BG99833A

BG99833A - Бензоксазолилови и бензотиазолилови оксазолидинони,метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства

Info

Publication number: BG99833A
Application number: BG99833A
Authority: BG
Inventors: Dieter Haebich; Bernd Riedl; Martin Ruppelt; Andreas Stolle; Hanno Wild; Rainer Endermann; Klaus D Bremm; Hein-Peter Kroll; Harald Labischinski; Klaus Schaller; Hans-Otto Werling
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1994-08-03
Filing date: 1995-08-01
Publication date: 1996-02-28
Also published as: EP0697412B1; YU51095A; TW352386B; EP0697412A1; HRP950428A2; PL309848A1; NO953045D0; DE59507595D1; EE9500049A; US5529998A; TNSN95088A1; AU698939B2; CA2155092A1; FI953665A0; NZ272674A; CO4410392A1; HU9502295D0; ATE188698T1; DZ1920A1; IL114784A0

Abstract

Изобретението се отнася до бензоксазолил- и бензотиазолилоксазолидинони, както и до методи за получаването им, които намират приложение като лекарствени средства, по-специално като антибактериални лек арствени средства.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Представеното изобретение се отнася до бензоксазолилови и бензотиазолилови оксазодидинони, до методи за тяхното получаване и до приложението им като лекарствени средства, по-точно като антибактериалнни лекарствени средства.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

N-арилоксазолидиноните са известни с антибактериалното си действие от следните публикации: US 5 254 577, US 4 705 799, ЕР 311 090, US 4 801 600, US Patent 4 921 869, US 4 965 268, ЕР 312 000 и от статията на C.H.Park et al., J. Med. Chem. 35,1156 (1992).

По-нататък, в РСТ 93 08 179 А са описани оксазолидинонови производни, които с една моноаминооксидаза проявяват инхибиторно действие.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Представеното изобретение се отнася до бензоксазолилови и бензотиазолилови оксазолидинони с обща формула (I):

в която:

А означава кислороден атом или остатък с формула -S(O)_a, в която а означава цяло число 0 или 2,

R₁ означава азидогрупа или група с формула O-SO2R3 или -NR₄R₅, в която

R3 означава алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или фенил, който евентуално, може да бъде заместен с алкил, притежаващ до 4 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига,

R₄ и R₅ са еднакви или различни и означават циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, водород, фенил или алкил, с до 8 въглеродни атома с неразклонена или разклонена верига, или защитна аминогрупа, или

R₄ или R₅ означават група с формула -CO-Re, в която

Rg означава циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, алкил или алкокси с до 8 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, фенил или водород,

G, L и М са еднакви или различни и означават водород, карбокси група, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро; алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги, съдържащи до 6 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома или с група с формула NR₇R₈, в която

R₇ и R₈ са еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или фенил, или заедно с азотния атом образуват 5- или 6-атомен наситен хетеропръстен, евентуално с друг хетероатом от групата N, S и/или 0, който от своя страна евентуално, също така при друг азотен атом, може да бъде заместен с алкил или ацил с неразклонена или разклонена верига, съдържаща до 3 въглеродни атома, и/или евентуално означават група с формула -NRyRgi, в която

Ry и R₈. са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения на

Ry и R₈ и са еднакви или различни от тях и/или евентуално означават(С₂-С₈)-алкенилфенил, фенил или 5- или 6-атомен наситен или ненаситен хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N и/или О, които от своя страна евентуално могат да бъдат заместени с група с формула -CO-NRg ^R1O> NRnRi2> nr₁₃-so₂-r₁₄, r₁₅r₁₆n -S0₂- или Ri7-S(0)_b, в която b означава 0,1 или 2

Rg, R-ιo> 3> R15 ^и R16 ^ca еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига, съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил,

R-ц и R₁₂ са еднакви или различни и притежават дадените по-горе значения за R₇ и R₈ и са еднакви или различни от тях,

R-,4 и R₁₇ са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R3 и са еднакви или различни от него, и/или евентуално, те самите могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместителя, подбрани от карбокси, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро, фенил, алкокси с неразклонена или разклонена верига, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил със съответно до 6 вълеродни атома, или с алкил с неразклонена или разклонена верига, с до 6 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига или ацил с до 5 въглеродни атома или с група с формула -NR₁₈R_ig, в която

Rf₈ и R_ig имат дадените по-горе значения за R₇ и R₈ и са еднакви или различни от тях,

R₂ означава водород, формил, карбокси, алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 8 въглеродни атома всеки, евентуално заместени с хидрокси, халоген или с алкокси, ацил, алкилтио или алкоксикарбонил с неразклонени или разклонени вериги с до 6 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген или означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, евентуално заместен с карбокси, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, ^R20 ^R20 алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 6 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, или остатък с формула -NR20R21, -OR₂2 или -S(O)_C-R₂3, в която означава циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, фенил, ацил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с хидрокси, с алкокси с неразклонена или разклонена верига или с алкокси, заместен с хидроксигрупа с до 6 въглеродни атома, с 5- до 6атомен ароматен хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N и/или 0 или с фенил, който от своя страна е заместен с хидрокси, трифлуорометил, халоген, нитро или с алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или алкил, евентуално заместен с остатък с формула -NR24R25 или ^с в която

R24 и R₂5 са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или е остатък с формула

R₂₇— СН — в която

R₂6 означава хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или остатък с формула -NR28R29, ^в която

R₂8 и R₂g означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или фенил,

R₂₇ означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 7 въглеродни атома, евентуално заместен с индолил, хидрокси, меркаптил, имидазолил, метилтио, амино, фенил, хидрокси заместен фенил или с остатък с формула -CO-NH₂, -СО₂Н или HN = С - или

NH²R₂₀ е остатък с формула / \l-(CH₂)dв която d е цяло число 0,1, 2, или 3

Т е кислороден атом или е група с формула СН₂ или -NR₃₀, в която

R₃₀ означава водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с хидроксигрупа и

R₂1 има значението на R₂₃ и е еднакво или различно от него или означава водород,

R₂₂ означава алкил с неразклонена или разклонена верига, притежаващ до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с алкокси с неразклонена или разклонена верига, или с хидрокси, или с алкокси заместен алкокси, притежаващи до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или 6-атомен ароматен, евентуално бензокондензиран хетеропръстен с до 3 азотни атома, който от своя страна е заместен с до два заместителя, еднакви или различни от групата: нитро, трифлуорометил, халоген, циано, хидрокси или алкил, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома или

R₂₂ означава остатък с формула:

у/ \j-(CH₂)eв която е има дадените по-горе значения за d и може да е еднакво или различно от него,

W има дадените по-горе значения за Т и може да е еднакво или различно от него, или

R₂₂ означава фенил или пиридил, е е цяло число 0,1 или 2,

R₂₃ означава алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 16 въглеродни атома, евентуално заместени с алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или с фенил, или с един 5- до 7-атомен ароматен хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N или О или означава арил с 6 до 10 въглеродни атома или 5- до 7-атомен ароматен хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N или О, при което горепосочените пръстени могат евентуално да бъдат заместени с до два заместителя, еднакви или различни, от групата: карбокси, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, или

R₂ означава морфолинил или остатък със следната формула:

^35 ‘ (СН₂)д - N N

М⁷) в която:

R31 и R₃₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R₂₅ и са еднакви или различни от тях,

R₃₃ и R34 образуват заедно с остатък с формула =0 или

R33 и R34 са еднакви или различни и означават водород, хидрокси или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с група с формула -NR₄iR₄₂, в която

R41 и R₄₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R₂₅ и са еднакви или различни от тях f цяло число, Оили1, g цяло число, 0,1,2, 3, 4, 5 или 6

R₃₅ означава арил с 6 до 10 въглеродни атома или 5- до 6-атомен ароматен пръстен, евентуално също така и бензокондензиран хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N илиО, при което всички пръстенни системи могат да бъдат заместени с до три заместителя, които са еднакви или различни и са от групата: нитро, циано, хидрокси, фенил, халоген, трифлуорометил, алкил, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома или

R₃₅ означава морфолинил, хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или остатък с формула:

- NR43R44 ИЛИ -CO-R45, в които:

R43 ^и R44 ^са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R24 и R25,

R₄₅ означава морфолинил, хидрокси или алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома,

R₃₆ и R₃₇ са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или бензил,

R₃b, R39 и R₄₀ са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R₃₀ и са еднакви или различни от него

I е цяло число, 1 или 2 и солите им.

физиологично приемливи соли на бензоксазолиловите и бензотиазолиловите оксазолидинони могат да бъдат солите на съединенията на изобретението с неорганични, карбонови или сулфонови киселини. Особено предпочетени са напр. солите на солната, бромоводородната, сярната, фосфорната, метан сулфоновата, етансулфоновата, толулолсулфоновата, бензолсуфновата, нафталиндисуд-фоновата, оцетната, пропионовата, млечната, винената, лимонената, фумаровата, малеиновата или бензоената киселини.

Като соли могат да се назоват и солите с нормалните основи, като например солите с алкалните метали (напр. натриеви или калиеви соли), алкалоземните метали (напр. калциеви или магнезиеви соли) или амониевите соли, получени от амоняк или от органични амини, като напр. соли с диетиламин, триетиламин, етилдиизопропиламин, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дихидроабиетиламин, 1-ефенамин, метилпиперидин или пиридин.

Като соли могат да се споменат и продуктите от взаимодействието с С_ГС₄алкилхахогениди, по-точно с С_гС₄-алкилйодиди.

Под хетероциклен пръстен се разбира най-общо 5- или 6-атомен, наситен или ненаситен пръстен, който може да съдържа като хетероатоми до 3 кислородни, серни и/или азотни атома. Като предпочетени съединения могат да се посочат: тиенил, фурил, пиролил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил1 пиридазинил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиролидинил, пиперидинил или пиперазинил.

Към този клас съединения принадлежат също така и N-свързани, 5- или 6атомни наситени хетеропръстени, които освен това могат да съдържат като хетероатоми и до 2 кислородни, серни и/или азотни атома, като напр. пиперидил, морфолинил, пиперазин или пиролидинил. Особено предпочетени са пиперидил и пиролидинил.

Хидроксизащитната група в рамките на гореизложеното определение е общо взето защитна група от серията: триметилсилил, триизопропилсилил, третбутилдиметилсилил, бензил, бензилоксикарбонил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, трет.бутилоксикарбонил, алилоксикарбонил, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилоксикарбонил, тетрахидропиранил, формил, ацетил, трихлороацетил, 2,2,2трихлороетоксикарбонил, метоксиетоксиметил, [2-(триметилсилил)етокси]метил, бензоил, 4-метилбензоил, 4-нитробензоил, 4-флуоробензоил, 4-хлоробензоил или 4-метоксибензоил. Предпочетени са ацетил, трет.бутилдиметилсисил или тетрахидропиранил.

Аминозащитните групи в рамките на изобретението са обичайните използувани в пептидната химия аминозащитни групи.

Тук спадат най-вече: бензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, трет. бутоксикарбонил, алилоксикарбонил, фталоил, 2,2,2-трихлороетоксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, формил, ацетил, 2-хлороацетил, 2,2,2-трифлуороацетил, 2,2,2-трихлороацетил, бензоил, 4-хлоробензоил, 4-бромо-бензоил, 4-нитробензоил, фталимид, изовалероил или бензилоксиметилен, 4-нитробензил, 2,4-динитробензил, 4-нитрофенил, 4-метоксифенил или трифенилметил.

Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в стереоизомерни форми - или като образ и огледален образ (енантиомери) и не като такива (диастереомери). Изобретението обхваща както енантиомерите, така и диастереомерите и техните смеси. Рацемичните форми, така както и диастереомерите могат да се разделят на съответните съставни форми по познатите методи.

Предпочетени са съединенията с обща формула (I), в която:

Rt означава азидогрупа или група с формула O-SO2R3 или -NR₄R₅, в която

R3 означава алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, фенил или толуил

R₄ и R_5> които могат да бъдат еднакви или различни и означават циклопропил, циклопентил, циклохексил, водород, фенил, алкил или алкокси, притежаващи до 6 въглеродни атома с неразклонена или разклонена верига, трет.бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или

R₄ или R₅ означават група с формула -CO-R₈, в която

Rg означава циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, алкил или алкокси с до 6 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, фенил или водород,

G, L и М са еднакви или различни и означават водород, карбокси група, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорометил, формил, нитро; алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги, съдържащи до 3 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или с група с формула NR₇R₈, в която

R₇ и R₈ са еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или фенил, или заедно с азотния атом образуват морфолинилов, пиролидинилов, пиперазинилов или пиперидинилов пръстен, който евентуално, чрез свободна N-функционална група, може да бъде заместен с метил, етил или ацетил, и/или евентуално означават група с формула -NRyR₈i, в която

Ry и R₈i са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения на R₇ и R₈ и са еднакви или различни от тях и/или евентуално означават(С₂-С₈)-алкенилфенил, фенил , пиридил или тиенил които от своя страна евентуално могат да бъдат заместени с група с формула -CO-NRgRjQ, -NR-j-jR-j₂, -NRi₈-SO₂-R-|4, Ri₈RigN-SO₂- или -R-17S(O)_b-, в които b означава 0,1 или 2

Rg, Rio> R-I3. R15 ^и R-I6 ^ca еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига, съдържащ до 4 въглеродни атома или фенил,

R11 и R₁₂ са еднакви или различни и притежават дадените по-горе значения за R₇ и R₈ и са еднакви или различни от тях,

R14 и R₁₇ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R₃ и са еднакви или различаващи се от него, и/или евентуално, те самите могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместителя, подбрани от карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, фенил, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонена или разклонена верига, със съответно до 4 вълеродни атома, или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига или ацил с до 4 въглеродни атома или с група с формула -NRi₈R-|g, в която

R-i₈ и Rig имат даденото по-горе значение за R₇ и R₈ и са еднакви или различни от тях,

R₂ означава водород, формил, карбокси, алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома или алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома всеки, евентуално заместени с хидрокси, флуор, хлор, бром или с алкокси, ацил, алкилтио или алкоксикарбонил с неразклонени или разклонени вериги с до 6 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с флуор, хлор или бром или означава фенил, евентуално заместен с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 4 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или означава остатък с формула -NR₂₀R₂₁, -OR₂2 или -S(O)_C-R₂3, в която

R₂q означава циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, ацил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с хидрокси, с алкокси с неразклонена или разклонена верига или с алкокси, заместен с хидроксигрупа с до 5 въглеродни атома, пиридил, пиразинил, пиримидил или с фенил, който от своя страна е заместен с хидрокси, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, нитро или с алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, или алкил, евентуално заместен с остатък с формула -NR₂₄R₂5 или с в която ^R20 ^R20

R₂4 и R₂₅ са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или е остатък с формула

СН — в която

R₂₆ означава хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или остатък с формула NR₂gR₂g, В КОЯТО

R₂₈ и R₂g са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил, циклохвксил или фенил,

R₂₇ означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома, евентуално заместен с фенил или е остатък с формула

N-(CH₂)d в която е цяло число 0,1,2, или 3, е кислороден атом или е група с формула -СН₂ или -NR₃₀, в която

R₃₀ означава водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с хидроксигрупа и

R₂₁ има значението на R₂₀ и е еднакъв или различен от него или означава водород,

R₂₂ означава алкил с неразклонена или разклонена верига, притежаващ до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с алкокси с неразклонена или разклонена верига, или с хидрокси, или с алкокси заместен алкокси, притежаващи до 5 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил, циклохексил, пиридил, пиримидил, пиразинил или хинолил, които от своя страна могат да бъдат заместени с нитро, трифлуорметил, флуор, хлор, бром, циано, хидрокси или с алкил, алкокси или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 4 въглеродни атома или

R₂₂ означава остатък с формула:

у/ \|-(СН₂)ев която е има дадените по-горе значения за d и може да е еднакво или различно от него,

R₂2 е ^R23 означава фенил или пиридил, е цяло число 0,1 или 2, означава алкил или алкенил с неразклонени или разклонени вериги с до 14 въглеродни атома, евентуално заместени с алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или с фенил, тиенил, фурил, пирил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил или пиридазинил, или означава фенил, тиенил, фурил, пирил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил или пиридазинил, при което гореспоминатите пръстенни съединения евентуално могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместители от групата: карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорометил, формил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 4 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или

в която

R₃1 и R₃₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R₂₅ и са еднакви или различни от тях,

R₃₃ и R₃₄ образуват заедно с остатък с формула =0 или

R₃₃ и R₃₄ са еднакви или различни и означават водород, хидрокси или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, евентуално заместени с група с формула -NR₄₁R₄₂,

В която

R41 ^и ^42 ^имат дадените по-горе значения за R₂4 и R₂₅ и са еднакви или различни от тях f цяло число, 0или1, g цяло число, 0,1,2, 3 или 4,

R₃₅ означава фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил или хинолил, които от своя страна могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни от следните заместители : нитро, циано, хидрокси, фенил, флуор, хлор, бром, трифлуорометил или алкил, алкокси или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 4 въглеродни атома или

R₃₅ означава морфолинил, хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или остатък с формула:

- NR43R44 ИЛИ -CO-R45, в които:

R43 ^и R44 ^са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R₂4 и R₂5>

R45 означава морфолинил, хидрокси или алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома,

R₃₆ и R₃y са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или бензил,

R₃₈, R₃g и R₄₀ са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R₃0 и са еднакви или различни от него

I е цяло число, 1 или 2 и солите им.

Особено предпочетени са съединенията с обща формула (I), в която

R-ι означава азидогрупа или група с формула O-SO2R3 или -NR₄R₅, в която

R3 означава метил, етил, фенил или толуолил

R₄ и R₅ които могат да бъдат еднакви или различни и означават циклопропил, циклопентил, циклохексил, водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига, с до 5 въглеродни атома или

R₄ или R₅ означават група с формула -CO-Rg, в която

Rg означава циклопропил, циклопентил, циклохексил, алкил или алкокси с до 4 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, фенил или водород,

G, L и М са еднакви или различни и означават водород, карбокси група, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, нитро или алкил с неразклонена или разклонена верига, с до 3 въглеродни атома и/или означават група с формула -NRy.Rgi, в която

Ry и Rg· са еднакви или различни и означават водород или метил,

R₂ означава водород, формил, карбокси, алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома всеки, евентуално заместени с хидрокси, флуор, хлор, бром или с алкокси, ацил, алкилтио или алкоксикарбонил с неразклонени или разклонени вериги с до 3 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с хлор, или означава фенил, евентуално заместен с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 3 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, или означава остатък с формула -NR₂oR2i> -OR₂₂ или -S(O)_C-R₂3, в която

R₂0 означава циклопропил, циклопентил, циклохвксил, фенил, ацил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с хидрокси, с алкокси с неразклонена или разклонена верига или с алкокси, заместен с хидроксигрупа с до 3 въглеродни атома, пиридил, пиразинил, пиримидил или с фенил, който от своя страна е заместен с хидрокси, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, нитро или с метокси или етокси, или алкил, евентуално заместен с остатък с формула -NR₂₄R₂5 или с в която

R₂4 и R₂₅ са еднакви или различни и означават водород, метил или етил, или

R₂₀ е остатък с формула

в която

R₂6 означава хидрокси, метокси, етокси или остатък с формула

-NR₂₈R₂₉, в която R₂₈ и R₂9 са еднакви или различни и означават водород, метил, етил, циклопропил, или фенил

R₂7 означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, евентуално заместен с фенил или

R₂q е остатък с формула

Т N-(CH₂)dв която е цяло число 0,1, или 2, е кислороден атом или е група с формула -СН₂ или -NR30, в която

R30 означава водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, евентуално заместен с хидроксигрупа

R₂i има значението на R₂q и е еднакъв или различен от него или означава водород, r₂₂ означава алкил с неразклонена или разклонена верига, притежаващ до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с алкокси с неразклонена или разклонена верига, или с хидрокси, или с алкокси заместен алкокси, притежаващи до 4 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил, циклохексил, пиридил, пиразинил или пиримидил, които от своя страна могат да бъдат заместени с нитро, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, циано, хидрокси или алкил, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома всеки, или

R₂₂ означава остатък с формула:

N-(CH₂)e22 в която:

е има дадените по-горе значения за d и може да е еднакво или различно от него,

R22 означава фенил или пиридил, е е цяло число 0,1 или 2,

R23 означава алкил или алкенил с неразклонени или разклонени вериги с до 13 въглеродни атома, евентуално заместени с алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или с фенил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидил, или означава фенил, тиенил, пиридил, пиразинил или пиримидил, при което гореспоменатите пръстенни съединения евентуално могат да бъдат заместени със заместители от групата: карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорометил, формил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 4 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или

^R32^R3lN

Ο

II

RqfiRoyNS или

II

в които:

R₃₁ ^{и r}32 ^имат дадените по-горе значения за R₂4 и R₂₅ и са еднакви или различни от тях,

R₃₃ и R₃₄ образуват заедно остатък с формула =0 или

R₃₃ и R₃₄ са еднакви или различни и означават водород, хидрокси или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, евентуално заместен с група с формула -NR₄₁R4₂, в която

R41 и R42 имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R₂₅ и са еднакви или различни от тях f е цяло число, 0 или 1, g е цяло число, 0,1, 2, или 3,

R₃₅ означава фенил, пиридил, пиразинил или пиримидил, които от своя страна могат да бъдат заместени със следните заместители : нитро, циано, хидрокси, фенил, флуор, хлор, бром, трифлуорометил или алкил, алкокси или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 3 въглеродни атома или

R35 означава морфолинил, хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или остатък с формула:

- NR43R44 ИЛИ -CO-R45, в които

R43 И R₄₄ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R24 и R25,

R₄₅ означава морфолинил, хидрокси или алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, ^R36 ^{и r}37 ^са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или бензил,

R33, ^r39 ^{и r}40 ^са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R₃₀ и са еднакви или различни от него

I е цяло число, 1 или 2 и солите им.

Изключително предпочетени са съединенията с обща формула (I), в която:

G, L и М означават водород и оксазолидиноновият остатък е свързан към 5 или 6 място на фениловия пръстен.

Освен това са открити методи за получаване на съединенията от изобретението с обща формула (I), характериращи се с това, че:

[А] първоначално, съединения с обща формула (II)

G L О (II) в която:

A,G, L, М и R₂ имат дадените по-горе значения при взаимодействие с хлориди на (С-|-С₄)-алкилсулфоновата или на на фенилсул фоновата киселина в инертни разтворители и в присъствието на основа, се превръщат в съответните съединения с обща формула (1а)

(la)

OSO2R3 в която:

A, G, L, М, R₂ и R₃ имат дадените по-горе значения след което се получават, при взаимодействие с натриев азид в инертен разтворител, азидите с обща формула (lb):

G L nUx ^R2^\ (“

М

(lb) в която:

A, G, L, М и R₂ имат горните значения, и в следващ етап, при взаимодействие с (С-|-С₄-О)₃-Р или Ph₃P, за предпочитане с (СН₃О)₃Р, в инертен разтворител и в присъствието на киселина, се получават амините с обща формула (1с) θ L ^R2^( (дЛх

Μ

в която:

A, G, L, M и R₂ имат същите значения и при взаимодействие с оцетен анхидрид, ацетилхлорид или с други ацилиращи агенти с обща формула (III)

Y-CO-R (III) в която:

R₆ има даденото по-горе значение и

Y означава халоген, за предпочитане хлор, или остатък с формула -OCOR₆, в инертен разтворител, се получават съединенията с обща формула (Id)

G L

в която:

A, G, L, М, R₂ и R₆ имат значенията, дадени по-горе и:

- в случай на S-окис, като се излезе от съответните S-алкилсъединения, те се окисляват с m-хлорпербензоева киселина [В],

- в случай на заместителни реакции, като се излезе от сулфонилни съединения, при заместването се получават нуклеофили [С], а също така може да се проведе и алкилхалогениране по познатите методи [D], и евентуално, като се излезе от съединения с R₂ = 2-фенилвинил, първоначално се провежда окисление до съответните формилови производни и във втори етап се извършва редукция по познатите методи [Е],

- В Случай, КОГаТО R₄, R5, R7, Ry, Rg, Rg', Rg, R-|Q, R-|-|, R-|₂, R13, R15, R-|6> ^18> ^19’ ^21’ R₂₄, ^25· R31- R32- R41> R42> R43 и/или R₄₄ не са равни на H, евентуално може да се извърши алкилиране съгласно познатите методи, и евентуално могат да се внедрят други заместители или функционални групи съгласно известни методи, като например оксиредукционни реакции, заместителни реакции и/или осапунване или използуване на защитни групи.

Методите за получаване, съгласно изобретението могат да се обяснят и посредсвом следните примерни реакционни схеми:

CISO₂CH₃, NEt₃, CH₂CI₂

0-5°C (69%) [A]

NaN₃, ДМф, 70°C (94%)

(MeO)₃P, 1,2-ДМЕ,90°С

6N HCI,90°C (83%)

NH₂xHCI

AcCI, ТХФ

Et₃N, 0°C, (83%)

1екв. m-ХПБК > 2 екв. т-ХПБК

СН₂С1_2> ст.т-ра, ч

[В]

(43%)

CHCI₃,CH₂CI

34,0°С (68%)

V

m-ХПБК = т-хлорпербензоена киселина [С] (а)

(58%)

NH₂ СН₃СН, 48 ч обр. хладн.

(44%)

NEt₃,CH₃CN, 21 ч, 60°C

[D]

SO₂CI₂, кат. 11 ч 90°C

кат. = азобиизобутирнитрил [Е]

1) О₃, CH₂CI₂

-78°С

2) (CH₃)₂S, ст. т-ра

NaBH₄

MeOH, 0°С

НО

Като разтворители, в зависимост от отделните етапи на методите, са подходящи познатите разтворители, които не се променят при реакционните условия. Тук са предпочетени алкохолите, като метанол, етанол, пропанол или изопропанол или етерите, като диетилов етер, диоксан, 1,2-диметоксиетан, тетрахидрофуран, гликолдиметилов етер или трет.бутилметилов етер; кетони, като ацетон или бутанон; амиди, като диметилформамид или триамид на хексаметилфосфорната киселина; въглеводороди, като хексан, бензол, дихлоробензол, ксилол или толуол, диметилсулфоксид, ацетонитрил, етилацетат или халогенирани въглеводороди,като метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан или пиридин, пиколин или N-метилпиперидин. Също така могат да се използуват и смеси от гореспоменатите разтворители.

Като основи, в зависимост от отделните етапи на методите, са подходящи познатите неорганични или органични основи. Тук са предпочетени алкалните хидроокиси, напр. натриевия и калиев хидроокис или алкалните карбонати, като натриевия и калиев карбонат или алкалните алкохолати, напр. натриев или калиев метанолат или натриев или калиев етанолат или органичните амини, като напр. етилдиизопропиламин, триетиламин, пиколин, пиридин или N-метилпиперидин, или амиди, като натриев амид или литиев диизопропиламид или литиев Nсилилалкиламид, като напр. литиев М-(бис)трифенилсилиламид или литиеви алкили, като п-бутиллитий.

Основата се използува в количество от 1 до 10 мола, за предпочитане - от 1 до 3 мола спрямо 1 мол от съединението с обща формула (II).

Общо взето, всички взаимодействие се провеждат при нормално, повишено или понижено налягане (напр. 0,5 до 5 бара). Нормално се работи при атмосферно (нормално) налягане.

Окислението [В] се провежда обикновено в един от изброените по-горе разтворители, за предпочитане - в метиленхлорид с окислител, като напр. метахлорпербензоена киселина, водороден прекис или пероцетна киселина, препоръчително е метахлорпербензоена киселина в температурни граници от 0°С до 80°С, за предпочитане - от 0°С до 40°С.

Заместването [С] се провежда обикновено в един от гореспоменатите разтворители, за предпочитане ацетонитрил и в присъствието на един от гореспоменатите С-рСд-алкиламинни основи, за предпочитане триетиламин, в температурни граници от +20°С до 80°С, за предпочитане при 60°С до 80°С и нормално налягане. В случая, когато R₂ = OR₂₂ обикновено взаимодействието на сулфона със съответния алкохолат се провежда в присъствието на хидриди, за предпочитане калиев хидрид, в един от гореспоменатите разтворители, за предпочитане диметилформамид.

Алкилхалогенирането [D] обикновено се провежда с халогениращ агент, като напр. N-бромсукцинимид или сулфорилхлорид, за предпочитане сулфурилхлорид, в присъствието на катализатор, напр. дибензоилов прекис или азобиизобутирнитрил, за предпочитане азобиизобутирнитрил в температурни граници от +60°С до +130°С, за предпочитане при +70°С до +90°С и нормално налягане.

Окислението до формилови производни [Е] обикновено се извършва сО₃ и след това (CH₃)₂S в един от споменатите по-горе халогенирани въглеводороди, за предпочитане дихлорметан и метанол в температурни граници от -78°С до +40°С и нормално налягане.

Редуцирането обикновено се извършва с хидриди в среда на инертен разтворител или с борани, диборани или с комплексните им съединения.

За предпочитане е редуцирането с хидриди, като комплексните борхидриди или алуминиеви хидриди, както и с борани. Особено препоръчителни са: натриеви борхидрид, литиев борхидрид, натриевт цианоборхидрид, литиево-алуминиев хидрид, натрий-бис-(2-метоксиетокси)-алуминиев хидрид или борантетрахидрофуран.

Редуцирането обикновено се извършва в температурни граници от -50°С до температурата на кипене на разтворителя, за предпочитане от -20°С до +90°С.

Редукционните процеси могат да се извършат с водород във вода или в инертни органични разтворители, като алкохоли, етери или халогенирани въглеводороди, както и в техните смеси с катализатори, като Реней-никел, паладий, паладий върху активен въглен или платина или с хидриди или борани в инертни разтворители, евентуално в присъствието на катализатор.

За предпочитане е реакцията да се проведе с хидриди, като комплексни борхидриди или с алуминиеви хидриди. Особено препоръчителни тук са натриев борхидрид, литиево-алуминиев борхидрид или натриев-цианоборхидрид.

Като разтворители са подходящи всички инертни органични разтворители, които не се променят при дадените реакционни условия. Тук са включени препоръчително алкохоли, като метанол, етанол, пропанол или изопропанол; етери, като диетилов етер, диоксан, тетрахидофуран, гликолдиметилов етер или диетиленгликолдиметилов етер или амиди, като триамид на хексаметилфосфорната киселина или диметилформамид или оцетна киселина. Възможно е също така да се използуват и смеси на споменатите разтворители. Особено подходящ е метанола.

Отцепването на хидроксизащитните групи обикновено протича съгласно познати методи, напр. чрез хидрогенолитично разцепване на бензилетер в горепосочените инертни разтворители в присъствието на катализатор с газообразен водород.

Отцепването на аминозащитните групи обикновено се извършва, също така съгласно известните методи, отцепва се и то предимно Вос със солна киселина в диоксан, Fmoc с пиперидин и Z с НВг/НОАс или с хидрогенолиза.

Дадените по-горе други реакции за получаване на производни, обикновено се провеждат съгласно публикуваните методи в Compendium of Organic Synthetic Methods, Т.Т. Harrison and S. Harrison, Wiley Interscience.

За предпочитане са окислително-редукционните реакции, редуктивното аминиране, естерифицирането и халогенирането на метиловите групи да се извършва с N-бромосукцинимид (NBS) или с N-хлоросукцинимид (NCS).

Като разтворители в процеса алкилиране са подходящи нормалните разтворители, които не се променят при условията на реакцията. Към тях спадат етери, като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилов етер; въглеводороди, като бензол, толуол, ксилол, хексан, циклохексан или нефтени фракции; халогенирани въглеводороди, като дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретилен, трихлоретилен или хлоробензол; етилов естер на оцетната киселина, триетиламин, пиридин, диметилсулфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Възможно е също така да се използуват и смеси на споменатите разтворители. Предпочетени са дихлорметан, диметилсулфоксид и диметилформамид.

Алкилирането се извършва в гореизброените разтворители при температури от 0°С до +150°С, за предпочитане от стайна температура до +100°С, при нормално налягане.

Амидирането и сулфоамидирането обикновено се извършват в инертен разтворител в присъствието на основа и дехидратиращо средство.

Като разтворители в процеса алкилиране са подходящи инертни органични разтворители, които не се променят при условията на реакцията. Към тях спадат халогенирани въглеводороди, като дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан или трихлоретилен; въглеводороди като бензол, ксилол, толуол, хексан, циклохексан или нефтени фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетонитрил или тетрахидрофуран.

Като основи в процеса на амидирането и сулфоамидирането са подходящи нормалните основни съединения. Към тях спадат преди всичко хидроокисите на алкалните и алкалоземни метали, като литиев хидроокис, натриев хидроокис, калиев хидроокис или бариев хидроокис; алкални хидриди, като натриев хидрид; карбонати на алкални и алкалоземни метали, като натриев карбонат, калиев карбонат или алкални алкохолати, като напр. натриев метанолат или натриев етанолат, калиев метанолат или калиев етанолат или калиев трет.бутилат или органични амини, като бензилтриметиламониев хидроокис, тетрабутиламониев хидроокис, пиридин, триетиламин или N-метилпиперидин.

Амидирането и сулфоамидирането обикновено се провеждат в температурни граници от 0°С до 150°С, за предпочитане - от 25°С до 40°С.

Амидирането и сулфоамидирането обикновено се провеждат при нормално налягане. Но също така е възможно, процесът да се проведе при понижено или повишено налягане (напр. в границите от 0,5 до 5 бара).

При провеждане на амидиране и на сулфоамидиране основата е в количество от 1 до 3 мола, за предпочитане - от 1 до 1,5 мола спрямо 1 мол от съответната карбонова киселина.

Като дехидратиращи агенти са подходящи карбодиимидите, напр. диизопропилкарбодиимид или 1М-(3-диметиламинопропил)-М'-етилкарбодиимид хидрохлорид или карбонилни съединения, като карбонилдиимидазол или 1,2оксазолови съединения, като 2-етил-5-фенил-1,2-оксазол-3-сулфонат или анхидрид на пропанфосфорната киселина, или изобутилхлорформиат, или бензотриазолилокси-три-(диметиламино)фосфониев хексилфлуорофосфат, или дифенилестерамид на фосфоновата киселина, или хлорид на метансулфоновата киселина, евентуално в присъствието на основи, като триетиламин или Nетилморфолин, или N-метилпиперидин, или 4-диметиламинопиридин.

Като основи за осапунването са подходящи обичайните неорганични основи. Към тях спадат предимно алкалните хидроокиси или тези на алкалоземните метали, като натриев хидроокис, калиев хидроокис или бариев хидроокис; карбонатите на алкалните метали, като натриев или калиев карбонат или натриев хидрогенкарбонат. Особено предпочетени са натриевият хидроокис или калиевият хидроокис.

Като разтворители при осапунването са подходящи вода или някакъв, подходящ за осапунването органичен разтворител. Тук спадат предимно алкохолите, като метанол, етанол, пропанол, изопропанол или бутанол; етери, като тетрахидрофуран или диоксан, или диметилформамид, или диметилсулфоксид. Особено предпочетени са алкохолите, като метанол, етанол, пропанол или изопропанол. Възможно е също така да се използуват и смеси от споменатите разтворители.

Осапунването обикновено се провежда в температурни граници от 0°С до +100°С, препоръчително - от +20°С до +80°С.

Обикновено, осапунването се извършва при нормално налягане. Възможно е също така да се работи под повишено или понижено налягане (напр. от 0,5 до 5 бара).

При провеждане на осапунването основата е в количество от 1 до 3 мола, за предпочитане, от 1 до 1,5 мола спрямо 1 мол от естера. Особено препоръчително е използуването на еквимоларни количества от реагентите.

Естерифицирането обикновено се извършва със съответните алкохоли в присъствието на киселини, за предпочитане сярна киселина, в температурни граници от 0°С до 150°С, за предпочитане от 50°С до 100°С и нормално налягане.

Съединенията с обща формула (II) са частично и по същество включени в РСТ 93 081 79, но като конкретни примери са в по-голямата си част нови и могат, например, да се получат при взаимодействието на [ F] съединения с обща формула (IV) или (V)

G L

R

М

G L

в които:

A, G, L, М и R₂ имат дадените по-горе значения, с литиев бромид/(С₄Н₉)зР(О) и епоксиди с обща формула (VI) 0 (VI) в която

V означава С_гС₆-алкокси в инертен разтворител, евентуално в присъствието на основа и чрез типично естерно осапунване или чрез преестерифициране се освобождават хидроксилните групи, или [G] се осъществява взаимодействие между съединения с обща формула (VII) G L ^R2^\ —|μ

NH-CO₂-X (VII) в която

А е със значението, дадено по-горе и

X означава типична защитна група, препоръчително бензил, в инертен разтворител и в присъствието на основа, напр. литиеви алкили или литиев-М-алкиламид или литиев-М-силилалкиламид, за предпочитане N-бутиллитий, с епоксиди с обща формула (VI) или [Н] първоначално съединенията с обща формула (V), чрез отцепване на азот в алкохолна среда, се превръщат в съединения с обща формула (Vila) G L ^R2“A -|Μ

NH-CO₂-Y (Vila) в която:

A, G, L, М и R₂ имат значенията, дадени по-горе и

Y означава С₂-С₈-алкил с неразклонена или разклонена верига, за предпочитане е п-бутил и във втори етап, както е описано в [G], се осъществява взаимодействие с епоксиди с обща формула (VI), в инертен разтворител и в присъствието на основа, за предпочитане литиев-М-алкиламид или литиев-М-силилалкиламид или пбутиллитий или (VIII) [I] съединения c обща формула (VIII) в която:

A, G, L, М и R₂ имат значенията, дадени по-горе, взаимодействуват директно с киселини или с диетилов естер на въгленовата киселина, или първо се получават, чрез взаимодействие на съединения с обща формула (VIII) с киселини съединенията с обща формула (IX)

(IX) в която

A, G, L, М и R₂ имат значенията, дадени по-горе, и след това се циклизират, в присъствието на помощно средство и в инертен разтворител.

Методите съгласно изобретението могат да се обяснят посредством дадените по-долу примерни схеми:

LiBr, Bu₃P=O, NEt₃ ксилол, обр. хладник (CH₂)₂-CH₃

NCO

CH₃OH, ст.т-ра O

V

[G]

1) η-ΒιιΙ_ϊ,ΤΧφ

2) 0

3) nh₄ci

OH [I] [Η]

1. LiN[Si(CH₃)₃]₂> ΤΧΦ

н⁺ p-TsOH / СН₃ОН

карбонилдиимидазод, CH₂CI₂ или (ЕЮ)₂СО, обратен хладник

ОН

Като разтворители са подходящи обичайните такива, в зависимост от конкретните етапи на методите и които не се променят от условията на реакционната среда. Към тях спадат предимно алкохоли, като метанол, етанол, пропанол или изопропанол; етери, като диетилов етер, диоксан, 1,2диметоксиетан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, трет.бутилметилов етер; кетони, като ацетон или бутанон; амиди, като диметилформамид или триамид на хексаметилфосфорната киселина; въглеводороди, като хексан, бензол, дихлорбензол, ксилол или толуол, диметилсулфоксид, ацетонитрил, етилацетат; халогенирани въглеводороди, като метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан, пиридин, пиколин или N-метилпиперидин. Също така могат да се използуват и смеси от тези разтворители.

Като основи, в зависимост от отделните етапи на методите, са подходящи познатите неорганични или органични основи. Тук са предпочетени алкалните хидроокиси, като напр. натриевия и калиев хидроокис или алкалните карбонати, като натриевия и калиев карбонат или алкалните алкохолати, като напр. натриев или калиев метанолат или натриев или калиев етанолат или органичните амини, като напр. етилдиизопропиламин, триетиламин, пиколин, пиридин или Nметилпиперидин, или амиди, като натриев амид или литиев диизопропиламид или литиев N-силилалкиламид, като напр. литиев М-(бис)трифенилсилиламид или литиеви алкили, като п-бутиллитий.

Основата се използува в количество от 1 до 10 мола, за предпочитане - от 1 до 3 мола спрямо 1 мол от съединенията с общи формули (IV), (V), (VI) и (Vila).

Общо взето, всички взаимодействия се провеждат при нормално, повишено или понижено налягане (напр. 0,5 до 5 бара). Нормално се работи при атмосферно (нормално) налягане.

Методът [F] се провежда обикновено в ксилол или дихлорбензол, евентуално в присъствието на триетиламин, под обратен хладник.

Катализираното от основа преестерифициранв се извършва с един от гореспоменатите алкохоли, за предпочитане метанол, в температурни граници от

-10°С до + 40°С, за предпочитане, при стайна температура.

Като основи са подходящи натриев хидрогенкарбонат, натриев метанолат, хидразинхидрат, калиев карбонат или цезиев карбонат. Предпочетен е цезиев карбонат.

Методът [G] се провежда в един от споменатите по-горе етери с литиевоалкилови съединения или литий-И-силиламиди, като например пбутиллитий, литиев диизопропиламид или литиев бис-триметилсилиламид, за предпочитане в тетрахидрофуран с литиев бис-триметилсилиламид или пбутиллитий в температурни граници от -100°С до +20°С, за предпочитане - от -75°С до -40°С.

За метода [Н] подходящи за първия етап са дадените по-горе алкохоли, а за крайното циклизиране - тетрахидрофуран.

Като основи за циклизирането са подходящи дадените по-горе литиево-Nсилилалкилсъединения или n-бутиллитий. Особено подходящ е п-бутиллитий.

Първият етап от реакцията се провежда при температура на кипене на съответния алкохол, а циклизирането - в температурни граници от -70°С до стайна температура.

Циклизирането [I] се провежда в присъствието на помощно средство и/или в присъствието на киселина.

Подходящи киселини са обикновено неорганичните киселини, например солна или сярна киселина или органични карбонови киселини с 1 до 6 въглеродни атома, евентуално заместени с флуор, хлор и/или бром, напр. оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, трихлороцетна киселина или пропионова киселина, както и сулфонови киселини с С-|-С₄-алкилови или арилови остатъци, напр. метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бонзолсулфонова киселина или толуолсулфонова киселина. Особено подходяща е солната киселина.

Количеството използувана киселина е от 1 до 10 мола, за предпочитане - от 1 до 2 мола спрямо 1 мол съединение с обща формула (VIII).

Като помощни средства са подходящи традиционните реактиви като фосген, карбонилдиимидазол или диестер на въгленовата киселина или трихлорметилестер на хлормравчената киселина. За предпочитане са карбонилдиимидазол, диетилов естер на въглената киселина или трихлорметилов естер на хлормравчената киселина.

Подходящи разтворители са изброените по-горе халогенирани въглеводороди. За предпочитане е метиленхлорид.

Циклизирането обикновено се извършва в температурни граници от -20°С до 100°С, за предпочитане - от -20°С до стайна температура.

Съединеният с обща формула (VI) са известни или могат да се получат съгласно известните методи.

Съединенията с обща формула (VIII) и (IX) са отчасти известни или нови и могат да се получат съгласно познатите методи или както е описано по-горе.

Съединеният с обща формула (IV) са отчасти известни или нови и следователно могат да се получат, напр. при взаимодействието на съответните амини с трихлоретилов естер на хлормравчена киселина в един от горепосочените разтворители, за предпочитане в ксилол, при стайна температура.

Съединеният с обща формула (V) са отчасти известни или нови и следователно могат да се получат, като се излезе от съответните карбонови киселини и им се действува с изобутилов естер на хлормравчената киселина/ацетон, с натриев азид/вода или с дифенилфосфорилазид/тетрахидрофуран или с ксилол или метиленхлорид в присъствието на една от гореспоменатите основи, за предпочитане - триетиламин, при температура от -ЮоС до стайна температура.

Съединенията с общи формули (VII) и (Vila) са отчасти известни или са нови и могат да бъдат получени или чрез отцепване на азот от съответните азиди на карбонови киселини и взаимодействие с подходящите алкохоли или чрез взаимодействие на съответните амини с естери на хлормравчената киселина, за предпочитане бензилов естер на хлормравчената киселина в един от гореспоменатите разтворители, за предпочитане тетрахидрофуран или диоксан, в температурни граници от -10°С до 200°С, за предпочитане - от 0°С до 150°С.

Съединеният с обща формула (III) са известни или могат да се получат съгласно традиционните методи.

Съединенията с общи формули (la), (lb), (lc) и (Id) са нови и могат да се получат по описаните по-горе методи.

Стойностите на МИК (минимална инхибираща концентрация) се определят с помощта на метода на микроразреждане в хранителна среда. Всяко тествано съединение се разтваря в хранителна среда. В плочата за микротитруване, чрез последователно разреждане се получава поредица от концентрации на тестваните съединения. За заразяване се използуват култури, култивирани в продължение на една нощ, като преди това са разредени в хранителния разтвор 1:250. Към 100 мкл (микролитра) от разредените, съдържащи активна съставка хранителни разтвори, се прибавят по 100 мкл инокулационен разтвор.

Плочите за микротитруване се инкубират при 37°С и след около 20 часа се отчитат резултатите. Стойностите на МИК (мкг/мл) дават най-ниската концентрация на активната съставка, при която не се наблюдава растеж.

Минималните инхибиращи концентрации (МИК) се определят по метода на последователното разреждане върху arap Iso-Sensitest. За всяко тестване съединение се приготвя поредица от агарни плаки, които съдържат наполовина спадащи концентрации на активната съставка. Агарните плаки се заразяват с мултипойонт-инокулатор (Denley). За заразяване се използуват култури, култивирани една нощ, които преди това са разредени така, че всяка заразена точка да съдържа около 10⁴ частици, образуващи колонии. Заразените агарни плаки се инкубират при 37°С и растежа на колониите се отчита след около 20 часа. Стойностите на МИК (мкг/мл) дават най-ниската концентрация на активната съставка, при която с невъоръжено око не се наблюдава никакъв растеж.

СТОЙНОСТИ НА МИК (мкг/мл)

При-	Staph.	Staph.	Staph.	Staph.	E. colli	Klebs.	Psdm.
мер	133	48N	25701	9TV	Neumann	57 USA	Bonn
24	2	1	0,25	0,25	>64	>64	>64
25	2	1	1	1	>64	>64	>64
26	2	1	1	1	>64	>64	>64
32	1	2	1	0,5	>64	>64	>64
33	4	2	2	4	>64	>64	>64
36	4	4	4	2	>64	>64	>64
37	2	2	1	1	>64	>64	>64

Съединенията от изобретението с общи формулри (I), (la), (lb), (1с) и Id) показват, при понижена токсичност широк антибактериален спектър, специално спрямо грам-положителни бактерии, като микобактерии, коринови бактерии, Haemophilus Influenzae и анаеробни зародиши. Тези свойства обуславят приложението им като хемотерапевтично активни съставки в хуманната и ветеринарна медицина.

Съединенията от изобретението са активни спрямо широк спектър от микроорганизми. С тяхна помощ може да се води борба срещу грамположителните бактерии и подобни на бактериите микроорганизни, като микоплазмите, както и да се провежда профилактика спрямо предизвиканите от тези причинители заболявания.

Съединенията от изобретението са особено активни спрямо бактерии и подобни на бактерии микроорганизми. Те са особено добри за профиктика и хемотерапия на локални и системични инфекции в хуманната и ветеринарна медицина, които са предизвикани от такива причинители.

Към представеното изобретение принадлежат и фармацевтични състави, които освен нетоксичен, инертен фармацевтично-приемлив носител, съдържат едно или повече от съединенията на изобретението или такива, които се състоят от една или повече активни съставки съгласно изобретението, както и методите за получаване на тези състави.

Активната съставка или активните съставки могат евентуално да бъдат представени под формата на микрокапсули в един или в повече от гореизброените носители.

Терапевтично активните съединения трябва да бъдат застъпени в концентрации във фармацевтичните състави от около 0,1 до 99,5, за предпочитане, от около 0,5 до 95 тегл.% от общото тегло на сместа.

Гореспоменатите фармацевтични състави могат да съдържат, освен съединенията от изобретението и други фармацевтични ексципиенти.

Обикновено, в хуманната и ветеринарна практика се е наложило, активната съставка на изобретението да се прилага в общо количество от около 0,5 до около 500, за предпочитане, от около 5 до около 100 мг/кг живо тегло за 24 часа, което количество, евентуално може да се разпредели под формата на няколко единични дози. Отделната доза ще съдържа активна съставка от изобретението в количество от около 1 до около 80, най-вече от 3 до 30 мг/кг тегло.

Новите съединения могат да се приемат, при дадените концентрации и форми, заедно с храната, евентуално да се комбинира с лактамни инхибитори, напр. пеницилини, които са особено устойчиви на пеницилин и с клавуланова киселина. Една такава комбинация напр. би била с оксацилин или с диклоксацилин.

Съединенията от изобретение могат да се комбинират заедно с други антибиотици с цел разширяване спектъра на действие и за повишаване активността им.

Приложение към експерименталната част

Списък на използуваните елюиращи агенти в хроматографията:

I дихлорметан: метанол

II толуол: етилацетат

III ацетонитрил: вода

IV етилацетат

V петролев етер: етилацетат

Съкращения:

Z	бензилоксикарбонил
Вос	трет.бутоксикарбонил
DMF = ДМф	диметилформамид
Ph	фенил
Ме	метил
THF = ТХф	тетрахидрофуран
CDI	карбонилимидазол
DCE = ДХМ	дихлорметан
DMSO = ДМСО	диметилсулфоксид
MS (FAB)	Мас-спектър (бърза атомна бомбардировка)

ПРИМЕРИ ИЛЮСТРИРАЩИ ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изходни съединения

Пример I

2-бензилтио-6-изоцианато-бензо[4,5-с1]тиазол хидрохлорид

Към разбърквана суспензия от 26,05 г (0,096 мола) на 6-амино-2-бензилтиобензо[4,5-с1]-тиазол в 250 мл 1,2-дихлоретан се прибавят на капки при температура на кипене, 23,0 мл (0,19 мола) трихлоретилов естер на хлормравчена киселина. След привършване на смесването, сместа се нагрява в продължение на 0,5 час под обратен хладник, при което се получава прозрачна течност и след това сместа се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се прехвърля в ротационен изпарител и остатъчното масло се суши във висок вакуум. Получава се 21,5 г (67%) от съединението от заглавието под формата на восъкоподобно твърдо тяло.

Ттемпература на топене : 54°С Rf = ок. 0,4 (толуол:етилацетат 4:1) Мас-спектър (DCI, NH₃) m/z = 299 (М+Н)+ 1Н-ЯМР (250 MHz, D₆-flMCO): δ = 4,65 (s, 2Η, СН₂); 7,3 (m, 5H,Ph); 7,5 (m, 2H); 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H).

По описания в Пример 1 метод, и като се използуват съответните хетероароматни амини при взаимодействието с трихлорметилов естер на хлормравчената киселина, се получава хидрохлорида на следния изоцианат:

Таблица I:

D-N=C=O x HCI

Прим. No.	D	Добив (% от теор.)	Т.т. (°C)	Мас-спектър m/z = М⁺
II		47	211	274

Пример III

6-Бензилоксикарбониламино-2-метилтио-бензол[4,5-с1]тиазол

Към охладен до 0°С, разбъркван разтвор на 17,92 г (91,30 ммола) 6-амино-2метилтио-бензо[4,5-с1]тиазол в 240 мл вода и 60 мл ТХФ, в продължение на 30 мин се прибавя на капки 14,80 мл (100,40 ммола) бензилов естер на хлормравчената киселина, при което pH се поддържа на стойност 10 чрез едновременно прибавяне на разтвор на 4N NaOH. Разтворът се разбърква още 0,5 часа при 0°С, ТХф се изпарява под вакуум, утайката се отстранява с филтруване, разбърква се добре с 150 мл пентан и се суши под висок вакуум. Получават се 28,96 г (96%) от съединението от заглавието под формата на кристали. Температура на топене: 111 °C

Rf = 0,71 (толуол : етилацетат 1:4)

Мас-спектър (DCI, NH₃) m/z = 331 (М+Н)+ ¹Н-ЯМР (200MHz, Dg-ДМСО): δ = 2,76 (s, ЗН, CH₃S)] 5,18 (s, 2H, CH₂); 7,4 (m, 6H, Ph, H-5); 7,77 (d, J = 10Hz, 1H, H-4); 8,18 (d, J = 1,5Hz, 1H, H-7); 10,3 (bs, 1H, NH).

По описания в Пример III метод и като се излезе от съответните хетероатомни ароматни съединения, при взаимодействие с бензилестер на хлормравчената киселина се получават съединенията, дадени в Таблица II:

Таблица II:

Прим. No.	D	Добив (% от теор.)	Т.т. (°C)	Rf / елюент (отношение)
IV	^н-^сЧХХ	99	74	0,53 II (1:4)
V		98	108	0,55 II (2:3)
VI		96	146	0,73 II (1:4)
VII		83	164	0,65 I (9:1)
VIII		100		0,70 II (1:1)

Таблица II (продължение)

0,53 II (1:1)

0,50 II (1:1)

XI

190 0,84 11(1:2)

Пример XII (5Я)-3-(2-бензилтио-бензо[4,5-с1]тиазол-6-ил)-5-бутирилокси-метил-оксазолидинин2-он

О

Суспензия от 333 мг (3,84 ммола) литиев бромид и 838 мг (3,84 ммола) трибутил фосфинов окис в 200 мл ксилол се нагряват във водна баня. Към тази смес се прибавя, на капки, при температурата на кипене, смес от 8,0 мл (57,6 ммола) триетиламин и 10,0 мл (70,40 ммола) (В)-глицидилбутират. Същевременно, в продължение на 20 мин се прибавя на капки разтвор от 21,0 г (63 ммола) от съединението от Пример I в 200 мл ксилол. След завършване на прибавянето, сместа се разбърква още 5 мин под обратен хладник. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и разтворителят се отделя под вакуум. След хроматография на остатъка върху 0,5 кг силикагел (толуол : етилацетат 4 : 1), се получават 16,2 г (57%) от съединението на заглавието под формата на светли кристали.

Температура на топене: 109°С

Rf = 0,32 (толулол : етилацетат 4:1)

Мас-спектър (FAB) m/z = 443 (М + Н) + ¹Н-ЯМР (200 MHz, Dg-ДМСО): δ = 0,82 (t, J = 7Hz, 3H,CH₃CH₂); 1,5 (m, 2H, CH₃CH₂CH₂CO); 2,30 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₃CH₂CH₂CO); 3,89 (dd, J = 7 Hz, 10Hz, 1H, H-4 транс); 4,23 (dd, J = 9Hz, 10Hz, 1H, H-4 цис); 4,33 (m, 2H, CH2O); 4,62 (s, 2H, PhCH₂S); 4,97 (m, 1H, H-5); 7,35 (m, 3H, Ph); 7,5 (m, 2H, Ph); 7,75 (dd, J = 1,5,10Hz, 1H, бензотиазол-Н-5); 7,90 (d, J = 10Hz, 1H, бензотиазол-Н-4); 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H, бензотиазол-Н-7).

Пример XIII (5Р)-3-(2-метилтио-бензо[4,5^]тиазол-6-ил)-5-хидроксиметил-оксазолидин-2-он ^η·^ο4ΧΧΛ

Към охладен до -78°С, разбъркван разтвор на 28,90 г (87,64 ммола) 6бензилокси-карбониламино-2-метилтио-бензо[4,5^]тиазол (Пример III) и 1 мг 1,10фенан-тролинхидрат в 280 мл безводен тетрахидрофуран се смесва бавно с 35 мл (87,64 ммола) 2,5 М разтвор на n-бутиллитий в n-хексан до промяна на оцветяването. След това, на капки се прибавят 12,40 мл (87,64 ммола) (R)глицидилбутират и реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура в продължение на 16 часа. След това се прибавя на капки, в продължение на 15 мин, 200 мл наситен воден разтвор на NH₄CI. Водната фаза се екстрахира с 3 х 100 мл етилацетат, органичните фази се пречистват, промиват се с 2 х 100 мл разтвор на NaCI и се сушат върху MgSO₄. След изпаряване на разтворителя под вакуум, остатъкът се стрива с етер и се получават 17,25 г (67%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 156°С

Rf = 0,24 (толуол : етилацетат 1:4)

Мас-спектър (DCI, NH₃) m/z = 297 (М+Н)+ ¹Н-ЯМР (200MHz, D₆-flMCO) δ = 2,78 (s, ЗН, SCH₃); 3,6 - 3,8 (m, 2H, CH₂O); 3,90 (dd, J = 7, 10Hz, 1H, Н-4 транс); 4,15 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, Н-4 цис); 4,72 (m, 1H, H-5); 5,25 (t, J = 6 Hz, 1H, OH); 7,74 (dd, J = 1,5,10Hz, 1H, бензотиазол H-5); 7.87 (d, J = 10Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,18 (d, J = 1,5Hz, 1H, бензотиазол H-7).

Пример XIV (5Н)-3-(2-бензилтио-бензо[4,5<1]тиазол-6-ил)-5-хидроксиметил-оксазолидин-2-он

Разтвор на 16,15 г (36,49 ммола) от съединението от Пример XII в 150 мл безводен метанол се смесва с 12 мг (0,367 ммола) цезиев карбонат и се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Разтворителят се отделя чрез изпарение под вакуум и остатъкът се разбърква с 30 мл етер. Утайката се отделя чрез филтруване и се промива с 25 мл вода и 5 мл етер и се суши под висок вакуум. Получават се 13,01 г (96%) от съоединението от заглавието като светли кристали.

Температура на топене: 145°С

Rf = 0,06 (толуол : етилацетат 7 : 3)

Мас-спектър (DCI, NH₃) m/z = 373 (М+Н)+ ¹Н-ЯМР (200 MHz, Dg-ДМСО) δ = 3,50 - 3,75 (m, 2H, CH₂O); 3,89 (dd, J = 7,10 Hz, 1 h, H-4 транс); 4,13 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,63 (s, 2H, CH₂); 4,70 (m, 1H, H-5); 3,25 (t, J = 6Hz, 1H, OH); 7,30 (m, 3H, Ph); 7,50 (m, 2H, Ph); 7,77 (dd, J = 1,5, 10Hz, 1H, бензотиазол H-5); 7,89 (d, J = 10Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H, бензотиазол, H-7).

Аналогично на методите, описани в Примери XII - XIV са получени и съединенията, дадени в Таблица II.

Таблица II

II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II N

II II II II II II II

II II

II II II II II

II II II

II II

II II II

II II

II II II

II

II II II

u	<Q ω
O	ci
<	o
ro	H
X	Φ
<	S

ю ο o'

NЮ

II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II

Таблица II (продължение)

II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II +

I +

II +

Е

II То ΐί — о Ш Q

CL CL ί ί * Ф Ф с с

Пример XXIII

Ο

4-бензилокси-1-бутилоксикарбониламино-3-нитробензол

Към разтвор от 24,3 г З-нитро-4-бензилоксибензоена киселина (J. Med. Chem. 1967, (10) 462), 8,7 г (86,4 ммола) триетиламин в 200 мл ацетон се прибавят при 0°С 12,4 мл (93,6 мола) бутилестер на хлормравчена киселина в 80 мл ацетон. Сместа се разбърква още 1 час при -5°С, след това се прибавят на капки 7,0 г (108 ммола) натриев азид в 100 мл вода и се разбърква 2 часа при 0°С. Накрая сместа се излива в 800 мл ледена вода, падналата утайка се отделя с филтруване под вакуум и се пренася в 300 мл кипящ п-бутанол.

След приключване на прибавянето, реакционната смес се разбърква още 10 мин под обратен хладник, охлажда се и падналата утайка се отделя с филтруване.

Добив: 23,0 г (75%)

Температура на топене: 121 - 122°С ¹Н-ЯМР (250 MHz, Dg-ДМСО): δ = 9,8 (bs, 1 Η), 8,12 (d, 1 Η), 7,62 (dd, 1 Η), 7,20 - 7,45 (m, 6Η), 5,25 (s, 2Н), 4,10 (t, 2Н), 1,70 (m, 2Н), 1,40 (m, 2Н), 0,48 (t, ЗН).

По метод, аналогичен на описания в Пример XXIII е получено съединението, дадено в Таблица III.

Таблица III

Прим. No.	D	Добив (% от теор.)	Т.т. (°C)	Rf / елюент (отношение)	Мас-спектър (DCI,NH₃) m/z (М + Н) +
XXIV		63	133	0,51 (VII,95:5)	345
С₆Н₆-Н	² П X	-''^СНз

Пример XXV (5Н)-3-(4-бензилокси-3-нитрофенил)-5-(хидроксиметил)-оксазолидин-2-он

23,0 г (66,7 ммола) от съединението от Пример XXIII се разтварят в 200 мл ТХф и се охлаждат до 0°С. След това се прибавят на капки, бавно, около 68 мл 1,0 М разтвор на LiHMDS в ТХф. Накрая се прибавят на капки 9,5 мл (68 ммола) (R)глицидилбутират. Сместа се темперира до стайна температура, закалява се с наситен разтвор на амониев хлорид и ТХф се отстранява под вакуум. Получената утайка се отделя чрез засмукване, промива се с вода и етер и се суши под висок вакуум.

Добив: 20,85 г (91%)

Температура на топене: 128 - 130°С

Rf (II, 1:1) =0,21

Мас-спектър (FAB): m/z = 345 М+

По метод, аналогичен на описания в Пример XXV е получено съединението, дадено в Таблица IV.

Таблица IV

OH

Прим. No.	D	Добив (% от теор.)	Т.т. (°C)	Rf / елюент (отношение)	Мас-спектър (FAB) m/z (М+Н)+	[a]_D ²⁰(ДМСО)
XXVI		73	137-	0,28 (II, 1:1)	345	-38,1

o₂n

CeH^O

139 (c=0,985)

Пример XXVII (5Н)-3-(4-бензилокси-3-нитрофенил)-5-(метилсулфонилоксиметил)-оксазолидин-2он

Охладен до 0°C разтвор на 71,5 г (208 ммола) от съединението от Пример XXV и 35 мл (250 ммола) триетиламин в 650 мл безводен ТХф се смесват бавно с

23,6 мл (230 ммола) хлорид на метансулфонова киселина. Отделената утайка се отделя с филтруване под вакуум, промива се с вода и толуол и се суши под висок вакуум.

Добив: 65,8 г (75%)

Температура натопене: 149 - 150°С

R_f (VII, 5:1) = 0,36

Мас-спектър (FAB): m/z = 423 M+

1Н-ЯМР ([D₆]flMCO): δ 8,12 (d, J = 1Hz, 1H, Ph); 7,75 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Ph);

7,35 - 7,55 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H,CH₂); 4,40 - 4,60 (m, 2H, CH₂O); 4,22 (t, J = 9Hz, 4H); 3,85 (dd, J = 9 Hz, J = 5Hz, 1 h, 4-H); 3,35 (s, 3H, SO₂CH₃).

По метод, аналогичен на описания в Пример XXVII е получено съединението, дадено в Таблица V.

Таблица V

Прим.	А	Добив	Т.т.	Rf / елюент	Мас-спектър	[а]о²⁰
No.		(% от	(°C)	(отношение)	(FAB) m/z	(ДМСО)
		теор.)			(М+Н) +

140-2 0,34(VII,5:1) 423 -48,8 (с=1,01)

Пример XXIX (5В)-3-(4-бензилокси-3-нитрофенил)-5-(азидометил)-оксазолидин-2-он

Разтвор от 25,7 г (60,8 ммола) от съединението от Пример XXVII в 200 мл безводен ДМф (диметилформамид) се смесва с 4,4 мл (66,9 ммола) натриев азид и се разбърква в продължение на 12 часа при 70°С. Сместа се оставя да се темперира до стайна температура и се излива 200 мл ледена вода. Получената утайка се отделя с филтруване, промива се с вода и петролев етер и се суши под вакуум.

Добив: 21,4 г (95%)

Температура на топене: 158 - 160°С

R_f (VII, 5:1) = 0,48

Мас-спектър (El): m/z = 370 М+

1Н-ЯМР ([D₆]flMCO): δ = 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz, Ph); 7,25 - 7,50 (m, 7H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH₂); 4,85 - 5,05 (m, 1H, 5-H); 4,23 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,55 - 3,90 (m, ЗН, 4-H, CH₂N₃).

По метод, аналогичен на описания в Пример XXIX е получено съединението, дадено в Таблица VII.

Таблица VII

О

Прим. No.	А	Добив (% от теор.)	Т.т. (°C)	Rf / елюент (отношение)	Мас-спектър (FAB) m/z (М+Н) +	[a]_D ²⁰(ДМСО)
XXX		92	138-40	0,26(VII,5:1)	370	-119,4 с=1,1

Пример XXXI (58)-3-(4-бензилокси-3-нитрофенил)-5-(аминометил)-оксазолидин-2-он

Разтвор на 51,3 г (144 ммола) от съединението от пример XXIX в 160 мл 1,2диметоксиетан се нагрява до 50°С. Прибавя се бавно, на капки, 20,4 мл (173 ммола) триметилфосфит (образуване на газ) и след приключване на прибавянето сместа се разбърква 2 часа при 90°С. Сега се прибавят на капки 36 мл 6N HCI и разтворът се разбърква още 22 часа при 90°С. Сместа се темперира до стайна температура, прибавят се 810 мл 0,1 N HCI, водната фаза се промива с етер (3 х 320 мл) и накрая pH се довежда до 9. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 650 мл) (2 х 300 мл), събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид (1 х 100 мл) и се сушат (Na₂SO₄). Разтворителите са отделят под вакуум и продуктът се суши под висок вакуум.

Добив: 47,2 г (96%) Температура на топене: 135 - 136°С R_f (VIII, 85:10:5) =0,05

Мас-спектър (El): m/z = 344 М+ ¹Н-ЯМР ([D₆], ДМСО): δ = 8,30 - 9,10 (bs, ЗН, NH3); 8,15 (d, 1Н, Ph); 7,3 - 7,8 (m, 7H, Ph); 5,30 (m, 2H, CH₂); 4,90 - 5,10 (m, 1H, 4-H); 4,20 (m, 1H, 5-H); 4,00 (m, 1H, 5-H); 3,10-3,40 (m, 2H, CH₂N).

По метод, аналогичен на описания в Пример XXXI е получено съедине нието, дадено в Таблица VIII.

Таблица VIII

Прим. А No.

Добив Т.т. Rf/елюент Мас-спектър (% от теор.) (°C) (отношение) (FAB) m/z (М+)

XXXII

132-4 0,08 (VIII,

85:10:5

344

Пример XXXIII (5Я)-3-(4-бензилокси-3-нитрофенил)-5-(ацетиламинометил)-оксазолидин-2-он

ΝΗ-СО-СНз

Към охладен до 0°С разтвор на 47,2 г (137 ммола) от съединението от пример XXXI и 29,4 мл (212 ммола) триетиламин в 500 мл безводен ТХф се прибавя, на капки, бавно, 14,6 мл (205 ммола) ацетилхлорид. След това сместа се разбърква още 2 часа при 0°С и се излива в ледена вода. Утайката се отделя с филтруване, промива се с вода и етер и се суши под висок вакуум върху Р2О5. Добив: 48,9 г (93%)

Температура на топене: 177 - 178°С

R_f (VII, 1:1) = 0,51

Мас-спектър (FAB): m/z = 368 (M+H)+ ¹-ЯМР ([D₆]flMCO): δ = 8,24 (t, J = 4 Hz, 1H, NH); 8,10 (d, J = 1Hz, 1H, Ph); 7,75 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,20 - 7,50 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH₂); 4,70 - 4,80 (m, 1H, 5-H); 4,15 (t, J = 9Hz, 1H, 4-H); 3,70 (dd, J = 9, Hz, J = 5 Hz, 1H, H-4); 3,35 - 3,50 (m, 5H, CH₂N, NCH₃); 1,83 (s, 3H, COCH₃).

По метод, аналогичен на описания в Пример XXXIII е получено съединението, дадено в Таблица IX.

Таблица IX

О

NH

Прим.	А	Добив	Т.т.	Rf / елюент	Мас-спектър	[a]_D ²⁰
No.		(% от	(°C)	(отношение)	(FAB) m/z	(ДМСО)
		теор.)			(М+Н) +

XXXIV 86

155-6 0,62(VII,1:1) 386

-23,6(с=1,05)

Пример XXXV (58)-3-(3-амино-4-хидроксифенил)-5-(аминометил)-оксазолидин-2-он

3,58 г (9,28 ммола) от съединението от пример XXXIII и 350 мг Pd-C (10%) = (катализатор 10% паладий върху въглен) в 100 мл метанол и 100 мл тетрахидрофуран се разбъркват в продължение на 3 часа под водородна атмосфера (1 атм). Катализаторът се отделя с филтруване, разтворителят се отстранява и остатъкът се суши.

Добив: 2,5 г (колич.)

R_f (VII, 1:1) = 0,42

Мас-спектър (Cl): m/z = 265 (М)+ [a]_D ²⁰ = -110,45 (с = 1,0, ДМСО) ¹Н-ЯМР ([D₆]flMCO): δ = 9,0 - 9,5 (bs, 1Н, OH); 8,20 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7,05 (bs, 1H, Ph); 6,55 (bs, 2H, Ph); 4,55 - 4,70 (m, 1H, 5-H); 4,30 - 4,52 (bs, 2H, NH₂); 3,95 (t, J = 6Hz, 1H, 4-H); 3,60 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3,40 (t, J = 4 Hz, 2H, CH₂N); 1,73 (s, 3H, COCH₃).

Следвайки процедурата за пример XXXV и използувайки съответните изходни съединения, се получава съединението от Таблица X.

Таблица X

NH

Прим.	А	Добив	Т.т.	Rf / елюент	Мас-спектър	[«Id²⁰
No.		(% от	(°C)	(отношение)	(CDI,NH₃) m/z	(ДМСО)
		теор.)			(М+Н) +
XXXVI		колич.	221-2	0,31 (VII,1:1)	265	-19,89

(с=1,0)

Примери за получаване на съединенията от изобретението

Пример 1 (58)-3-(2-метилтио-бензо[4,5-с1]тиазол-6-ил)-5-метансулфонилокси-метилоксазолидин-2-он

Разбъркван, охладен до 0°С разтвор на 13,63 г (45,99 ммола) от съединението от пример XIII и 9,00 мл (64,39 ммола) триетиламин в 90 мл безводен дихлорметан се смесва бавно с 4,60 мл (59,78 ммола) хлорид на метансулфоновата киселина. Сместа се разбърква още 15 мин при температура 0 - 5°С и се излива в 100 мл ледена вода. Органичната фаза се отделя, промива се с 20 мл наситен разтвор на NaHCO₃ и 20 мл ледена вода и се суши върху MgSO₄.

Разтворителят се отделя чрез изпарение под вакуум и остатъкът се разбърква с 50 мл етер, филтрува се под вакуум и се суши под висок вакуум. Получават се 14,17 г (82%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали. Температура на топене: 106°С

Rf = 0,41 (дихлорметан : метанол, 95:5)

Мас-спектър (DCI, NH₃) m/z = 375 (М+Н) + ¹Н-ЯМР (250 MHz, D₆-flMCO) δ = 2,80 (s, ЗН, CH₃S); 3,28 (s, ЗН, OSO₂CH₃); 3,90 (dd, J = 7, 10Hz, 1H, H-4 транс); 4,27 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,55 (m, 2H, CH₂O); 5,04 (m, 1H, H-5); 7,72 (dd, J = 1,5 10 Hz, 1H, бензотиазол, H-5); 7,88 (d, J = 10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H, бензотиазол H-7).

Следвайки процедурата за пример 1 и използувайки съответните изходни алкохоли, се получават следните метансулфонати (Таблица 1):

Н X	αΓ X	! ‘R ί ! Ю ί
Φ ο	X φ		1 1 1
2 <	3	ΐ —^Γ	: > I »
φ	ο	! г-	ί ¢0
	X		ΐ LO
4- CC	F Ο	! ο I 1 I	ΐ Ο 1 1 ι 1 1 1
1—	ο ο	ΐ δ	: 'Τ
Η	Q. Ο Φ	1 1	I ’ 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
CQ	Η	;	1 1
X	Η	I	1
Ю	ο	!	1 1 1
ο —	χο ο⁴	! ь-	ί Ю
		co	Г-

II

II II

II II II

II II

II II II

II

b) толуол : етанол

Таблица 1:

НоС

	ΐ ⁰⁵	I co	II
OJ	CO	I Μ-	II
co	CO	ι co	II

H 1	s	! Ю	1	! f?
<D <	X Φ 3	! ю ! S-	! > > \|	ί Ю ί S- 1
Φ	o X Ι-	! co !	i b 1 OJ	ί co” I CM
4 tr	Ο	! CD 1	1 1 o 1	ί o 1 1
		!	1 1 i	ί ω
H	o o	! σ> i ^ю	1 1 1 1 1 1

(5Р)-3-(2-метилтио-бензо[4,5-с1]тиазол-6-ил)-5-азидометил-оксазолидин-2-он

Пример 9

Разбъркван разтвор на 14,16 г (37,81 ммола) от съединението от Пример 1 в 50 мл безводен ДМф се смесва с 3,20 г (49,16 ммола) натриев азид и се разбърква в продължение на 3 часа при 70°С. Сместа се оставя да се темперира до стайна температура и се излива в 100 мл вода ледена вода. Получената утайка се отделя чрез филтруване, промива се с 50 мл вода и 20 мл петролев етер и се суши на въздух. Получават се 11,60 г (95%) от съединението от заглавието под формата на светли кристали.

Температура на топене: 136°С

Rf = 0,59 (дихлорметан : метанол 95:5)

Мас-спектър (DCI, NH₃) m/z = 322 (М+Н)+ ¹Н-ЯМР (250 MHz, D₆-flMCO) δ = 2,79 (s, ЗН, CH₃S); 3,76 (m, 2H, CH₂IM₃); 3,87 (dd, J = 6,9 Hz, 1H, Н-транс); 4,21 (dd, J = 9,9 Hz, 1H, Н-4 цис); 4,92 (m, 1H, H-5); 7,73 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, бензотиазол H-5); 7,87 (d, J = 9 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,18 (d, J = 1Hz, 1H, бензотиазол H-7).

Следвайки процедурата за пример 1 и използувайки съответните изходни метансулфонати, се получават следните азиди (Таблица 2):

Таблица 2:

II

Таблица 2 (продължение)

II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II

S

S Q. EZ

II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II

а) Мас-спектър (El) m/z = (М)+

Пример 17 (58)-3-(2-метилтио-бензо[4,5-с1]тиазол-6-ил)-5-аминометил-оксазолидин-2-он хидрохлорид

Разбъркван разтвор от 11,58 г (36,03 ммола) от съединението от пример 9 в 25 мл 1,2-диметоксиетан се нагрява до 50°С. Прибавят се бавно и на капки 5,00 мл (43,24 ммола) триметилфосфит (отделяне на газове) и след привършване на прибавянето, разтворът се разбърква още 2 ч при 90°С. Сега се прибавят на капки 7,2 мл 6N HCI и се разбърква още 3 часа при 90°С. Сместа се темперира до стайна температура, утайката се отделя чрез филтруване, промива се с 2 х 10 мл 1,2-дихлоретан и се суши под висок вакуум върху NaOH. Получават се 9,94 г (83%) от съединението от заглавието под формата на безцветно твърдо вещество. Температура на топене: 110°С

Rf = 0,09 (ацетонитрил : вода, 9:1) ¹Н-ЯМР (250MHz, D₆-flMCO) δ = 2,80 (s, ЗН, CH₃S); 3,28 (m, 2H, CH₂NH₂); 3,98 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 транс); 4,28 (dd, J = 9,9 Hz, 1H, H-4 цис); 5,02 (m, 1H, H-5); 7,70 (dd, J = 1 10 Hz, 1H, бензотиазол H-5); 7,89 (d, J = 10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,18 (d, J = 1Hz, 1H, бензотиазол H-7).

Следвайки процедурата за пример 17 и използувайки съответните изходни азиди, се получават следните продукти (Таблица 3):

Таблица 3:

1	: co	! Л : σ>		II II
	1	I ο	CD	II
N	!	ί ω	ι см 1	II

τ X	II II	Η	Ο
СЧ τ	II
ζ	II		“*7
\	II		ο.
\	II		ο
>	II		φ
/	II	ви	Ь
	II	X	Η
	II	VD	ο
	II	ο ι-Γ	χ0 ο⁴

LO	ί CO 1 ο	ί <2
o'	ί ο 1 1	ί ο 1 1
	1 1 I ο 1 Ю 1 CM	1 1 1 1 1 1 1

Таблица 3 (продължение)

Q

Σ

S

Q. О 1= z

Пример 24

Метод А (53)-3-(2-метилтио-бензо[4,5-б]тиазол-6-ил)-5-ацетиламинометил-оксазолидин-2он

СН₃

Разбъркван разтвор от 9,35 г (28,17 ммола) от съединението от пример 17 в 80 мл ТХф се смесва с разтвор на 1,24 г (30,99 ммола) натриев хидроокис в 8 мл вода. Към тази смес се прибавят бавно, на капки, при температура 0-5°С, 2,90 мл (30,99 ммола) ацетанхидрид в 3 мл ТХф и се поддържа pH = 9 чрез едновременно прибавяне на 5 N воден разтвор на NaOH. Сместа се разбърква 1 ч при 0°С и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се разбърква добре с 2 х 20 мл вода, отделя се и се суши под висок вакуум върху Сикапент. След прекристализация из 2-пропанол се получават 7,88 г (83%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 136°С

Rf = 0,15 (дихлорметан : метанол, 95:5) Мас-спектър (DCI, NH₃) m/z = 338 (М+Н)+ ¹Н-ЯМР (200 MHz, Dg-ДМСО) δ = 1,84 (s, ЗН, COCH₃); 2,79 (s, ЗН, CH₃S); 3,42 (t, J =

6,5 Hz, 2H, CH₂N); 3,81 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, Н-4 транс); 4,19 (dd, J = 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,72 (dd, J = 1, 10 Hz, 1H, бензотиазол H-5), 7,85 (d, J = 10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,15 (d, J = 1 Hz, 1H, бензотиазол, H-7); 8,28 (t, J = 5 Hz, 1H, NH).

Пример 25 (58)-3-(2-метил-бензо[4,5-б]оксазол-6-ил)-5-ацетамино-метил-оксазолидин-2-он

Към разбъркван, охладен до 0°С разтвор на 13,20 г (48,51 ммола) от съединението от пример 18 и 16,90 мл (121,25 ммола) триетиламин в 132 мл безводен дихлорметан, се прибавят бавно, на капки, 4,61 мл (67,43 ммола) ацетилхлорид. Сместа се разбърква в продължение на 2 часа при температура 0°С, разрежда се с 200 мл вода и 150 мл дихлорметан, органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира с 20 мл дихлорметан и събраните органични екстракти се сушат върху MgSO₄. След изпаряване на разтворителя под вакуум и стриване на остатъка с 150 мл етер, се получават 11,66 г (83%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 181 °C

R_f = 0,40 (I, 9:1).

Мас-спектър (DCI, NH₃): m/z =290 (М+Н)+ ¹Н-ЯМР (300 MHz, О₆-ДМСО) δ = 1,83 (s, ЗН, СОСН₃); 2,60 (s, 2Н, СН₃); 3,42 (t, J = 7 Hz, 2Н, CH₂N); 3,82 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, H-4 транс); 4,19 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,47 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, бензоксазол H-5); 7,64 (d, J = 9 Hz, 1H, бензоксазол H-6); 7,89 (d, J = 1 Hz, 1H, бензоксазол H-7); 8,23 (m, 1H, NH).

Следвайки процедурата за примери 24 и 25 и излизайки от съответните амини, чрез ацилиране се получават следните продукти (Таблица 4):

Таблица 4:

Q.
to	o Ф Ι-
s	Ι-
Ю	Ο
o d	xO O' Чм*

II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II

Таблица 4 (продължение)

II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II II

S S Q. с

Пример 31 (58)-3-(2,3-диметил-бензо[4,5^]тиазол-6-ил)-5-ацетиламинометил-оксазолидин-2он йодид

Разбъркван разтвор от 180 мг (0,59 ммола) от съединението от пример 26 в 1,5 мл безводен ацетонитрил се смесва с 0,35 мл (5,05 ммола) йодметан и получената смес се разбърква в продължение на 5 часа при 60°С, при което се отделя светла утайка. Прибавят се 40 мл етер, разбърква се добре в продължение на 10 мин, утайката се отделя чрез филтруване, промива се с 5 мл етер и се суши под висок вакуум. Получават се 148 мг (56%) от съединението от заглавието под формата на светли кристали.

Температура на топене: 161 °C (с разлагане)

Rf = 0,06 (ацетонитрил/вода 4:1).

Мас-спектър (FAB): 320 (М)+, свободен катион ¹Н-ЯМР (250 MHz, D₆-flMCO) δ = 1,85 (s, ЗН, COCH₃); 3,13 (s, ЗН, СН₃); 3,47 (m, 2Н, CH₂N); 3,87 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, Н-транс); 4,20 (s, ЗН, CH₃N); 4,23 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 цис); 4,83 (m, 1H, H-5); 8,10 (dd, J = 1, 5 10 Hz, 1H, бензотиазол H-5); 8,30 (m, 2H, NH, бензотиазол H-4); 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H, бензотиазол H-7).

Пример 32 (55)-3-(2-метилсулфинил-бензо[4,5-с1]тиазол-6-ил)-5-ацетиламинометилоксазолидин-2-он

О

Разбъркван, охладен до 0°С разтвор от 500 мг (1,48 ммола) от съединението от пример 24 в смес от 6 мл дихлорметан и 9 мл хлороформ се смесва с 351 мг (1,63 ммола) 80%-на хлорпербензоена киселина и се разбърква в продължение на 3 часа при температура 0°С. За по-нататъшна обработка сместа се излива в 20 мл наситен разтвор на NaHCO₃, органичната фаза се отделя и се суши върху MgSO₄. След изпаряване на разтворителя под вакуум и стриване на остатъка с 5 мл етер, се получават 224 мг (43%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 228°С.

Rf = 0,16 (дихлорметан : метанол, 95:5).

Мас-спектър (FAB): m/z = 354 (М+Н)+ ¹Н-ЯМР (250 MHz, D₆-flMCO): δ = 1,85 (s, ЗН, СОСН₃): 3,10 (s, ЗН, CH₃SO); 3,47 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂N); 3,87 (dd, J = 7,10 Hz, 1H, H-4 транс); 4,23 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,94 (m, 1H, бензотиазол H-5); 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,27 (m, 1H, NH); 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H, бензотиазол H-7).

Пример 33 (53)-3-(2-бензилсулфонил-бензо[4,5-с1]тиазол-6-ил)-5-ацетиАаминометил оксазолидин-2-он

Разбърквана суспенсия от 2,50 г (6,13 ммола) от съединението от пример 27 в 25 мл дихлорметан се смесва с 3,17 г (14,7 ммола) 80%-на т-хлорпербензоена киселина и се разбърква в продължение на 20 ч при стайна температура. След това сместа се излива в 50 мл 10% разтвор на Na₂SO3· Органичната фаза се отделя, промива се с 50 мл наситен воден разтво на NaHSO₃ и се суши върху

MgSO₄. След изпаряване на разтворителя под вакуум и хроматографиране на остатъка върху 120 г силикагел (етилацетат : ацетон, 9:1), се получават 1,86 г (68%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 194°С

Мас-спектър (FAB): m/z = 446 (M+H) + ¹Н-ЯМР (200 MHz, D₆-flMCO): δ = 1,84 (s, 3H, COCH₃); 3,45 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂N);

3,85 (dd, J = 7, 10 Hz, 1Н, Н-4 транс); 4,22 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,45 4,70 (AB, J_AB = 13 Hz, 2H, CH₂SO₂); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,10 - 7,35 (m, 5H, Ph); 7,93 (dd, J =

Hz, 1H, бензотиазол H-5); 8,13 (d, J = 10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,30 (m, 2H,

NH, бензотиазол Н-7).

Пример 34 (53)-3-(2-циклопропиламино-бензо[4,5-с1]тиазол-6-ил)-5-ацетиламинометилоксазолидин-2-он

Суспензия от 110 мг (0,30 ммола) от съединението от пример 37 и 730 мкл (микролитра) (10,5 ммола) циклопропиламин в 1 мл безводен ацетонитрил се нагрява в продължение на 48 часа под обратен хладник. Сместа се охлажда, отделената утайка се отделя и се промива с 0,5 мл ацетонитрил и се суши под висок вакуум. Получават се 60 мг (58%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 226°С (с разлагане).

Rf = 0,26 (дихлорметан : метанол, 92 : 8)

Мас-спектър (DCI, NH₃): m/z = 347 (М+Н) + ¹Н-ЯМР (200 MHz, D₆-flMCO): d = 0,58, 0,78 (m, 4H, циклопропил Н); 1,82 (s, ЗН, СОСН₃); 2,70 (т, 1Н, циклопропил Н); 3,43 (t, J = 6 Hz, 2Н, CH₂N); 3,77 (dd, J = 7,10

Hz, 1H, H-4 транс); 4,12 (dd, J = 10,10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,71 (m, 1H, H-5); 7,42 (s, 2H, бензотиазол H); 7,89 (s, 1H, бензотиазол H); 8,20 - 8,35 (m, 2H, NH).

Пример 35 (58)-3-[2-(пиридин-2-ил)тио-бензо[4,5-0]тиазол-6-ил]-5-ацетиламинометил-

O

Разбърквана суспензия на 300 мг (0,67 ммола) от съединението от пример 33 и 0,22 мл (1,55 ммола) триетиламин в 3 мл ацетонитрил се смесва с 165 мг (1,48 ммола) 2-меркаптопиридин и се нагрява в продължение на 21 часа при 60°С. Сместа се оставя да се охлади, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства върху 45 г силикагел (дихлорметан : метанол, 95 : 5). Получават се 119 мг (44%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 120°С

Rf = 0,06 (дихлорметан : метанол, 95:5)

Мас-спектър (DCI, NH₃): m/z = 401 (М+Н)+ ¹Н-ЯМР (200 MHz, D₆-flMCO): δ = 1,83 (s, ЗН, COCH₃); 3,45 (m, 2Н, CH₂N); 3,72 (dd, J = 7, 10 Hz, Н-4 транс); 4,20 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, Н-4 цис); 4,78 (m, 1H, H-5); 7,5 (m, 1H, пиридил H-5); 7,70 (d, J = 10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 7,8 - 8,0 (m, 4H); 8,20 (d, J = 1Hz, 1H, бензотиазол H-7); 8,28 (t, J = 6 Hz, 1H, NH); 8,62 (m, 1H, пиридил H6).

По метода, описан в примери 32, 33 и 35, се получават следните съединения (Таблица 5):

τ ο

У=О ^ο=(

Таблица 5

1	II
	II
	II
I	II
1	II
; ο ο см	II
! co ь- ο	II
1 CO	II

b 1—	o o
Ш	Q. o
s	Ф
Ю	1-
o	xO Ι-
E[	ο'· o

¢0 CM OC		! ίο : x co o	1 o co T		G^z	II II II II	Ф r 05 1— as
		¹				II	<
_e		!				II	co
s s	I	1 1				II II II	05 Q.
o.	o	ί CD	l'--	co		II \|\|	O
c	z	! ^ω	co	co		II	'S'

Пример 39 (58)-3-(2-хлорметил-бензо[4,5-с1]тиазол-6-ил)-5-ацетаминометил-оксазолидин-2-он

Суспензия от 153 мг (0,50 ммола) от съединението от пример 26 в 3 мл сулфурил-хлорид се нагрява в присъствието на 10 мг азоизобутирнитрил в продължение на 11 часа при 90°С. По време на реакцията три пъти се прибавя по 10 мг азоизобутирнитрил. За обработка сместа се излива в 50 мл етер, утайката се отделя с филтруване, промива се трикратно с по 5 мл етер и се суши под висок вакуум. Получават се 120 мг (71%) от съединението от заглавието под формата на аморфна твърда маса.

Rf = 0,16 (дихлорметан : метанол 95:5)

Мас-спектър (FAB): m/z = 340 (М+Н) +

Пример 40 (58)-3-(2-формил-бензо[4,5-с!]тиазол-6-ил)-5-ацетаминометил-оксазолидин-2-он

През охладен до -78°С разтвор на 2,50 г (6,35 ммола) от съединението от пример 28 в 125 мл дихлорметан и 12 мл метанол се пропуска смес от озонкислород до получаване на синьо оцветяване. Накрая, в продължение на 10 мин се пропуска азот, за да се отстранят остатъци от озона, след което се прибавят 1,90 мг (26,50 ммола) диметилсулфид. Сместа се разбърква 30 мин при -10°С и 1 ч при стайна температура, проверява се за отсъствие на озонид и след това се подлага на вакуум. Остатъкът се улавя в 50 мл дихлорметан, промива се с наситен разтвор на NaHCO₃ и се суши върху MgSO₄. След изпаряване на разтворителя и стриването на остатъка с 25 мл етер, се получават 1,70 г (79%) от съединението от заглавието под формата на кристали.

Пример 41 (5в)-3-[5-(2-хидроксиметил-бензо[4,5-с1]тиазол-6-ил)]-5-ацетил-аминометил оксазолидин-2-он

Разбъркван, охладен до 0°С разтвор от 82 мг (0,26 ммола) от съединението от пример 40 в 3 мл метанол се смесва с 10 мг (0,26 ммола) натриев борхидрид и се разбърква в продължение на 4 часа при 0°С. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски върху 2 г силикагел (дихлорметан : метанол). Получават се 51 мг (61%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 180 - 182°С

Rf = 0,20 (дихлорметан : метанол 9:1)

Мас-спектър (DCI, NH₃) m/z = 322 (М+Н)+, 339 (Μ+ΝΗ₄) + ¹Н-ЯМР (250 MHz, D₆-flMCO) δ = 1,86 (s, ЗН, COCH₃); 3,45 (m, 2Н, CH₂N); 3,83 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H, H-4 транс); 4,20 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,76 (m, 1H, H-5);

4,85 (d, J = 5 Hz, 2H, CH₂OH); 6,25 (bt, 1H, CH₂OH); 7,76 (dd, J = 1, 10 Hz, 1H, бензотиазол H-5); 7,92 (d, J = 10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,20 (d, J = 1Hz, 1H, бензотиазол H-7); 8,25 (m, 1H, NHCO).

Пример 42

Ο

Разбъркван разтвор на 1,35 г (4,00 ммола) от съединението от пример 24 в 6 мл в безводен ДМф се смесва с 2,6 мл (40,00 ммола) йодметан и се нагрява в продължение на 23 часа при 70°С.

След като реакционната смес се охлади, се прибавят 80 мл етер и образуваната утайка се отделя с филтруване. След разбъркване в 50 мл етанол, повторно филтруване и сушене на продукта във висок вакуум върху сикапент, се получават 1,17 г (61%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 149°С (с разлагане)

Съединението от заглавието може да се получи по описания по-горе метод и като се излезе от съединението от пример 27, при добив 79%.

Мас-спектър (FAB) m/z = 352 (катион М+).

¹Н-ЯМР (250 MHz, ДМСО-dg) δ = 8,60 (d, J = 1Hz, 1Н, бензотиазол H-7);8,28 (m, 1 Η, NHCO); 8,20 (d, J = 10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,02 (dd, J = 1, 10 Hz, 1H, бензотиазол H-5); 4,82 (m, 1H, H-5); 4,20 (dd, J = 10 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,10 (s, 3H, NCH₃); 3,85 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 транс); 3,46 (m, 2H,CH₂N); 3,12 (s, 3H, SCH₃);

1,85 (s,3H,COCH₃).

Пример 43 (5Я)-3-(2-[4'-хлорстирил]-бензо[4,5^]тиазол-6-ил)-5-метансулфонилокси-метил оксазодидин-2-он

Към суспензия от 24,2 г (63 ммола) от съединението от пример XXII в 500 мл абсолютен ТХФ, под атмосфера от аргон, се прибавят 17,4 мл (125 ммола) триетиламин и сместа се охлажда до 0°С.

Прибавят се бавно 6,1 мл (78 ммола) хлорид на метансулфоновата киселина и сместа се разбърква допълнително още 1 час при 0°С.

Сместа се оставя да пренощува при стайна температура и се излива в 4 л ледена вода. Разбърква се кратко и отделеният продукт се отделя чрез филтруване под вакуум. Промива се с вода, до неутрална реакция. Продуктът се суши под висок вакуум. Получават се 28 г (96%) от съединението от заглавието под формата на жълти кристали.

Температура на топене: 231 °C

R_f = 0,23 (толуол : етилацетат = 1:2)

Мас-спектър (FAB) m/z = 465 (М+Н)+ ¹Н-ЯМР (200 MHz, ДМСО-dg) δ = 8,25 (d, J = 1, 5,1H, бензотиазол Н-7); 8,00 (d, J =

9,5 1Н, бензотиазол Н-4); 7,80 (т, ЗН, бензотиазол Н-5, фенил Н-3,5); 7,64 (s, 2Н, винил); 7,50 (d, J = 9, 2Н, фенил Н-2,6); 5,06 (т, 1Н, Н-5); 4,53 (т, 2Н, CH₂OMs); 4,30 (dd, J = 9,5,1Н, H-4); 3,94 (dd, J = 9,5, J = 6,1H, H-4); 3,33 (s, 3H, OSO₂CH₃).

Аналогично на метода, описан в пример 9, е получено съединението от Таблица 6:

Таблица 6

Пр. D No.	Добив (% от теор.)	II II о II >- ° II	Rf	Мас спектър
44	92	209	0,80,1	(95:5) 412^а)

^а_СЗ—

a) = Мас-спектър (DCI,NH₃) m/z = (M+H)+

Пример 45 (58)-3-(2-[4'-хлорстирил]-бензо[4,5-с1]тиазол-6-ил)-5-аминометил-оксазолидин-2-он

Към нагрята до 50°С и разбърквана суспензия от 23 г (56 ммола) от съединението от пример 44 в 200 мл диметоксиетан, се прибавят бавно, на капки

11,5 мл (67 ммола) триетилфосфит (отделяне на газове !).

След приключване на газоотделянето, сместа се нагрява 1 ч при 90°С. Прибавят се 23 мл 6N HCI и сместа се разбърква в продължение на 36 ч при 90°С. След това се охлажда до стайна температура, смесва се с 200 мл диетилов етер, разбърква се още 15 мин и утайката се отделя с филтруване под вакуум. Промива се с диетилов етер и се суши, първоначално във висок вакуум, след това в сушилна при 70°С.

Получават се 23,0 г (98%) от съединението от заглавието под формата на жълто твърдо тяло.

Температура на топене: > 225°С

R_f = 0,12 (CH₂CI₂ : МеОН : NH_3(ag) = 100 : 5 : 2) ¹Н-ЯМР (200 MHz, flMCO-d6) ^δ = θ-57 (s широк, ЗН, - NH3); 8,24 (d, J = 1,5,1Н, H-7); 8,01 (d, J = 9,5, 1H, H-4); 7,80 (m, ЗН, бензотиазол H-5, фенил H-3,5); 7,65 (s, 2H, винил); 7,50 (d, J = 9, 2H, фенил H-2,6); 5,05 (m, 1H, H-5); 4,30 (dd, J = 9,5, J = 9,5,

1H, H-4); 4,02 (dd, J = 9,5, J = 6,1H, H-4); 3,29 (m, 2H, CH₂-NH₂)

Мас-спектър (El) m/z = 385 (M+)

Пример 46 (53)-3-(2-[4'-хлорстирил]-бензо[4,5-б]тиазол-6-ил)-5-ацетаминометил-оксазолидин2-он

Към разбърквана под аргон суспензия от 23 г (55 ммола) от съединението от пример 45 в 500 мл ТХф (абсолютен), се прибавят 23,7 мл (136 ммола) диизопропилетиламин и сместа се охлажда до 0°С. Прибавят се 5,8 мл (80 ммола) ацетилхлорид и сместа се разбърква още 30 мин при 0°С.

Сместа се темперира до стайна температура и утайката се излива в 4,5 л вода. След разбъркване в продължение на 15 минути, утайката се отделя с филтруване под вакуум и се промива с вода. Твърдата фаза се разбърква още веднъж с вода и повторно се филтрува. Накрая продуктът се суши в сушилна с циркулиращ въздух при 80°С. Получават се 21,1 г (90%) от продукта от заглавието под формата на бежови кристали.

Температура на топене: 253°С с разлагане

R_f = 0,22 (CH₂CI₂ : МеОН : NH_3(ag) = 100:5:2)

Мас-спектър (El) m/z = 427 (М) + [oc]_d20 = (ДМСО) = -29,3° (C = 1) ¹Н-ЯМР (200 MHz, flMCO-d₆) δ = 8,28 (tr, J = 5,5, 1H, NH); 8,20 (d, J = 1,5, 1H, H-7);

7,99 (d, J = 9,5, 1H, H-4); 7,80 (m, ЗН, бензотиазол H-5, фенил H-3,5); 7,62 (s, 2H, винил); 7,50 (d, J = 9, 2H, фенил H-2,6); 4,78 (m, 1H, H-5); 4,22 (dd, J = 9,5, J = 9,5, 1H, H-4); 3,85 (dd, J = 9,5, J = 6,5, 1H, H-4); 3,46 (dd, J = 5,5, J = 5,5, 2H, CH₂-NH);

1,85 (s, 3H, COCH₃).

Пример 47 (5в)-3-(2-[3'-бутенил]-бензо[4,5<1]-5-ил)-5-ацетаминометил-оксазолидин-2-он

Η мг (0,065 ммола) от съединението от пример 30 се разтварят в 1 мл абсолютен ТХф под аргон и полученият разтвор се охлажда до -76°С. Прибавят се 0,0235 мл прясноприготвен 0,83 моларен разтвор от LDA (0,195 ммола) и се разбърква в продължение на 1 час при -76°С. Прибавят се 5,6 мкл (0,065 ммола) алилбромид и се разбърква 1 час при -76°С. Сместа се темперира до стайна температура, смесва се с 10 мл вода, екстрахира се трикратно с етилацетат, суши се върху MgSO₄ и се събира. Пречиства се върху силикагел с етилацетат : МеОН = 10:4 и се получават 12,4 мг (55%) от съединението от заглавието.

Rf = 0,20 (етилацетат : МеОН = 100 : 4)

Мас-спектър (El) m/z = 345 (М) + ¹Н-ЯМР (200 MHz, flMCO-d₆) δ = 8,15 (tr, J = 6,1Н, NH); 7,9 (m, 2H, бензотиазол H4,7); 7,55 (dd, J = 2,1H, H-6); 5,77 (m, 1H, -CH=CH₂); 4,98 (m, 1Н, CH=CH₂); 4,89 (m, 1H, CH=CH₂); 4,62 (m, 1Н, H-5); 4,09 (dd, J =9,5, J = 9,5,1H, H-4); 3,70 (dd, J = 9,5, J = 6, 1H, H-4); 3,30 (dd, J = 6, J = 6, 2H, CH₂-NH); 3,06 (tr, J = 7,5, 2H, CH₂-CH₂CH=CH₂); 2,45 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂); 1,70 (s, 3H, COCH₃).

Пример 48 (58)-3-[2-(етоксикарбонилметилтио)бензоксазол-6-ил]-5-ацетиламино-

290 мг (1,1 ммола) от съединението от пример XXXVI и 193 мг (1,2 ммола) калиев-о-етилдитиокарбонат в 6 мл етанол се разбъркват в продължение на 8 часа при 70°С. Разтворителят се отстранява, остатъкът се суспендира в 20 мл метанол и се смесва с 265 мг (1,6 ммола) етилов естер на бромоцетна киселина. След 1 час при 0°С, към сместа се прибавят 40 мл вода, водната фаза се екстрахира с етилацетат, събраните органични фази се сушат (Na₂SO₄) и разтворителят се отстранява. Остатъкът се прекристализира из метанол.

Добив: 155 мг (36%) R_f = 0,67 (VII, 1:1)

Температура на топене: 146-147°С [oc]_D ²⁰ = -1_9j05 (с = 0,5, ДМСО)

Мас-спектър (FAB): m/z = 394 (М⁺+Н) ¹Н-ЯМР(250 MHz, D₆-flMCO): 1,20 (t, ЗН, СН₃); 1,80 (s, ЗН, NHCOCH₃); 3,35 - 3,45 (m, 2Н, CH₂N); 3,80 (dd, 1Н, Н-4); 4,10 - 4,25 (m, ЗН, CO₂CH₂, Н-4); 4,70 - 4,85 (m, 1 Η, Н-5), 7,48 (dd, 1Н, бензоксазол Н-5); 7,60 (d, 1Н, бензоксазол Н-4); 7,90 (d, 1Н, бензоксазол Н-7); 8,23 (bs, 1 Η, NH).

Дадените в Таблица 7 съединения са получени по методи, аналогични на описания в пример 48.

Таблица?

Пр. No.	D	Добив (% от теор.)\|	^н ο 1— ο	Rf елюент (отн)	[alD²⁰ (ДМСО)	м-с (FAB)m/z (М+Н) +
49	»·-=/χτ	92	205-206	0,65 VII (1:1)	-21,9 (с- 1,0)	321^а)
50		83	163-165	0,62 VII (1:1)	-	321^а)
51	N. ✓ хх 0	40	181-182	0,59 VII (1:1)	-19,0 (с= 1,0)	₃₄₇а)
52	N. ^-^s~<XX	47	145-147	0,60 VII (1:1)	-19,0 (с = 1,0)	347*0
53	'•“.'''ΎΧΓ	60	169-170	0,65 VII (1:1)	-15,9 (с = 0,5)	397*0
54	с.н/^з—	30	150-151	0,77 VII (1:1)	-	397^а)
55	s—ZIL jJ	56	158-159	0,73 VII (1:1)	-15,1 (с = 0,5)	476
56	с.л—^s~6 J7 jl	30	147-148	0,65 VII (1:1)	-	476

а) Мас-спектър (El) m/z = (M) +

Пример 57 (53)-3-(беноксазол-6-ил)-5-ацетиламинометилоксазолидин-2-он

Смес от 500 мг (1,88 ммола) от съединението от пример XXXVI, 50 мкл концентрирана солна киселина и 13 мл триетилортоформиат се разбърква в продължение на 2 дни при стайна температура. Излишъкът от ортоестер се отделя под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски.

Добив: 363 мг (70%)

R_f: 0,18 (VII, 5:1)

Температура на топене: 186,5°С [a]_D ²⁰ = 26,7 (с = 1,0,ДМСО)

Мас-спектър (El): m/z 272 ¹Н-ЯМР (250 MHz, Dg-ДМСО): δ = 1,85 (s, ЗН, COCH₃); 3,47 (t, J= 6 Hz, 2H, CH₂N); 3,87 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4); 4,23 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,55 (dd, 1H, бензоксазол H-5); 7,80 (d, J = 1,5Hz, 1H, бензоксазол H-4); 7,95 (d, J =

1,5 Hz, 1H, бензоксазол H-7); 8,25 (bt, J = 1,5 Hz, NH); 8,70 (s, 1H, бензоксазол H-2).

Дадените в Таблица 8 съединения са получени по методи, аналогични на описания в пример 57.

Таблица 8

Пр. No.	Добив (% от теор.)	Т.т. °C	Rf елюент (отн)	[«ю²⁰(ДМСО)	М-С (El)m/z (М+)
58	50	170	0,47, VII, (1:1)	-26,7 (с=1)	275

Ο

Съединенията, дадени в Таблица 9 са получени по следните методи:

1) 1 ммол Сулфон 37 с 10 ммола нуклеофил в 4 мл ацетонитрил в 4 мл ацетонитрил се нагряват в продължение на 2 дни под обратен хладник. Останалото е както в пример 34 или 35

2) 1 ммол Сулфон 37 с 35 ммола от нуклеофила в 4 мл ацетонитрил са нагряват 2 дни под обратен хладник. Останалото е както в пример 34 или 35.

3) 1,05 ммола КН се смесват с 1,05 ммола от нуклеофила в 4 мл ДМф и накрая се прибавя 1 ммол Сулфон 37 при 0°С. Сместа се темперира до стайна температура и се разбърква в продължение на 1 час. Смесва се с диетилов етер и отделя с филтруване под вакуум.

4) Обменна реакция от пример 89 с 6Ν HCI/диоксан

5) Обменна реакция от пример 83 с 4Ν HCI/диоксан

6) Обменна реакция от пример 87 с HCI/етер

7) М+ на катиона, противоположен йон CH₃SO₂ ^_

Таблица 9 μ'ήΠ * , . ·μ41 ·; . ί- . > . у
	·⁴'Χλ	0 . Ao
	Л,6.Л. L	----NH — CO - CH.

Пр. No.	R²	Ме- тод	Добив (% от теор.)	Т.З. °C	R_f елюент (отн)	М-С m/z (М+Н) +
59	н,с'°'/2у-Ох	1)	85	>250	0,5 Д) 10:1	482
60	CF₃ F\_ / \=/ \__y	1)	26,4	225	0,35 G) 10:1	520
61	^{C F 3}—‘V-A^b~ ^N\ /^—	1)	85	>250	0.35 (I) 10:1	520
62	<pXv- a)	1)	61,8	219	0,39 0) 10:1	503
63	Н₃С^ \ — V/	2)	55,2	147	0,35 (I) 10:1	434 M^+N

Пр. No.	R²	Ме- тод	Добив (% от теор.)	Т.з. °C	R_f елюент (отн)	M-C m/z (M+H) ⁺
64	HN^ \ M	2)	96	amorph	0,12 (I) 10:1	390
65	NH-	1)	95,8	168	0,45 (I) 10:1	441
66		1)	35,6	203	0,54 (I) 10:1	465
67	0 <Jnh₂ 1	1)	85,9	214	0,39 (1) 10:1	418
68	CH₃ CH₃	1)	48,1	221 Zers.		412 Ό
69	Ov	1)	90	>250	0,53 (I) 10:1	385
70	N H	1)	47	183	0,14, I (9:1)	351
71	H	1)	42	182	0,20, I (9:1)	365
72	ηο^ζΧ^°'^^/4·_Ν'^χ' H	1)	53	73	0,40, I (9:1)	395
73	1 HO^-^N-^^N	I)	68	149	0,37, III (4:1)	406
74	^CH3\^ / OH ^H	1)	59	93	0,19, I (9:1)	365

Пр. No.	R²	Ме- тод	Добив (% от теор.)	Т.з. °C	R_f елюент (отн)	М-С m/z (М+Н)+
75	^CH»\ /СН, О<7 ._Н .....	1)	43		0,12,1 (9:1)	379
76	1 0 ά,	1)	85,7	223-224	0,46	453
77	<ХГО	1)	28	206-207	0,4	510
78	V	1)	83,8	181-182	0,11	489
79	Ν ^Χ _Ν Ν —	1)	80,7	>250	0,36	454
80	°,Ν-θ θ	1)	30,5	>250	0,44	497
81		3)	30	165-167	0,46	362
82	N \___/ СН/	1)	42	183	0,2/1 (Ю:1)	447
83	t°x> 0	1)	47	188	0,45/1 (Ю:1)	432
84	HQ——\\|~	1)	65	211	0,2/1 (10:1)	391
85	ОХг	1)	19	131	0,05/1 (Ю:1)	432
86	<ХЪ-	I)	31	227	0,35/1 (Ю:1)	441

- 100 -

Пр. No.	R²	Ме- тод	Добив (% от теор.)	Т.з. °C	Rf елюент (отн)	М-С m/z (М+Н) +
87	Co-	1)	52	214	0,2/1 (10:1)	398
88	,N V N— chO 1 CH,	1)	43	114	0,2/1 (Ю:1)	406
89	^CH\ o N- ^0ΗίΠ П \-У CH₃ ο	I)	38	208	0,45/1 (10:1)	476
90	x HCI HN^/ \ — V/	4)	99	201		376
91	°O-	5)	90	-	0,49/1 (Ю:1)	389
92	xHCI	6)	99			-
93	H ^CH3 N— ₀A_n^ch₃ 1 H	1)	43	207 u.Zer- setzung

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims

1. Съединения с обща формула (I)

G 4 L

I ь в която:

R₃ означава алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или фенил, който евентуално, може да бъде заместен с алкил, притежаващ до 4 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига,

R₄ и R₅ които могат да бъдат еднакви или различни, означават циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, водород, фенил или алкил, притежаващ до 8 въглеродни атома с неразклонена или разклонена верига, или защитна аминогрупа, или

R₆ означава циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, алкил или алкокси с до 8 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, фенил или водород,

G, L и М са еднакви или различни и означават водород, карбокси група, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро; алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги, съдържащи до 6 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома или с група с формула -NR₇R₈, в която

R₇ и R₈ са еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или фенил, или заедно с азотния атом образуват 5- или 6-атомен , наситен хетеропръстен, евентуално с друг хетероатом от групата N, S и/или 0, който от своя страна евентуално, също така при друг азотен атом, може да бъде заместен с алкил или ацил с неразклонена или разклонена верига, съдържаща до 3 въглеродни атома, и/или означават група с формула -NRyRg., в която

Ry и Rg и са еднакви или различни от тях и/или евентуално означават(С₂-С₈)-алкенилфенил, фенил или 5- или 6-атомен наситен или ненаситен хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N и/или О, които от своя страна евентуално могат да бъдат заместени с група с формула -CO-NR₉R₁₀, NRn ^R12> NR₁₃-SO₂-R

14’

Rl5Rl6N‘SO₂- или R-|y-S(O)b, в които b означава 0,1 или 2

Rg, R-ι ο- ^R13> ^15 ^и R-I6 ^ca еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига, съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил,

R-и и R-|2 са еднакви или различни и притежават дадените по-горе значения за R₇ и R₈ и са еднакви или различни от тях,

R-I4 и R₁₇ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R₃ и са еднакви или различни от него, и/или евентуално, те самите могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместителя, подбрани от карбокси, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро, фенил, алкокси с неразклонена или разклонена верига, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил със съответно до 6 вълеродни атома, или с алкил с неразклонена или разклонена верига, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига или ацил с до 5 въглеродни атома или с група с формула -NR₁₈R₁₉, в която

R₁₈ и Rig имат даденото по-горе значение за R₇ и R₈ и са еднакви или различни от тях,

R₂ означава водород, формил, карбокси, алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 8 въглеродни атома всеки, евентуално заместени с хидрокси, халоген или с алкокси, ацил, алкилтио или алкоксикарбонил с неразклонени или разклонени вериги с до 6 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген или арил с 6 до 10 въглеродни атома, евентуално заместен с карбокси, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 6 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, или означава остатък с формула -NR₂oR2i> -OR₂₂ или -S(O)_C-R₂₃, в която

R₂₀ означава циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, фенил, ацил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 8 въглеродни атома, евентуално заместени с хидрокси, с алкокси с неразклонена или разклонена верига или с алкокси, заместен с хидроксигрупа с до 6 въглеродни атома, с 5- до 6-атомен ароматен хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N и/или 0 или с фенил, който от своя страна е заместен с хидрокси, трифлуорометил, халоген, нитро или с алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или алкил, евентуално заместен с остатък с формула -NR₂₄R₂₅ или с в която

R₂₄ и R₂₅ са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или ^R20 е остатък с формула °ч с r₂₆ r₂₇— CH в която

R₂6 означава хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или остатък с формула -NR₂₈R₂₉, в която

R₂₈ и R₂g са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или фенил,

R₂₇ означава водород или алкил с неразклонена илиразклонена верига с до 7 въглеродни атома, евентуално заместен с индолил, хидрокси, меркаптил, имидазолил, метилтио, амино, фенил, хидрокси заместен фенил или с остатък с формула -СО-NH₂, -СО₂Н или HN = С I nh₂

R₂₀ е остатък с формула / \l-(CH₂)dв която d означава 0,1, 2, 3, 4, 5 или 6

Т е кислороден атом или е група с формула =СН₂ или -NR3Q, в която

R30 означава кислород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с хидроксигрупа и

R₂₁ има значението на R₂q и е еднакъв или различен от него или означава водород,

R₂₂ означава алкил с неразклонена или разклонена верига, притежаващ до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с алкокси с неразклонена или разклонена верига, или с хидрокси, или с алкокси заместен алкокси, притежаващ до 6 въглеродни атома, с циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или с 6-атомен ароматен, евентуално бензокондензиран хетеропръстен, заместен с до 4 азотни атома който от своя страна може да бъде до два пъти заместен с еднакви или различни заместители от групата: нитро, трифлуорометил, халоген, циано, хидрокси или алкил, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома всеки, или означава остатък с формула:

W N-(CH₂)eв която е

W или

R₂₂е ^R23 е

W или

R₂2 е ^R23 има дадените по-горе значения за d и може да е еднакво или различно от него, има дадените по-горе значения за Т и може да е еднакво или различно от него, означава фенил или пиридил, означава 0,1 или 2, означава алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 16 въглеродни атома, евентуално заместен с алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или с фенил , или с един 5- или 7-атомен ароматен хетеропръстен, съдържащ до 3 хетероатома от групата S, N или 0 или арил с от 6 до 10 въглеродни атома или един 5- до 7-атомен ароматен хетеропръстен, съдържащ до 3 хетероатома от групата S,N или О, при което дадените по-горе пръстени могат евентуално да бъдат до два пъти заместени с еднакви или различни от следните заместители: карбокси, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 6 въглеродни атома или с алрил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома.

или

R₃5-(CH₂)g-N N—

М⁷) в която ^R31 ^{и r}32 ^имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R₂₅ и са еднакви или различни от тях,

R33 ^{и r}34 образуват заедно остатък с формула =0 или

R33 ^и R34 ^са еднакви или различни и означават водород, хидрокси или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, евентуално заместени с група с формула -NR₄₁R₄₂, в която

R41 ^и R42 ^имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R₂₅ и са еднакви или различни от тях f означава 0 или 1, g означава 0,1,2, 3, 4, 5 или 6,

R35 означава арил с 6 до 10 въглеродни атома или 5- до 6-атомен ароматен пръстен, евентуално също така и бензокондензиран хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N илиО, при което всички пръстенни системи могат да бъдат заместени с до три заместителя, които са еднакви или различни и са от групата: нитро, циано, хидрокси, фенил, халоген, трифлуорометил, алкил, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома или

- NR4₃R44 ИЛИ -CO-R45,

В КОИТО

R43 и R₄₄ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R₂4 и R₂₃,

R45 означава морфолин, хидрокси или алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома,

R₃₆ и R₃₇ са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или бензил

R₃₈, R39 и R₄₀ са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R₃₀ и са еднакви или различни от него

I е цяло число, 1 или 2 и солите им.

2. Съединения, съгласно Претенция 1, в която:

А означава кислороден атом или остатък с формула -S(O)_a, в която а означава 0 или 2,

Ri означава азидогрупа или група с формула -O-SO2R3 ^или -NR4R5, в която

R₃ означава алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, фенил или толуил

R4 и R5 които могат да бъдат еднакви или различни и означават циклопропил, циклопентил, циклохексил, водород, фенил, алкил или алкокси, притежаващи до 6 въглеродни атома с неразклонена или разклонена верига, трет.бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или

R₄ или R₅ означават група с формула -CO-R₆, в която

R₃ означава циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, алкил или алкокси с до 6 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, фенил или водород,

G, L и М са еднакви или различни и означават:

водород, карбокси група, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорометил, формил, нитро; алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги, съдържащи до 3 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или с група с формула -NR₇R₈, в която

R₇ и R₈ са еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или фенил, или заедно с азотния атом образуват морфолинилов, пиролидинилов, пиперазинилов или пиперидинилов пръстен, който евентуално, чрез свободна N-функционална група, може да бъде заместен с метил, етил или ацетил, и/или евентуално означават група с формула -NRyRg·, в която

Ry и R₈. са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения на R₇ и

R₈ и са еднакви или различни от тях и/или евентуално означават(С₂-Сщ)-алкенилфенил, фенил, пиридил или тиенил които от своя страна евентуално могат да бъдат заместени с група с формула -CO-NRgR-|₀, -NR₁₄R₁₂, -NR₁₃ -SO₂-Ri₄, Ri₅R₁₆N-SO₂- или -R₁₇S(O)_b-, в която b означава 0,1 или 2

Rg, Rfo, Ri3> R15 и R-|6 са еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига, съдържащ до

4 въглеродни атома или фенил,

R-I-I и Ri₂ са еднакви или различни и притежават дадените по-горе значения за R₇ и R₈ и са еднакви или различни от тях,

R₁₄ и R₁₇ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R₃ и са еднакви или различни от него, и/или евентуално, те самите могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместителя, подбрани от карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, фенил, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонена или разклонена верига, със съответно до 4 вълеродни атома, които от своя страна може да бъдат заместени с хидрокси, алкокси с неразклонена или разкл онена верига или ацил с до 4 въглеродни атома или с група с формула N^R18^R19> в която

Ris и R-|g имат даденото по-горе значение за R₇ и R₈ и са еднакви или различни от тях,

R₂ означава водород, формил, карбокси, алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома или алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома всеки, евентуално заместени с хидрокси, флуор, хлор, бром или с алкокси, ацил, алкилтио или алкоксикарбонил с неразклонени или разклонени вериги с до 6 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с флуор, хлор или бром или означава фенил, евентуално заместен с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 4 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или остатък с формула -NR₂₀R₂-|, -OR₂₂ или -S(O)_C-R₂3, в която

R₂₀ означава циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, ацил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с хидрокси, с алкокси с неразклонена или разклонена верига или с алкокси, заместен с хидроксигрупа с до 5 въглеродни атома, пиридил, пиразинил, пиримидил или с фенил, който от своя страна е заместен с хидрокси, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, нитро или с алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, или в която

R₂₄ и R₂₅ са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или

R₂o е остатък с формула

С R₂6 r₂₇— CH— в която

R₂₆ означава хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или остатък с формула NR₂₈R₂₉, в която R₂₈ и R₂₉ са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил, циклохексил или фенил,

R₂₇ означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома, евентуално заместен с фенил или

R₂₀ е остатък с формула

Ί \l-(CH₂)d\___/ в която d е цяло число 0,1,2 или 3,

Т е кислороден атом или е група с формула -СН₂ или -NR₃₀, в която

R₃q означава водород, фенил или алкил с неразклонена и

^R21

R₂₂ или ^R22

ИЛИ ^R22 е

или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с хидроксигрупа има значението на R₂₀ и е еднакъв или различен от него или означава водород, означава алкил с неразклонена или разклонена верига, притежаващ до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с алкокси с неразклонена или разклонена верига, или с хидрокси, или с алкокси заместен алкокси, притежаващи до 5 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил, циклохексил, пиридил, пиримидил, пиразинил или хинолил които от своя страна могат да бъдат заместени със следните заместители: нитро, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, циано, хидрокси или алкил, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома всеки, означава остатък с формула:

W има дадените по-горе значения за Т и може да е еднакво или различно от него, означава фенил или пиридил, е цяло число 0,1 или 2,

R₂₃ означава алкил или алкенил с неразклонени или разклонени вериги с до 14 въглеродни атома, евентуално заместени с алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или с фенил, тиенил, фурил, пирил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил или пиридазинил, или означава фенил, тиенил, фурил, пиролил, имидазолил, пиридин, пиразинил, пиримидил или пиридазинил, при което гореспоминатите пръстенни съединения евентуално могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместители от групата: карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорометил, формил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 4 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или

/ \

R₃5-(CH₂)g-N N— М⁷) f

в която

R₃t и R₃₂ имат дадените по-горе значения за R₂4 и R₂₅ и са еднакви или различни от тях,

R33 и R₃₄ образуват заедно с остатък с формула =0 или

R₃₃ ^и R34 ^са еднакви или различни и означават водород, хидрокси или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, евентуално заместени с група с формула -NR₄₁R₄₂, в която

R41 и R₄₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R₂₅ и са еднакви или различни от тях f цяло число, Оили1, g цяло число, 0,1,2, 3 или 4,

R35 означава фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил или хинолил, които от своя страна могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместители от следните: нитро, циано, хидрокси, фенил, флуор, хлор, бром, трифлуорометил или алкил, алкокси или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 4 въглеродни атома или

R35 означава морфолинил, хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или остатък с формула:

- NR43R44 ИЛИ -CO-R45, в които

R43 ^и R44 ^са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R₂4 и R₂5,

R₄₅ означава морфолинил, хидрокси или алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома,

R₃₆ ^{и r}37 са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или бензил,

R₃₈, ^R39 ^{и r}40 ^са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R₃q и са еднакви или различни от него

I е цяло число, 1 или 2 и солите им.

3. Съединения, съгласно Претенция 1, в които

R-ι означава азидогрупа или група с формула -OSO₂R₃ или -NR₄R₅, в която

R₃ означава метил, етил, фенил или толуолил

G, L и М са еднакви или различни и означават водород, карбокси група, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, нитро или алкил с неразклонена или разклонена верига, с до 3 въглеродни атома и/или означават група с формула -NR₇-R₈·, в която

R₇' и R₈' са еднакви или различни и означават водород или метил,

R₂ означава водород, формил, карбокси, алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома всеки, евентуално заместени с хидрокси, флуор, хлор, бром или с алкокси, ацил, алкилтио или алкоксикарбонил с неразклонени или разклонени вериги с до 3 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с хлор, или означава фенил, евентуално заместен с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 3 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, или означава остатък с формула -NR₂₀R₂₁, -OR₂₂ или -S(O)_C-R₂₃, в която

R₂q означава циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, ацил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с хидрокси, с алкокси с неразклонена или разклонена верига или с алкокси, заместен с хидроксигрупа с до 3 въглеродни атома, пиридил, пиразинил, пиримидил или с фенил, който от своя страна е заместен с хидрокси, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, нитро или с метокси или етокси, или алкил, евентуално заместен с остатък с формула -NR₂₄R₂₅ или с в която

R₂₄ и R₂₅ са еднакви или различни и означават водород, метил или етил, или

R₂₀ е остатък с формула

C R₂6

I r₂₇— CH— в която

R₂g означава хидрокси, метокси, етокси или остатък с формула -NR₂₈R₂9, в която R₂₈ и R_2g са еднакви или различни и означават водород, метил, етил, циклопропил, или фенил,

R₂₇ означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, евентуално заместен с фенил или

R₂₀ е остатък с формула /“Ά

Т\___/N'(CH₂)dв която d означава 0,1, или 2,

R₃₀ означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, евентуално заместен с хидроксигрупа и

R₂₂ означава алкил с неразклонена или разклонена верига, притежаващ до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с алкокси с неразклонена или разклонена верига, или с хидрокси, или с алкокси заместен алкокси, притежаващи до 4 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил, циклохексил, пиридил, пиразинил или пиримидил, които от своя страна могат да бъдат заместени с нитро, трифлуором етил, флуор, хлор, бром, циано, хидрокси или алкил, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома всеки, или

R₂₂ означава остатък с формула: у/ \-(СН₂)ев която:

R₂₃ означава алкил или алкенил с неразклонени или разклонени вериги с до 13 въглеродни атома, евентуално заместени с алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или сфенил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидил, или означава фенил, тиенил, пиридил, пиразинил или пиримидил, при което гореспоменатите пръстенни съединения евентуално могат да бъдат заместени със заместители от групата: карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорометил, формил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 4 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или R₂ означава морфолинил или остатък със следната формула:

в която

R₃1 и R₃₂ имат дадените по-горе значения за R₂4 и R₂₅ и са еднакви или различни от тях,

R₃₃ и R₃₄ са еднакви или различни и означават водород, хидрокси или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, евентуално заместени с група с формула -NR₄₁R₄₂, в която

R41 и R42 имат дадените по-горе значения за R₂4 и R₂₅ и са еднакви или различни от тях f означава 0 или 1, g означава 0,1,2, или 3,

R₃₅ означава морфолинил, хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или остатък с формула:

- NR₄₃R₄₄ ИЛИ -CO-R₄5, в които

R₄₃ и R₄₄ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R₂₅,

R₄₅ означава морфолинил, хидрокси или алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома,

R₃₆ и R₃₇ са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или бензил,

R₃₃, R₃g и R₄₀ са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R₂₈ и са еднакви или различни от него

I означава 1 или 2 и солите им.

4. Съединения, съгласно Претенция 1, в които

5. Метод за получаване на съединенията съгласно Претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че [А] първоначално съединения с обща формула (II)

R (Н)

ОН в която:

A,G, L, M и R₂ имат дадените по-горе значения чрез взаимодействие с (С1-С4)-алкил- или с хлориди на фенилсулфоновата киселина в инертни разтворители и в присъствието на основа, се превръщат в съответните съединения с обща формула (la) G ^R2^\ ( в която:

θ L ^R2^\ (“ аАх μ

в която:

A, G, L, М и R₂ имат горните значения, и в следващ етап, при взаимодействие с (Ci-C₄-O)₃-P или с Ph₃P, за редпочитане (СН₃О)₃Р, в инертен разтворител, с киселина, се получават амините с обща формула (Ic)

О в която:

A, G, L, М и R₂ имат същите значения и при взаимодействие с ацетанхидрид, ацетилхлорид или с други ацилиращи агенти с обща формула (III)

Y-CO-R (III) в която:

R₆ има даденото по-горе значение и

Y означава халоген, за предпочитане хлор или остатък с формула -OCOR₆, в инертен разтворител, се получават съединенията с обща формула (Id) в която:

A, G, L, М, R₂ и R₆ имат значенията, дадени по-горе в случай на S-окиси, като се излезе от съответните S-алкилсъединения, се окисляват с m-хлорпербензоева киселина [В], в случай на заместителни реакции, като се излезе от сулфонилни съединения, при заместването се въвеждат нуклеофили [С], а също така може да се проведе и алкилхалогениране по познатите методи [D], и евентуално, като се излезе от съединения с R₂ = 2-фенилвинил, първоначално се провежда окисление до съответните формилови производни и във втори етап се извършва редукция по познатите методи [Е], в случай, когато R₄, R5, R7, Ry, Rg, Rg·, Rg, R-ц), R-11, R-|₂, R13, R-15, Rf6> ^18> ^19> R21, R₂₄, R₂s, R31, R32> ^41- ^42- R43 и/или R₄₄ не са равни на H, евентуално може да се извърши алкилиране съгласно познатите методи, и евентуално могат да се внедрят други заместители или функционални групи съгласно известните методи, като например оксиредукционни реакции, заместителни реакции и/или осапунване или използуване на защитни групи.

6. Използуване на съединенията съгласно претенции от 1 до 4 за производство на лекарствени средства.

7. Лекарствени средства, съдържащи съединенията съгласно претенции от 1 до 4.