KR100355345B1 - 티오펜환을 함유한 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 조성물 - Google Patents

티오펜환을 함유한 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 제공한다.
R1은 페닐기 또는 할로겐, 알콕시기가 치환된 페닐기이며: R2는 탄소수 1-4의 포화 알킬기 또는 1개의 수소가 페닐기로 치환된 탄소수 1-3의 알킬기, 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 아릴기에 탄소수 1-3의 알킬기가 치환된 벤질기이고; R3는 수소 또는 불소이다.

Description

티오펜환을 함유한 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 조성물{OXAZOLIDINONE DERIVATIVES CONTAINING THIOPHENE RING, A PREPARATIVE METHOD THEREOF AND COMPOSITION}
본 발명은 티오펜환을 함유한 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이를 제조하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.
항균활성을 가진 옥사졸리디논 유도체 중 티오펜 환을 가지고 있는 경우는 국제특허공고 제 WO93/09103호와 제 WO99/25344호 및 유럽특허 제 EP0693491호에 기술되어 있으며 이들은 각각 옥사졸리디논 환의 페닐 치환체에 직접 치환 되었거나 옥사졸리디논환에 직접 치환된 형태로 기존 옥사졸리디논 유도체들과 비슷한 항균력을 보여주고 있다.
본 발명의 목적은 옥사졸리디논환의 페닐 치환체에 카르보닐기를 연결고리로 하여 티오펜환이 치환된 신규한 옥사졸리디논 화합물을 제공하는 것이다. 상기 카르보닐기를 연결고리로 하여 티오펜환을 도입한 새로운 옥사졸리디논 유도체들은 여러종의 그람양성균들에 대해 유효한 항균활성을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 옥사졸리디논 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 옥사졸리디논을 유효성분으로 함유하고, 그람양성균에 항균활성을 갖는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 제공한다.
[화학식 1]
R1은 페닐기 또는 할로겐, 알콕시기가 치환된 페닐기이며: R2는 탄소수 1-4의 포화 알킬기 또는 1개의 수소가 페닐기로 치환된 탄소수 1-3의 알킬기, 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 아릴기에 탄소수 1-3의 알킬기가 치환된 벤질기이고; R3는 수소 또는 불소이다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2와 화학식 3의 화합물을 반응시켜 제조된다.
상기 화학식 2에서 R3는 수소 또는 불소이며, R4는 클로로 또는 브로모와 같은 할로겐이다.
또한 상기 화학식 3에서 R1은 페닐기 또는 할로겐, 알콕시기가 치환된 페닐기이며 R2는 탄소수 1-4의 포화 알킬기 또는 1개의 수소가 페닐기로 치환된 탄소수 1-3의 알킬기, 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 아릴기에 탄소수 1-3의 알킬기가 치환된 벤질기이다.
상기 화학식 2와 3의 화합물은 각각 공지된 방법 [J. Med. Chem. 1990,33, 2569;Bull. Korean Chem. Soc. 1994,15(4), 273]에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 및 그 염은 인간과 동물의 각종 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료목적으로 매우 유용하게 사용할 수 있다. 임상적인 항균제 조성물은 통상적으로 사용하는 부형제와 함께 배합하여 약제학분야에서 사용하는 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 현탁제, 액제 등의 경구용제제, 주사용용액 또는 현탁제로서의 주사용제제, 또는 좌제, 연고제, 크림제 등의국소적용제제로도 제형화할 수있다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 및 그의 염은 경구용 정제, 정맥주사 또는 근육주사제로 제형화시키는 것이 적합하다. 주사제의 수소이온 완충제로는 리신, 아르기닌, N-메틸그루카민, 씨트릭산소디움염, 중조, 트리소디움오르토포스페이트 등을 사용할 수 있다.
본 발명은 아래의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명될 수 있으나, 이들은 몇 가지 예에 불과하므로 본 발명이 아래의 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
(5S)-N-3-[4-(3-메틸아미노-5-페닐-티오펜-2-카르보닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸-아세타미드
공지의 화합물인 3-메틸아미노-3-메틸설파닐-1-페닐-프로펜티온 [Bull. Korean. Chem. Soc. 1994,15(4), 273] 0.120g (0.537mmol)을 아세토니트릴 20ml에 녹인후 트리에틸아민 0.12ml (0.861mmol)과 공지의 화합물인 N1-((5S)-3-[4-(2-브로모아세틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사조란-5-일메틸)아세트아미드 [J. Med. Chem. 1990,33, 2569] 0.147g (0.414 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 상온에서 30분간 교반한 후 용매를 감압제거 하였다. 잔여물에 클로포포름(20ml)과 물(15ml)을 가한 뒤 클로로포름 층을 분리 후 무수 황산마그네슘으로 건조한후 여과 및 감압건조하였다. 얻어진 고체를 아세토니트릴에서 재결정하여 목적화합물 0.119g (수율 : 63.9%)을 연노랑색 고체상으로 얻었다.
M.P. : 245.5-246 ℃ (dec.)
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.60 (m, 1H), 7.91 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.08 (t,J= 6.1 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.15 (t,J= 9.0 Hz, 1H), 3.86 (dd,J= 9.2 Hz,J'= 6.8 Hz, 1H), 3.76 (ddd,J= 14.7 Hz,J'= 6.1 Hz,J'= 3.2 Hz, 1H) 3.70 (dt,J= 14.7 Hz,J'= 6.1 Hz, 1H), 3.14 (d,J= 5.2 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H)
13C-NMR (75MHz, CDCl3+CD3OD) : δ186.93, 172.70, 160.39, 155.21, 154.30, 140.25, 137.08, 133.32, 129.89, 129.22, 129.05, 126.35, 117.85, 111.56, 108.23, 72.46, 47.89, 42.21, 31.38, 22.50
IR (KBr pellet, cm-1); 3294, 1740, 1588
실시예 2
(5S)-N-3-[4-(3-에틸아미노-5-페닐-티오펜-2-카르보닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸-아세타미드
공지의 화합물인 3-에틸아미노-3-메틸설파닐-1-페닐-프로펜티온 [Bull. Korean. Chem. Soc. 1994,15(4), 273] 과 역시 공지의 화합물인 N1-((5S)-3-[4-(2-브로모아세틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사조란-5-일메틸)아세트아미드를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 38.3%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
M.P. : 226-227 ℃ (dec.)
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.72 (t,J= 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.68-7.94 (m, 4H), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.13 (t,J= 6.2 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.14 (t,J= 9.0 Hz, 1H), 3.87 (dd,J= 9.2 Hz,J' = 6.8 Hz, 1H), 3.76 (ddd,J= 14.7 Hz,J' = 6.1 Hz,J' = 3.3 Hz, 1H), 3.64 (dt,J= 14.7 Hz,J' = 6.1 Hz, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.34 (t,J= 7.2 Hz, 3H)
13C-NMR(75MHz, CDCl3) : δ 186.93, 171.39, 159.29, 154.56, 153.51, 140.28, 137.50, 133.71, 129.90, 129.40, 126.58, 117.84, 111.92, 108.38, 72.34, 47.83, 42.41, 40.04, 23.55, 15.60
실시예 3
(5S)-N-3-[4-(3-시클로헥실아미노-5-페닐-티오펜-2-카르보닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸-아세타미드
공지의 화합물인 3-시클로헥실아미노-3-메틸설파닐-1-페닐-프로펜티온 [Bull. Korean. Chem. Soc. 1994,15(4), 273] 과 역시 공지의 화합물인 N1-((5S)-3-[4-(2-브로모아세틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사조란-5-일메틸)아세트아미드를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 47.0%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
M.P. 118 ℃ (dec.)
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.91 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d,J= 8.7Hz, 2H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.34 (t,J= 6.1 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.13 (t,J= 9.0 Hz, 1H), 3.86 (dd,J= 9.1 Hz,J' = 6.9 Hz, 1H), 3.74 (ddd,J= 14.6 Hz,J' = 6.1 Hz,J' = 3.3 Hz, 1H), 3.63 (dt,J= 14.6 Hz,J' = 6.1 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.48-1.27 (m, 5H)
13C-NMR (300MHz, CDCl3) : δ186.61, 171.38, 158.47, 154.55. 153.51, 140.20, 137.59, 133.75, 129.90, 129.40, 126.62, 117.81, 112.18, 108.23, 72.33, 53.80, 47.82, 42.40, 33.80, 26.01, 25.03, 23.59
실시예 4
(5S)-N-3-[4-(3-벤질아미노-5-페닐-티오펜-2-카르보닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸-아세타미드
공지의 화합물인 3-벤질아미노-3-메틸설파닐-1-페닐-프로펜티온 [Bull. Korean. Chem. Soc. 1994,15(4), 273] 과 역시 공지의 화합물인 N1-((5S)-3-[4-(2-브로모아세틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사조란-5-일메틸)아세트아미드를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 51.0%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
M.P. : 223.5-224.5 ℃ (dec.)
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 9.18 (t,J= 5.9 Hz, 1H), 7.95 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.44-7.28 (m, 8H), 6.91(s, 1H), 6.00 (t,J= 6.2 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.65 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 4.16 (t,J= 9.0 Hz, 1H), 3.87 (dd,J= 9.2 Hz,J' = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (ddd,J= 14.7 Hz,J' = 6.1 Hz,J' = 3.3 Hz, 1H), 3.65 (dt,J= 14.5 Hz,J' = 6.1 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H)
실시예 5
(5S)-N-(3-4-[3-(4-메틸-벤질아미노)-5-페닐-티오펜-2-카르보닐]-페닐-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)-아세타미드
공지의 화합물인 3-벤질아미노-3-메틸설파닐-1-페닐-프로펜티온 [Bull. Korean. Chem. Soc. 1994,15(4), 273] 과 역시 공지의 화합물인 N1-((5S)-3-[4-(2-브로모아세틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사조란-5-일메틸)아세트아미드를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 53.0%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 9.15 (t,J= 5.9 Hz, 1H), 7.94 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.31 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.05 (t,J= 6.2 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.60 (d,J= 5.9 Hz, 2H), 4.15 (t,J= 8.9 Hz, 1H), 3.87 (dd,J= 9.2 Hz,J' = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (ddd,J= 14.6 Hz,J' = 6.0 Hz,J' = 3.2 Hz, 1H), 3.65 (dt,J= 14.7 Hz,J' = 6.1 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
실시예 6
(5S)-N-3-[4-(3-펜에틸아미노-5-페닐-티오펜-2-카르보닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸-아세타미드
공지의 화합물인 3-벤질아미노-3-메틸설파닐-1-페닐-프로펜티온 [Bull. Korean. Chem. Soc. 1994,15(4), 273] 과 역시 공지의 화합물인 N1-((5S)-3-[4-(2-브로모아세틸)페닐]-2-옥소-1,3-옥사조란-5-일메틸)아세트아미드를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 56.0%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.86 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 7.91 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.67-7.61 (m, 4H), 7.47-7.27 (m, 8H), 6.91 (s, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.15 (t,J= 9.0 Hz, 1H), 3.86 (dd,J= 9.2 Hz,J' = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (ddd,J= 14.6 Hz,J' = 6.1 Hz,J' = 3.3 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 3H), 3.05 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H)
실험예 1
앞에서 기술한 바와 같이 제조된 본 발명의 상기 화학식 (I) 화합물들의 항균력을 입증하기위하여, 비교약물로서 옥사졸리디논 항균제인 리네졸리드 (LZD)를 사용하여 통상의 시험관내 항균활성측정법에 의하여 각 시험균주에 대한 개개 화합물의 균발육 최소억제농도 (MIC, mg/ml)를 측정하였다.
측정한 결과는 하기 표 1과 같다.
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 공지의 옥사졸리디논 항균제인 리네졸리드와 거의 유사한 항균력을 보여줌을 알 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 신규한 옥사졸리디논 화합물은 내성을 가진 그람 양성균에 대해 유효한 약효를 가짐으로 내성균주들에 대한 항균제로 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 나타내는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물
    [화학식 1]
    R1은 페닐기 또는 할로겐, 알콕시기가 치환된 페닐기이며: R2는 탄소수 1-4의 포화 알킬기 또는 1개의 수소가 페닐기로 치환된 탄소수 1-3의 알킬기, 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 아릴기에 탄소수 1-3의 알킬기가 치환된 벤질기이고; R3는 수소 또는 불소이다.
  2. 제 1 항에 있어서
    (5S)-N-{3-[4-(3-메틸아미노-5-페닐-티오펜-2-카르보닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세타미드
    (5S)-N-{3-[4-(3-에틸아미노-5-페닐-티오펜-2-카르보닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세타미드
    (5S)-N-{3-[4-(3-시클로헥실아미노-5-페닐-티오펜-2-카르보닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세타미드
    (5S)-N-{3-[4-(3-벤질아미노-5-페닐-티오펜-2-카르보닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세타미드
    (5S)-N-(3-{4-[3-(4-메틸-벤질아미노)-5-페닐-티오펜-2-카르보닐]-페닐}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)-아세티미드
    (5S)-N-{3-[4-(3-펜에틸아미노-5-페닐-티오펜-2-카르보닐)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세타미드
    인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물
  3. 하기 화학식 2와 화학식 3의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    상기 화학식 2에서 R3는 수소 또는 불소이며, R4는 염소 또는 브롬이다.
    또한 상기 화학식 3에서 R1은 페닐기 또는 할로겐, 알콕시기가 치환된 페닐기이며 R2는 탄소수 1-4의 포화 알킬기 또는 1개의 수소가 페닐기로 치환된 탄소수 1-3의 알킬기, 탄소수 3-8의 시클로알킬기, 아릴기에 탄소수 1-3의 알킬기가 치환된 벤질기이다.
  4. 삭제
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