CZ34097A3 - Substituted oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Substituted oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ34097A3 CZ34097A3 CZ97340A CZ34097A CZ34097A3 CZ 34097 A3 CZ34097 A3 CZ 34097A3 CZ 97340 A CZ97340 A CZ 97340A CZ 34097 A CZ34097 A CZ 34097A CZ 34097 A3 CZ34097 A3 CZ 34097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných oxazolidinonů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště jako antibakteriálních léčiv.
Dosavadní stav techniky
Z publikací US 5 254 577 , US 4 705 799 , EP 311 090, EP 312 000 a C.H. Park a kol., J. Med. Chem. 35, 1156 (1962) jsou známé N-aryloxazolidinony s antibakteriálními účinky. Kromě toho jsou známé 3-(dusík-substituovaný)fenyl-5-p-amidomethyloxazolidin-2-ony z EP-A1-609 905 .
Dále jsou v EP 609 441 a EP 657 440 popsány deriváty oxazolidinonů s inhibičním účinkem na monoaminoxidasu a v EP 645 376 s účinkem jako antagonisty adhesních receptorů.
Antibakteriálně účinné deriváty oxazolidinonů jsou také známé z EP 694 543 , EP 693 491 , EP 694 544 , EP 697 412 a EP 738 726 .
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové substi'Μ tuované oxazolidinony obecného vzorce I
ve kterém
A značí přes uhlíkový atom přímo vázaný pětičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který může mít anelovaný benzenový nebo naftylový kruh, přes uhlíkový atom přímo vázaný šestičlenný aromatický heterocyklus s alespoň jedním dusíkovým atomem, nebo přes uhlíkový atom přímo vázaný, šestičlenný bicyklický nebo tricyklický aromatický zbytek s alespoň jedním dusík obsahujícím kruhem, nebo
P-karbolin-3-ylový zbytek nebo přes šestičlenný kruh přímo vázaný imidazolinylový zbytek, přičemž cykleny jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě karboxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, forraylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio- nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které samy mmohou být substituované fenylovou skupinou a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované pyridylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylo vou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí zbytky vzorců
ve kterých
R3,R4, r5, r6 a p7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, karboxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až , 6 uhlíkovými atomynebo skupinu vzorce =
-co-nr13r14 , přičemž
R^3 a r14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětve nou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R2, R8, r9, rIO, rH a R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylkarbonylovou nebo cykloalkylovou skupinu se vždy 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbony’ lovou nebo alkylthio-skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou _____ * alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo skupinami vzorce -(CO)c-NR^^r16, r!7_n_so2-R18 , R19R20-N-SO2- nebo R21-S(O)d , přičemž c značí číslo 0 nebo 1 , r!6 a r17 mají význam uvedený výše pro r!3 a r!4 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až šestičlenný, í =-’- . ..... a . . .
í nasycený heterocyklus s popřípadě dalším ' heteroatomem ze skupiny zahrnující dusík, síru a/nebo kyslík, který sám může být, popřípadě také na dalším dusíkovém atomu, substituován přímou nebo rozvětvenou alkýlovou nebo acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, r!9 a R20 maj í význam uvedený výše pro R^2 a rI^ a jsou s nimi stejné nebo různé, d značí číslo 0, 1 nebo 2 a r!^ a Ř2^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, trichlor22 methylovou skupinou nebo skupinou vzorce -OR přičemž
R22 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná arylovou skupinou s až 10 uhlíkovými atomy, nebo skupiny vzorce -(CO)e-NR2^R2^ , -NR2^-SO2R^^ , r27r28_NSq2_ nebo R29S(Q)f ,
• ί·' š
přičemž e---------má -výz-nam~u-vedený__v_ýše_pro__c a je s ním stejné nebo různé,
R23, r24 a r25 mají významy uvedené výše pro R^3, a r17 a jsou s nimi stejné nebo různé,
Rz' a R^° majívýznamy uvedenévýše pro R a a jsou s nimi stejné nebo různé, f má význam uvedený výše pro d a je s ním stejné nebo různé a r26 a r29 mají významy uvedené výše pro R^ a R a jsou s nimi stejné nebo různé,
D značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(O)g přičemž g značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
E a L jsou stejné nebo různé a značí kyslíkový atom nebo atom síry,
G, Μ, T a Q jsou stejné nebo různé a značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu vzorce
-NR30 , přičemž
R-^θ značí vodíkový atom nebo přímou nebo roz/ětvenou alkylovou skupinu s az 5 uhlíkovými- atomy—-a-------- ------------tejné nebo různé a značí číslo 1 nebo a a b j sou s 2 a značí zbytky — C — R31 II s nebo ve kterých značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupí38 39 nu nebo skupinu vzorce -NR^°RJ přičemž π ο a q 13
R a R mají významy uvedené výše pro R a rI^ a jsou s nimi stejné nebo ., různé , r32 značí vodíkový atom, kyanoskupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, vzorců •C —R'
II 32
NR
R3k .NO,
R35 — C —(CH,) —O —R
-C
II o
α α
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou
-------------aikylovou skup i nu-s až 7—uhl í kovým i . atomy., _f e=______ nylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce
-NR40R41, přičemž
R40 a R4^ mají významy uvedené výše pro R^ a R^4 a jsou s nimi stejné nebo různé, h značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 ,
R^4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a
R^^ a r36 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R^ značí kyanoskupinu nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený, parcielně nenasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě, také přes N-funkci, až dvakrát stejně nebo různě substituovaný benzylovou skupinou, atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
-------------Fyziologicky—neškodné -so l i nových_-substituovaných----oxazolidinonů mohou být soli těchto látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensu1fonovou, kyselinou benzensu1fonovou, kyše 1 lnou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako soli je možno uvést soli s obvyklými basemi, jako jsou například soli s alkalickými kovy, výhodně sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, výhodně vápenaté a hořečnaté soli, nebo amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-methylmorfolin, dihydroabietylamin, 1-efenamin nebo methylpiperidin.
Jako soli mohou kromě toho fungovat také reakční produkty s alkylhalogenidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s alkyljodidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Heterocyklus značí všeobecně pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až 3 atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku. Výhodně je možno uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolvlovOU-skupinu,—imidazolyJovou—skupinu,—pyj^rolid-itiy-=— lovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu.
K těmto patří také přes dusík vázané pětičlenné až šestičlenné nasycené heterocykly, které kromě toho mohou obsahovat až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, jako je např i Klad piper i dylUva škupřnaT, mbrfbliliýltivá^kujiinal piperazinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Obzvláště výhodná je piperidylová skupina a pyrrolidinylová skupina.
Ochranné skupiny hydroxyskupin značí v rámci výše uvedené definice všeobecně ochranné skupiny ze skupiny zahrnující trimethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terč.-butyl-dimethylsilylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, terč.-butyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, [2-(trimethylsilyl)ethoxyJmethylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu nebo 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, terč.-butyldimethylsilylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina.
Ochranné skupiny aminoskupin v rámci předloženého vynálezu jsou obvyklé, v chemii peptidů používané ochranné skupiny aminoskupin.
K těmto patří výhodně benzyloxykarbonylová skupina,
2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-methoxykarbonylová skupina , formy lová skupina, acetylováskupina, 2-chlor acetylová skupina, 2,2,2-trifluoracetylová skupina, 2,2,2-trichloracetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-brombenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, ftalimidoskupina, isovaleroylová skupina, benzyloxymethylenová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina nebo trifenylmethylová skupina.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů, tak také diastereomerů a jejich směsí. Ra semické formy se mohou stejně jako diastereomery pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.
Výhodné jsou substituované oxazolidinony obecného ”··-·· · ·· · -·· ------ ·- --·· - ' 4 '' · vzorce I , ve kterém
A značí přes uhlíkový atom vázanou chinolylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, pyridylovou skupí12 nu, pyridazylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě subst-i-tuované—atomem— fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkylthio-skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou a/nebo jsou substituované pyridylovou skupinou, která sama může být substituovaná př imou nebo rozvětvenou alkylovou nebo-alkoxylovou---skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo značí zbytek vzorce
přičemž značí kyslíkový atom nebo atom síry, značí kyslíkový atom nebo atom síry,
značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkylthio-skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo atom fluoru, chloru nebo bromu a
RJ značí zbytky vzorců
C—R'
II s
nebo
Q_R33
NR
ve kterých značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu
39 nebo skupinu vzorce -NR R ’ přičemž
R^S a r39 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r32 značí vodíkový atom, kyanoskupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alky-··’ ' lovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, = ·* a a v
RJJ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,
cyklohexylovou skupinu nebo skupinu vzorce
-NR40R41 pncemz
R40 a R4^ mají významy uvedené výše pro R^ a r39 a jsou s nimi stejné nebo různé, značí c číslo 1, 2, 3 nebo 4 , r34 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a a R.36 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo r! značí kyanoskupinu nebo thienylovou, oxazolylovou, thiazolyÍovou, isoxazolyÍovou nebo pyrazolyÍovou skupinu, které jsou popřípadě, také přes N-funkci, až dvakrát stejně nebo různě substituované benzylovou skupinou, atomem fluoru, chloru.nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou substituované oxazolidinony obecného vzorce I , ve kterém značí přes uhlíkový atom vázanou chinolylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, benzoíčazoly IB^v5^“šTčuplnir7~^yri^yTavou~škapinu, pyridazylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkyIthio-skupinou s až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou a/nebo jsou substituované pyridylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí zbytek vzorce
přičemž značí kyslíkový atom nebo atom síry, značí kyslíkový atom nebo atom síry, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R3, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo atom fluoru, chloru nebo bro r16 mu a z nací' z by t k y—v z o r-e ů,31
C —R
NR' —C-(CH2)h—O —R34 O
ve kterých
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupi nu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou sku pinu cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu iq ig nebo skupinu vzorce -NR R ’ přičemž o o α g z
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu
R značí vodíkový atom, kyanoskupinu, cyklopropylo vou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylo vou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyk17 lobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo skupinu vzorce
-NR4O.R4J_----------------------------------------------------přičemž
R4® a R4^ mají významy uvedené výše pro R^^ a R^ a jsou s nimi stejné nebo různé, h značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 ,
R^4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a α e o zr
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo
R^ značí kyanoskupinu nebo thienylovou, thiazolylovou, isoxazolylovou nebo pyrazolylovou skupinu, které jsou popřípadě, také přes N-funkci, až dvakrát stejně nebo různě substituované benzylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Dále jsou obzvláště výhodné substituované oxazolidinony obecného vzorce I , ve kterém
A značí přes uhlíkový atom vázanou chinolylovou, pyridylovou nebo pyridazylovou skupinu, které jsou popři---pádě substituovány -j ak je .uvedeno výše .____
Dále jsou obzvláště výhodné substituované oxazolidin ony obecného vzorce I , ve kterém
A značí přes uhlíkový atom vázanou benzothiofenylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě sub--—st-ituované -jak je uvedeno výše.____
Dále jsou obzvláště výhodné substituované oxazolidin ony obecného vzorce I , ve kterém
A značí přes uhlíkový atom vázanou benzothiazolylovou nebo benzoxazolylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované jak je uvedeno výše.
Dále jsou obzvláště výhodné substituované oxazolidin ony obecného vzorce I , ve kterém
A značí zbytek vzorce
ve kterém maj í , R^, a výše uvedený význam .
Dále jsou obzvláště výhodné substituované oxazolidin ony obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí zbytek vzorce
II R .......s z , ve kterem má R vyse uvedeny význam.
Dále jsou obzvláště výhodné substituované oxazolidin ony obecného vzorce I , ve kterém r! značí zbytek vzorce
NR
1-1 11 x ve kterém mají R a R výše uvedeny vyznám.
Dále jsou obzvláště výhodné substituované oxazolidin ony obecného vzorce I , ve kterém r! značí zbytek vzorce —C-(CH,).—O —R34
II ve kterém mají R^4 a h výše uvedený význam.
Dále jsou obzvláště výhodné substituované oxazolidin ony obecného vzorce I , ve kterém značí zbytek vzorce
é ί» ve kterém maj í
R35 a R36 výše uvedený význam.
Dále jsou obzvláště výhodné substituované oxazolidinony obecného vzorce I , ve kterém r! značí kyanoskupinu nebo thienylovou, thiazolylovou, isoxazolylovou nebo pyrazolylovou skupinu, které mohou být, také přes N-funkci, až dvakrát stejně nebo různě substituované benzylovou skupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
O
ve kterém má A výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III — ' · - R1 - Y----------- - _______(III),.
ve kerém má R^ výše uvedený význam a
Y značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu nebo oxyalkoxykarbonylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo se (B) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV
A
O
(IV)
OSO2R ve kterém má A výše uvedený význam a r37 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se sloučeinami obecného vzorce V
NH2 - R1’ (V), ve kterém
R značí heterocyklus, uvedený ve významu substituentu nebo s ethyldithioacetátem v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, a v případě S-oxidů se provede oxidace pomocí známých metod, a popřípadě se další substituenty nebo již přítomné funkční skupiny pomocí známých metod, jako je například alkylace, redox reakce, substituční reakce a/nebo zmýdelnění nebo zavedení nebo odštěpení ochranných skupin, zavedou, popřípadě derivatisují. --------—------Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednotlivých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo terč.-butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, uhlovodíky, jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.
Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krbci ch' postupu~ běžné-anorganl cké- nebo -.organ i cké base .___K _ těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například ethyldiisopropy 1 aminý trietrhy 1tamin ,—pi-k-ol-i-n-,—py—— ridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N-silylalkylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylsílylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium.
Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecných vzorců II a IV .
Všechny rReakce se provádějí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Sloučeniny obecných vzorců III a V jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce VI
--A —
O
(VI) ve kterém má A výše uvedený význam, převedou reakcí s chloridem kyseliny fenylsulfonové nebo alkylsulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) ve kterém má A a R výše uvedený význam, potom se vyrobí reakcí s azidem sodným v inertních rozpouštědlech azidy obecného vzorce VII
ve kterém má A výše uvedený význam a tyto se potom v dalším kroku reakcí s (C^-C^-alkyl-O)^-P nebo PPh^ , výhodně (CHjO)^P v inertních rozpouštědlech a s kyselinami převedou na aminy.
Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednotlivých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo terč.-butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, uhlovodíky, jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.
Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krocích postupu běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například ethy1di isopropy1amin, triethylamin, pikolin, pyridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N-silylalkylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylsilylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium.
Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na Ϊ mol sloučeniny obecného vzorce “Ví V “ - _ - — - - ——- ......—
Všechny reakce se provádějí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Redukce azidů se provádí pomocí (CH-^Oj^P a kyseliny chlorovodíkové.
Redukce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně v rozmezí -20 °C až 90 °C .
Jako rozpouštědla jsou při tom vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, nebo amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a dále kyselina octová. Je rovněž možné použít směsi uvedených rozpouštědel.
Slolučeniny’ obecných vzorců IV a VTI jsou nové a mohou se vyrobit jak je výše popsáno.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou částečně nové a mohou se vyrobit tak, že se (D) nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců VIII nebo IX
A-N=C=O (VIII) nebo A-CO-N3 (IX), ve kterých má A výše uvedený význam, s kombinací bromid lithný/(C^Hg)3P(0) a s epoxidy obecného vzorce X
ve kterém
Q značí acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, a typickým zmýdelněním esteru nebo typickou reesterifikací se uvolní hydroxylová funkce, nebo se (E) nechaj i reagovat sloučeniny obecného vzorce XI
A-NH-CO2-X (XI), ve kterém má A výše uvedený význam a
X značí typickou ochrannou skupinu, výhodně benzylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, jako je například lithium-alkylen, lithium-N-alkylamid nebo lithium-N-silylalkylamid, výhodně N-butyllithium, s epoxidy obecného vzorce X , nebo se nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce IX odštěpením dusíku v alkoholech na sloučeniny obecného vzorce Xla_____________________________________________________________________________
A-NH-CO2-Y (Xla), ve kterém má A výše uvedený význam a
Y značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně n-butylovou skupinu, a ve druhém krokuse stejně jako je popsáno v odstavci (D) nechá reagovat v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base, výhodně lithium-N-alkylamidů nebo lithium-N-silyli.
alkylamidů nebo n-butyllithia s epoxidy obecného vzorce X , nebo se (F) sloučeniny obecného vzorce XII
A-NH-CHf (xii) ι* ve kterém má A výše uvedený význam, nechají reagovat bud’ přímo s kyselinami a diethylesterem kyseliny uhličité, nebo se nejprve vyrobí reakcí sloučenin obecného vzorce XII s kyselinami sloučeniny obecného vzorce XIII
OH
Ξ~Η (χιιι)
ve kterém má A výše uvedený význam, a potom se cyklisují za přítomnosti pomocného prostředku v inertních rozpouštědlech.
Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednotlivých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo terč.-butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, uhlovodíky,- jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.
Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krocích postupu běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je_ například ethyldiisopropylamin, triethylamin, pikolin, pyridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N-silylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium.
Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obecných vzorců X a XI .
Všechny reakce se provádějí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Způsob (D) se provádí výhodně v xylenu nebo dichlorbenzenu, popřípadě za přítomnosti triethylaminu, za varu pod zpětným chladičem.
Basí katalysovaná esterifikace' se provádí’ s +některým^ s výše uvedených alkoholů, výhodně s methylalkoholem, při teplotě v rozmezí -10 °C až 40 °C , výhodně při teplotě místnosti.
Jako base jsou vhodné všeobecně hydrogenuhličitan sodný, methanolát sodný, hydrazinhydrát, uhličitan draselný nebo uhličitan česný. Výhodný je uhličitan česný.
Způsob (E) se provádí v některém z výše uvedených etherů s lithiumalkylovými sloučeninami nebo s lithium-N-silylamidy, jako je například n-butyllithium, lithiumdiisopropylamíd nebo lithium-bis-trimethylsilylamid, výhodně v tetrahydrofuranu a s lithium-bis-trimethylsilylamidem nebo n-butyllithiem, při teplotě v rozmezí -100 °C až 20 °C , výhodně -75 °C až -40 °C .
Pro způsob (F) se hodí pro 1. krok výhodně výše uvedené alkoholy, v případě následující cyklisace tetrahydrofuran .
Jako base pro cyklisaci jsou vhodné především výše uvedené lithium-N-silylalkylové sloučeniny nebo n-butyllithium. Obzvláště výhodné je n-butyllithium.
První reakční krok. se provádí při teplotě varu odpovídajícího alkoholu, cyklisace se provádí v teplotním rozmezí -70 °C až teplota místnosti.
Cyklisace (F) se provádí za přítomnosti pomocného činidla a/nebo za přítomnosti kyseliny.
Jako kyseliny jsou vhodné všeobecně anorganické kyseliny, jako je napři klad kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované fluorem, chlorem . a/nebo bromem, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová nebo kyselina propionová, nebo také sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo s arylovými zbytky, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyšelíná toluensu1fonová. Obzvláště výhodná je kyselina chlorovodíková.
Kyseliny se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce XII .
Jako pomocná činidla jsou vhodné obvyklé reagencie, jako je fosgen, karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité nebo trichlormethylester kyseliny chlormravenčí. Výhodný je karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité a trichlormethylester kyseliny chlormravenčí.
Jako rozpouštědla jsou vhodné výše uvedené halogenované uhlovodíky, výhodný je methylenchlorid.
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou známé, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Sloučeniny'‘obecného vzorce XIII jsou z větší části nové a mohou se vyrobit například výše popsaným způsobem.
Sloučeniny·obecného vzorce VIII jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou například vyrobit tak, že se od» povídající aminy nechají reagovat s trichlorethylesterem kyseliny chlormravenčí v některém z výše uvedených rozpouštědel , výhodně v xylenu, při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit například tak, že se v případě, že se vychází z odpovídajících karboxylových kyselin, tyto nechají reagovat buď se systémem isobutylester kyseliny chlormravenčí/aceton , azid sodný/vodanebo difenylfosforylazid/tetrahydrofuran nebo s xylenem nebo methylenchloridem za přítomnosti některé z výše uvedených basí, Výhodně triethylaminu, při teplotě v rozmezí -10 °C až teplota místnosti.
_Sloučeniny obecných vzorců XI a Xla jsóu částečně známé nebo nové a mohou se vyrobit buď odštěpením dusíku z odpovídajících azidů karboxylových kyselin a reakcí s odpovídajícími alkoholy, nebo reakcí odpovídajících aminů s estery kyseliny chlormravenčí, výhodně s benzylesterem kyseliny chlormravenčí, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě v rozmezí -10 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 0 °C až 150 °C .
Minimální inhibiční koncentrace (MIK) se stanovuje postupem řadového zředění na Iso-Sensitest Agaru (Oxoid) . Pro každou testovanou látku se připraví řada agarových ploten, které obsahují účinnou látku ve vždy dvojnásobně naředěné koncentraci. Agarové plotny se zaočkují multibodovým inokulátorem (Denley) . Pro zaočkování s epoužijí přes noc inkubované kultury původců, které byly předem naředěny tak, aby každý očkovaný bod obsahoval asi 10^ částic, schopných tvorby kolonií. Zaočkované agarové desky se inkubují při teplotě 37 °C a růst zárodků se odečítá asi po 20 hodinách. Hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIK) (gg/ml) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem pozorovatelný žádný růst.
Výsledky zkoušek jsou uvedené v následující tabulce
Tabulka
Hodnoty MIK (pg/ml)
| Př. | Staph. 133 | Staph. 48N | Staph. 25701 | Staph. 9TV | E. coli Neumann | Klchs. 57 USA | Psdm. Bonn |
| 11 | 0.5 | 0.5 | 0.25 | 0.25 | >64 | >64 | >64 |
| 12 | 1 | 1 | 1 | 0.5 | >64 | >64 | >64 |
| 13 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | < 0.125 | >64 | >64 | >64 |
| 14 | 1 | 1 | 1 | 0.5 | >64 | >64 | >64 |
| 15 | 0.25 | 0.5 | 0.25 | < 0.125 | >64 | >64 | >64 |
| 20 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | < 0.125 | 64 | >64 | >64 |
| 23 | 0.25. | 0.5 | 0.5 | 0.25 | >64 | >64 | >64 |
| 26 | < 0.125 | 0.25 | 0.25 | < 0.125 | >64 | >64 | >64 |
| 42 | < 0.125 | >0.125 | >0.125 | < 0.125 | 64 | 64 | >64 |
| 43 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | >64 | >64 | >64 |
Pro rychle rostoucí mykobakterie bylo stanovení MIK provedeno pomocí Swensonem popsané metody Bouillon-Mikrodilution [viz J. M. Swenson, C. Thornberry, U. A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria, Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution, Antimicrobial Agents and Chemoterapy Vol. 22, 186-192 (1982)]. Od36 lišné od toho bylo s 0,1 % objemovými Tweenu smísené medium na basi mozkového-srdečního extraktu.
Použité kmeny mykobakterií byly odebrány ze sbírky DSM (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig). Inkubuji se ve vlhké komoře při teplotě 37 °C .
Hodnoty MIK byly odečítány po 2 až 4 dnech, když se kontrola bez preparátu zakalí vlivem růstu. Hodnota MIK se definuje jako nejnižší koncentrace preparátu, která zcela inhibuje makroskopicky viditelný růst.
V následující tabulce jsou uvedeny zjištěné hodnoty MIK .
- 37 Tabulka
| Hodnoty MIK pro Mycobacterium smegmatis | ||
| Kmen : | DSM 43061 | DSM 43078 |
| Inokulum [ /m l ]---------- - - | 2,20E+04 | 4.20E+04---- |
| př . č. | ||
| 12 | 8 | 4 |
| 13 | 2 | 1 |
| 14 | 8 | 4 |
| 15 | 1 | 0,5 |
| 20 | 0,25 | 0,25 |
| Isoniazid | 4 | 2 |
| Streptomycin | 4 | 4 |
Stanovení MIK s Mycoplasma pneumoniae ~ ~ ·
Mycoplasma pneumoniae kmen PI 1428 se kultivuje za aerobních podmínek v PPLO-mediu, ke kterému bylo přidáno 1 % glukosy, 2,5 % kvasničného extraktu, 20 % koňského séra (donor horše sérum) am 0,002 % fenolové červeně. Stáno38 vení MIK se provádí s přihlédnutím k metodě řadové mikrodiluce v kapalném mediu, popsané Laakem a kolektivem (Έ. A. ter Laak, A. Pijpers, J. H. Noordergraaf, E. Šchoevers, J. Η. M. Verheiden : Comparsion of Methods for in vitro Testing of Suseeptibility of Porcine Mycoplasma Species to Antimicrobial Agents; Anximicrobial Agents and Chemoterapy, Vol. 35, 228-233 (1991)). v okamžiku počínající přeměny zbarvení media kontroly, neobsahující *· preparát z červeného na žluté, se přidá 10 % objemových
Almarový modři. Inkubace pokračuje při teplotě 37 °C po ; ‘ dobu asi 10 hodin a MIK se definuje jako hodnota, při
I které zůstane medium s nejnižší koncentrací preparátu nezměněně modré.
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce :
Tabulka
| Příklad č. | MIK (gg/ml) |
| 12 | 2 |
| 13 | 2 |
| 14 | 8 |
| 23 - | 4, „ |
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce
I vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum, specielně proti gram-positivním bakteriím, jakož i Mycobakteriím, Haemophilus influenzae, anaerobním zárodkům á proti rychle rostoucím Mycobakteriím. Tyto vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v humánní a veterinární medicíně.
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vůči bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům, jako jsou mykoplasmy. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou těmito původci vyvolávány.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin podle předloženého vynálezu nebo z jedné nebo několika těchto účinných látek podle předloženého vynálezu sestávají. Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby takovýchto farmaceutických,prostředků.
Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovatpopřípadě s jednou nebo více nosnými látkami také v mikroenkapsulované formě.
Terapeuticky účinné sloučeniny by měly být obsažené ve výše uvedených farmaceutických přípravcích výhodně v koncentraci asi 0,1 až 99,5% hmotnostních, obzvláště asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také veterinární medicíně jako výhodné pro dosažení požadovaných výsledků, aplikovat účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg tělesné hmotnost výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesně hmotnosti.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou za účelem rozšíření spektra účinku a pro zvýšení účinku kombi novat také s jinými antibiotiky.
Příklady provedení vynálezu
Směsi, používané jako pohyblivá fáze pro chromatografii
| I | dichlormethan | ; methylalkohol |
| II | toluen : ethylacetát | |
| III | acetonitril : | voda |
| IV | ethylacetát | |
| v | petrolether ; | ethylacetát |
| VI | dichlormethan | : methylalkohol : NH^Íaq) |
| VII | dichlormethan | : methylalkohol |
Seznam používaných zkratek :
Z benzyloxykarbonyl
Boc terč.-butyloxykarbonyl DMF dimethylformamid
Ph
Me fenyl methyl
THF tetrahydrofuran
CDI karbonyldiimidazol
DCE dichlorethan
Pokud není uvedeno jinak, mohou být následující příklady provedeny podle nebo analogicky s údaji v EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544, EP 697 412 a EP 738 726.
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Hydrochlorid 5-brom-2-isokyanáto-pyridinu
Br
N NCO x HCI
K míchanému roztoku 100 g (0,58 mol) 2-amino-5-brompyridinu ve 400 ml 1,2-dichlorethanu se přikape za teploty varu 78,0 ml (0,64 mol) trichlorethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po přídavku se reakční směs vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, dobře se promyje 100 ml 1,2-dichlorethanu a za vysokého vakua se usuší nad hydroxidem sodným. Získá se takto 98,3 g (72 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
T.t. : 248-254 °C (rozklad)
R.f = 0,23 (ethylacetát)
<0
- 42 MS (El) m/z = 198 (M)+ .
TříkladlI (5R) -3-(3-brom-pyridin-2-yl)-5-butyryloxy-methyl-oxazolidin-2-on
Suspense 2,17 g (25 mmol) bromidu lithného a 5,46 g (25 mmol) tributylfosfinoxidu v 73 ml xylenu ve vaří po dobu jedné hodiny na odlučovači vody, načež se za teploty varu přikape směs 58,5 ml (0,42 mol) triethylaminu a
66,6 g (0,42 mol) (R)-glycidylbutyrátu. Současně se během 20 minut přidá po částech 98,2 g (0,42 mol) sloučeniny z příkladu I . Po ukončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu jedné hodiny za varu pod zpětným chladičem, načež se nechá vychladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Po chromatografií zbytku na 1 kg silikagelu (toluen/ethylacetát = 95 : 5) se získá
37,9 g (26 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě olej ovité kapaliny,
Rj? = 0,43 (toluen/ethylacetát = 4 : 1)
Příklad III (5R) -3-(5-brompyridin-2-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on
Roztok 19,6 g (57,3 mmol) sloučeniny z příkladu II ve 125 ml bezvodého methylalkoholu se smísí se 185 mg (0,57 mmol) uhličitanu česného a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom
V, ve vakuu odpaří a získaný zbytek se rozmíchá se 30 ml diethyletheru. Získaná sraženina se oddělí filtrací, promyje se 25 ml. vody a ř ml diethyletheru a za vysokého vakua se vysuší, .získá se takto 10,73 g (69 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlé krystalické látky.
Rj? = 0,09 (toluen/ethylacetát = 4:1)
MS (DCI, NH3) m/z = 273 (M+H)+ lH-NMR (200 MHz, CD3OD) δ = 3,68 (d, J = 5,9 Hz, 1 H, CH2O); 3,87 (dd, J = .
4, 9 Hz, 1H, CH2O); 4,06 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,92 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1H, Pyrídyl H-3); 8,12. (d, J = 10 Hz, 1H, Pyridyl H-4); 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Pyridyl H-6).
Příklad IV
Azid kyseliny 5-(2-pyridyl)-thiofen-2-karboxylové
g (97,45 mmol) kyseliny 5-(2-pyridyl)-thiofen-2-karboxylové se rozpustí ve 200 ml acetonu, smísí se s 15,94 ml (115 mmol) triethylaminu a ochladí se na teplotu 0 °C . K takto získanému reakčnímu roztoku se pomalu připe za míchání roztok 14,85 ml (115 mmol) isobutylesteru kyseliny chlormravenčí v 88 ml acetonu, načež se po jedné hodině při teplotě 0 °C přikape roztok 9,5 g (146 mmol) azidu sodného ve 44 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a nechá se zahřát na teplotu místnosti. Tato směs se potom vlije do ledové vody a odsaje se a v této formě se použije pro další reakci.
Výtěžek : 21 g vodou zvlhčeného; prášku.
Příklad V
5-(2-pyridyl)-butyloxykarbonylamino-thiofen
O g sloučeniny z příkladu IV se po částech vnese do 400 ml vroucího n-butylalkoholu. Po ukončení vývinu plynu se reakční směs míchá ještě po dobu 15 minut za varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti am zahustí se. Získaný zbytek se rozmíchá v diethyletheru, odsaje se a při teplotě 50 °C se usuší v teplovzdušné sušárně .
Výtěžek : 18,8 g (75 % teorie) ’Η-NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 10,8 (s, 1H); 8,45 (d, J = 5 Hz, IH); 7,68 7,85 (m, 2H); 7,5 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,1 - 7,2 (m, 1H); 6,57 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,14 (t, J = 7 Hz„ 2H); 1,62 (q, J = 7 Hz, 2H); 1,39 (h, J = 7 Hz, 2H); 0,92 (t, J =
Hz, 3H).
Příklad VI (5R) -3-[5-(2-pyridyl)-thien-2-yl]-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on
OH
18,8 g (68 mmol) sloučeniny z příkladu V se rozpustí ve 190 ml absolutního tetrahydrofuranu, smísí se s 10 mg 1,10-pentathrolin-hydrátu a směs se ochladí na tep lotu -70 °C . Nyní se pomalu přikape asi 27 ml 2,5 N roztoku n-butyllithia v hexanu až do změny zbarvení na červené, načež se přikape 9,6 ml (68 mmol) (R)-glycidylbutyrátu.Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti, smísí se s nasyceným roztokem chloridu amonného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchlorideni. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem a odsaje se.
Výtěžek : 15,3 g (81,5 % teorie)
Rf = 0,06 (CH2C12/CH3OH = 100 : 3)
t.t. : 191 °C ’Η-NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 8,45 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,7-7,9 (m, 2H);
7,6 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,15 - 7,25 (m, 1H); 6,58 (d, J = 5 Hz, 1H); 5,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 4,77 - 4,9 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 10 Hz, 9 Hz, 1H); 3,86 (dd, J = 10 Hz, 6 Hz, 1H); 3,55 - 3,78 (m, 2H).
Příklad VII
6- (benzyloxykarbonylamino)-3-methyl-2-benzothiazolinon
hydrochloridu 6-amino-3-methyl17 ml vody,_14 ml tetrahydrofuraCHL \ 3
O=( |
1,76 g (8,12 mmol)
-2(3H)-benzothiazolonu v nu a 17 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se při teplotě 0 °C po kapkách smísí s 1,3 ml (9,10 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí a po jedné hodině se přidá 120 ml vody. tetrahydrofuran se potom ve vakuu odtáhne, vytvořená sraženina se odsaje, třikrát se promyje vodou a dvakrát petroletherem a při teplotě 60 °C se usuší. Výtěžek : 2,44 g (96 % teorie)
t.t. : 183 °C . . Rf (II, 7:3) = 0,39
H-NMR ([D6]DMSO): δ = 7,77 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 7-H); 7,23 7,45 (m, 6H, Ph), 7,22 (d, J = 6 Hz, 1H, Benzothiazolinon 4-H); 5,15 (s, 2H); 3 ,38 (s, 3H-CH3).
Příklad VIII (5R)-3-(3-methyl-2-benzothiazolinon-6-yl)-5-(hydroxymethyl)-oxazolidin-2-on
CH, \ 3 N-.
OH
Metoda A
26,76 g (85,12 mmol) sloučeniny z příkladu VII se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu, smísí se s 10 mg 1,10-fenatrolin-hydrátu a ochladí se na teplotu -70 °C . Nyní se pomalu přikapává asi 34 ml 2,5 N roztoku n-butyllithia v hexanu až do přeměny zbarvení na červené, načež se přikape 12 ml (.85,12 mmol) (R)-glycidylbutyrátu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, smísí se s nasyceným roztokem chloridu amonného a ve vakuu se odtáhne tetrahydrofuran. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a diethyletherem a zy vysokého vakua se usuší.
Výtěžek : 17,93 g (75 % teorie)
t.t. : 166 °C
R.,· (II, 1:1) = 0,09
MS (El): m/z = 280 (M-) . .... ., .
’Η-NMR ([D6]DMSO): δ = 7,80 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 7-H); 7,60 (dd, J = 6, J - 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 5-H); 7,32 (d, J = 6 Hz, 1H, Benzthiazolinon 4-H); 5,23 (t, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,62 - 4,80 (m, 1H, 5-H); 4,10 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,85 (dd, J = 9, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3,48 - 3,75 (m, 2H, CH2O); 3,40 (s, 3H, CH3).
Metoda Β
9,03 (0,03 mol) sloučeniny z příkladu VII se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -70 °C , načež se přikapou 4 ml (0,01 mol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu. potom se současně pomalu přikape ještě 8 ml (0,02 mol) n-butyllithia a 4,23 ml (0,03 mol) (R)-glycidylbutyrátu, reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3 hodin. Zpracování se provádí stejně, jako je popsáno v metodě A .
Výtěžek : 6 g (72 % teorie) .
Analogicky jako je popsáno v příkladech I až VIII se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce I
Tabulka I
O
A .AOH
| Př. | A | t.t. (°c) | <f / rozp. :(poměr) | výtěžek (%) |
| IX | <xx | 162 | - | 63 |
| X | 209 rozkl. | 61 | ||
| XI | Q-<X | 185 | 1 71 | |
| XII | Ph— | 188 | 0,52,1(9:1) | 176 |
| XIII | 144 | 0,32, I (95:5) | 1 78 | |
| h3c | ||||
| XIV | 158 | 0,29, II (1:1) | I 28 | |
| XV | XX | 166 | 0,09, II (1:1) | 82 |
| XVI | HjG—XX. | - | 0,05,11(1:1) | 1 57 |
| XVI | X > | 132 | - | 1 79 |
| XVII | .N_ | 165 | 0,1, V (1:4) | 145 |
| kzkJk | ||||
| XVIII | CHj-S— | 156 | 0,24, V (4:1) | 167 |
| XIX | Br^s^ | 109 | - | | 24 |
i?
- 50 Tabulka I (pokračování)
| Př. | A | t .t . (°C) | Rf / rozp. (poměr) | výtěžek.: (%) . |
| XX | H>c—C 1 1 | - | 0,47, II (1:1) | 68 |
| XXI | - | 0,05, II (1:1) | 57 | |
| XXII ' ·-· | 200 róžkl. | - | 98 |
Příklad XXIII (5R) -3-(5-brompyridin-2-yl)-5-methansulfonyloxy-methyl-oxazolidin-2-on
1-l^OSO^
Míchaný roztok 10,5 g (38,44 mmol) sloučeniny z příkladu III a 6,40 ml (46,14 mmol) triethylaminu ve 36 ml bezvodého dichlormethanu, ochlazený na teplotu 0 °C, se pomalu smísí se 3,27 ml (42,28 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové··. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C , načež se vmíchá do 50 ml ύ ledové vody. Organická fáze se oddělí, promyje se 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml ledové vody a vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého, rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozmíchá s 50 ml diethyletheru, odsaje se a za vysokého vakua se vysuší. získá se takto 12,8 g (95 % teorie)
V názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé krystalické látky.
T.t. : 138 - 138,5 °C
Rf = 0,65 (Dichlormethan : Methanol 95:5)
MS (DCI, NH3) m/z = 351 (M+H)+ ' ’Η-NMR (250 MHz, D6-DMS0) δ = 3,25 (s, 3H, OSO2CH3); 3,91 (dd, J = 7, 10 __Hz, IH, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 10, 10 Hz, IH, H-4 cis); 4,52 (m, 2H, CH 2O);
5,02 (m, IH, H-5); 8,09 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8?52 (s, lH,”pýriďyÍH-6y
Příklad XXIV (5R)-3-(5-brompyridin-2-yl)-5-azido-methyl-oxazolidin-2-on
Míchaný roztok 12,5 g (35,6 mmol) sloučeniny z příkladu XXIII ve 48 ml bezvodého dimethylformamidu se smísí se 3,01 g (46,28 mmol) azidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 70 °C . Potom se nechá reakční směs ochladit na teplotu místnosti a vmíchá se do 100 ml ledové vody. Vytvořená sraženina se oddělífiltrací, promyje se 50 ml vody a 20 ml petroletheru a na vzduchu se usuší. Získá se takto 10,1 g (95 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlé krystalické látky.
T.t. : 64 - 67 °C
Rf = 0,63 (toluen/ethylacetát =2:3)
MS (DCI, NH3) m/z = 298 (M+H)+ 'H-NMR (250 MHz. DŽ-DMSO) δ = 3,73 (m, 2H, CH2N3); 3,87 (dd, J = 6, 8 Hz,_
1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 8,08 (s,
2H, Pyridyl H-3,4); 8,51 (s, 1H, Pyridyl H-6).
Příklad XXV
Hy d r och 1 or i d ( 5 S )—3 - ( 5 - brompy r i d i n - 2 - y 1 ) -5-am i nome t hy1-------------------------—
-oxazolidin-2-onu
NH2xHCI
Míchaný roztok 10,1 g (33,9 mmol) sloučeniny z příkladu XXIV v 16,5 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřeje na teplotu 50 °C , přikape se pomalu 4,68 ml (4,70 mmol) trimethylfosforitanu (vývin plynu) a po ukončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C. Nyní se přikape 6,6 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se ještě po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C . Reakční směs se potom nechá zchladnout na teplotu místnosti, vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se dvakrát 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a usuší se za vysokého vakua nad hydroxidem sodným. Získá se takto 8,9 g (85 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě betbarvé krystalické látky.
T.t. : 260 - 262 °C = 0,53 (acetonitril/voda = 4 : 1)
MS (El) m/z = 271 (M+) 'Η-NMR. (250 MHz, D6-DMSO) δ = 3,28 (m, 2H, CH2NH2); 3,93 (dd, J 7, 9 Hz,
2H, Pyridyl H-3,4); 8,5 (m, 3H, NH2, Pyridyl H-6).
Příklad XXVI (5S)-3-(5-brompyridin-2-yl)-5-[(terč.-butyloxy)karbonyl]am i n om eťhýIí - ó x ážoΓίίΓίη~2^ on --Br
Suspenduje se 4,7 g (15 mmol) sloučeniny z příkladu XXV ve 100 ml dichlormethanu, načež se přidá 2,2 ml (16 mmol) triethylaminu, přičemž vznikne roztok. Tento se ochladí na teploltu 0 °C a přidá se 3,5 g (16 mmol) Bocanhydridu tak, aby teplota nepřestoupila 5 °C . Směs se míchá potom přes noc při teplotě místnosti, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získá se takto 5,4 g (97 % teorie) produktu ve formě bílé pevné látky.
T.t. : 184 °C ” '
Rj? = 0,30 (petrolether/ethylacetát = 10 : 4) .
P ř i k lad XXVII (5S)-3-(5-[3-pyridyl]-pyridin-2-yl)-5-([terč.-butoxy]karbo54
Pod argonovou atmosférou se předloží 5,3 g (T4~24 mmol) sloučeniny z příkladu XXVI a 2,81 g diethyl-(3-pyridyl)-boranu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu.
Potom se přidá roztok 0,5 g (0,43 mmol) (PPh^j^Pd v 90 ,ml tetrahydrofuranu a 4,9 ml (9,83 mmol) 2 M roztoku uhličitanu sodného, načež se vsázka nechá míchat po dobu 5 dnů za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 10 g křemeliny a zahustí se. Získaný zbytek se nanese na sloupec naplněný silikagelem a eluuje se ethylesterem kyseliny octové. Získají se takto 4 g (76 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 163 °C
Rf = 0,36 (dichlormethan/methylalkohol = 100 : 5) .
Příklad XXVIII
Trihydrochlorid (5S)-3-(5-[3-pyridy1]-pyridin-2-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin-2-onu
x3 HCl
3,8 g (10,3 mmol) sloučeniny z příkladu XXVII se suspenduje ve 25 ml dioxanu, přidá—se—32-,-1—ml-4_M_r.oz±_ok_u kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Potom se zahustí, získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem, pevná látka se odsaje přes fritu a promyje se diethyletherem. Potom se za vysokého vakua usuší, přičemž se získá 3,7 g (95 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : > 250 °C
MS (El): 271 (M*j, 172 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9,35 (sb, 1H); 8,93 (m, 3H); 8,6 (breit, 3H);
8,42 (dd, J = 9, J = 3, 1H); 8,24 (d, J = 9, IH); 8,11 (dd, J = 7,5, J = 6,5, 1H);
6,7 - 5,3 (breit, 2H); 5,06 (m, 1H); 4,38 (tr, J = 10, 1H); 4,03 (dd, J = 10, J = 7,5,
1H); 3,29 (m, 2H).
Analogicky jako je popsáno v příkladech XII až XVII se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce II :
| Př. | A | t.t. (°Q ! | 7 řozp. --(odměr)- | výtěžek ’(%) |
| XXIX | 95 | |||
| XXX | 87 | |||
| XXXI | - | - | 94 | |
| XXXII | (XX | - | - | 94 |
| XXXIII | ph~\ | 303 | 0,19, III (9:1) | 94 |
| XXXIV | - | 0,21, III (9:1) | 75 | |
| h3c | ||||
| XXXV | 0-TX | 273 | 0,24, III (4:1) | 75 |
| XXXVI | °λΧΧ | 259 rozkl. | 1 0,09, III (9:1) | 75 |
| XXXVII - - | «,<=-? jfX xsAA | 264 rozkl. | 0,16, III (9:1) | 94 |
| XXXVIII | 0 | 272 · rozkl. | | 0,13, III (9:1) | 61 |
| XXXIX | 80 | 0,12, 11(4:1) | 87 |
Tabulka II ( pokračování )
| Př. | A | t.t. (°C) | Rf / rozp. /poměr) | výtěžek (%) |
| XL | “'''ΛΧΧ | - | 0,27, VI (100:10:4) | 26 |
| XLI | 258 rozkl. | - | 58 | |
| XLII | H)C~C i i | 188 | 0,13,11(1:4) | 80 |
| XLIII | H,c—</ J J | - | 0,05, 11(1:1) | 57 |
| XLIV | Cl | - | 0,5, I (100:3) | 79 |
Příklad XLV
Hydrochlorid (5S)-3-(3-isopropyl-2-benzoxazolinon-6-yl)-5-y1)-5-aminomethyl-2-oxazolidinonu
Analogicky jako je popsáno v příkladě IV se z kyseliny
3-benzyloxy-4-nitrobenzoové připraví odpovídající azid (výtěžek kvantitativní) a analogicky jako je pop“sáno—v~pří~kia— dě V se z azidu kyseliny 3-benzyloxy-4-nitrobenzoové se připraví odpovídající butylkarbamát (výtěžek : 63 % teorie, Rf = 0,51 (VII, 95 : 5)) .
3-benzyloxy-1-butoxykarbonylamino-4-nitrobenzen se analogicky jako je popsáno v příkladě VI nechá zreagovat na odpovídající oxazolidinon (výtěžek : 73 % teorie, R^ = 0,24 (II, ι : 4)).
Analogicky jako je popsáno v příkladech XXIII až XXVII se ze (5R)-3-(3-benzyloxy-4-nitrofenyl)-5-hydroxymethyl-3-oxazolidinonu připraví odpovídající amin (výtěžek ; 92 %, 92 %, , popř. 83 % , Rf = 0,08 (VIII, 85:10:5) .
Směs (5S)-3-(3-benzyloxy-4-nitrofenyl)-5-aminomethyl-2-oxazolidinonu (20,6 g, 0,06 mol) a di-terc.-butyldikarbonátu (14,4 g ,.0,066 mol) v dichlormethanu (300 ml) se míchá po dobu 14 hodin při teplotě 0 °C . Reakční směs se potom zahustí a produkt se vysráží petroletherem (výtěžek : 25,4 g (95 % teorie), Rf =0,80 (I, 10:1)).
(5S)-3-(benzyloxy-4-nitrofenyl)-5-(terč.-butoxykarbonylaminoethyl)-2-oxazolidinon (25,3 g, 0,057 mol) ve směsi methylalkoholu a tetrahydrofuranu (2:3, 500 ml) se míchá s palladiem na uhlí (10%, 0,5 g) po dobu 14 hodn _ pod vodíkovou atmosférou (0,1 MPa) , načež se od katalysátoru odfiltruje a rozpouštědlo se odtáhne (výtěžek : 18,9 g (kvantitativní), Rf =0,28 (I, 10 : 1)).
Ke směsi (5S)-3-(4-amino-3-hydroxyfenyl)-5-(terč.-bu&*
Vy *4
toxykarbonylaminomethyl) -2-oxazolidinonu (18,9 g, 0,058 mol) , acetonu (8,6 ml/ 0ýlT6 mol) a tetrahydrofuranu (500 ml) se při teplotě 0 °C přidá 1 M komplex boran-tetrahydrofuranu (64 ml, 64 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom smísí s 1 M hydroxidem sodným (58 ml, 58 mmol), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne (výtěžek : 16,1 g (kvantitativní), Rj? = 0,53 (I, 10 : 1)) .
Roztok (5S)-3-(4-isopropylamino-3-hydroxyfenyl)-5- (terč .-butoxykarbonylaminomethyl)-2-oxazolidinonu (8,8 g, 24 mmol) a karbonyldiimidazolu (CDI, 4,1 g, 25,2 g) v dimethylformamidu (200 ml) se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vlije do ledové vody a vytvořená sraženina se odsaje (výtěžek : 9,0 g (96 % teorie), Rj? = 0,71 (I, 10 : 1)).
Suspense (5S)-3-(isopropyl-2-benzothiazolinon-6-yl)-5- (terč . -butoxykarbonylaminomethyl) -2-oxazolidinonu (9,0 g, 23 mmol) a dioxanu (200 ml) se smísí se 4 M kyselinou chlorovodíkovou (v dioxanu, 72 ml, 287 mmol) a míchá se po dobu 14 hodin při teplotě místnosti. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem (2x) a usuší se.
Výtěžek : 7,4 g (99 % teorie)
MS (Cl, NH3) : m/z = 309 (M-C1+NH4 +) 'H-NMR (200 MHz, [DJDMSO): δ = 8,5 (bs, 3H, NH,C1), 7,62 (d, 1H, Ar-H),
7,45 (d, 1H, Ar-H), 7,25 (dd, 1H, Ar-H), 5,00 (m, 1H, 5-H), 4,45 (m, 1H, HCMe2), 4,31 (t, 1H, 4-H), 3,90 (dd, 1H, 4-H), 3,20 (d, 2H, CH-,Ν), 1,45 (d 6H CH3).
p—f—ί-ΙΠ—a“d---XLV1---(5S)-3-(3-isopropyl-2-benzyloxazolinon-6-yl)-5-(benzyloyacetylaminomethyl)-2-oxazolidinon
Analogicky jako je popsáno v příkladě 3 se z odpovídajícího hydrochloridu (příklad XLV) a benzyloxyacetylchloridu připraví v názvu uvedená sloučenina.
Výtěžek : 93 % teorie
Rf = 0,69 (I, 10 : 1) .
Výrobní příklady
Příklad 1 ...... ,.
(5S)-3-(5-[3-pyridyl]-pyridin-2-yl)-5-(2-nitro-prop-l-en-l-yl-aminomethyl)-oxazolidin-2-on
Ir
Pod argonovou mmol) sloučeniny z atmosférou se rozpustí 100 mg (0,37 příkladu XXVIII (volná base; vyrobená rozpuštěním ve vodě, přídavek až pH 11, extrakce dichlormethanem, vysušení síranem hořečnatým a zahuštění) v 1 ml dimethylformamidu, přidá se 200 mg (1,11 mmol)
2-(2-nitro-prop-l-en-l-yl-amino)-pyridinu a reakční směs se nechá míchat přes noc. Potom se smísí s vodou, extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Potom se zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (pohyblivá fáze dichlormethan/methylalkohol =
100 : 5) . Získá se takto 126 mg (96 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t. : 207 °C
Rj? = 0,57 (dichlormethan/methylalkohol = 10 : 1)
MS (DCI): 356 (M+H)+ 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8,95 (d, J = 2, 1H); 8,79 (d, J = 2, 1H); 8,60 (dd, J = 5, J = 2, 1H); 8,4 - 7,9 und 7,6 - 7,4 (m, insgesamt 6H); 4,9 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,7 (m, 2H); 1,95 und 1,93 (s, insgesamt 3H).
Příklad 2 (5R) -3-(2-methyl-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)-5-(2-thiazolyl62
-aminomethyl)-oxazolidin-2-on
N h3cs
Pod argonovou atmosférou se předloží 292 mg (2,92 mmol) 2-aminothiazolu v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu a při teplotě -78 °C se smísí s 1,33 ml (2,92 mmol) 2,2 M roztoku n-butyllithia, načež se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C , Potom se přidá 0,5 g (1,46 mmol) (5R)- 3-(2-methyl-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)-5-methoxysulfonylmethyl-oxazolidin-2-onu, rozpuštěných v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C , načež se chladící lázeň odstraní a směs se míchá přes noc. Dále se přidá roztok chloridu amonného a roztok kyseliny chlorovodíkové (na pH 3) , extrahuje se chloroformem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (pohyblivá fáze dichlormethan/methylalkohol = 100 : 1 až 100 : 3) , přičemž se získá 193 mg (38 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny. T.t. : 207 °C
R^ = 0,47 (dichlormethan/methylalkohol = 10 : 1) .
Příklad 3 (5R)-3-(5-(2-pyridyl)-thien-2-yl)-5-thioacetylamino-methyl-oxazolidin-2-on
*
3,48 mg (1 mmol) sloučeniny z příkladu XXIX se smísí se 4 ml tetrahydrofuranu a 0,24 ml (1,7 mmol) triethylaminu a k této reakční směsi se za míchání přidá 152 μΐ (1,1 mmol) ethylesteru kyseliny dithiooctové a ponechá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (100 : 2) .
Výtěžek : 100 mg (36 % teorie)
t.t. : 181 °C (rozklad) 'H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz): δ = 10,37 (br, 1H); 8,47 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,75 - 7,88 (m, 2H); 7,62 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,2 (m, 1H); 6,58 (d, J = 5 Hz, 1H); 5,03 5,13 (m, 1H); 4,21 (dd, J = 10 Hz, 9 Hz, 1H); 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,85 (dd, J = 10 Hz, 6 HZ, 1H); 2,45 (s, 3H).
Analogicky jako je popsáno v příkladech 1 až 3 se připraví sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 :
*·'
Tabulka
Ο
| Př. | A | Rl | t.t.(<»Q | Rf. rozp. (poměr) | výtěžek (%) | |
| 4 | /-\ \=N | V'“, s | 160 rozkl. | 0,23, I (100:5) | 50 | |
| 5 | Z”\_ \=N | xs | Y‘ NH | 214 rozkl. | 0,02,1 (100:5) | 40 |
| 6 | \ \=N | _ý~3s | Ύ^οεΗι 0 | 127 | 0,29,1 (100:5) | 80 |
| 7 | Z”\\j=n | s | \γΝΗ2. NH | 212 ’ rozkl. | 13 | |
| 8 | \=N | s | rno | 152 | 0,32, l (100:5) | 79 |
| 9 | \==N | _ xs | ΊΡ s | 137 rozkl. | 25 | |
| 10 | <T> S-^· | V'“· s | 143 · rozkl. | 99 · I |
(pokračování)
Tabulka t
t- - 6 5 -
| Př. | A | Rl | t.t. (°C) | Rrrozp. (poměr) | výtěžek (%) |
| 11 | ŮYCH> s | 142 rozkl. | 0,48, [ (100:5) | 76 | |
| 12 | \=y s | V'c„, s | 153 | 0,52, I (10:1) | 24 |
| 13 | CXK. | VHs s | 159 | 0,57, í (10:1) | 30 |
| 14 | Y'c„, s | 0,48,1 (10:1) | 5 | ||
| 15 | /~Λ M=/ 5 | VH· s | 160 rozkl. | 0,58, I (10:1) | 28 |
| 16 | 8r A N \ | VHl NH | 160 | 0,11, I (85:15) | 54 |
| 17 | S | ...... | 0,11,1 (97:3) | 58 | |
| 18 | h3c-^^n^\ | s | 91 | 0,59, I (9:1) | 39 ·’ |
Tabulka 1 (pokračování)
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. ' | A | R1 | t .t>. (°C) | Rr rozp. (poměr) | výtěžek (%) | |||
| 27 | Ch,— 5 | — S | Cl | VH, NH | 184 | 27 | ||
| 2S | —S | ~ Λ s- | II I | 203 | 0,08, VI (-100:-5^2)--- | 32 | ||
| NH | ||||||||
| 29 | CHj—S | ii 1 | CHf'' | < NO2 | 206 | 0,58 VII (10:1) | 68 | |
| 30 | CH.- | O | N > | J | 207 | 0,47,1 (10:1) | 38 | |
| 31 | CHj— | O | _ Jí Jn ' 0 | 211 | 0,34, I (100:5) | 35 | ||
| 32 | CHS— | N___ O s-^· | sjA. | CH, | 201 | 0,49, l (100:5) | 29 | |
| CH,- | O | výA. | \\ / N—0 | 184 | 0,42, I (100:5) | 39 | ||
| 34 | CH,—— | O | N—1 | 223 | 0,39, I (100:5) | 18 | ||
| 35 | CH,— | O | CH3 1 3 N Ό | 214 | 0,29, I (100:5) | 25 |
Tabulka 1 (pokračování)
Tabulka 1 (pokračování)
Př.
t.t (°C)
Rr.
rozp.
(poměr) výtěžek (·).
CN
0.75, t. (10 ; 1)
CN
157
0,50. 1.
(10 : 1)--------36
NH, >250 h3c-<
XXX
CH, _ na
CH, \
NH
Ύ
HN
CH,
Ύ
HN
CH,
CHj
CH,
H NO,
CN
CH,
239
193
233
137
0,07, VI, (100:15:6)
0,07, VI, (100:15:6)
0,36, I, (10: 1)
0,48, I, (10 : 1)
0,34, I, (100 : 5)
0,51, I, (10 : 1)
Tabulka 1 (pokračování)
X* &
| i Pr. | A | r' | Rr. rozp. (poměr) | výtěžek (%) · . | |
| 53 | CH, h3c-^ | VHi NH | 208 | 0,4, l, (7 : 3) | 51 |
| 54 | CH, h3c-^ | \^CH3 N. X | >250 | 0,53, I, (10 : 1) | 16 |
| 55 | Xxx | h CH> Nx % | 185 | 0,51, I, (10 : l) | 51 |
| 56 | ch3 h3c^ XXX | V^CH, Nx C% | 233 | 0,43,1, (10: 1) | 78 |
| 57 | ‘-O-V. | \ C-N—CH, II H ’ s | 180 rozkl. | 0,32, I, (10 : 1) | 11 |
| 58 | Η,Ο,ΟΗ,,,ο/^ζΧ | \ C-N— CH, II H s ’ S | 148 rozkl. | 0,69,1, (10 : 1) | 64 |
| 59 | H,C-(CH,),O-VyXX | \ C —N— CH, II H s | 149 rozkl. | 0,54, I, (10 : l) | 44 |
| 60 | \ C - N —CH, 11 H s | 186 rozkl. | 0,52, I, (10 : 1) | 40 |
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | A | R1 | Rf. rozp. (poměr) | výtěžek (%> | |
| 61 | \ C“N— CH, |, H S | 135 rozkl. | 0,67, I, (100 : 5) | 16 | |
| 62 | H.C --χιχ- | h3c^s | 0.46. I, (100 : 5) | 32 |
Příklad 63 (5S) -3-(3-isopropyl-2-benzoxazolinon-6-yl)-5-hydroxyacetylamino-methyl-2-oxazolidinon
390 mg (0,89 mmol) sloučeniny z příkladu XLVI v 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml ethylesteru kyseliny octové se se 30 mg Pd(OH)2 (5%) míchá pod vodíkovou atmosférou za tlaku vodíku 0,3 MPa . Potom se katalysátor odfiltruje, získaný zbytek se promyje tetrahydrofuranem, filtrát se za72 hustí a rozmíchá se s dichlormethanem. Získá se takto 36 mg (11 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 11 % teorie
Rf = 0,23 (I, 10 : 1)
MS (Cl) : 367 (M+NH4 +) 'H-NMR (200 MHz, [DJDMSO): δ = 8,05 (bt, IH), 7,62 (dd, IH), 7,43 (d, IH), 7,23 (dd, IH), 5,60 (t, IH, OH), 4,75 (m, IH), 4,50 (m, IH), 4,20 (t, IH), 3,S0 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 1,50 (d, 6H).----------------------------------------------- ----------------------------« vtřTEto advokát
Ϊ20 00 PRAHA 2, Háfcatt 2 vi
Claims (8)
1. Substituované oxazolidinony obecného vzorce I (I)
NH-R
JA13INÍ 0H3A01SÁ! avy ι,ι ve kterém
A značí přes uhlíkový atom přímo vázaný pětičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který může mít anelovaný benzenový nebo naftylový kruh, přes uhlíkový atom přímo vázaný šestičlenný aromatický heterocyklus s alespoň jedním dusíkovým atomem, nebo přes uhlíkový atom přímo vázaný, šestičlenný bicyklický nebo tricyklický aromatický zbytek s alespoň jedním dusík obsahujícím kruhem, nebo p-karbolin-3-ylový zbytek nebo přes šestičlenný kruh přímo vázaný imidazolinylový zbytek, přičemž cykleny jsou popřípadě substituované až' třikrát stejně nebo různě karboxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio- nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které samy mmohou být substituované fenylovou skupinou a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované pyridylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylo vou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí zbytky vzorců ve kterých r3,r\ r5, r6 a r7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, karboxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, formylovou skupi nu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupínu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomynebo skupinu vzorce
-CO-NR13R14 , přičemž
R^3 a R^4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R-2, R®, R^, rIO , rH a rI^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylkarbonylovou nebo cykloalkylovou skupinu se vždy 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou nebo alkylthio-skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo skupinami vzorce - (CO) j^-NR^^R^^, R17-N-SO2-R18 , R19R20-N-SO2- nebo R21-S(O)d , přičemž c . značí číslo, 0 nebo 1 , r!5, r!6 a mají význam uvedený výše pro
R^3 a R^4 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětiělenný až šestičlenný,
- 76 nasycený heterocyklus s popřípadě dalším heteroatomem ze skupiny zahrnující dusík, siru a/nebo kyslík, který sám může být, popřípadě také na dalším dusíkovém atomu, substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy,
R19 a R2Q mají význam uvedený výše pro R13 a R14 áΓ j šbu~~š ”ηϊπΓί'Πste j né “nebo- --- různé, d značí číslo 0, 1 nebo 2 a r!8 a r21 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, trichlor22 methylovou skupinou nebo skupinou vzorce -OR přičemž r22 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíko vými atomy, která je popřípadě substituovaná arylovou skupinou s až 10 uhlíkovým atomy, nebo skupiny vzorce -(CO)e-NR23R24 , -NR23-S02R2^ , R27r28_NSq2_ nebo R29S(0)f , přičemž e má význam uvedený výše pro c a je s ním stejné nebo různé,
R23, R24 a R23 mají významy uvedené výše pro R^3, r!6 a R12 a jsou s nimi stejné nebo různé,
O Ύ O R 13
R^' a R2,0 mají významy uvedené výše pro R a R^4 a jsou s nimi stejné nebo různé,
různé,
D značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(O)g, přičemž g značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
E a L jsou stejné nebo různé a značí kyslíkový atom nebo atom síry,
G, Μ, T a Q jsou stejné nebo různé a značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu vzorce přičemž
-NR
R-^θ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy a a a b jsou stejné nebo různé a -znaě-í-č-íslo-- 1 .nebo_ 2 a
R·^ značí zbytky vzorců
C —R' ΊΙ S
C —R
NR’ ,32
-C-(CH2)—O—RO ve kterých
ΛΊ •S
R^l značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupi38 39 nu nebo skupinu vzorce -NR R přičemž oo iq z v iq
R a R mají významy uvedené výše pro R a Rl4 a jsou s nimi stejné nebo různé,
R3^ značí vodíkový atom, kyanoskupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce
-NR40R41, přičemž
R40 a R41 maj i významy uvedené výše pro a R34 a jsou s nimi stejné nebo ruzne, h značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 ,
R34 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a
R33 a R33 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R3 značí kyanoskupinu nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený, parcielně nenasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě, také přes N-funkci, až dvakrát stejně nebo různě substituovaný benzylovou skupinou, atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů a soli.
2. Substituované oxazoíidinony podlé nároků”! “ξ obecného vzorce I , ve kterém
A značí přes uhlíkový atom vázanou chinolylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, benzthiazolýlovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridazylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkylthio-skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou a/nebo jsou substituované pyridylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo značí zbytek vzorce přičemž
G značí kyslíkový atom nebo atom síry,
L značí kyslíkový atom nebo atom síry,
R8 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkylthio-skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a
R3, a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo atom fluoru, chloru nebo bromu a
Rl značí zbytky vzorců —C-R31 — c-R33 — c-(CH2)-o—r34
H I 32 II ve kterých značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupi nu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou sku pinu cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu IR nebo skupinu vzorce -NRJ R ’ přičemž
R3^ a R3^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R^2 značí vodíkový atom, kyanoskupinu, cyklopropylo vou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylo vou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou”'alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, r33 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo skupinu vzorce
-Nr40r«, přičemž
R^Q a R^l mají významy uvedené výše pro R^® a r39 a jsou s nimi stejné nebo různé, h značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 , r34 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou . skupí nu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a r35 a r36 jsou stejné nebo různé a značí Vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R3 značí kyanoskupinu nebo thienylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, isoxazolylovou nebo pyrazolylovou skupinu, které jsou popřípadě, také přes N-funkci, až dvakrát stejně nebo různě substituované benzylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů a soli.
3. Substituované oxazolidinony podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém
A - značí přes uhlíkový atom vázanou chinolylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridazylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo; různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkylthio-skupinou s až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou a/nebo jsou substituované, pyridylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí zbytek vzorce přičemž
G značí kyslíkový atom nebo atom síry,
L značí kyslíkový atom nebo atom síry, r8 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až. 4 uhlíkovými atomy a
R^, r4 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo atom fluoru, chloru nebo bromu a r! značí zbytky vzorců — C — R' II S ,31
-R
NR'
-C — (CH2)h— o — R
II
O ve kterých
R^l značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu iq nebo skupinu vzorce -NR R ’ přičemž
R^S a r39 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R-^2 značí vodíkový atom, kyanoskupinu; cyk1opropy Lo-vou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, r33 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR40R41, přičemž
R4® a R4^ mají významy uvedené výše pro R^ a R^ a jsou s nimi stejné nebo různé, ,h značí číslo 1j 2, 3 nebo 4 ,
R^4 značí vodíkový atom,^přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a >
i ί
ť
Μ
*.i fc.
$
R35 a R36 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou, nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo
R1 značí kyanoskupinu nebo thienylovou, thiazolylovou, isoxazolylovou nebo pyrazolylovou skupinu, které jsou popřípadě, také přes N-funkci, až dvakrát stejně nebo různě substituované benzylovou skupinou/ atomem--· fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a jejich stereoisomery, směsi stereoisomerů a soli.
4. Substituované oxazolidinony podle nároku 1 , obecného vzorce I , zvolené ze skupiny zahrnující
N ycH’ s
s s
5. Způsob výroby substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se (A) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II (Π)
O
NH2 , ...i ve kterém má A výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III
R1 - Y (III), ve kerém má výše uvedený význam a ...
Y značí v závislosti na R^ vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu nebo oxyalkoxykarbonylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo se (B) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV
O ve kterém má A výše uvedený význam a
R?2 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se sloučeinami obecného vzorce V
NH2 - R1’ (V), ve kterém
R1 značí heterocyklus, uvedený ve významu substituentu R1 , nebo s ethyldithioacetátem v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, a v případě S-oxidů se provede oxidace pomocí známých metod, a popřípadě se další substituenty nebo již přítomné funkční skupiny pomocí známých metod, jako je například alkylace, redox reakce, substituční reakce a/nebo zmýdelnění nebo zavedení nebo odštěpení ochranných skupin, zavedou, popřípadě derivatisují, , popřípadě se získané sloučeniny převedou pomocí známých metod na soli nebo se tyto sloučeniny ze svých solí uvolní a popřípadě se odděluj i stereoisomery pomocí obvyklých metod.
6. Substituované oxazolidinony obecného vžóřce I podle nároku 1 pro použití při.potírání nemocí.
7. Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
8. Léčiva, obsahující substituované;oxazolidinony obecného vzorce I podle nároku 1 .
ski
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19604223A DE19604223A1 (de) | 1996-02-06 | 1996-02-06 | Neue substituierte Oxazolidinone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ34097A3 true CZ34097A3 (en) | 1997-08-13 |
Family
ID=7784633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97340A CZ34097A3 (en) | 1996-02-06 | 1997-02-05 | Substituted oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5792765A (cs) |
| EP (1) | EP0789025B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09316073A (cs) |
| KR (1) | KR970061888A (cs) |
| CN (1) | CN1160051A (cs) |
| AR (1) | AR005703A1 (cs) |
| AT (1) | ATE200285T1 (cs) |
| AU (1) | AU1251697A (cs) |
| BG (1) | BG101193A (cs) |
| BR (1) | BR9700885A (cs) |
| CA (1) | CA2196862A1 (cs) |
| CO (1) | CO4560411A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ34097A3 (cs) |
| DE (2) | DE19604223A1 (cs) |
| DK (1) | DK0789025T3 (cs) |
| EE (1) | EE9700043A (cs) |
| ES (1) | ES2157027T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036015T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970048A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9700358A3 (cs) |
| ID (1) | ID15881A (cs) |
| IL (1) | IL120125A0 (cs) |
| MX (1) | MX9700886A (cs) |
| NO (1) | NO970511L (cs) |
| NZ (1) | NZ314179A (cs) |
| PL (1) | PL318277A1 (cs) |
| PT (1) | PT789025E (cs) |
| SG (1) | SG50791A1 (cs) |
| SI (1) | SI0789025T1 (cs) |
| SK (1) | SK15897A3 (cs) |
| SV (1) | SV1997000009A (cs) |
| TN (1) | TNSN97032A1 (cs) |
| TR (1) | TR199700092A2 (cs) |
| TW (1) | TW350845B (cs) |
| YU (1) | YU4397A (cs) |
| ZA (1) | ZA97927B (cs) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| WO1998054161A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
| US6255304B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-07-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
| AU9001598A (en) * | 1997-09-11 | 1999-03-29 | Hokuriku Seiyaku Co. Ltd | Thiourea derivatives |
| EP1028940B1 (en) * | 1997-11-07 | 2007-04-18 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Process to produce oxazolidinones |
| DE19802239A1 (de) * | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone |
| CA2318969A1 (en) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Mikhail F. Gordeev | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| HUP0103082A3 (en) * | 1998-06-05 | 2002-12-28 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9821938D0 (en) * | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JP2000204084A (ja) * | 1998-11-11 | 2000-07-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | チオカルバミド酸誘導体 |
| AU1045300A (en) * | 1998-11-17 | 2000-06-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives |
| AU1379900A (en) * | 1998-11-17 | 2000-06-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel substituted phenyloxazolidone derivatives |
| US6403804B1 (en) | 1998-12-07 | 2002-06-11 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active oxazolidinone derivative |
| CN1142162C (zh) | 1999-05-27 | 2004-03-17 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 作为抗菌剂的新的双环噁唑烷酮 |
| MXPA02000985A (es) * | 1999-07-28 | 2002-07-30 | Upjohn Co | Oxazolidinonas y su uso como antiinfecciosos. |
| US6608081B2 (en) * | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| US6297242B1 (en) | 1999-08-12 | 2001-10-02 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6518285B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
| DK1111583T3 (da) | 1999-12-23 | 2003-09-22 | Hans-Peter Wilfer | Kasse til musikinstrumenter, især guitarer |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| KR100355345B1 (ko) * | 2000-01-21 | 2002-10-12 | 한국과학기술연구원 | 티오펜환을 함유한 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 조성물 |
| MY127336A (en) * | 2000-03-22 | 2006-11-30 | Upjohn Co | Container for linezolid iv solution |
| US6514529B2 (en) | 2000-03-22 | 2003-02-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone tablet formulation |
| PE20011124A1 (es) | 2000-03-31 | 2001-10-28 | Upjohn Co | Nuevos agentes antibacterianos de benzosultam oxazolidinona |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2001272961A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Compositions for treating bacterial infections containing oxazolidinone compound, sulbactam and an ampicillin |
| PE20030044A1 (es) * | 2000-11-17 | 2003-02-09 | Upjohn Co | Isoxazolinonas biciclicas de formula i |
| AU2002256995A1 (en) * | 2001-02-07 | 2002-08-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| TW200302095A (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-01 | Upjohn Co | Oxazolidinone cotherapy |
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| AR038536A1 (es) * | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
| WO2003084534A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-16 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Parenteral, intravenous, and oral administration of oxazolidinones for treating diabetic foot infections |
| DE60304360T2 (de) * | 2002-08-12 | 2006-11-16 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | N-aryl-2-oxazolidinone und deren derivate |
| WO2004026848A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Lupin Limited | Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents |
| TW200420573A (en) * | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| ES2271660T3 (es) * | 2002-11-21 | 2007-04-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos. |
| DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| BRPI0407304A (pt) * | 2003-02-07 | 2006-01-10 | Warner Lambert Co | Agentes antibacterianos |
| CA2515311A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Warner-Lambert Company Llc | Antibacterial agents |
| US7012088B2 (en) * | 2003-02-24 | 2006-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Indolone oxazolidinones and derivatives thereof |
| US20040204463A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Harris Christina Renee | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| BRPI0413838A (pt) * | 2003-08-25 | 2006-10-24 | Warner Lambert Co | compostos de ariloxazolidinona antimicrobianos |
| US7304050B2 (en) * | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| WO2005082897A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxazolidinone antibacterial agents |
| WO2005082900A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents |
| EP1723159B1 (en) | 2004-02-27 | 2019-06-12 | Melinta Therapeutics, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| AU2006231919A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents |
| EP1934237A2 (en) | 2005-08-24 | 2008-06-25 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
| EP1928893A2 (en) | 2005-08-24 | 2008-06-11 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
| DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
| EP1934208B1 (de) | 2005-10-04 | 2011-03-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue polymorphe form von 5-chlor-n-({ ( 5s )-2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| WO2008021309A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Imidazolidin-2-one derivatives useful as pr modulators |
| US7649007B2 (en) * | 2006-08-15 | 2010-01-19 | Wyeth Llc | Oxazolidine derivatives as PR modulators |
| TW200815428A (en) | 2006-08-15 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | Oxazolidone derivatives as PR modulators |
| US7538107B2 (en) | 2006-08-15 | 2009-05-26 | Wyeth | Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators |
| DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| WO2008143649A2 (en) * | 2006-12-04 | 2008-11-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents |
| PL2254887T3 (pl) | 2008-02-22 | 2013-05-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pochodne oksazolidynonu |
| WO2018170664A1 (en) * | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4705799A (en) | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5032605A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4942183A (en) * | 1987-10-16 | 1990-07-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| CA1320730C (en) | 1987-10-16 | 1993-07-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5254577A (en) | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| DE68929303T2 (de) | 1988-09-15 | 2002-05-02 | Upjohn Co | 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one |
| JP2669579B2 (ja) * | 1991-10-23 | 1997-10-29 | エーザイ株式会社 | オキサゾリドン誘導体 |
| DE4303303C1 (de) | 1993-02-05 | 1994-02-17 | Freudenberg Carl Fa | Antriebsstrang eines Kraftfahrzeugs |
| DE4332384A1 (de) | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
| TW286317B (cs) | 1993-12-13 | 1996-09-21 | Hoffmann La Roche | |
| DE4425613A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
| DE4425612A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-04-04 | Bayer Ag | 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone |
| DE4425609A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone |
| DE19514313A1 (de) * | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone |
| HRP960159A2 (en) | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
-
1996
- 1996-02-06 DE DE19604223A patent/DE19604223A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-27 HR HR19604223.2A patent/HRP970048A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-01-31 DE DE59703261T patent/DE59703261D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-31 DK DK97101509T patent/DK0789025T3/da active
- 1997-01-31 PT PT97101509T patent/PT789025E/pt unknown
- 1997-01-31 SI SI9730110T patent/SI0789025T1/xx unknown
- 1997-01-31 AT AT97101509T patent/ATE200285T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 ES ES97101509T patent/ES2157027T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 EP EP97101509A patent/EP0789025B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 IL IL12012597A patent/IL120125A0/xx unknown
- 1997-02-03 US US08/794,034 patent/US5792765A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-03 NZ NZ314179A patent/NZ314179A/xx unknown
- 1997-02-04 TN TNTNSN97032A patent/TNSN97032A1/fr unknown
- 1997-02-04 TW TW086101259A patent/TW350845B/zh active
- 1997-02-04 BG BG101193A patent/BG101193A/xx unknown
- 1997-02-04 ID IDP970341A patent/ID15881A/id unknown
- 1997-02-04 AR ARP970100439A patent/AR005703A1/es unknown
- 1997-02-04 AU AU12516/97A patent/AU1251697A/en not_active Abandoned
- 1997-02-04 MX MX9700886A patent/MX9700886A/es unknown
- 1997-02-04 PL PL97318277A patent/PL318277A1/xx unknown
- 1997-02-05 CZ CZ97340A patent/CZ34097A3/cs unknown
- 1997-02-05 CA CA002196862A patent/CA2196862A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-05 YU YU4397A patent/YU4397A/sh unknown
- 1997-02-05 TR TR97/00092A patent/TR199700092A2/xx unknown
- 1997-02-05 SK SK158-97A patent/SK15897A3/sk unknown
- 1997-02-05 KR KR1019970003610A patent/KR970061888A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-05 BR BR9700885A patent/BR9700885A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-05 HU HU9700358A patent/HUP9700358A3/hu unknown
- 1997-02-05 SG SG1997000259A patent/SG50791A1/en unknown
- 1997-02-05 ZA ZA9700927A patent/ZA97927B/xx unknown
- 1997-02-05 NO NO970511A patent/NO970511L/no unknown
- 1997-02-05 EE EE9700043A patent/EE9700043A/xx unknown
- 1997-02-06 CN CN97101879A patent/CN1160051A/zh active Pending
- 1997-02-06 SV SV1997000009A patent/SV1997000009A/es unknown
- 1997-02-06 JP JP9036908A patent/JPH09316073A/ja active Pending
- 1997-02-06 CO CO97006151A patent/CO4560411A1/es unknown
-
2001
- 2001-06-08 GR GR20010400867T patent/GR3036015T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ34097A3 (en) | Substituted oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CZ34197A3 (en) | Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| KR100854211B1 (ko) | 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 | |
| US5869659A (en) | Heteroatom-containing cyclopentanopyridyl-oxazolidinones | |
| MXPA97000886A (en) | New oxazolidinones sustitui | |
| CZ187395A3 (en) | Five-membered heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments in which said compounds are comprised | |
| MXPA97000885A (es) | Nuevas heteroariloxazolidinonas | |
| SK5997A3 (en) | Pyrido-anellated thienyl- and furanyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same | |
| BG99833A (bg) | Бензоксазолилови и бензотиазолилови оксазолидинони,метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства | |
| SK19598A3 (en) | Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings | |
| SK50096A3 (en) | Benzocyclopentanoxyzolidinones which contains hetero-atom, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances | |
| EP2367820B1 (en) | Novel antimicrobial agents | |
| AU1805801A (en) | Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent | |
| US20040127530A1 (en) | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives | |
| DE19649095A1 (de) | Neue Heteroaryl-Oxazolidinone | |
| US6828317B2 (en) | Antimicrobial thiadiazinone derivatives and their application for treatment of bacterial infections |