CN1160051A - 新的取代噁唑烷酮 - Google Patents

新的取代噁唑烷酮 Download PDF

Info

Publication number
CN1160051A
CN1160051A CN97101879A CN97101879A CN1160051A CN 1160051 A CN1160051 A CN 1160051A CN 97101879 A CN97101879 A CN 97101879A CN 97101879 A CN97101879 A CN 97101879A CN 1160051 A CN1160051 A CN 1160051A
Authority
CN
China
Prior art keywords
straight
branched
carbon atoms
alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97101879A
Other languages
English (en)
Inventor
B·里德尔
D·哈比希
A·斯托利
M·鲁佩尔特
S·巴提尔
W·瓜涅里
R·安德曼
H·P·克罗尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN1160051A publication Critical patent/CN1160051A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system

Abstract

本发明涉及新的通式(I)取代噁唑烷酮其中各取代基具有说明书中所述定义，本发明还涉及它们的制备方法和它们作为药物，特别是作为抗菌剂的应用。

Description

新的取代噁唑烷酮
本发明涉及新的取代噁唑烷酮，它们的制备方法以及它们作为药物，特别是作为抗菌药物的应用。
出版物US5 254 577、US4 705 799、EP311 090、EP312 000和C.H.Park等人，J.Med.Chem.，35，1156(1992)中公开了具有抗菌作用的N-芳基噁唑烷酮。此外，在EP609 905中公开了3-(氮取代的)苯基-5-β-酰氨基甲基噁唑烷-2-酮。
另外，EP609 491和EP657 440中公开了具有单胺氧化酶抑制作用的噁唑烷酮衍生物，具有粘合受体拮抗剂作用的那些衍生物公开于EP645 376。
在我们的申请EP694 543、EP693 491、EP694 544、EP697412以及EP738726也描述了具有抗菌活性的噁唑烷酮衍生物。
本发明涉及下述通式(I)的新的取代噁唑烷酮及其盐：
Figure A9710187900121
其中A表示通过碳原子直接键连的，最多有3个选自S、N和/或O的杂原子的5-元芳香族杂环，该杂环还可以有稠合的苯环或萘环，或表示通过碳原子直接键连的，至少有1个氮原子的6-元芳香族杂环，或表示在各种情况下通过碳原子直接键连的，具有至少一个含氮环的6-元的、双环或三环芳香族基团，或表示通过6-元环直接键连的β-咔啉-3-基或中氮茚基，在各种情况下该环系可选择性的以相同或不同的方式被下述基团最多取代3次：羧基、卤素、氰基、巯基、甲酰基、苯基、三氟甲基、硝基、直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或各自含有多达6个碳原子酰基，或被各自含有多达6个碳原子的直链的或支链的烷基或链烯基所取代，这些基团的各部分可被苯基取代和/或被吡啶基取代，它的各部分可被最多各自有6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基所取代，或表示下述通式的基团：其中R3，R4，R5，R6和R7相同或不同，并且表示氢或羧基、卤素、氰基、甲酰基、三氟甲基、硝基、含有多达6个碳原子的直链的或支链的烷基或式-CO-NR13R14基团，
其中
R13和R14相同或不同，并且表示氢、含有多达4个碳原子的直链的或
支链的烷基或苯基，R2，R8，R9，R10，R11和R12相同或不同，并且表示氢、环烷基羰基、或有3-6个碳原子的环烷基，或各自含有多达6个碳原子的直链或支链的烷氧羰基或烷硫基，或者表示含有多达10个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可被下述基团选择性取代：氰基、三氟甲基、卤素、苯基、羟基、羧基、含有多达6个碳原子的直链或支链的烷氧羰基、含有6-10个碳原子的芳基、含有3-6个碳原子的环烷基和/或被基团-(CO)c-NR15R16、R17-N-SO2-R18、R19R20-N-SO2-或R21-S(O)d所取代，
其中c表示0或1，R15、R16和R17具有和上文R13和R14相同的定义，并且与之相同或不同，或者与氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，该杂环选择性的再含有N、S和/或O的杂原子，这部分可被选择取代，在其氮原子上还可以被直链或支链的烷基或最多有3个碳原子的酰基所取代，R19和R20具有和上文R13和R14相同的定义，并且与之相同或不同，d表示0、1或2的数，R18和R21相同或不同，并且表示最多含有4个碳原子的直链或支链的烷基、苄基、苯基或甲苯基，或者表示最多含有6个碳原子的直链或支链的酰基，该酰基可选择性的被三氟甲基、三氯甲基或式-OR22基团所取代，其中R22表示氢或最多含有6个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可选择性的被最多有10个碳原子芳基取代，或表示式-(CO)e-NR23R24、-NR25-SO2-R26、R27R28-N-SO2-或R29-S(O)r基团，
其中
  e和上文c的定义相同，并且与之相同或不同，
  R23和R24和R25和上文R15、R16和R17的定义相同，并且与之相同
  或不同，
  R27和R28具有和上文R13和R14相同的定义，并且与之相同或不同，
   f和上文d的定义相同，并且与之相同或不同，
   R26和R29具有和上文R18和R21相同的定义，并且与之相同或不同，D表示氧原子或式-S(O)g基团，其中
 g表示0、1或2的数，E和L相同或不同，并且表示氧或硫原子，G，M，T和Q相同或不同，并且表示氧或硫原子，或式-NR30基团，其中
   R30表示氢或最多含有5个碳原子的直链或支链的烷基，
a和b相同或不同，并且表示1或2的数；R1表示下式基团：
Figure A9710187900151
或 其中R31表示最多含有7个碳原子的直链或支链的烷基，含有3-6个碳原子的环烷基或式-NR38R39基团，
其中
   R38和R39具有和上文R13和R14相同的定义，并且与之相同或不同，R32表示氢、氰基、有3-6个碳原子的环烷基、苯基或最多含有7个碳原子的直链或支链的烷基，R33表示氢、最多含有7个碳原子的直链或支链的烷基、苯基、有3-6个碳原子的环烷基或式-NR40R41基团，其中
R40和R41具有和上文R13和R14相同的定义，并且与之相同或不同，
h表示1、2、3或4的数，
R34表示氢、最多含有6个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，
R35和R36相同或不同，表示氢或最多含有6个碳原子的直链或支链的烷
基，或者R1表示氰基或5-或7-元饱和、部分不饱和或不饱和的，最多有3个选自S、N和/或O的杂原子的杂环，该杂环选择性的通过N官能基被苄基、卤素或最多含有5个碳原子的直链或支链的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。
按照本发明，取代唑烷酮的生理上可接受的盐可以是与无机酸、羧酸和磺酸的盐。特别优选的盐是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
可以提及的与常规碱形成的盐例如，碱金属盐(如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(如钙盐或镁盐)，或铵盐，由氨或例如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、1-ephenamine或甲基-哌啶。
另外，与C1-C4烷基卤化物，特别是与C1-C4烷基碘化物的反应产物其作用同盐。
通常杂环表示5-至6-元的饱和或不饱和环，其中作为杂原子最多可以有3个氧、硫和/或氮原子。优选的是下述的：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
这些还包括通过N键连的5-至6-元的饱和杂环环，该环还可含有最多2个氧、硫和/或氮原子作为杂原子，例如哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基，特别优选的是哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。
在上文给出的定义范围内的羟基保护基通常是表示选自下面一系列保护基：三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、苄氧基羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧基羰基、四氢吡喃基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、苄氧基、4-甲基苄氧基、4-硝基苄氧基、4-氟苄氧基、4-氯苄氧基或4-甲氧基苄氧基。优选的是乙酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基和四氢吡喃基。
在上文给出的定义范围内的氨基保护基通常是肽化学中所用的氨基保护基。
优选的包括苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、邻二苯甲酰基、2，2，2-乙氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、2-氯乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、邻二苯甲酰氨基、异戊酰基或苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基或三苯甲基。
按照本发明的化合物可以立体异构体的形式存在，它们可以是象和镜象(对映异构体)，或者不是象和镜象(非对映异构体)。本发明涉及对映异构体或非对映异构体和它们各自的混合物。就非对映异构体而言，也可以用已知的方法把外消旋形式分离成立体异构纯的组分。
优选的通式(I)化合物及其盐是下述化合物：其中A表示喹啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、哒嗪基或噻吩基，各自通过碳原子键连，以相同或不同的方式由下述取代基最多可各自取代三次：氟、氯、溴、苯基、或各自最多有4个碳原子的直链或支链的烷基或烷硫基、或各自最多有4个碳原子的直链或支链的链烯基所取代，其中的各部分可以被苯基取代，和/或被吡啶基取代，它的各部分可以被最多有5个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基所取代，或者表示下式基团
 其中
G表示氧或硫原子，
L表示氧或硫原子，
R8表示各自最多有6个碳原子的直链或支链的烷基或烷硫基，
R3、R4和R5相同或不同，表示氢、氟、氯、或溴；R1表示下式基团：或 其中
R31表示最多含有5个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基、环丁基、环戊
基、环己基、苯基或式-NR38R39基团，
其中
   R38和R39相同或不同，表示氢、甲基或乙基，
R32表示氢、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或最多含有5
个碳原子的直链或支链的烷基，
R33表示氢、最多含有5个碳原子的直链或支链的烷基、苯基、环丙基、环  丁基、环戊基、环己基或式-NR40R41基团，其中
 R40和R41具有和上文R38和R39相同的定义，并且与之相同或不同，h表示1、2、3或4的数，R34表示氢、最多含有4个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，R35和R36相同或不同，表示氢或最多含有4个碳原子的直链或支链的烷基，或者R1表示氰基或噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或吡唑基，该杂环选择性的通过N官能基被苄基、氟、氯、溴或最多含有3个碳原子的直链或支链的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。
本发明特别优选的通式(I)化合物及其盐是下述化合物：其中A表示喹啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、哒嗪基或噻吩基，各自通过碳原子键连，以相同或不同的方式由下述取代基最多各自可取代二次：氟、氯、溴、苯基、或各自最多有3个碳原子的直链或支链的烷基或烷硫基、或各自最多有3个碳原子的直链或支链的链烯基所取代，其中的各部分可以被苯基取代，和/或被吡啶基取代，它的各部分可以被最多有4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基所取代，或者表示下式基团
Figure A9710187900191
其中
G表示氧或硫原子，
L表示氧或硫原子，
R8表示各自最多有4个碳原子的直链或支链的烷基，   R3、R4和R5相同或不同，表示氢、氟、氯、或溴；R1表示下式基团：或 其中R31表示最多含有4个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或式-NR38R39基团，
其中
  R38和R39相同或不同，表示氢或甲基，R32表示氢、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、最多含有4个碳原子的直链或支链的烷基，R33表示氢、最多含有4个碳原子的直链或支链的烷基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或式-NR40R41基团，其中
 R40和R41具有和上文R38和R39相同的定义，并且与之相同或不同，h表示1、2、3或4的数，R34表示氢、最多含有3个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，R35和R36相同或不同，表示氢或最多含有3个碳原子的直链或支链的烷基，或者R1表示氰基或噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或吡唑基，该杂环选择性的通过N官能基被苄基、氟、氯、溴或最多含有3个碳原子的直链或支链的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。
本发明更优选的通式(I)化合物是下述化合物：其中A表示喹啉基、吡啶基或哒嗪基，各自通过碳原子键连，各自如上述取代。
本发明更优选的通式(I)化合物是下述化合物：其中A表示苯并噻吩基或噻吩基，各自通过碳原子键连，各自如上述取代。
本发明更优选的通式(I)化合物是下述化合物：其中A表示苯并噻唑基或苯并噁唑基，各自通过碳原子键连，各自如上述取代。
本发明更优选的通式(I)化合物是下述化合物：其中A表示下式基团
Figure A9710187900211
其中
R3、R4、R5和R8如上文定义。
本发明更优选的通式(I)化合物是下述化合物：其中R1表示下式基团：
其中R31如上文定义。
本发明更优选的通式(I)化合物是下述化合物：其中R1表示下式基团：
Figure A9710187900221
其中R32和R33如上文定义。
本发明更优选的通式(I)化合物是下述化合物：其中R1表示下式基团：
Figure A9710187900222
其中R34如上文定义。
本发明更优选的通式(I)化合物是下述化合物：其中R1表示下式基团：
Figure A9710187900223
其中R35和R36如上文定义。
本发明更优选的通式(I)化合物是下述化合物：其中R1表示氰基或噻吩基、噻唑基、异噁唑基或吡唑基，各个杂环选择性的通过N官能基被苄基、氟、氯、溴或最多含有3个碳原子的直链或支链的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。
本发明提供了制备通式(I)化合物的方法，其特征在于：[A]将通式(II)化合物：
Figure A9710187900231
其中A如上文定义，与通式(III)化合物进行反应
  R1-Y      (III)其中R1如上文定义，和
Y，根据R1，Y表示氢、卤素或C1-C4直链或支链的的烷氧基或氧烷氧基羰基；或者[B]将通式(IV)化合物：
Figure A9710187900232
其中A如上文定义，
R37表示C1-C4烷基，与通式(V)化合物进行反应
  NH2-R1.  (V)其中R1表示上文R1所列出的杂环之一，或在惰性溶剂中与二硫代乙酸乙酯反应，适当的在碱存在下反应，和在S-氧化物的情况下按照常规方法进行氧化，以及在适当情况下，按照常规的方法，如烷基化、氧化还原反应、取代反应和能基。
本发明的方法可以用列举下述方程式的方式予以说明：
Figure A9710187900241
根据各自的方法步骤适当的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规溶剂。
优选的溶剂包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；或醚如乙醚、二恶烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或叔丁基甲基醚；或酮如丙酮或丁酮；或酰胺如二甲基甲酰胺、或六甲基磷酰胺；或烃类如己烷、苯、二氯苯、二甲苯、或甲苯；或二甲亚砜、乙腈、乙酸乙酯；或卤代烃如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用所述溶剂的混合物。
根据各个不同的反应步骤，适当的碱是常规的无机或有机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或钾；或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或钾；或碱金属醇盐，如甲醇钠或钾，乙醇钠或钾；或有机胺，如乙基二异丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶、或N-甲基哌啶；或氨化物，如氨化钠或二异丙基氨化锂，或N-甲硅烷基氨化锂，如N-双三苯基甲硅烷基氨化锂或烷基锂如正丁基锂。
在各种情况下，相对于1摩尔通式(II)和(IV)化合物，碱的用量为1-10摩尔，优选1-3摩尔。
所有的反应通常在常压、高压或减压(如0.5-5巴)下进行。一般而言，反应在常压下进行。
通式(III)和(V)化合物本身是已知的，或可用常规方法制备。
在某些情况下通式(II)是已知的或可用下述方法制备：
在惰性溶剂和在碱存在下使下述通式(VI)化合物与(C1-C4)烷基-或苯基磺酰氯反应
Figure A9710187900251
其中A如上文定义，而转化成相应的通式(IV)化合物
Figure A9710187900261
其中A和R37如上文定义，然后在惰性溶剂中与叠氮化钠反应制备通式(VII)的叠氮化物
Figure A9710187900262
其中A如上文定义，在以后的步骤中，在惰性溶剂中与(C1-C4-O)3-P或Pph3，优选与(CH3O)3P反应和与酸反应而转化成胺。
根据不同的反应步骤，适当的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规溶剂。优选的溶剂包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；或醚如乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或叔丁基甲基醚；或酮如丙酮或丁酮；或酰胺如二甲基甲酰胺、或六甲基磷酰胺；或烃类如己烷、苯、二氯苯、二甲苯、或甲苯；或二甲亚砜、乙腈、乙酸乙酯；或卤代烃如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用所述溶剂的混合物。
根据各个不同的反应步骤，适当的碱是常规的无机或有机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或钾；或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或钾；或碱金属醇盐，如甲醇钠或钾，乙醇钠或钾；或有机胺，如乙基二异丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶、或N-甲基哌啶；或氨化物，如氨化钠或二异丙基氨化锂，或N-甲硅烷基氨化钾，如N-(双)三苯基甲硅烷基氨化锂或烷基锂如正丁基锂。
相对于1摩尔通式(VI)化合物，碱的用量为1-10摩尔，优选1-3摩尔。
所有的反应通常在常压、高压或减压(如0.5-5巴)下进行。一般而言，反应在常压下进行。
叠氮化物的还原是用(CH3O)3P和盐酸来进行的。
还原通常在-50℃至各个溶剂的沸腾温度的范围内进行的，优选在-20℃至+90℃进行。
在此范围内适当的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规溶剂。优选的溶剂包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；或醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚；或酰胺如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺；或乙酸。也可以使用所述溶剂的混合物。
通式(IV)和(VII)化合物是新的，和可用上述方法制备。
在某些情况下通式(VI)是新的和可用下述方法制备：[D]在惰性溶剂中，适当的是在碱存在下使下述通式(VIII)或(IX)化合物
  A-N＝C＝O    (VIII)或A-CO-N3    (IX)其中A如上文定义，与溴化锂/(C4H9)3P(O)和通式(X)的环氧化物进行反应其中Q表示C1-C6酰氧基，通过典型的酯水解或典型的酯基转移作用释放出羟基官能基；或者[E]在惰性溶剂和在碱，如烷基锂或N-烷基-或N-甲硅烷基氨化锂，优选正丁基锂存在下使下述通式(XI)化合物
        A-NH-CO2-X    (XI)其中A如上文定义，和X表示典型的保护基团，优选苄基，与通式(X)的环氧化物进行反应，或者先把通式(IX)化合物在醇中消除氮而转化成通式(XIa)化合物
      A-NH-CO2-Y    (XIa)其中A如上文定义，和Y表示直链或支链的C2-C6烷基，优选正丁基，和在如[D]中所述第二步在惰性溶剂和在碱，优选在N-烷基-或N-甲硅烷基氨化锂或正丁基锂存在下使其与通式(X)的环氧化物进行反应，或者[F]使下述通式(XII)化合物
Figure A9710187900281
其中A如上文定义，直接与酸和碳酸二乙基酯进行反应，或者先把通式(XII)化合物与酸反应制成通式(XIII)化合物其中A如上文定义，和在有辅剂和惰性溶剂的情况下进行环化。
根据不同的反应步骤，适当的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规溶剂。优选的溶剂包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；或醚如乙醚、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或叔丁基甲基醚；或酮如丙酮或丁酮；或酰胺如二甲基甲酰胺、或六甲基磷酰胺；或烃类如己烷、苯、二氯苯、二甲苯、或甲苯；或二甲亚砜、乙腈、乙酸乙酯；或卤代烃如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用所述溶剂的混合物。
根据各个不同的反应步骤，适当的碱是常规的无机或有机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或钾；或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或钾；或碱金属醇盐，如甲醇钠或钾，乙醇钠或钾；或有机胺，如乙基二异丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶、或N-甲基哌啶；或氨化物，如氨化钠或二异丙基氨化锂，或N-甲硅烷基氨化锂，如N-(双)三苯基甲硅烷基氨化锂或烷基锂如正丁基锂。
相对于1摩尔通式(X)和(XI)化合物，碱的用量为1-10摩尔，优选1-3摩尔。
所有的反应通常在常压、高压或减压(如0.5-5巴)下进行。一般而言，反应在常压下进行。
方法[D]优选在二甲苯或二氯苯中进行，适当的是在三乙胺存在下在回流状态进行反应。
碱催化的酯基转移作用可用一种上文所述的醇，优选甲醇，在-10℃至+40℃，优选在室温下进行反应。
通常适当的碱是碳酸氢钠、甲醇钠、水合肼、碳酸钾或碳酸铯，优选的是碳酸铯。
方法[E]在一种上文所述的醚中，用烷基钾化合物或N-甲硅烷基氨化锂如正丁基锂、二异丙基氨化钾或双三甲基甲硅烷基氨化锂，优选在四氢呋喃和双三甲基甲硅烷基氨化钾或正丁基钾中进行反应，反应在-100℃至+20℃，优选在-75℃至+40℃的温度范围下进行。
方法[F]的第一个步骤适于优选在一种上文所述的醇中反应，接着的环化步骤在适于在四氢呋喃中进行。
环化时适当的碱优选上述N-甲硅烷基锂或正丁基钾，特别优选的是正丁基锂。
第一个步骤的反应在相应醇的沸腾温度下进行，环化反应在-70℃至室温的温度范围内进行。
环化[F]在存在辅剂和/或酸的情况下进行。
适当的酸通常是无机酸例如盐酸或硫酸，或是有1-6个碳原子的有机酸，该酸可选择性的被氟、氯、和/或溴所取代，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或是有C1-C4烷基基团或芳基基团的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或甲苯磺酸。特别优选盐酸。
相对于1摩尔通式(XII)化合物，酸的用量为1-10摩尔，优选1-2摩尔。
适当的辅剂是常规试剂，如光气、羰基二咪唑、或碳酸二乙酯或氯甲酸三氯甲基酯。优选羰基二咪唑、碳酸二乙酯和氯甲酸三氯甲基酯。
适当的溶剂是上述卤代烃，优选二氯甲烷。
通式(IX)化合物是已知的并且可以用常规方法制备。
通式(XIII)化合物大多是新的并且可以用例如上文所述的方法制备。
通式(VIII)化合物在某些情况下是新的或是已知的，并且可以用例如使相应的胺与氯甲酸三氯乙酯在一种上述容剂，优选在二甲苯中于回流温度下进行反应。
通式(IX)化合物在某些情况下是新的或是已知的，并且可以由例如相应的羧酸开始进行制备，使之与氯甲酸异丁基酯/丙酮，叠氮化钠/水反应，或与二苯基磷酰基叠氮化物/四氢呋喃或与二甲苯或二氯甲烷在有一种上述碱，优选三乙胺存在下，于-10℃至室温下进行反应。
通式(XI)和(XIa)化合物在某些情况下是新的或是已知的，并且可以通过下述方法制备：由相应的羧酸叠氮化物中消除氮和与适当的醇进行反应，或者使相应的胺与氯甲酸酯，优选氯甲酸苄酯在一种上述溶剂，优选在四氢呋喃或二恶烷中，在-10℃至+200℃，优选在0℃至150℃的温度范围下进行反应。
通过在Iso-Sensitest Agar(Oxoid)上进行系列稀释的方法测定最小抑制浓度(MIC)。对各种试验物质而言，制备多个琼脂板，在各种情况下通过双倍稀释使该板含有的活性化合物浓度逐渐减少。用多点接种器(Denley)接种在琼脂板上。接种时应用把病原微生物过夜培养的方法，该微生物预先被稀释使每个接种点含有104菌落形成颗粒。接种后的琼脂板在37℃孵化，大约20小时后观察微生物的生长。MIC值(μg/ml)说明了用肉眼观察没有微生物生长时的最小活性化合物浓度。MIC值(μg/ml)：
    EX.NO.   Staph.133   Staph.48N  Staph.25701    Staph.9TV   E.coliNeumann   Klebs.57USA  Psdm.Bonn
    11     0.5     0.5    0.25     0.25   ＞64   ＞64     ＞64
    12     1     1     1     0.5   ＞64   ＞64     ＞64
    13     0.25     0.25     0.25   ≤0.125   ＞64   ＞64     ＞64
    14     1     1     1     0.5   ＞64   ＞64     ＞64
    15     0.25     0.5     0.25   ≤0.125   ＞64   ＞64     ＞64
    20     0.25     0.25     0.25   ≤0.125     64   ＞64     ＞64
    23     0.25     0.5     0.5     0.25   ＞64   ＞64     ＞64
    26   ＜0.125     0.25     0.25   ≤0.125   ＞64   ＞64     ＞64
    42   ＜0.125   ＞0.125   ＞0.125   ＜0.125     64     64     ＞64
    43     0.5     0.5     0.5     0.5   ＞64   ＞64     ＞64
对于快速生长的分支杆菌属，在按照Swenson所述[参见J.M.Swenson，C.Thornberry，U. A.Silcox，Rapidly growingmycobateria.Testing of susceptibility to 34antimicrobialagents by broth microdilution .Antimicrobial Agents andChemotherapy Vol.22，186-192(1982)]用肉汤培养基微量稀释后测定其MIC。与此的偏差是用体积比0.1％的Tween80处理的脑-心萃取液介质。
所用的分支杆菌属菌株是由DSM(German collection ofMicroorganism，Brunswick)得到的，将它们在37℃于潮湿的容器中进行孵化。
在2-4天后当无制剂对照组由于细菌生长而变得浑浊时测定MIC值。MIC值定义为用完全抑制肉眼可见的生长时的最小制剂浓度。
MIC值：分支杆菌属smegmaitis
    菌    种：     DSM 43061     DSM 43078
    接种物[/ml]     2.20E+04     4.20E+04
    EX.No.
    12     8     4
    13     2     1
    14     8     4
    15     1     0.5
    20     0.25     0.25
    异烟肼     4     2
    链霉素     4     4
用支原体肺炎菌测定MIC
在PPLO介质中，在厌氧条件下培养支原体肺炎菌株PI1428，在其中加入1％葡萄糖，2.55酵母膏，20％马血清(捐献马血清)和0.002％酚红。按照系列微量稀释方法在ter Laak和其同事所述的[E.A.ter Laak，Apijpers，J.H.Noordergraaf，E.Schoevers，J.H.M.Verheijden：Comparison ofMethods for in vitro Testing of Susceptibility of PorcineMycoplasma Species to Antimicrobial Agents；AntimicrobialAgents and Chemotherapy，Vol.35，228-233(1991)]液体介质中测定MIC。在无制剂对照组介质的颜色开始由红变黄的时候，加入10％体积AlamarBlue。继续在37℃孵化大约10小时，MIC值定义为在此浓度下具有最小制剂浓度的介质的兰色未变。
    EX.No.     MIC(μg/ml)
    12     2
    13     2
    14     8
    23     4
按照本发明的通式(I)化合物有很宽的抗菌谱，而且毒性低，特别是抗革兰阳性菌和分支杆菌属，Haemophilus  influenzae，快速生长的分支杆菌属的厌氧微生物。这种性能使其可能在人和兽药中用作化学治疗的活性化合物。
本发明化合物对细菌和类似细菌的微生物例如支原体是特别有效的，因此特别适合用作预防和化学治疗人和动物局部和系统感染的药物，所述感染是由这些病原体引起的。
本发明包括了药物制剂，该制剂除了含有适当的无毒惰性药用赋形剂以外还含有一种或多种本发明的化合物，或者由本发明的一种或多种活性化合物组成，本发明还包括了制备这些制剂的方法。
本发明的活性化合物可选择的存在于一种或多种上述赋形剂之中，或者是以微胶囊的形式。
在上述制剂中存在的治疗活性化合物的浓度大约是混合物总重量的0.1至99.5，优选大约0.5至95％。
除了本发明化合物以外，上述药物制剂中还可以含有其他药物活性化合物。
一般来说，在用作人和兽药时一种或多种本发明化合物在一天中的施用总量最好是大约0.5至大约500mg/kg体重，优选5至100mg/kg体重，要达到理想的效果适当的是多次剂量的形式。按照本发明，在单个剂量含有的活性化合物的量优选大约1至80，特别优选3-30mg/kg体重。
为了扩大本发明化合物的作用谱和得到更好的效果，也可以把本发明化合物与其他抗菌剂结合使用。附试验部分色谱所用的洗脱液I        二氯甲烷∶甲醇II       甲苯∶乙酸乙酯III      乙腈∶水IV       乙酸乙酯V        石油醚∶乙酸乙酯VI       二氯甲烷∶甲醇∶氨水VII         二氯甲烷：甲醇缩写Z           苄氧羰基Boc         叔丁氧基羰基DMF         二甲基甲酰胺Ph          苯基Me          甲基THF         四氢呋喃CDI         羰基二咪唑DCE         二氯乙烷
除非另有说明，下文所述的实施例可按照与EP694 543，EP693 491，EP694 544，EP697 412和EP738 726中所述类似的方法制备。起始化合物
                       实施例I5-溴-2-异氰酸根-吡啶盐酸化物
Figure A9710187900351
在沸腾加热条件下，于搅拌的100g(0.58mol)2-氨基-5-溴吡啶的400ml1，2-二氯乙烷溶液中滴加78.0ml(0.64mol)氯甲酸三氯乙酯，加入以后混合物回流2小时，然后冷却至室温。过滤得到的沉淀，用100ml 1，2-二氯乙烷充分洗涤，在高真空下用氢氧化钠干燥，得到98.3g(72％)标题化合物，为黄色固体。M.p.：248-254℃(分解)Rf＝0.23(乙酸乙酯)MS(EI)m/z＝198(M)+
                   实施例II(5R)-3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-丁酰氧基-甲基-唑烷-2-酮
在一水分离器中，将2.17g(25mmol)溴化锂和5.46g(25mmol)氧化三丁基膦于73ml二甲苯中的分散液加热沸腾1小时，在沸腾条件下向其中滴加58.5ml(0.42mol)三乙胺和66.6g(0.42mol)丁酸(R)-缩水甘油酯。同时，在20分钟时间内分批加入98.2g(0.42mol)实施例I化合物，加完后，把混合物回流搅拌1小时。使其冷却至室温，真空蒸发溶剂，残余物在1kg硅胶上进行色谱纯化后(甲苯∶乙酸乙酯95∶5)得到37.9g(26％)标题化合物油。Rf＝0.43(甲苯∶乙酸乙酯4∶1)MS(FAB)m/z＝343(M+H)+ 1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝0.81(t，J＝7Hz，3H，CH3CH2)；1.5(m，2H，CH3CH2CH2CO)；2.29(t，J＝7Hz，2H，CH3CH2CH2CO)；3.91(dd，J＝7Hz，10Hz，1H，H-4trans)；4.25(dd，J＝9Hz，10Hz，1H，H-4cis)；4.36(m，2H，CH2O)；4.97(m，1H，H-5)；8.08(d，J＝1Hz，2H，pyridyl H-3，4)；8.50(d，J＝1Hz，pyridyl H-6).
                  实施例III(5R)-3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-羟甲基-唑烷-2-酮
Figure A9710187900362
把19.6g(57.3mmol)实施例II化合物于125ml无水甲醇中的溶液用185mg(0.57mmol)碳酸铯处理并在室温搅拌5小时，真空蒸发溶剂，残余物在30ml乙醚中搅拌。过滤得到的沉淀，用25ml水和5ml乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到10.73g(69％)标题化合物，为浅色结晶。Rf＝0.09(甲苯∶乙酸乙酯4∶1)MS(DCI，NH3)m/z＝273(M+H)+ 1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ＝3.68(d，J＝5.9Hz，1H，CH2O)；3.87(dd，J＝4，9Hz，1H，CH2O)；4.06(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4trans)；4.26(dd，J＝9，10Hz，1H，H-4cis)；4.75(m，1H，H-5)；7.92(dd，J＝1.5Hz，10Hz，1H，pyridyl H-3)；8.12(d，J＝10Hz，1H，pyridyl H-4)；8.40(d，J＝1.5Hz，1H，pyridyl H-6).
                  实施例IV5-(2-吡啶基)噻吩-2-羧酸叠氮化物
将20g(97.45mmol)5-(2-吡啶基)噻吩-2-羧酸溶于200ml丙酮，用15.94ml(115mmol)三乙胺的溶液处理并冷却至0℃。一边搅拌一边在反应溶液中缓慢滴加14.85ml(115mmol))氯甲酸异丁基酯的88ml丙酮溶液。0℃，1小时后，滴加9.5g(146mmol)叠氮化钠于44ml水中的溶液，混合物在0℃搅拌1小时，并使其回到室温。将反应混合物倾入冰水。抽滤出沉淀物和以原样再进一步反应。产率：21g含水粉末。
                  实施例V5-(2-吡啶基)-丁氧基羰基氨基-噻吩
Figure A9710187900381
把21g实施例IV化合物分批加入400ml沸腾的正丁醇。气体全部逸出后，回流搅拌混合物15分钟。冷却至室温后浓缩，残余物用乙醚搅拌，抽滤和在50℃于循环空气室中干燥。产率：18.8g(理论值的75％)1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝10.8(s，1H)；8.45(d，J＝5Hz，1H)；7.68-7.85(m，2H)；7.5(d，J＝5Hz，1H)；7.1-7.2(m，1H)；6.57(d，J＝5 Hz，1H)；4.14(t，J＝7Hz，2H)；1.62(q，J＝7Hz，2H)；1.39(h，J＝7Hz，2H)；0.92(t，J＝7Hz，3H).
                实施例VI(5R)-3-(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮
将18.8g(68mmol)实施例V化合物溶于190ml绝对无水THF中，用10mg1，10-菲咯啉水合物处理并冷却至-70℃。然后缓慢滴加大约27ml 2.5N正丁基锂己烷溶液直到颜色变为红色。再滴加9.6ml(68mmol))丁酸(R)-缩水甘油酯，使混合物回到室温并用饱和氯化铵溶液处理，分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取二次。干燥(硫酸钠)合并的有机相并浓缩。用乙醚搅拌残余物并抽滤。产率：15.3g(理论值的81.5％)Rf＝0.06(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)M.p.：191℃1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝8.45(d，J＝5Hz，1H)；7.7-7.9(m，2H)；7.6(d，J＝5Hz，1H)；7.15-7.25(m，1H)；6.58(d，J＝5Hz，1H)；5.28(t，J＝7Hz，1H)；4.77-4.9(m，1H)；4.13(dd，J＝10Hz，9Hz，1H)；3.86(dd，J＝10Hz，6Hz，1H)；3.55-3.78(m，2H).
                实施例VII6-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基-2-苯并噻唑啉酮
在0℃下，向17.6g(8.12mmol)6-氨基-3-甲基-2(3H)-苯并噻唑酮盐酸盐于17ml水中的溶液、14ml THF和17ml饱和碳酸氢钠水溶液中，滴加1.3ml(9.10mmol))氯甲酸苄基酯进行处理，1小时后加入120ml水，真空吹出THF，抽滤出沉淀物，用水洗涤三次和用石油醚洗涤二次。在60℃干燥。产率：2.44g(96％)M.p.：183℃Rf(II，7∶3)＝0.391H-NMR([D6]DMSO)：δ＝7.77(d，J＝1Hz，1H，benzothiazolinone 7-H)；7.23-7.45(m，6H，Ph)，7.22(d，J＝6Hz，1H，benzothiazolinone 4-H)；5.15(s，2H)；3.38(s，3H-CH3).
                实施例VIII(5R)-3-[-3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基]-5-(羟甲基)-唑烷-2-酮
Figure A9710187900401
方法A
将26.76g(85.12mmol)实施例VII化合物溶于400ml THF，溶液用10mg1，10-菲咯啉水合物处理并冷却至-70℃。然后缓慢滴加大约34ml2.5N正丁基钾己烷溶液直到颜色变为红色。再滴加12ml(85.12mmol))丁酸(R)-缩水甘油酯，使混合物回到室温并用饱和氯化铵溶液处理，真空吹出THF。抽滤出沉淀物，用水和乙醚洗涤，和在高真空下干燥。产率：17.93g(75％)M.p.：166℃Rf(II，1∶1)＝0.09MS(EI)：m/z＝280(M)+ 1H-NMR([D6]DMSO)：δ＝7.80(d，J＝1Hz，1H，benzothiazolinone 7-H)；7.60(dd，J＝6，J＝1Hz，1H，benzothiazolinone 5-H)；7.32(d，J＝6Hz，1H，benzothiazolinone4-H)；5.23(t，J＝6Hz，1H，OH)；4.62-4.80(m，1H，5-H)；4.10(t，J＝9Hz，1H，4-H)；3.85(dd，J＝9，J＝5Hz，1H，4-H)；3.48-3.75(m，2H，CH2O)；3.40(s，3H，CH3).方法B
将9.3g(0.03mol)实施例VII化合物溶于150ml THF，将溶液冷却至-70℃。然后滴加4ml(0.01mol)2.5N正丁基锂己烷溶液。然后再同时滴加8ml(0.02mol)2.5N正丁基锂己烷溶液和4.23ml(0.03mol))丁酸(R)-缩水甘油酯，使混合物回到室温并搅拌3小时。按方法A所述进行后处理。产率：6g(72％)。
表I所列化合物按实施例I-VIII的类似方法制备：表I：
Figure A9710187900411
Figure A9710187900412
表I(续)：
Figure A9710187900421
                实施例XXIII(5R)-3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-甲磺酰氧基-甲基-噁唑烷-2-酮
把冷却至0℃的、搅拌着的10.5g(38.44mmol)实施例III化合物和6.40ml(46.14mmol)三乙胺于36ml无水二氯甲烷中的溶液用3.27ml(42.28mmol)甲磺酰氯缓慢的进行处理，混合物在0-5℃搅拌10分钟，并加入50ml冰水进行搅拌。分离出有机相，用20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml冰水洗涤，和用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，残余物与50ml乙醚一起搅拌，抽滤并高真空干燥，得到12.8g(95％)标题化合物无色结晶。M.p.：138-138.5℃Rf＝0.65(二氯甲烷∶甲醇95∶5)MS(DCI，NH3)m/z＝351(M+H)+ 1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝3.25(s，3H，OSO2CH3)；3.91(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4trans)；4.27(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4cis)；4.52(m，2H，CH2O)；5.02(m，1H，H-5)；8.09(s，2H，pyridyl H-3，4)；8.52(s，1H，pyridyl H-6).
                实施例XXIV(5R)-3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-叠氮基甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9710187900432
把搅拌着的12.5g(35.6mmol)实施例XXIII化合物于48ml无水DMF中的溶液用3.01g(46.28mmol)叠氮化钠进行处理并在70℃搅拌3小时。使混合物至室温并加入100ml冰水进行搅拌。过滤出得到的沉淀物，用50ml水和20m1石油醚洗涤，和在空气中干燥，得到10.1g(95％)标题化合物浅色结晶。M.p.：64-67℃Rf＝0.63(甲苯∶乙酸乙酯2∶3)MS(DCI，NH3)m/z＝298(M+H)+ 1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝3.73(m，2H，CH2N3)；3.87(dd，J＝6，8Hz，1H，H-4trans)；4.22(dd，J＝8，8Hz，1H，H-4cis)；4.92(m，1H，H-5)；8.08(s，2H，pyridylH-3，4)；8.51(s，1H，pyridyl H-6).
                实施例XXV(5R)-3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-氨基甲基-噁唑烷-2-酮盐酸化物
Figure A9710187900441
把搅拌着的10.1g(33.9mmol)实施例XXIV化合物于16.5ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液温热至50℃，缓慢滴加4.68ml(4.70mmol)三甲基亚磷酸酯(放出气体)，在加入完毕后于90℃搅拌2小时。然后滴加6.6ml 6NHCl，混合物在90℃再搅拌2小时。使混合物冷却至室温。过滤出沉淀物，用2×10ml 1，2-二甲氧基乙烷洗涤，和在高真空下用氢氧化钠干燥，得到8.9g(85％)标题化合物无色结晶。M.p.：260-262℃Rf＝0.53(乙腈∶水4∶1)MS(EI)m/z＝271(M)+MS(EI)m/z＝271(M)+ 1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝3.28(m，2H，CH2NH2)；3.93(dd，J7，9Hz，1H，H-4trans)；4.28(dd，J＝9，9Hz，1H，H-4cis)；5.00(m，1H，H-5)；8.05(s，2H，pyridylH-3，4)；8.5(m，3H，NH2，pyridyl H-6).
                实施例XXVI(5S)-3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基)羰基)氨基甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9710187900451
把4.7g(15mmol)实施例XXV化合物悬浮于100ml二氯甲烷，然后加入2.2ml(16mmol)三乙胺形成溶液。将其冷却至0℃，加入3.5g(16mmol)Boc酸酐，并使温度不超过+5℃，在室温搅拌混合物过夜。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩，得到5.4g(97％)标题化合物白色固体。M.p.：184℃Rf＝0.30(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶4)
                实施例XXVII((5S)-3-(5-[3-吡啶-2-基]-5-(叔丁氧基)羰基)氨基甲基-噁唑烷-2-酮
把5.3g(14.24mmol)实施例XXVI化合物和2.81g二乙基-(3-吡啶基)-硼烷于100ml绝对THF中的溶液在氩气中开始加入，加入0.5g(0.43mmol)[(PPh3)4Pd]于90ml THF中的溶液和4.9ml(9.83mmol)的2M碳酸钠溶液。将混合物回流搅拌5天，冷却至室温后加入10g硅藻土，浓缩混合物。将残余物加入一用硅胶装填的柱，用乙酸乙酯洗脱。得到4g(理论值的76％)标题化合物。M.p.：163℃Rf＝0.36(二氯甲烷∶甲醇＝100∶5)
                实施例XXVIII(5S)-3-(5-[3-吡啶基]-吡啶-2-基)-5-氨基甲基-噁唑烷-2-酮三盐酸化物
Figure A9710187900461
把3.8g(10.3mmol)实施例XXVII化合物悬浮于25ml二噁烷，加入32.1ml 4M HCl的二噁烷溶液，在室温搅拌混合物过夜。浓缩，残余物和乙醚一起搅拌，用玻璃漏斗抽滤出固体，用乙醚洗涤，在高真空干燥得到3.7g(理论值的95％)标题化合物。M.p.：＞250℃MS(EI)：271(M)+，1721H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝9.35(sb，1H)；8.93(m，3H)；8.6(broad，3H)；8.42(dd，J＝9，J＝3，1H)；8.24(d，J＝9，1H)；8.11(dd，J＝7.5，J＝6.5，1H)；6.7-5.3(broad，2H)；5.06(m，1H)；4.38(tr，J＝10，1H)；4.03(dd，J＝10，J＝7.5，1H)；3.29(m，2H)
按照类似于实施例XXIII-XXVIII的方法制备表2所列化合物。表II：
Figure A9710187900472
表II(续)：
                实施例XLV(5S)-3-(3-异丙基]-2-苯并噁唑啉酮-6-基)-5-氨基甲基-噁唑烷-2-酮盐酸化物
Figure A9710187900491
按照类似于实施例IV的方法，由3-苄氧基-4-硝基苯甲酸起始制备相应的叠氮化物(定量产率)。按照类似于实施例V的方法，由3-苄氧基-4-硝基苯甲酸叠氮化物起始制备相应的氨基甲酸丁基酯(产率：63％；Rf(VII，95：5)＝0.51)。
按照类似于实施例VI的方法使3-苄氧基-1-丁氧基羰基氨基-4-硝基苯起始相应的噁唑烷酮(产率：73％；Rf(II，1∶4)＝0.24)。
按照类似于实施例XXIII-XXVIII的方法，由(5R)-3-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-5-羟基甲基-3-唑烷酮起始制备相应的胺(产率：92％，92％或83％；Rf(VIII，85∶10∶5)＝0.08)。
将(5S)-3-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(20.6g，0.06mol)和二叔丁基重碳酸酯(14.4g，0.066mol)的二氯甲烷(300ml)的混合物在0℃搅拌14小时，浓缩反应混合物，用石油醚沉淀产物(产率：25.4g，(95％)；Rf(I，10∶1)＝0.80)。
在氢气(latm)中与Pd/C(10％，0.5g)一起搅拌(5S)-3-(苄氧基-4-硝基苯基)-5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-噁唑烷酮(2.53g，0.057mol)的甲醇/THF(2∶3，500ml)溶液14小时。然后滤出催化剂和吹出溶剂(产率：18.9g，(定量)；Rf(I，10∶1)＝0.28)。
在0℃下将1M硼烷-四氢呋喃的复合物(64ml，64mmol)加入到(5S-)3-(4-氨基-3-羟基苯基)-5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-噁唑烷酮(18.9g，0.058mol)、丙酮(8.6ml，0.116mol)和THF(500ml)的混合物中并在室温搅拌24小时，溶液用1M氢氧化钠(58ml，58mmol)处理，用硫酸钠干燥和真空吹出溶剂(产率：16.1g，(定量)；Rf(I，10∶1)＝0.53)。
将(5S)-3-(4-异丙氨基-3-羟基苯基)-5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-噁唑烷酮(8.8g，24mmol)和羰基二咪唑(CDI，4.1g，25.2mmol)在DMF(200ml)中的溶液于室温搅拌4小时，把混合物加入冰水，抽滤收集沉淀物(产率：9.0g，(96％)；Rf(I，10∶1)＝0.71)。
把(5S)-3-(4-异丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)-5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-噁唑烷酮(9.0g，23mmol)和二噁烷(200ml)的悬浮液用4MHCl(二噁烷溶液，72ml，287mmol)处理，在室温搅拌14小时。抽滤收集沉淀物，用乙醚洗涤二次和干燥。产率：7.4g，(99％)；MS(CI，NH3)m/z＝309(M-Cl+NH4)+ 1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝8.5(bs，3H，NH3Cl)，7.62(d，1H，Ar-H)，7.45(d，1H，Ar-H)，7.25(dd，1H，Ar-H)，5.00(m，1H，5-H)，4.45(m，1H，HCMe2)，4.31(t，1H，4-H)，3.90(dd，1H，4-H)，3.20(d，2H，CH2N))，1.45(d，6H，CH3).
                实施例XLVI(5S)-3-(3-异丙基-2-苯并噁唑啉酮-6-基)-5-(苄氧基乙酰基氨基甲基)-2-噁唑烷酮
以与实施例3类似的方法，由相应的盐酸化物(实施例XLV)和苄氧基乙酰基氯起始制备标题化合物。产率：93％Rf(I，10∶1)＝0.69制备实施例
                实施例1(5S)-3-(5-[3-吡啶基]-吡啶-2-基)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基-氨基甲基)-恶唑烷-2-酮
在氩气中把100mg(0.37mmol)实施例XXVIII化合物(游离碱；溶解于水，加入氨水调节pH为11，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸镁干燥和浓缩来指标)加入到1ml DMF之中，加入200mg(1.11mmol))2-(2-硝基丙-1-烯-1-基-氨基)-吡啶，搅拌混合物过夜。将其用水处理，用乙酸乙酯萃取三次，和用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相并用硫酸镁干燥。浓缩，残余物用柱色谱在硅胶上纯化(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝100∶5)。得到126mg(理论值的96％)的标题化合物。M.p.：207℃Rf(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)＝0.57MS(DCI)：356(M+H)+ 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝8.95(d，J＝2，1H)；8.79(d，J＝2，1H)；8.60(dd，J＝5，J＝2，1H)；8.4-7.9 and 7.6-7.4(m，altogether 6H)；4.9(m，1H)；4.3(m，1H)；4.05(m，1H)；3.7(m，2H)；1.95 and 1.93(s，altogether 3H).
                实施例2(5R)-3-(2-甲基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-(2-噻唑基-氨基甲基)-噁唑烷-2-酮
Figure A9710187900521
在氩气中把292mg(2.92mmol)2-氨基噻唑加入到5ml绝对THF之中，并在-78℃用1.33ml(2.92mmol))2.2M的正丁基锂进行处理，混合物于-78℃搅拌30分钟。把0.5g(1.46mmol)(5R)-3-(2-甲基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-甲氧基磺酰氧基甲基)-噁唑烷-2-酮溶于5ml绝对THF，把它加入到上述混合物中并于-78℃搅拌1小时。移去冷却浴，混合物搅拌过夜。加入氯化铵溶液和盐酸溶液(至pH3)。混合物用氯仿萃取和，用硫酸镁干燥和浓缩，得到的物质在柱色谱上用硅胶纯化(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-100∶3)。得到193mg(理论值的38％)的标题化合物。M.p.：207℃Rf＝0.47(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)
                实施例3(5R)-3-(5-(2-吡啶基)-噻吩-2-基)-5-硫代乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9710187900522
将3.48mg(1mmol)实施例XXIX化合物用4ml THF和0.24ml(1.7mmol))三乙胺进行处理。一边搅拌一边在如此得到的反应混合物中加入1.52μl(1.1mmol)二硫代乙酸乙酯并在室温静置24小时。浓缩后，残余物用在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(100∶2)洗脱。产率：100mg(理论值的36％)M.p.：181℃，分解Rf＝0.36(I；100∶5)1H-NMR(D6-DMSO，300MHz)：δ＝10.37(br，1H)；8.47(d，J＝5Hz，1H)；7.75-7.88(m，2H)；7.62(d，J＝5Hz，1H)；7.2(m，1H)；6.58(d，J＝5Hz，1H)；5.03-5.13(m，1H)；4.21(dd，J＝10Hz，9Hz，1H)；3.95(t，J＝6Hz，2H)；3.85(dd，J＝10Hz，6Hz，1H)；2.45(s，3H).
用类似于实施例1-3的方法制备列于表1的化合物。表1
Figure A9710187900551
表1续
Figure A9710187900561
表1续
Figure A9710187900571
表1续表1续表1续表1续
Figure A9710187900611
                实施例63(5S)-3-(3-异丙基-2-苯并噁唑啉酮-6-基)-5-羟基乙酰氨基甲基)-2-噁唑烷酮
在3巴氢气中，将THF(10ml)中的实施例XLVI化合物(390mg，0.89mmol)和乙酸乙酯(10ml)与Pd(OH)2/C(5％，30mg)一起搅拌。滤出催化剂，残余物用THF洗涤，浓缩滤液，残余物与二氯甲烷一起搅拌，得到36mg(11％)的标题化合物白色固体。产率：11％Rf(I；10∶1)＝0.23MS(CI)：367(M+NH4 +)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)：δ＝8.05(bt，1H)，7.62(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.23(dd，1H)，5.60(t，1H，OH)，4.75(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(1，1H)，3.80(m，3H)，3.50(m，2H).1.50(d，6H).

Claims (8)

1.下述通式(I)的取代噁唑烷酮及它们的立体异构体，立体异构体混合物，及其盐，
Figure A9710187900021
其中A表示通过碳原子直接键连的，最多有3个选自S、N和/或O的杂原子的5-元芳香族杂环，该杂环还可以有稠合的苯环或萘环，或表示通过碳原子直接键连的，至少有1个氮原子的6-元芳香族杂环，或表示在各种情况下通过碳原子直接键连的，具有至少一个含氮环的6-元的、双环或三环芳香族基团，或表示通过6-元环直接键连的β-咔啉-3-基或中氮茚基，在各种情况下该环系可选择性的以相同或不同的方式被下述基团最多取代3次：羧基、卤素、氰基、巯基、甲酰基、苯基、三氟甲基、硝基、直链或支链的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或各自含有多达6个碳原子酰基，或被各自含有多达6个碳原子的直链的或支链的烷基或链烯基所取代，这些基团的各部分可被苯基取代和/或被吡啶基取代，它的各部分可被最多各自有6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基所取代，或表示下述通式的基团：
Figure A9710187900022
或
Figure A9710187900033
其中R3，R4，R5，R6和R7相同或不同，并且表示氢或羧基、卤素、氰基、甲酰基、三氟甲基、硝基、含有多达6个碳原子的直链的或支链的烷基或式-CO-NR13R14基团，
其中
R13和R14相同或不同，并且表示氢、含有多达4个碳原子的直链的或
支链的烷基或苯基，R2，R8，R9，R10，R11和R12相同或不同，并且表示氢、环烷基羰基、或有3-6个碳原子的环烷基，或各自含有多达6个碳原子的直链或支链的烷氧羰基或烷硫基，或者表示含有多达10个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可被下述基团选择性取代：氰基、三氟甲基、卤素、苯基、羟基、羧基、含有多达6个碳原子的直链或支链的烷氧羰基、含有6-10个碳原子的芳基、含有3-6个碳原子的环烷基和/或被基团-(CO)c-NR5R16、R17-N-SO2-R18、R19R20-N-SO2-或R21-S(O)d所取代，
其中c表示0或1，R15、R16和R17具有和上文R13和R14相同的定义，并且与之相同或不同，或者与氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，该杂环选择性的再含  有N、S和/或O的杂原子，这部分可被选择取代，在其氮原子上还可以被直链或支链的烷基或最多有3个碳原子的酰基所取代，R19和R20具有和上文R13和R14相同的定义，并且与之相同或不同，d表示0、1或2的数，R18和R21相同或不同，并且表示最多含有4个碳原子的直链或支链的烷基、苄基、苯基或甲苯基，或者表示最多含有6个碳原子的直链或支链的酰基，该酰基可选择性的被三氟甲基、三氯甲基或式-OR22基团所取代，其中R22表示氢或最多含有6个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可选择性的被最多有10个碳原子芳基取代，或表示式-(CO)e-NR23R24、-NR25-SO2-R26、R27R28-N-SO2-或R29-S(O)r基团，
其中
  e和上文c的定义相同，并且与之相同或不同，
  R23和R24和R25和上文R15、R16和R17的定义相同，并且与之相同
  或不同，
  R27和R28具有和上文R13和R14相同的定义，并且与之相同或不同，
  f和上文d的定义相同，并且与之相同或不同，
  R26和R29具有和上文R18和R21相同的定义，并且与之相同或不同，D表示氧原子或式-S(O)g基团，其中
g表示0、1或2的数，E和L相同或不同，并且表示氧或硫原子，G，M，T和Q相同或不同，并且表示氧或硫原子，或式-NR30基团，其中
R30表示氢或最多含有5个碳原子的直链或支链的烷基，a和b相同或不同，并且表示1或2的数；R1表示下式基团：或
Figure A9710187900052
其中R31表示最多含有7个碳原子的直链或支链的烷基，含有3-6个碳原子的环烷基或式-NR38R39基团，其中
   R38和R39具有和上文R13和R14相同的定义，并且与之相同或不同，R32表示氢、氰基、有3-6个碳原子的环烷基、苯基或最多含有7个碳原子的直链或支链的烷基，R33表示氢、最多含有7个碳原子的直链或支链的烷基、苯基、有3-6个碳原子的环烷基或式-NR40R41基团，其中
  R40和R41具有和上文R13和R14相同的定义，并且与之相同或不同，
h表示1、2、3或4的数，
R34表示氢、最多含有6个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，
R35和R36相同或不同，表示氢或最多含有6个碳原子的直链或支链的烷
基，或者R1表示氰基或5-或7-元饱和、部分不饱和或不饱和的，最多有3个选自S、N和/或O的杂原子的杂环，该杂环选择性的通过N官能基被苄基、卤素或最多含有5个碳原子的直链或支链的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。
2.按照权利要求1的通式(I)化合物及它们的立体异构体，立体异构体混合物，及其盐，其中A表示喹啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、哒嗪基或噻吩基，各自通过碳原子键连，以相同或不同的方式由下述取代基最多可各自取代三次：氟、氯、溴、苯基、或各自最多有4个碳原子的直链或支链的烷基或烷硫基、或各自最多有4个碳原子的直链或支链的链烯基所取代，其中的各部分可以被苯基取代，和/或被吡啶基取代，它的各部分可以被最多有5个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基所取代，或者表示下式基团
Figure A9710187900061
其中
G表示氧或硫原子，
L表示氧或硫原子，
R8表示各自最多有6个碳原子的直链或支链的烷基或烷硫基，
R3、R4和R5相同或不同，表示氢、氟、氯、或溴；R1表示下式基团：或
Figure A9710187900063
其中R31表示最多含有5个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或式-NR38R39基团，其中
 R38和R39相同或不同，表示氢、甲基或乙基，R32表示氢、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或最多含有5个碳原子的直链或支链的烷基，R33表示氢、最多含有5个碳原子的直链或支链的烷基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或式-NR40R41基团，其中
R40和R41具有和上文R38u和R39相同的定义，并且与之相同或不同，h表示1、2、3或4的数，R34表示氢、最多含有4个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，R35和R36相同或不同，表示氢或最多含有4个碳原子的直链或支链的烷基，或者R1表示氰基或噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或吡唑基，该杂环选择性的通过N官能基被苄基、氟、氯、溴或最多含有3个碳原子的直链或支链的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。
3.按照权利要求1的通式(I)化合物及它们的立体异构体，立体异构体混合物，及其盐，其中A表示喹啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、哒嗪基或噻吩基，各自通过碳原子键连，以相同或不同的方式由下述取代基最多可各自取代二次：氟、氯、溴、苯基、或各自最多有3个碳原子的直链或支链的烷基或烷硫基、或各自最多有3个碳原子的直链或支链的链烯基所取代，其中的各部分可以被苯基取代，和/或被吡啶基取代，它的各部分可以被最多有4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基所取代，或者表示下式基团其中G表示氧或硫原子，L表示氧或硫原子，R8表示各自最多有4个碳原子的直链或支链的烷基，R3、R4和R5相同或不同，表示氢、氟、氯、或溴；R1表示下式基团：或
Figure A9710187900083
其中R31表示最多含有4个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基苯基或式-NR38R39基团，其中
 R38和R39相同或不同，表示氢或甲基，R32表示氢、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或最多含有4个碳原子的直链或支链的烷基，R33表示氢、最多含有4个碳原子的直链或支链的烷基、苯基、环丙基、环  丁基、环戊基、环己基或式-NR40R41基团，其中
R40和R21具有和上文R38和R39相同的定义，并且与之相同或不同，h表示1、2、3或4的数，R34表示氢、最多含有3个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，R35和R36相同或不同，表示氢或最多含有3个碳原子的直链或支链的烷基，或者R1表示氰基或噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或吡唑基，该杂环选择性的通过N官能基被苄基、氟、氯、溴或最多含有3个碳原子的直链或支链的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。
4.按照权利要求1的通式(I)化合物，该化合物是选自下述一组的化合物：和
5.制备权利要求1通式(I)化合物的方法，其特征在于：[A]将通式(II)化合物：其中A如权利要求1定义，与通式(III)化合物进行反应
     R1-Y        (III)其中R1如权利要求1定义，和
根据R1，Y表示氢、卤素或C1-C4直链或支链的的烷氧基或氧烷氧基羰基；或者[B]将通式(IV)化合物：
Figure A9710187900102
其中A如权利要求1定义，
R37表示C1-C4烷基，与通式(V)化合物进行反应
     NH2-R1.      (V)其中R1.表示上文R1所列出的杂环之一，或在惰性溶剂中与二硫代乙酸乙酯反应，适当情况下在碱存在下反应，
和在S-氧化物的情况下按照常规方法进行氧化，
以及在适当情况下，按照常规的方法引入或衍生化另外的取代基或已经存在的功能团，
以及在适当情况下，按照常规的方法将化合物转化成它们的盐，或由盐转化成该化合物，以及在适当情况下，按照常规的方法将立体异构体按照常规方法分离。
6.按照权利要求1的通式(I)化合物用于治疗疾病。
7.按照权利要求1的通式(I)化合物在制药方面的应用。
8.含有按照权利要求1的通式(I)化合物的药物。
CN97101879A 1996-02-06 1997-02-06 新的取代噁唑烷酮 Pending CN1160051A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19604223.2 1996-02-06
DE19604223A DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1996-02-06 Neue substituierte Oxazolidinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1160051A true CN1160051A (zh) 1997-09-24

Family

ID=7784633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97101879A Pending CN1160051A (zh) 1996-02-06 1997-02-06 新的取代噁唑烷酮

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5792765A (zh)
EP (1) EP0789025B1 (zh)
JP (1) JPH09316073A (zh)
KR (1) KR970061888A (zh)
CN (1) CN1160051A (zh)
AR (1) AR005703A1 (zh)
AT (1) ATE200285T1 (zh)
AU (1) AU1251697A (zh)
BG (1) BG101193A (zh)
BR (1) BR9700885A (zh)
CA (1) CA2196862A1 (zh)
CO (1) CO4560411A1 (zh)
CZ (1) CZ34097A3 (zh)
DE (2) DE19604223A1 (zh)
DK (1) DK0789025T3 (zh)
EE (1) EE9700043A (zh)
ES (1) ES2157027T3 (zh)
GR (1) GR3036015T3 (zh)
HR (1) HRP970048A2 (zh)
HU (1) HUP9700358A3 (zh)
ID (1) ID15881A (zh)
IL (1) IL120125A0 (zh)
MX (1) MX9700886A (zh)
NO (1) NO970511L (zh)
NZ (1) NZ314179A (zh)
PL (1) PL318277A1 (zh)
PT (1) PT789025E (zh)
SG (1) SG50791A1 (zh)
SI (1) SI0789025T1 (zh)
SK (1) SK15897A3 (zh)
SV (1) SV1997000009A (zh)
TN (1) TNSN97032A1 (zh)
TR (1) TR199700092A2 (zh)
TW (1) TW350845B (zh)
YU (1) YU4397A (zh)
ZA (1) ZA97927B (zh)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6255304B1 (en) 1997-05-30 2001-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
ES2242280T3 (es) 1997-05-30 2005-11-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Agentes antibacterianos de oxazolidinona que contienen funcionalidad tiocarbonilo.
AU9001598A (en) * 1997-09-11 1999-03-29 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd Thiourea derivatives
CA2634657A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Process to produce oxazolidinones
DE19802239A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
CA2318969A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Mikhail F. Gordeev Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
WO1999064417A2 (en) * 1998-06-05 1999-12-16 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9821938D0 (en) 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000204084A (ja) * 1998-11-11 2000-07-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd チオカルバミド酸誘導体
AU1045300A (en) * 1998-11-17 2000-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives
AU1379900A (en) * 1998-11-17 2000-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel substituted phenyloxazolidone derivatives
DE69933526D1 (de) 1998-12-07 2006-11-23 Takasago Perfumery Co Ltd Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Oxazolidinonderivate
EP1181288B1 (en) * 1999-05-27 2003-07-30 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Bicyclic oxazolidinones as antibacterial agent
CN1367780A (zh) 1999-07-28 2002-09-04 法玛西雅厄普约翰美国公司 噁唑烷酮类化合物、其制备方法及其应用
US6297242B1 (en) 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
US6608081B2 (en) * 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
ES2201625T3 (es) 1999-12-23 2004-03-16 Hans-Peter Wilfer Recipiente para instrumentos musicales, especialmente para guitarras.
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
KR100355345B1 (ko) * 2000-01-21 2002-10-12 한국과학기술연구원 티오펜환을 함유한 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 조성물
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
MY127336A (en) 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
PE20011124A1 (es) 2000-03-31 2001-10-28 Upjohn Co Nuevos agentes antibacterianos de benzosultam oxazolidinona
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2245698T3 (es) 2000-06-30 2006-01-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Composiciones para el tratamiento de infecciones bacterianas que contienen un compuesto de oxazolidinona, sulbactam y ampicilina.
PE20030044A1 (es) * 2000-11-17 2003-02-09 Upjohn Co Isoxazolinonas biciclicas de formula i
AU2002256995A1 (en) * 2001-02-07 2002-08-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
TW200302095A (en) * 2002-01-25 2003-08-01 Upjohn Co Oxazolidinone cotherapy
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
JP2005527575A (ja) * 2002-03-29 2005-09-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 糖尿病性足病変感染を治療するためのオキサゾリジノンの非経口、静脈内および経口投与
JP2005537301A (ja) * 2002-08-12 2005-12-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー Ｎ−アリール−２−オキサゾリジノン類及びそれらの誘導体
AU2002339721A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
AR043050A1 (es) 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
ES2271660T3 (es) * 2002-11-21 2007-04-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos.
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
BRPI0407304A (pt) * 2003-02-07 2006-01-10 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos
JP2006516991A (ja) * 2003-02-07 2006-07-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗菌剤
US7012088B2 (en) * 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
US20040204463A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Harris Christina Renee N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
EP1660488A1 (en) * 2003-08-25 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
WO2005082900A2 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents
WO2005082897A1 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinone antibacterial agents
WO2005085266A2 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
AU2006231919A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents
US8278281B2 (en) * 2005-08-24 2012-10-02 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
WO2007025089A2 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Rib-X Pharmaceutical, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
NZ567092A (en) 2005-10-04 2011-05-27 Bayer Schering Pharma Ag Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({ (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
WO2008021337A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Oxazinan-2-one derivatives useful as pr modulators
US7649007B2 (en) * 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
TW200815428A (en) 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
US7652018B2 (en) * 2006-08-15 2010-01-26 Wyeth Llc Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US20100298384A1 (en) * 2006-12-04 2010-11-25 Mohamed Takhi Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents
US8349826B2 (en) 2008-02-22 2013-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Oxazolidinone derivatives
WO2018170664A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5032605A (en) * 1987-10-09 1991-07-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
JP2865211B2 (ja) 1988-09-15 1999-03-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ５’―インドリニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類、３―（縮合環置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類および３―（窒素原子置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
JP2669579B2 (ja) * 1991-10-23 1997-10-29 エーザイ株式会社 オキサゾリドン誘導体
DE4303303C1 (de) 1993-02-05 1994-02-17 Freudenberg Carl Fa Antriebsstrang eines Kraftfahrzeugs
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
TW286317B (zh) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
DE4425613A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425612A1 (de) 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425609A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms

Also Published As

Publication number Publication date
DK0789025T3 (da) 2001-06-18
BG101193A (en) 1999-02-26
AU1251697A (en) 1997-08-14
ES2157027T3 (es) 2001-08-01
ZA97927B (en) 1997-08-19
JPH09316073A (ja) 1997-12-09
CO4560411A1 (es) 1998-02-10
EP0789025B1 (de) 2001-04-04
HRP970048A2 (en) 1998-04-30
ID15881A (id) 1997-08-14
YU4397A (sh) 1999-09-27
TNSN97032A1 (fr) 2005-03-15
NZ314179A (en) 1998-12-23
DE19604223A1 (de) 1997-08-07
PL318277A1 (en) 1997-08-18
CA2196862A1 (en) 1997-08-07
SI0789025T1 (en) 2001-08-31
EE9700043A (et) 1997-08-15
BR9700885A (pt) 1998-10-27
HU9700358D0 (en) 1997-03-28
MX9700886A (es) 1998-04-30
CZ34097A3 (en) 1997-08-13
KR970061888A (ko) 1997-09-12
NO970511D0 (no) 1997-02-05
GR3036015T3 (en) 2001-09-28
HUP9700358A3 (en) 1999-08-30
PT789025E (pt) 2001-07-31
NO970511L (no) 1997-08-07
DE59703261D1 (de) 2001-05-10
ATE200285T1 (de) 2001-04-15
TW350845B (en) 1999-01-21
SK15897A3 (en) 1997-10-08
SV1997000009A (es) 1997-10-23
TR199700092A2 (tr) 1997-08-21
HUP9700358A2 (hu) 1998-07-28
SG50791A1 (en) 1998-07-20
IL120125A0 (en) 1997-06-10
US5792765A (en) 1998-08-11
AR005703A1 (es) 1999-07-14
EP0789025A1 (de) 1997-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1160051A (zh) 新的取代噁唑烷酮
CN1189469C (zh) 作为抗菌剂的3－(杂芳基乙酰氨基)－2－氧化－氮杂环丁烷－1－磺酸衍生物
CN1044236C (zh) 含取代二嗪基噁唑烷酮类化合物及含其的药物组合物和用途
CN1075073C (zh) 杂芳环取代的苯基噁唑烷酮抗菌剂
KR860001289B1 (ko) β-락탐 항생제의 제조방법
CN1121919A (zh) 五元杂芳基-噁唑烷酮
JP3967401B2 (ja) ヘテロ原子−含有ベンゾシクロペンタン−オキサゾリジノン
CN1154644C (zh) 噁唑烷酮衍生物和药物组合物
CN1119187A (zh) 草酰氨基苯并呋喃基和草酰氨基苯并噻吩基衍生物
CN1119647A (zh) 6元含氮杂芳基噁唑烷酮
CN1391572A (zh) 含有砜亚氨基官能团的噁唑烷酮
CN1863766A (zh) 二胺衍生物、其制备方法及含有该衍生物作为有效成分的植物病害防除剂
WO2008143649A2 (en) Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents
CN1044605C (zh) 苯并吡喃和苯并嗪衍生物
CN1250544C (zh) 吡啶并芳基苯基噁唑烷酮抗菌剂和相关组合物及方法
JP3887396B2 (ja) 抗バクテリア・インドロン・オキサゾリジノン、その製造用中間体、及びそれを含有する医薬組成物
CN1237056C (zh) 噁唑烷酮类化合物、其制备方法和用途
CN1025032C (zh) 制备2-甲氧基甲基-青霉烯衍生物的方法
CN88103202A (zh) 取代的乙烯基头孢菌素类化合物及其制备方法和作为药物的应用
CN1252788A (zh) 制备药用化合物的方法
CN1161333A (zh) 新的杂芳基噁唑烷酮类化合物
CN86107742A (zh) 季胺化的2-位具有杂硫烷硫取代基的碳代氰霉烯
CN1086706C (zh) 吡啶并[3,2,1－i,j][3,1]苯并噁嗪衍生物
CN1111246A (zh) 新的头孢菌素及其制备方法
CN1764660A (zh) 新型噁唑衍生物,它们的制造和作为药物制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication