0mmol)。将反应液温热至室温，搅拌20小时，真空除去丙酮，用水(40mL)稀释所述反应液。用乙酸乙酯(6×30mL)萃取所述溶液，用Na2SO4干燥，浓缩得到略带红色的液体，进行硅胶层析，用1％的甲醇/乙酸乙酯，接着用2％的甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液，得到产物，为黄白色固体(0.431g，收率40％)。MS＝378.0(M+1)。步骤8
将上述Cbz衍生物(1.090g，2.884mmol)的THF(80mL)溶液冷却至-78℃，滴加入正丁基锂(1.6mL，4.0mmol)。将所述反应液温热至室温1小时，随后再冷却至-78℃，往其中加入(R)-丁酸缩水甘油酯(0.54mL，4.0mmol)。将所述反应液温热至室温，搅拌20小时。真空除去THF后，用水(15mL)稀释所得的剩余物，用CH2Cl2(6×15mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，浓缩得到棕色油状物，所得剩余物未经纯化直接使用。MS＝344.0(M+1)。步骤9
往上述粗制醇(约2.8mmol)的DMF(45mL)溶液中加入三乙胺(0.80mL，5.76mmol)。冷却至0℃后，滴加入甲磺酰氯(0.313mL，4.04mmol)，随后将反应液温热至室温。将所述混合液倒入水(50mL)中，用CH2Cl2(6×50mL)萃取。顺次用水(4×80mL)和盐水(80mL)洗涤经合并的有机相，随后用Na2SO4干燥。浓缩所述有机溶液得到黄色剩余物，该剩余物未经进一步纯化直接使用。MS＝436.0(M+1)。步骤10
Figure A0280102400421
将上述甲磺酸酯(约2.8mmol)和叠氮化钠(0.700g，5.82mmol)的DMF(100mL)溶液加热至75℃。6小时后，将所得混合液冷却至室温，用水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(6×100mL)萃取。顺次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤经合并的有机层，随后用Na2SO4干燥。浓缩滤液得到黄色油状物，进行硅胶层析，用1％甲醇/乙酸乙酯，接着用5％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液，得到所述叠氮化物(0.170g，经3个步骤后收率为16％)。MS＝383.0(M+1)。步骤11
将来自步骤10的叠氮化物(0.170g，0.445mmol)溶解在乙酸乙酯(30mL)中并对所得溶液脱气(通过将氮气通入所述溶液中鼓泡20分钟)，往其中加入10％的Pd/C(30mg)。在氢气气氛(50psi)下，用Parr装置摇动所述混合液24小时。当完全还原时(MS测定)，将烧瓶抽空，然后往烧瓶中再填充氮气。此时，往所述烧瓶中直接加入吡啶(0.22mL，2.67mmol)和乙酸酐(0.13mL，1.34mmol)，搅拌反应物4小时。反应完全(MS测定)时，通过硅藻土垫过滤所述混合液，用甲醇(300mL)洗脱，浓缩并通过硅胶柱层析纯化，用5％甲醇/乙酸乙酯，接着用10％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液，得到化合物4(0.050g，收率28％)，为白色固体。MS＝399.1(M+1)。
实施例5
N-[[(5S)-3-[4-(7，8-5-氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
                          化合物5步骤1
Figure A0280102400432
往N-[(3-哌啶酮-3-氟苯基)5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(按照WO95/25106和WO96/13502制备)(0.54g，1.5mmol)中加入甲氧基-双(二甲氨基)甲烷(5mL)。在50℃下加热1小时后，真空除去所有的挥发份，得到橙色固体。所得的粗制β-酮烯胺(ketoenamine)未经纯化直接使用。步骤2
往上述粗制β-酮烯胺(0.106g，0.262mmol)中加入苯(3mL)、DMF(1mL)和乙酸甲脒(formamidine)(0.0420g，0.403mmol)。在回流下加热过夜后，将反应混合液冷却至室温，加入水(8mL)。形成ppt，过滤收集所述产物，在真空烘箱(50℃)中干燥，进行硅胶层析，用5％的甲醇/CH2Cl2洗脱得到化合物5的黄色固体(0.0064g，收率6％)。MS(M+1)＝386m/z。
实施例6N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氢-2-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
Figure A0280102400441
                     化合物6
往按照实施例5，步骤1制备的粗制β-酮烯胺(0.100g，0.247mmol)中加入乙酸乙酯(3mL)、DMF(1mL)、乙酸乙脒(0.0374g，0.310mmol)和K2CO3(0.16g，1.2mmol)。加热回流过夜后，将所述反应混合液冷却至室温，加入水(8mL)。形成ppt，用滤器收集，在真空烘箱(50℃)中干燥，进行硅胶层析，用5％的MeOH/CH2Cl2洗脱得到产物，为亮黄色固体(0.0081g，收率8％)。mp＝177-180℃。MS(M+1)＝400m/z。
实施例7
N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氢-2-(2-甲基-4-噻唑基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，
                       化合物7
往按照实施例5，步骤1制备的粗制β-酮烯胺(0.112g，0.278mmol)中加入苯(5mL)、DMF(1mL)和盐酸2-甲基-5-脒基噻唑(0.0743g，0.418mmol)。加热回流过夜后，将所述反应混合液冷却至室温，加入水(8mL)。形成ppt，用滤器收集，在真空烘箱(50℃)中干燥，进行硅胶层析，用5％的MeOH/CH2Cl2洗脱得到产物，为黄色固体(0.0100g，收率7％)。MS(M+1)＝483m/z。
实施例8N-[[(5S)-3-[4-[7，8-二氢-2-(4-吡啶基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
                       化合物8
往按照实施例5，步骤1制备的粗制β-酮烯胺(0.120g，0.278mmol)中加入苯(5mL)、DMF(1mL)和盐酸4-吡啶基脒(pyridinoamidine)(0.0721g，0.458mmol)。加热回流过夜后，将所述反应混合液冷却至室温，加入水(8mL)。形成ppt，过滤收集，在真空烘箱(50℃)中干燥，进行硅胶层析，用5％的MeOH/CH2Cl2洗脱得到产物，为亮黄色固体(0.0049g，收率4％)。MS(M+1)＝463m/z。实施例9
N-[[(5S)-3-[4-(7，8-二氢-2-吡嗪基吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
Figure A0280102400461
                       化合物9
往上述粗制β-酮烯胺(0.110g，0.278mmol)中加入苯(5mL)、DMF(1mL)和盐酸吡嗪基脒(pyrazinoamidine)(0.0660g，0.416mmol)。加热回流过夜后，将所述反应混合液冷却至室温，加入水(8mL)。形成ppt，过滤收集，在真空烘箱(50℃)中干燥，进行硅胶层析，用5％的MeOH/CH2Cl2洗脱得到产物，为黄色固体(0.0038g，收率3％)。MS(M+1)＝464m/z。
实施例10
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(1，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
                       化合物10
往按照实施例5，步骤1制备的粗制β-酮烯胺(3.40mmol)中加入DMF(20mL)和盐酸肼(2.40g，35.0mmol)。在90℃下加热1小时后，将所述反应混合液冷却至室温，加入水(60mL)。形成ppt，过滤收集，在真空烘箱(50℃)中干燥。将所得粗制固体与甲醇一起研磨，得到黄褐色固体(0.0449g，收率4％)。Mp＝108-110℃。MS(M+1)＝374m/z。实施例11
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(1，4，6，7-四氢-1-甲基-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
Figure A0280102400471
                      化合物11
往按照实施例5，步骤1制备的粗制β-酮烯胺(0.308mmol)中加入DMF(2mL)、甲基肼(0.24mL，4.5mmol)和盐酸的乙醚溶液(4.4mL，1.0M)。在90℃下加热1小时后，将所述反应混合液冷却至室温，加入水(60mL)。形成ppt，过滤收集，在真空烘箱(50℃)中干燥。将所得粗制固体进行硅胶层析，用5-＞10％的MeOH/CH2Cl2洗脱得到亮黄色固体(0.0212g，收率6％)。Mp＝187-189℃。MS(M+1)＝388m/z。
参考以上特定实施方案，已详尽介绍了本发明。以上实施方案和实施例用于说明本发明的范围和精神。对本领域技术熟练人员来讲，这些实施方案和实施例使其它实施方案和实施例显而易见。所述其它的实施方案和实施例属于本发明的范围之内。需清楚：在本发明的精神和范围之内，可进行改变和修改；因此本发明应仅受附带的权利要求书的限定。

Claims (24)

1.一种式I的化合物及其药学上可接受的盐和酯：
                        式I其中：
R选自OH、N3、-OR1、-O-芳基、-O-杂芳基、-OSO2R2、-NR3R4，以及
Figure A0280102400022
其中：
(i)R1是苄基或C2-6-酰基；
(ii)R2选自苯基、甲苯基和C1-8烷基；和
(iii)R3和R4独立选自H、C3-6-环烷基、苯基、叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、苄氧基羰基、-CO2-R5、-CO-R5、-CO-SR5、-CS-R5、P(O)(OR6)(OR7)、-SO2-R8和任选被1至3个独立选自C1-5-烷氧基羰基、OH、氰基和卤素的取代基取代的C1-6烷基，其中
R5选自H、C3-6环烷基、三氟甲基、苯基、苄基和任选被1至3个独立选自C1-5烷氧基羰基、OH、氰基、卤素和-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基，其中R9和R10独立选自H、苯基和C1-4烷基；
R6和R7独立为H或C1-4烷基；和
R8为苯基或C1-4烷基；
R11选自H、烷基、-OR13、-SR13、氨基、-NR13R14、芳基(C1-8)烷基和一-、二-、三-或全卤代C1-8-烷基；
R12选自CN、-COR13、-COOR13、-CO-NR13R14、-SO2R13、-SO2-NR13R14和硝基；和
R13和R14独立选自H、烷基和芳基，或者R13和R14与其相连的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；
X为0-4个独立选自下列的基团：卤素、OH、巯基、硝基、卤素-C1-8烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8烷基-氨基、二(C1-8烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-、甲酰胺、芳基、杂芳基、CN、氨基、C3-6环烷基、任选被一或多个选自F、Cl、OH、C1-8烷氧基和C1-8酰氧基的取代基取代的C1-8烷基；以及
Y是式II的基团：
Figure A0280102400031
                         式II其中：
R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立选自H、CN、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、甲酰胺、芳基和杂芳基，或者R15和R16和/或R17和R18和/或R19和R20一起形成氧代基团；
W部分代表任何5至10元芳环或杂芳环，所述杂芳环具有1至4个选自S、O和N的成员；
Z选自H、卤素、氨基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、CN、CHO、烷基-CO-、烷氧基、(C1-8-烷基)-CONH-和R21R22N-烷基-，其中R21和R22独立选自H、C1-6烷基、苄基、芳基和杂芳基，或R21和R22与其相连的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；和
m是0或1。
2.权利要求1的化合物，其中X为卤素。
3.权利要求1的化合物，其中Z选自H、烷基、芳基和杂芳基。
4.权利要求1的化合物，其中W部分为稠合苯环或者具有1至4个选自S、O和N的成员的5或6元杂芳环。
5.权利要求1的化合物，其中Y选自：
Figure A0280102400041
其中
Z选自H、烷基、芳基、杂芳基、烷基-CO-和R21R22N-烷基-，其中R21和R22独立选自H、C1-6烷基、苄基、芳基和杂芳基，或R21和R22与其相连的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。
6.权利要求5的化合物，其中X为卤素，并且Z选自H、烷基、芳基和杂芳基。
7.权利要求1的化合物，其中R选自：
Figure A0280102400043
·和
8.权利要求6的化合物，其中X为卤素，并且Z选自H、烷基、芳基和杂芳基。
9.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
10.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A0280102400052
11.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A0280102400053
12.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A0280102400054
13.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A0280102400055
14.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A0280102400061
15.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A0280102400062
16.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A0280102400063
17.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：
18.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
19.一种对患有由细菌感染引起或归因于细菌感染的病症的受治疗者进行治疗的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
20.一种预防受治疗者患上由细菌感染引起或归因于细菌感染的病症的方法，该方法包括给予所述受治疗者预防有效剂量的权利要求1的化合物的药用组合物。
21.权利要求19或20的方法，其中所述病症选自社区获得性肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染以及医院获得性肺部感染。
22.权利要求19或20的方法，其中所述细菌选自金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、化脓性葡萄球菌(S.pyogenes)、肠球菌(Enterococcusspp.)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)。
23.权利要求19或20的方法，其中所述细菌是革兰氏阳性球菌。
24.权利要求23的方法，其中所述革兰氏阳性球菌具有抗药性。
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