BG62404B1 - Бензоксазолилови и бензотиазолилови оксазолидинони,метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до бензоксазолил- и бензотиазолилоксазолидинони, както и до методи за получаването им, които намират приложение като лекарствени средства, по-специално като антибактериални лекарствени средства.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до бензоксазолилови и бензотиазолилови оксазолидинони, до метод за тяхното получаване и до приложението им като лекарствени средства.

Предшестващо състояние на техниката

N-арилоксазолидиноните са известни с антибактериалното си действие от следните публикации: US 5 254 577, US 4 705 799, ЕР 311 090, US 4 801 600, US 4 921 869, US 4 965 268, ЕР 312 000 и от статията на C.H.Park et al., J.Med. Chem. 35, 1156 (1992).

B PCT 93 08 179 А са описани оксазолидинонови производни, които с една моноаминооксидаза появяват инхибиторно действие.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до бензоксазолилови и бензотиазолилови оксазолидинони с обща формула I:

в която: А означава кислороден атом или остатък с формула -S(O)_a, в която а има стойност 0 или 2; R] означава азидогрупа или група с формула 0-SO₂R₃ или -NR₄R₅, в която R₃ е алкил с неразклонена верига с до 4 въглеродни атома или фенил, който евентуално може да бъде заместен с алкил, притежаващ до 4 въглеродни атома с неразклонена или разклонена верига; R₄ и R₅ са еднакви или различни и означават циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, водород, фенил или алкил с до 8 въглеродни атома с неразклонена или разклонена верига или защитна аминогрупа, или R₄ или R₃ означават група с формула -CO-R₆, в която R₆ е циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, алкил или алкокси с до 8 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, фенил или водород, G, L и М са еднакви или различни и означават водород, карбоксигрупа, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро;

алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги, съдържащи до 6 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, който от своя страна може да 10 бъде заместен с хидрокси, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома или с група с формула NR₇R₈, в която R, и R₈ са еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или 15 разклонена верига с до 4 въглеродни атома или фенил, или заедно с азотния атом образуват 5- или 6-атомен наситен хетеропръстен, евентуално с друг хетероатом от групата N, S и/или О, който от своя страна в даден случай 20 при друг азотен атом, може да бъде заместен с алкил или ацил с неразклонена или разклонена верига, съдържаща до 3 въглеродни атома, и/или R₇ и R_g евентуално означават група с формула -NR₇.,R₈., в която R₇. и R_s. са еднакви 25 или различни и имат посочените по-горе значения на R₇ и R₈ и са еднакви или различни от тях и/или евентуално означават (С₂-С₈)алкенилфенил, фенил или 5-или 6-атомен наситен или ненаситен хетеропръстен с до 3 хете30 роатома от групата S, N и/или 0, които от своя страна евентуално могат да бъдат заместени с група с формула -CO-NRgR^.NR,^,^ NR₁₃-SO₂R₁₄,R₁₅R₁₆N-SO₂- или R₁₇-S(O)_b, в която b означава 0,1 или 2, R₉,R₁₀,R₁₃,R_I5 и R_I6 са еднакви 35 или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига, съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил, R_n и R₁₂ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R7 и R8 и са еднакви или различни от тях, от тях, R₁₄ и R₁₇ са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R₃ и са еднакви или различни от него, и/или евентуално, те самите могат да бъдат заместени с по два еднакви или различни заместителя, избрани от карбокси, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро, фенил, алкокси с неразклонена или разклонена верига, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил със съответно до 6 въглеродни атома, или с алкил с неразклонена или разклонена верига, с до 6 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, алкокси и неразклонена или разклонена верига или ацил с до 5 въглеродни атома или с група с форумла -NR_|gR_ig, в която R₁₈ и R₁₈ имат дадените по-горе значения за R, и R₈ и са еднакви или различни от тях, R₂ означава водород, формил, карбокси, алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 8 въглеродни атома всеки, евентуално заместени с хидрокси, халоген или с алкокси, ацил, алкилтио или алкоксикарбонил с неразклонени или разклонени вериги с до 6 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген или означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, евентуално заместен с карбокси, халоген, циано, формил трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикаробнил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 6 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, или остатък с формула -NR₂₀R₂₁,OR₂₂ или -S(O)_c-R₂₃, в която R₂₀ означава циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, фенил, ацил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с хидрокси, с алкокси с неразклонена или разклонена верига или с алкокси, заместен с хидроксигрупа с до 6 въглеродни атома, с 5- до 6- атомен ароматен хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N и/ или 0 или с фенил, който от своя страна е заместен с хидрокси, трифлуорометил, халоген, нитро или с алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или алкил, евентуално заместен с остатък с формула -NR^Ry или с

в която R₂₄ и R^ са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или R₂₀ е остатък с формула

С R₂6

I r₂₇—СН— в която R₂₆ означава хидрокси, алкоси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или остатък с формула NR^Rj,, в която R_2g и R₂₉ означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома .циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или фенил, R₂₇ означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 7 въглеродни атома, евентуално заместен с инодолил, хидрокси, меркаптил, имидазолил, метилтио, амино, фенил, хидрокси заместен фенил или с остатък с формула -CO-NH₂-CO₂H или HN = С - или NM²

R₂₀ е остатък с формула / \l-(CH₂)dв която d е цяло число 0,1,2, или 3, е кислороден атом или група с формула СН₂ или -NR₃₀. която R₃₀ означава водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с хидроксигрупа, и R₂₁ има значението на R₂₀ и е еднакво или различно от него или означава водород, R₂₂ означава алкил с неразклонена или разклонена верига с до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с алкокси с неразклонена или разклонена верига, или с хидрокси, или с алкокси заместен алкокси, притежаващи до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или 6-атомен ароматен, евентуално бензокондензиран хетеропръстен с до 3 азотни атома, който от своя страна е заместен с до два заместителя, еднакви или различни от групата: нитро, трифлуорометил, халоген, циано, хидрокси или алкил, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома, или R₂₂ означава остатък с формула:

у/ \|-(СН₂)ев която е има дадените по-горе значения за d и може да е еднакво или различно от него, W има дадените по-горе значения за Т и може да е еднакво или различно от него, или R₂₂ означава фенил или пиридил, е има стойност на цяло число 0,1 или 2, R₂₃ означава алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 16 въглеродни атома, евентуално заместени с алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или с фенил, или с един 5- до 7-атомен ароматен хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S,N или О или означава арил с 6 до 10 въглеродни атома или 5- до 7-атомен ароматен хетеропръстенен с до 3 хетероатома от групата S, N или 0, при което горепосочените пръстени могат евентуално да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместителя 5 от групата: карбокси, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтилтио или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, R₂ означава морфолинил или остатък със следната формула:

в която: R₃₁ и R₃₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R^ и са еднакви или различни от тях, R₃₃ и R₃₄ образуват заедно с остатък с формула = 0 или R₃₃ и R₃₄ са еднакви или различни и означават водород, хидрокси или алкил с неразклонена или разклонена верига с βθ до 6 въглеродни атома, евентуалано заместен с група с формула -NR₄₁R₄₂, в която R₄₁ и имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R_M и са еднакви или различни от тях, f е цяло число, О^ли^ 1, g е цяло 35 число, 0,1,2,3,4,5 или 6, R₃₅ означава арил с 6 до 10 въглеродни атома или 5- до 6-атомен ароматен пръстен, евентуално също така и бензокондензиран хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N или 0, при което всички пръстенни системи могат да бъдат заместени с до три заместителя, които са еднакви или различни и са от групата: нитро, циано, хидрокси, фенил, халоген, трифлуорометил, алкил,алкокси или ацил с неразклонена или разклонена 45 верига с до 5 въглеродни атома или R_3J означава морфолинил, хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или остатък с формула:

-NR.,R.. или -CO-R.,, в които R., и R,, са еднакви или различни и имат дадените погоре значения за R₂₄ и R_r,, R₄₅ означава морфолинил, хидрокси или алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, R₃₆ и R₃₇ са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или бензил, 1%₈,И₃₉ и R₄₀ са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R₃₀ и са еднакви или различни от него,

I е цяло число 1 или 2 и солите им.

Физиологично приемливи соли на бензоксазолиловите и бензотиазолиловите оксазолидинони могат да бъдат солите на съединенията съгласно изобретението с неорганични, карбонови или сулфонови киселини. Особено предпочитани са напр. солите на солната, бромоводородната, сярната, фосфорната, метансулфоновата, етансулфоновата, толуолсулфоновата .бензолсулфоновата, нафталиндисулфоновата, оцетната, пропионовата, млечната, винената, лимонената, фумаровата, малеиновата или бензоената киселина.

Като соли могат да се посочат и солите с нормалните основи, например солите с алкалните метали (напр. натриеви или калиеви соли), алкалоземните метали (напр.калциеви или магнезиеви соли) или амониевите соли, получени от амоняк или от органични амини, например соли с диетиламин, триетиламин, етилдиизопропиламин, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дихидроабиетиламин, 1ефенамин, метилпиперидин или пиридин.

Като соли могат да се споменат и продуктите от взаимодействието с С₁-С₄-алкилхалогениди, по-точно с С^-С^-алкилйодиди.

Под хетероциклен пръстен се разбира най-общо 5-или 6-атомен, наситен или ненаситен пръстен, който може да съдържа като хетероатоми до 3 кислородни, серни и/или азотни атома. Като предпочитани съединения могат да се посочат: тиенил, фурил, пиролил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиразинил 1, пиридазинил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиролидинил, пиперидинил или пиперазинил.

Към този клас съединения принадлежат също така и N-свързани, 5- или 6-атомни наситени хетеропръстени, които освен това могат да съдържат като хетероатоми и до 2 кислородни, серни и/или азотни атома, например пиперидил, морфолинил, пиперазин или пиролидинил. Особено се предпочитат пиперидил и пиролидинил.

Хидроксизащитната група в рамките на гореизложеното определение е защитна група от серията: триметилсилил, триизопропилсилил, третбутилдиметилсилил, бензил, бензилоксикарбонил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, трет.-бутилоксикарбонил, алилоксикарбонил, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилоксикарбонил, тетрахидропиранил, формил, ацетил, трихлороацетил, 2,2,2-трихлороетоксикарбонил, метоксиетоксиметил, [2- (триметилсилил)етокси] метил, бензоил, 4-метилбензоил, 4-нитробензоил, 4-флуоробензоил, 4-хлоробензоил или 4-метоксибензоил. Предпочитат се ацетил, трет.бутилдиметилсилил или тетрахидропиранил.

Аминозащитните групи съгласно изобретението са обичайните използвани в пептидната химия аминозащитни групи.

Тук спадат най-вече: бензилоксикарбонил,

2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, терт.бутоксикарбонил, алилоксикарбонил, фталоил, 2,2,2-трихлороетоксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбони, формил, ацетил, 2-хлороацетил, 2,2,2-трифлуороацетил,

2,2,2-трихлороацетил, бензоил, 4-хлоробензоил, 4-бромо-бензоил, 4-нитробензоил, фталимид, изовалероил или бензилоксиметилен, 4нитробензил,2,4-динитробензил, 4-нитрофенил,4-метоксифенил или трифенилметил.

Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в стереоизомерни форми- или като образ и огледален образ (енантиомери) и не като такива (диастереомери). Изобретението обхваща както енантиомерите, така и диастереомерите и техните смеси. Рацемичните форми, така както и диастереомерите, могат да се разделят на съответните съставни форми по познатите методи.

Предпочетени са съединенията с обща формула I, в която:

А означава кислороден атом или остатък с формула -S(O)_a, в която а има стойност цяло число 0 или 2, означава азидогрупа или група с формула 0-S0₂R₃ или -NR₄R₅, в която R₃ означава алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, фенил или толуил, R₄ и R₃ които могат да бъдат еднакви или различни, означават циклопропил, циклопентил, циклохексил R₁ водородц фенил, алкил или алкокси, притежаващи до 6 въглеродни атома с неразклонена или разклонена верига, трет.бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или

R₄ или R₅ означават група с формула CO-R₆ в която R₆ означава циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, алкил или алкокси с до 6 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, фенил или водород

G.L и М са еднакви или различни и означават водород, карбоксигрупа, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорометил, формил, нитро; алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонена или разклонена вериги, съдържащи до 3 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или с група с формула NRjRj, в която R₇ и R_s са еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или фенил, или заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиролидинилов, пиперазини лов или пиперидинилов пръстен, който евентуално, чрез свободна N-функционална група, може да бъде заместен с метил, етил или ацетил, и/или евентуално означават група с формула NR_T R₈., в която R₇ и R₈ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения на R, и R₈ и са еднакви или различни от тях и/или евентуално означават (С₂-С₈)-алкенилфенил, фенил, пиридил или тиенил, които от своя страна евентуално могат да бъдат заместени с група с форумла -CO-NR,R₁₀, -NR„R_]2, -NR₁₃-S0₂-R₁₄„ R₁₅R_1(i -NSO₂- или -R₁₇-S(O)_b , в които b означава 0,1 или 2,

R_g,R₁₀,R₁₃,R₁₅ и R₁₆ са еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига, съдържащ до 4 въглеродни атома- или фенил, R_u и R_|2 са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R₇ и R₈ и са еднакви или различни от тях, R_I4 и R₁₇ са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R₃ и са еднакви или развличаващи се от него, и/или евентуално, те самите могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместителя, подбрани от карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, фенил, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонена или разклонена верига, със съответно до 4 въглеродни атома, или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига или ацил с до 4 въглеродни атома или с група с формула N^18^19’ в която R₁₈ и R₁₉ имат даденото по-горе значение за R₇ и R₈ и са еднакви или различни от тях, R₂ означава водород, формил, карбокси, алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома или алкил, или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома всеки, евентуално заместени с хидрокси, флуор, хлор, бром или с алкокси, ацил, алкилтио или алкоксикарбонил с неразклонени или разклонени вериги с до 6 въглеродни атома, или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с флуор, хлор или бром, или означава фенил, евентуално заместен с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 4 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или означава остатък с формула -NRjoRjp -OR₂₂ или -S(O)_c-R₂₃, в която R₂₀ означава циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, ацил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с хидрокси, с алкокси с неразклонена или разклонена верига или с алкокси, заместен с хидроксигрупа с до 5 въглеродни атома, пиридил,пиразинил, пиримидил или с фенил, който от своя страна е заместен с хидрокси, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, нитро или с алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, или алкил, евентуално заместен с остатък с формула -NR₂₄R_M или с

в която R₂₄ и R_M са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или R₂₀ е остатък с формула

С R₂6

I ^R27-- ^СН-в която R₂₆ означава хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или остатък с формула ΝΙ%^₂₉, в която R₂₈ и R₂₉, са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил, циклохексил или фенил, R₂₇ означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома, евентуално заместен с фенил или R₂₀ е остатък с формула / \l-(CH₂)dв която d е цяло число 0,1,2 или 3, Т е кислороден атом или е група с формула -СН₂ или -NR₃₀, в която R₃₀ означава водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с хидроксигрупа, и R₂₁ има значението на 1% и е еднакъв или различен от него или означава водород; R₂₂ означава ал6 кил с неразклонена или разклонена верига, имащ до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с алкокси с неразклонена или разклонена верига, или с хидрокси, или с алкокси заместен алкокси, притежаващи до 5 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил, циклохексил, пиридил, пиримидил, пиразинил или хинолил, които от своя страна могат да бъдат заместени с нитро, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, циано, хидрокси или с алкил, алкокси или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 4 въглеродни атома или R₂₂ означава остатък с формула:

___/N-(CH₂)eв която е има дадените по-горе значения за d и може да е еднакво или различно от него, W има дадените по-горе значения за Т и може да е еднакво или различно от него, или R₂₂ означава фенил или пиридил, е цяло число 0,1 или 2, R₂₃ означава алкил или алкенил с неразклонени или разклонени вериги с до 14 въглеродни атома, евентуално заместени с алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или с фенил, 5 тиенил, фурил, пирил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил или пиридазинил, или означава фенил, тиенил, фурил, пирил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил или пиридазинил, при което посочените по-горе пръс10 тенни съединения евентуално могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместители от групата: карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорометил, формил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или 15 ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 4 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или 1% означава морфолинил или оста20 тък със следната формула:

в която R₃₁ и R₃₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R^ и са еднакви или различни от тях, R₃₃ и R₃₄ образуват заедно с остатък с формула = 0 или R₃₃ и R₃₄ са еднакви или различни и означават водород, хидрокси или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, евентуално заместени с група с форумла -NR₄₁R₄₂, в която R₄₁ и R₄₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R^ и са еднакви или различни от тях, f е цяло число, 0 или 1, g, цяло число, 0,1,2,3 или 4, R_3J означава фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил или хинолил, които от своя страна могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни от следните заместители: нитро, циано, хидрокси, фенил, флуор, хлор, бром, трифлуорометил или алкил, алкокси или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 4 въглеродни атома или R_3J означава морфолинил, хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или остатък с формула:

О < о

-NR₄₃R₄₄ или -CO-R_4J, в които: R₄₃ и R₄₄ са еднакви или раз-

лични и имат дадените по-горе значения за R₂₄ и Ry, R₄₅ означава морфолинил, хидрокси или алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома, R_3S и Rj₇ са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или бензил, R₃₈,R₃₉ и R₄₀ са еднакви или различни и имат даденото погоре значение за R₃₀ и са еднакви или различни от него I е цяло число, 1 или 2, и солите им.

Особено предпочитани са съединенията с обща формула I, в която А означава кислороден атом или остатък с формула -S(O)_a, в която а означава цяло число 0 или 2, R, е азидогрупа или група с формула O-SO₂R₃ или NR₄R₅, в която R₃ означава метил, етил, фенил или толуолил, R₄ и R₅, които могат да бъдат еднакви или различни, означават циклопропил, циклопентил, циклохексил, водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига, с до 5 въглеродни атома или

R₄ или R₅ означават група с формула CO-R₆, в която R₆ означава циклопропил, циклопентил, циклохексил, алкил или алкокси с до 4 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, фенил или водород, G, L и М са еднакви или различни и означават водород, карбокси група, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, нитро или алкил с неразклонена или разклонена верига, с до 3 въглеродни атома и/ или означават група с формула -NR_? ,R_B, в която R,' и R_s' са еднакви или различни и означават водород или метил, R₂ означава водород, формил, карбокси, алкоксикаробнил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома всеки, евентуално заместени с хидрокси, флуор, хлор, бром или с алкокси, ацил, алкилтио или алкоксикарбонил с неразклонени или разклонени вериги с до 3 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с хлор, или означава фенил, евентуално заместен с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 3 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, или означава остатък с формула -NR₂₀R₂₁',-OR₂₂ или -S(0)_<.-R₂₃, в която Ry означава циклопро пил, циклопентил, циклохексил, фенил, ацил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома евентуално заместен с хидрокси, с алкокси с неразклонена или разклонена верига или с алкокси, заместен с хидроксигрупа с до 3 въглеродни атома, пиридил, пиразинил, пиримидил или с фенил, който от своя страна е заместен с хидрокси, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, нитро или с метокси или етоксили, алкил или евентуално заместен с остатък с формула -NR₂₄R₂₅ или с

в която R₂₄ и Ry са еднакви или различни и означават водород, метил или етил, или R₂₀ е остатък с формула

Ч

С R₂6

I r₂₇— СН— в която R,₆ означава хидрокси, метокси, етокси или остатък с формула -NR₂₈R₂₉, в която R_2g и R₂₉ са еднакви или различни и означават водород, метил,етил, циклопропил, или фенил,

R₂₇ означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, евентуално заместен с фенил, или R₂₀ е остатък с формула / \l-(CH₂)dв която d е цяло число 0,1, или 2, Т е кислороден атом или е група с формула -СН₂ или -NR₃₀, в която R₃₀ означава водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, евентуално заместен с хидроксигрупа, и R₂₁ има значението на R₂₀ и е еднакъв или различен от него или означава водород, R₂₂ означава алкил с неразклонена или разклонена верига, притежаващ до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с алкокси с неразклонена или разклонена верига, или с хидрокси, или с алкокси заместен алкокси, притежаващи до 4 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил, циклохексил, пиридил, пиразинил или пиримидил, които от своя страна могат да бъдат заместени с нитро, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, циано, хидрокси или алкил, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома всеки, или R₂₂ означава остатък с формула:

у/ \|-(СН₂)ев която: е има дадените по-горе значения за d и може да е еднакво или различно от него, W има дадените по-горе значения за Т и може да е еднакво или различно от него, или R₂₂ означава фенил или пиридил, е е цяло число 0,1 или 2, R₂₂ означава алкил или алкенил с неразклонени или разклонени вериги с до 13 въглеродни атома евентуално заместени с алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или с фенил, тиенил пиридил, пиразинил, пиримидил, или означава фенил, тиенил, пиридил, пиразнил 5 или пиримидил, при което гореспоменатите пръстенни съединения евентуално могат да бъдат заместени със заместители от групата: карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорометил, формил, нитро, алкокси, алкок10 сикарбонил или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 4 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или R₂ означава морфолинил или остатък със следните формули 15

R₃₅-(CH₂)g-N N— М⁷!

в които:

R_3] и R₃₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и Ry и са еднакви или различни от тях, R₃₃ и R₃₄ образуват заедно остатък с формула = 0 или R₃₃ и R₃₄ са еднакви или различни и означават водород, хидрокси или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, евентуално заместен с група с формула -NR_4IR₄₂, в която R_4I и R₄₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и Ry и са еднакви или различни от тях, f е цяло число, 0 или 1, g е цяло число, 0,1,2, или 3, R_3J означава фенил, пиридил, пиразинил или пиримидил, които от своя страна могат да бъдат заместени със следните заместители: нитро,циано хидрокси, фенил, флуор, хлор, бром, трифлуорометил или алкил, алкокси или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 3 въглеродни атома или Ry означава морфолинил, хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или остатък с формула:

-NR.,R,„ или -CO-R.,, в които R., и R.. са еднакви или различни и имат дадените погоре значения за R₂₄ и R_2J, R_4J означава морфолинил, хидрокси или алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, R₃₆ и R₃₇ са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или бензил, R₃₈,R₃₉ и R₄₀ са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R₃₀ и са еднакви или различни от нето, I е цяло число, 1 или 2 и солите им.

Особено се предпочитат съединенията с обща формула I, в която: G,L и М означават водород и оксазолидиноновият остатък е свързан към 5-то или 6-то място на фениловия пръстен.

Освен това са открити методи за получаване на съединенията от изобретението с обща формула I, характеризиращи се с това, че: [А] първоначално, съединения с обща форум-

горе значения при взаимодействие с хлориди на (С,-С₄)-алкилсулфоновата или на фенилсулфоновата киселина в инертни разтворители и в присъствието на основа, се превръщат в съответните съединения с обща формула 1а

в която: A, G, L, M,R₂ и R₃ имат дадените по-горе знамения, след което се получават, при взаимодействие с натриев азид в инертен разтворител, азидите с обща формула lb:

в която A,G,L,M и R₂ имат горните значения, и в следващ етап, при взаимодействие с(С₁-С₄-О)₃-Р или Ph₃P, за предпочитане с (СН₃О)₃Р, в инертен разтворител и в присъствието на киселина, се получават амините с обща формула 1с

в която: A, G, L, М и R₂ имат същите значения и при взаимодействие с оцетен анхидрид, ацетилхлорид или с други ацилиращи агенти с обща формула III

Y-CO-R в която: R₆ има даденото по-горе значение и Y означава халоген, за предпочитане хлор, или остатък с формула -OCOR₆, в инертен разтворител, се получават съединенията с обща формула Id

G L О

в която A,G,L,M,R₂ и R₆ имат значенията, дадени по-горе, и:

- в с случай на S-окис, като се излезе от съответните S-алкилсъединения, те се окисляват с m-хлорпербензоена киселина [В],

- в случай на заместителни реакции, като се излее от сулфонилни съединения, при заместването се получават нуклеофили [С], а също така може да се проведе алкилхалогениране по познатите методи [D], и евентуално, като се излезе от съединения с R₂= 2-фенилвинил, първоначално се провежда окисление до съответните формилови производни и във втори етап се извършва редукция по познатите методи [Е],

- в случай, когато R₄, R_s, R₇, R_r, R_s, R_gl, ^R9¹ R_lo, K_n, R_j2, R₁₃. Rjj. R₁₆, R|8> ^R19’ ^R21’ ^R24> ^R25’ ^R31> ^R32> ^R4t> ^R42’ ^R43’ и/или R^ не са равни на H, евентуално може да се извърши алкилиране съгласно познатите методи, и евентуално могат да се внедрят други заместители или функционални групи съгласно известни методи, например оксиредукционни реакции, заместителни реакции и/или осапунване или използване на защитни групи.

Методите за получаване, съгласно изобретението могат да се обяснят и чрез следните примерни реакционни схеми:

[A]

NaN₃, ДМФ, 70°C (94%)

CISO₂CH₃, NEtg, CH₂CI₂ 0-5QC (69%)

l\K H3C^( cr	Cux L? \/N=	(MeO)3P, 1,2-ДМЕ,90°С 6N HCI, 90°C
		(83%)
	0	AcCI, ТХФ ----—------►

4LnH₂xHCI ^°°°^ ”

[В] > 2 екв. т-ХПБК СН₂С1₂, ст.т-ра,

1екв. т-ХПБК

CHCl₃,CH₂CI₂ 34,0°С m-ХПБК = m-хлорпербензоена киселина [С] (а)

О

Ο

кат.= азобиизобутирнитрил [Е]

В зависимост от отделните етапи на методите, са подходящи познатите разтворители, които не се променят при реакционните условия. Предпочитат се алкохолите, като метанол, етанол, пропанол или изопропанол или етерите като диетилов етер, диоксан, 1,2диметоксиетан, тетрахидрофуран, гликолдиметилов етер или трет.бутилметилов етер; кетони като ацетон или бутанон; амиди, като диметилформамид или триамид на хексаметилфосфорната киселина, въглеводороди, като хексан, бензол, дихлоробензол, ксилол или толуол, диметилсулфоксид, ацетонитрил, етилацетат или халогенирани въглеводороди, като метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан или пиридин, пиколин или N-метилпиперидин. Също така могат да се използват и смеси от гореспоменатите разтворители.

В зависимост от отделните етапи на методите, са подходящи познатите неорганични или органични основи. Предпочитат се алкалните хидроокиси, напр.натриев и калиев хидроокис или алкалните карбонати, като натриев и калиев карбонат, или алкалните алкохолати, напр.натриев или калиев метанолат, или натриев или калиев етанолат, или органичните амини, например етилдиизопропиламин, триетиламин, пиколин, пиридин или N-метилпиперидин, или амиди, като натриев амид или литиев диизопропиламид или литиев N-силилалкиламид, като напр. литиев М-(бис)трифенилсилиламид или литиеви алкили, като бутиллитий.

Основата се използва в количество от 1 до 10 mol, за предпочитане от 1 до 3 mol спрямо 1 mol от съединението с обща формула II

Почти всички взаимодействия се провеждат при нормално, повишено или понижено налягане (напр.0,5 до 5 бара). Обикновено се работи при атмосферно (нормално) налягане.

Окислението [В] се провежда обикновено в един от изброените по-горе разтворители, за предпочитане - в метиленхлорид с окислител, например метахлорпербензоена киселина, водороден прекис или пероцетна киселина, препоръчително е метахлорпербензоена киселина в температурни граници от 0 до 80°С, за предпочитане от 0 до 40°С.

Заместването [С] се провежда обикновено в един от горепосочените разтворители, за предпочитане ацетонитрил и в присъствието на един от гореспоменатите С,-С₄-алкила минни основи, за предпочитане триетиламин, в температурни граници от +20 до 80°С, за предпочитане при 60 до 80°С и нормално налягане. В случая, когато R₂ = OR₂₂ обикновено взаимодействието на сулфона със съответния алкохолат се провежда в присъствието на хидриди, за предпочитане калиев хидрид, в един от гореспоменатите разтворители, за предпочитане диметилформамид.

Алкилхалогенирането [D] обикновено се провежда с халогениращ агент, като напр. Nбромсукцинимид или сулфорилхлорид, за предпочитане сулфорилхлорид, в присъствието на катализатор, напр.дибензоилов прекис или азобиизобутирнитрил, за предпочитане азобиизобутирнитрил в температурни граници от 60 до 130°С, за предпочитане 70 до 90°С и нормално налягане.

Окислението до формилови производни [Е] обикновено се извършва с О₃ и след това (CH₃)₂S в един от споменатите по-горе халогенирани въглеводороди, за предпочитане дихлорметан и метанол в температурни граници от -78°С до +40°С и нормално налягане.

Редуцирането обикновено се извършва с хидриди в среда на инертен разтворител или с борани, диборани или с комплексните им съединения.

За предпочитане е редуцирането с хидриди, като комплексните борхидриди или алуминиеви хидриди, както и с борани. Особено препоръчителни са: натриев борхидрид, литиев борхидрид, натриев цианоборхидрид, литиево-алуминиев хидрид, натрий-бис(2-метоксиетокси) -алуминиев хидрид или борантетрахидрофуран.

Редуцирането обикновено се извършва в температурни граници от -50°С до температурата на кипене на разтворителя, за предпочитане от -20°С до +90°С.

Редукционните процеси могат да се извършат с водород във вода или в инертни органични разтворители, като алкохоли, етери или халогенирани въглеводороди, както и в техните смеси с катализатори, като Реней-никел, паладий, паладий върху активен въглен или платина, или с хидриди, или борани в инертни разтворители, евентуално в присъствието на катализатор.

За предпочитане е реакцията да се проведе с хидриди като комплексни борхидриди или с алуминиеви хидриди. Особено препоръ чителни са натриев борхидрид, литиево-алуминиев борхидрид или натриев-цианоборхидрид.

Като разтворители са подходящи всички инертни органични разтворители, които не се променят при дадените реакционни условия. Тук са включени препоръчително алкохоли, като метанол, етанол, пропанол или изопропанол; етери, като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилов етер или диетиленгликолдиметилов етер или амиди, като триамид на хексаметилфосфорната киселина или диметилформамид или оцетна киселина. Възможно е също така да се използват и смеси на посочените разтворители. Особено подходящ е метанолът.

Отцепването на хидроксизащитните групи обикновено протича съгласно познати методи, напр. чрез хидрогенолитично разцепване на бензилетер в горепосочените инертни разтворители в присъствието на катализатор с газообразен водород.

Отцепването на аминозащитните групи обикновено се извършва, също така съгласно известните методи, отцепва се и то предимно Вос със солна киселина в диоксан, Fmoc с пиперидин и Z с НВг/НОАс или с хидрогенолиза.

Дадените по-горе други реакции за получаване на производни, обикновено се провеждат съгласно публикуваните методи в Compendium of Organic Synthetic Methods, Т.Т. Harrison and S. Harrison, Wiley interscience.

За предпочитане са окислително-редукционните реакции, редуктивното аминиране, естерифицирането и халогенирането на метиловите групи да се извършва с N-бромсукцинимид (NBS) или с N-хлоросукцинимид (NCS).

Като разтворители в процеса алкилиране са подходящи нормалните разтворители, които се променят при условията на реакцията. Към тях спадат етери, като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилов етер; въглеводороди, като бензол, толуол, ксилол, хексан, циклохексан или нефтени фракции; халогенирани въглеводороди, като дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретилен, трихлоретилен или хлорбензоил; етилов естер на оцетната киселина, триетиламин, пиридин, диметилсулфоксид, дитемилформамид, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Възможно е също така да се използват и смеси на споменатите разтворители. Предпочитат се дихлорме тан, диметилсулфоксид и диметмилформамид.

Алкилирането се извършва в гореизброените разтворители при температури от 0 до + 150°С, за предпочитане от стайна температура до + 100°С, при нормално налягане.

Амидирането и сулфоамидирането обикновено се извършват в инертен разтворител в присъствието на основа и дехидратиращо средство.

Като разтворители в процеса алкилране са подходящи инертни органични разтворители, които не се променят при условията на реакцията. Към тях спадат халогенирани въглеводороди, като дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан или трихлоретилен; въглеводороди като бензол, ксилол, толуол, хексан, циклохексан или нефтени фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетонитрил или тетрахидрофуран.

Като основи в процеса на амидирането и сулфоамидирането са подходящи нормалните основни съединения. Към тях спадат преди всичко хидроокисите на алкилните и алкалоземни метали като литиев хидроокис, натриев хидроокис, калиев хидроокис, или бариев хидроокис, алкални хидриди като натриев хидрид; карбонати на алкални и алкалоземни метали, като натриев карбонат, калиев карбонат или алкални алкохолати, например натриев метанолат или натриев етанолат, калиев метанолат или калиев етанолат или калиев трет.бутилат или органични амини, като бензилтриметиламониев хидроокис, тетрабутиламониев хидроокис, пиридин, триетиламин или N-метилпиперидин.

Амидирането и сулфоамидирането обикновено се провеждат в температурни граници от 0 до 150°С, за предпочитане - от 25 до 40°С.

Амидирането и сулфоамидирането обикновено се провеждат при нормално налягане. Но също така е възможно процесът да се проведе при понижено или повишено налягане ( напр.в границите от -0,5 до 5 бара).

При провеждане на амидиране и на сулфоамидиране основата е в количество от 1 до 3 mol, за предпочитане - от 1 до 1,5 mol спрямо 1 mol от съответната карбонова киселина.

Като дехидратиращи агенти са подходящи карбодиимидите, напр. диизопропилкарбодиимид или М-(3-диметиламинопропил)-М’етилкарбодиимид хидрохлорид или карбонилни съединения като карбонилдиимидазол или

1,2-оксазолови съединения, като 2-етил-5-фенил-1,2-оксазол-3-сулфонат или анхидрид на пропанфосфорната киселина, или изобутилхлорформиат, или бензотриазолилокси-три(диметиламино) фосфониев хексилфлуорофос- 5 фат, или дифенилестерамид на фосфоновата киселина, или хлорид на метансулфоновата киселина, евентуално в присъствието на основи, като триетиламин или N-етилморфолин, или N-метилпиперидин, или 4-диметиламинопиридин.

Като основи за осапунавнето са подходящи обичайните неорганични основи. Към тях спадат предимно алкалните хидроокиси или тези на алкалоземните метали като натриев хидроокис, калиев хидроокис или бариев хидроокис; карбонатите на алкалните метали като натриев или калиев карбонат или натриев хидрогенкарбонат. Особено предпочитани са натриевият или калиевият хидроокис.

Като разтворители при осапунавнето са подходящи вода или друг подходящ за осапунването органичен разтворител. Тук спадат предимно алкохолите като метанол, етанол, пропанол, изопропанол или бутанол; етери, като тетрахидрофуран или диоксан, или диметилформамид, или диметилсулфоксид. Особено подходящи са алкохолите като метанол, етанол, пропанол или изопропанол. възможно е също така да се използват и смеси от тези разтворители.

Осапунването обикновено се провежда в температурни граници от 0 до +100°С, за предпочитане от 20 до 80°С.

Обикновено осапунавнето се извършва при нормално налягане. Възможно е също така да се работи под повишено или понижено 10 налягане ( напр.от 0,5 до 5 бара).

При провеждане на осапунването основата е в количество от 1 до 3 mol, за предпочитане, от 1 до 1,5 mol спрямо 1 mol от естера. Особено препоръчително е използването на ек15 вимоларни количества от реагентите.

Естерифицирането обикновено се извършва със съответните алкохоли в присъствието на киселини, за предпочитане сярна киселина, в температурни граници от 0 до 150°С, за пред20 почитане от 50 до 100°С и нормално налягане.

Някои от съединенията с обща формула II са описани в РСТ 93 081 79, но като конкретни примери са в по-голямата си част нови и могат, например, да се получат при взаимо25 действието на [F] съединения с обща формула IV или V

в които A,G,L,M и R₂ имат дадените погоре значения, с литиев бромид/ (С₄Н₉)₃Р(О) и епоксиди с обща формула VI

О (VI) V в която V означава С]-С₆-алкокси в инертен разтворител, евентуално в присъствието на основа и чрез типично естерно осапунване или чрез преестерифициране се освобождават хидроксилните групи, или [G] се осъществява взаимодействие между съединения с обща формула VII

М в която А е със значението, дадено погоре, и X означава типична защитна група, препоръчително бензил, в инертен разтворител и в присъствието на основа, напр. литиеви алкили или литиев-М-алкиламид или литиевN-силилалкиламид, за предпочитане N-бутиллитий, с епоксиди с обща формула VI или [Н] първоначално съединенията с обща формула V, чрез отцепване на азот в алкохолна среда, се превръщат в съединения с обща формула Vila

М в която A,G,L,M и R₂ имат значенията, дадени по-горе, и Y означава С₂-С₆-алкил с неразклонена или разклонена верига, за предпочитане е п-бутил, и във втори етап, както е описано в [G], се осъществява взаимодействие с епоксиди с обща формула VI, в инертен 5 разтворител и в присъствието на основа, за предпочитане литиев-М-алкиламид или литиев-N-силилалкиламид или n-бутиллитий или [I] съединения с обща формула VIII

в която: A,G,L,M и R₂ имат значенията, дадени по-горе, взаимодействат директно с ки селини или с диетилов естер на въгленовата киселина, или първо се получават чрез взаимодействие на съединения с обща форумла

VIII с киселини съединенията с обща формула

IX

в която A, G, L, М и Rj имат значенията, дадени по-горе, и след това се циклизират, в присъствието на помощно средство и в инертен разтворител.

Методите съгласно изобретението могат да се обяснят посредством дадените по-долу примерни схеми:

UBr, Ви₃Р=О, ΝΕΪ3 ксилоа, обр. хладник

ν

1)η-ΒιιΙ_ϊ,ΤΧφ

2) О

3) nh₄ci

[I]

OH

н3с-У ΊΓΊ .... θ\-	н+
0^		p-TsOH / СН3ОН

карбонилдиимидазол, CH₂CI₂ или (EtO)₂CO, обратен хладник

Като разтворители са подходящи обичайните такива, в зависимост от конкретните етапи на методите и които не се променят от условията на реакционната среда. Към тях спадат предимно алкохоли като метанол, етанол, пропанол или изопропанол; етери, като диетилов етер, диоксан, 1,2-диметоксиетан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, трет.бутилметилов етер; кетони, като ацетон или бутанон; амиди, като диметилформамид или триамид на хексаметилфосфорната киселина; въглеводороди, като хексан, бензол дихлорбензол, ксилол или толуол, диметилсулфоксид, ацетонитрил, етилацтат; халогенирани въглеводороди като метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан, пиридин, пиколин или N-метилпиперидин. Също така могат да се прилагат и смеси от тези разтворители.

Като основи, в зависимост от отделните етапи на методите, са подходящи познатите неорганични или органични основи. Предпочитат се алкалните хидроокиси, напр.натриев и калиев хидроокис или алкалните карбонати, като натриев и калиев карбонат или алкалните алкохолати, например натриев или калиев метанолат или натриев или калиев етанолат или органичните амини като етилдиизопропиламин, триетиламин, пиколин, пиридин, или N-метилпиперидин, или амиди, като натриев амид или литиев диизопропиламид или литиев N-силилалкиламид, например литиев -N (бис)трифенилсилиламид или литиеви алкили като -п-бутиллитий.

Основата се използва в количество от 1 до 10 mol, за предпочитане - от 1 до 3 mol спрямо 1 mol от съединенията с общи формули (VI, V,VI и Vila).

Общо взето, всички взаимодействия се провеждат при нормално, повишено или понижено налягане (напр.0,5 до 5 бара). Нормално се работи при атмосферно (нормално) налягане.

Методът [F] се провежда обикновено в ксилол или дихлорбензол, евентуално в присъствието на триетиламин, под обратен хладник.

Катализираното от основа преестерифициране се извършва с един от гореспоменатите алкохоли, за предпочитане метанол, в температурни граници от -10°С до +40°С, за предпочитане при стайна температура.

Като основи са подходящи натриев хидрогенкарбонат, натриев метанолат, хидразинхидрат, калиев карбонат или цезиев карбонат. Предпочетен е цезиев карбонат.

Методът [G] се провежда в един от посочените по-горе етери с литиевоалкилови съединения или литий-№силиламиди, като например n-бутиллитий, литиев диизопропиламид или литиев бис-триметилсилиламид, за предпочитане в тетрахидрофуран с литиев бис-триметилсилиламид или n-бутиллитий в температурни граници от -100°С до +20°С, за предпочитане - от -75°С до -40°С.

За метода [Н] подходящи за първия етап са дадените по-горе алкохоли, а за крайното циклиране - тетрахидрофуран.

Като основи за циклизирането са подходящи дадените по-горе литиево-N-силилалкилсъединения или n-бутиллитий. Особено подходящ е п-бутиллитий.

Първият етап от реакцията се провежда при в температура на кипене на съответния алкохол, а циклизирането - температурни граници от -70°С до стайна температура.

Циклизирането [I] се провежда в присъствието на помощно средство и/или в присъствието на киселина.

Подходящи киселини са обикновено неорганичните киселини, например солна или сярна киселина, или органични карбонови киселини с 1 до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с флуор, хлор и/или бром, напр.оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, трихлороцетна киселина или пропионова киселина, като и сулфонови киселини с

С]-С₄-алкилови или арилови остатъци, напр. метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бензолсулфонова киселина или толуолсулфонова киселина. Особено подходяща е солната киселина.

Количеството използвана киселина е от 1 до 10 mol, за предпочитане - от 1 до 2 mol спрямо 1 mol съединение с обща формула VIII.

Като помощни средства са подходящи традиционните реактиви като фосген, карбонилдиимидазол или диестер на въгленовата киселина или трихлорметилестер на хлормравчената киселина. Предпочитат се карбонилдиимидазол, диетилов естер на въглената киселина или трихлорметилов естер на хлорм равнената киселина.

Подходящи разтворители са изброените по-горе халогенирани въглеводороди. Предпочита се метиленхлорид.

Циклизирането обикновено се извършва в температурни граници от -20°С до 100°С, за предпочитане - от -20°С до стайна температура.

Съединенията с обща формула VI са известни или могат да се получат съгласно известните методи.

Съединенията с обща формула VIII и IX са отчасти известни или нови и могат да се получат съгласно познатите методи или както е описано по-горе.

Съединенията с обща формула IV са отчасти известни или нови и следователно могат да се получат, напр. при взаимодействието на съответните амини с трихлоретилов естер на хлормравчена киселина в един от горепосочените разтворители, за предпочитане в ксилол, при стайна температура.

Съединенията с обща формула V са отчасти известни или нови и следователно могат да се получат, като се излезе от съответните карбонови киселини и им се въздейства с изобутилов естер на хлормравчената киселина/ ацетон, с натриев азид/вода или с дифенилофосфорилазид/тетрахидорфуран или с ксилол или метиленхлорид в присъствието на една от гореспоменатите основи, за предпочитане триетиламин, при температура от -10° до стайна температура.

Съединенията с общи формули VII и Vila са отчасти известни или са нови и могат да бъдат получени или чрез отцепване на азот от съответните азиди на карбонови киселини и взаимодействие с подходящите алкохоли или чрез взаимодействие на съответните амини с естери на хлормравчената киселина, за предпочитане бензолов естер на хлормравчената киселина в един от гореспоменатите разтворители, за предпочитате тетрахидрофуран или диоксан, в температурни граници от -10 до 200°С, за предпочитане - от 0 до 150°С.

Съединенията с обща форумла III са известни или могат да се получат съгласно традиционните методи.

Съединенията с общи формули la,lb, 1с и Id са нови и могат да се получат по описаните по-горе методи.

Стойностите на МИК (минимална инхибираща концентрация) се определят с помощта на метода на микроразреждане в хранителна среда. Всяко тествано съединение се разтваря в хранителна среда. В плочата за микротитруване, чрез последователно разреждане се получава поредица от концентрации но тестваните съединения. За заразяване се използват култури, култивирани в продължение на една нощ, като преди това са разредени в хранителния разтвор 1:250. Към 100 μΐ от разредените, съдържащи активна съставка хранителни разтвори, се прибавят по 100 μΐ инокулационен разтвор.

Плочите за микротитурване се инкубират при 37°С и след около 20 h се отчитат резултатите. Стойностите на МИК (ng/ml) дават най-ниската концентрация на активната съставка, при която не се наблюдава растеж.

Минималните инхибиращи концентрации (МИК) се определят по метода на последователното разреждане върху arap Iso-Sensitest. За всяко тествано съединение се приготвя поредица от агарни плаки, които съдържат наполовина спадащи концентрации на активната съставка. Агарните плаки се заразяват с мултипойонт-инокулатор (Denley). За заразяване се използват култури, култивирани една нощ, които преди това са разредени така, че всяка заразена точка да съдържа около 10“ частици, образуващи колонии. Заразените агарни плаки се инкубират при 37°С и растежът на колониите се отчита след около 20 h. Стойностите на МИК (ng/ml) дават най-ниската концентрация на активната съставка, при която с невъоръжено око не се наблюдава никакъв растеж.

Стойности на МИК (ng/ml)

СТОЙНОСТИ НА МИК (pg/ml)

При- Staph. Staph. Staph. Staph. E. colli Klebs. Psdm.

мер 133 48N 25701 9TV Neumann 57 USA Bonn

24	2	1	0,25	0,25	>64	>64	>64
25	2	1	1	1	>64	>64	>64
26	2	1	1	1	>64	>64	>64
32	1	2	1	0,5	>64	>64	>64
33	4	2	2	4	>64	>64	>64
36	4	4	4	2	>64	>64	>64
37	2	2	1	1	>64	>64	>64

Съединенията от изобретението c общи форумли I, la, lb, Ic и Id показват при понижена токсичност широк антибактериален спектър, по-специално спрямо грамположителни бактерии, като микобактерии, коринови бактерии, Haemophilus Influenzae и анаеробни зародиши. Тези свойства обуславят приложението им като хемотерапевтично активни съставки в хуманната и ветеринарна медицина.

Съединенията от изобретението са активни спрямо широк спектър от микроорганизми. С тяхна помощ може да се води борба срещу грамположителните бактерии и подобни на бактериите микроорганизми, като микоплазмите, както и да се провежда профилактика спрямо предизвиканите от тези причинители заболявания.

Съединенията от изобретението са особено активни спрямо бактерии и подобни на бактерии микроорганизми. Те са особено добри за профилактика и хемотерапия на локални системни инфекции в хуманната и ветеринарна медицина, които са предизвикани от такива причинители.

Към представеното изобретение принадлежат и фармацевтични състави, които освен не токсичен, инертен фармацевтично-приемлив носител, съдържат едно или повече от съединенията на изобретението или такива, които се състоят от една или повече активни съставки съгласно изобретението, както и методите за получаване на тези състави.

Активната съставка или активните съставки могат евентуално да бъдат представени под формата на микрокапсули в един или в повече от гореизброените носители.

Терапевтично активните съединения трябва да бъдат застъпени в концентрации във фармацевтичните състави от около 0,1 до 99,5, за предпочитане, от около 0,5 до 95 тегл.% от 5θ общото тегло на сместа.

Гореспоменатите фармацевтични съста ви могат да съдържат, освен съединенията от изобретението, и други фармацевтични ексципиенти.

Обикновено, в хуманната и ветеринарна практика се е наложило активната съставка на изобретението да се прилага в общо количество от около 0,5 до около 500, за предпочитане, от около 5 до около 100 mg/kg живо тегло за 24 h, което количество, евентуално може да се разпредели под формата на няколко единични дози. Отделната доза ще съдържа активна съставка от изобретението в количество от около 1 до около 80, най-вече от 3 до 30 mg/kg тегло.

Новите съединения могат да се приемат, при дадените концентрации и форми, заедно с храната, евентуално да се комбинира с лактамни инхибитори, напр. пеницилини, които са особено устойчиви на пеницилин и с клавуланова киселина. Една такава комбинация напр. би била с оксацилин или с диклоксацилин.

Съединенията от изобретението могат да се комбинират заедно с други антибиотици с цел разширяване спектъра на действие и за повишаване активността им.

Ме

THF = ТХФ

CDI

DCE = ДХМ

DMSO = ДМСО

MS (FAB) метил тетрахидрофуран карбонилимидазол дихлорметан диметилсулфоксид Мас-спектър (бърза атомна бомбардировка)

Примери на изпълнение

Изходни съединения

Пример I. 2-бензилтио-6-изоцианатобензо[4,5-(1]тиазол хидрохлорид

Към разбъркваната суспензия от 26,05 g (0,096 mol) на 6-амино-2-бензилтио-бензо [4,5] -тиазол в 250 ml 1,2-дихлоретан се прибавят на капки при температура на кипене, 23,0 ml (0,19 mol) трихлоретилов естер на хлормравчена киселина. След привършване на смесването, сместа се нагрява в продължение на 0,5 h под обратен хладник, при което се получава прозрачна течност и след това сместа се охлажда до стайна температура. РеакПриложение към експерименталната част

Списък на използваните елюиращи агенти в хроматографията:

I

II

III

IV

V дихлорметан: метанол толуол:етилацетат ацетонитрил:вода етилацетат петролев етер: етилацетат

Съкращения:

Z

Вос

DMF = ДМФ

Ph бензилоксикарбонил трет.бутоксикарбонил диметилформамид фенил ционната смес се прехвърля в ротационен изпарител и остатъчно масло се суши във висок вакуум. Получава се 21,5 g (67%) от съединението от заглавието под формата на восъкоподобно твърдо тяло.

Т температура на топене: 54°С И₍=ок.0,4(толуол:етилацетат 4:1) Мас-спектър (DCI,NH₃)m/z=299 (М+Н)⁺ 1^Н-ЯМР (250 MHz, D₆-DMCO):6= 4,65 (s, 2Н, СН₂): 7,3 (m,5H,Ph); 7,5 (m,2H); 7,85 (d,J = 9Ηζ,1Η).

По описания в пример I метод, и като се използват съответните хетероароматни амини при взаимодействието с трихлорметилов естер на хлормравчената киселина, се получава хидрохлоридът на следния изоцианат:

Таблица I:

D-N=C=O х HCI

Пример No.

D Добив Т.т.

(% от теор.) (°C)

Мас-спектър m/z = М+

274

Пример III. 6-Бензилоксикарбониламино-2-метилтио-бензол [4,5-d] тиазол

Към охладен до 0°С,разбъркван разтвор на 17,92 g (91,30 mmol) 6-амино-2-метилтиобензо [4,5-d] тиазол в 240 ml вода и 60 ml ТХФ, в продължение на 30 min се прибавя на капки 14,80 ml (100,40 mmol) бензилов естер на хлормравчената киселина, при което pH се поддържа на стойност 10 чрез едновременно прибавяне на разтвор на 4N NaOH. Разтворът се разбърква още 0,5 h при 0°С, ТХФ се изпарява под вакуум, утайката се отстранява с филт руване, разбърква се добре със 150 ml пентан и се суши под висок вакуум. Получават се 28,96 g (96%) от съединението от заглавието под формата на кристали.

Температурата на топене: 111°С

Rf = 0,71 (толуол : етилацетат 1:4)

Мас-спектър (DC1, МН₃) m/z = 331 (М+Н)⁺

Ή ЯМР (200MHz, D₆-DMCO): δ = 2,76 10 (s, ЗН, CH₃S)]5,18 (s,2H,CH₂); 7,4 (m,6H,Ph,

H-5); 7,77 (d, J = 10Hz, 1H.H-4); 8,18 (d,J = 1,5Hz, 1H.H-7); 10,3 (bs,lH,NH).

По описания в пример 3 метод и като се излезе от съответните хетероатомни аро15 матни съединения, при взаимодействие с бензилестер на хлормравчената киселина се получават съединенията, дадени в таблица II:

Таблица II:

О

Пример D

No.

Добив Т.т. (% от теор.) (°C)

Rf / елюент (отношение)

IV

0,53 II (1:4)

108 0,55 II (2:3)

146 0,7311(1:4)

VII

VIII

100

Таблица II (продължение)

IX

0,5311 (1:1)

0,50 II (1:1)

Пример XII. (5R) -3-(2-бензилтио-бензо [4,5-d] тиазол-6-ил) -5-бутирилокси-метил-оксазоли динин-2-он

Суспензия от 333 mg (3,84 mmol) литиев бромид и 838 mg (3,84 mmol) трибутил фосфинов окис в 200 ml ксилол се нагряват във водна баня. Към тази смес се прибавя на капки, при температура на кипене, смес от 8,0 ml (57,6 mmol) триетиламин и 10,0 ml ( 70,40 mmol) (R)глицидилбутират. Същевременно в продължение на 20 min се прибавя на капки разтвор от 21,0 g (63 mmol) от съединението от пример I в 200 ml ксилол. След завършване на прибавянето, сместа се разбърква още 5 min под обратен хладник. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и разтворителят се отделя под вакуум. След хроматография на остатъка върху 0,5 kg силикагел (толуол: етилацетат 4:1), се получават 16,2 g (57%) от съединението на заглавието под формата на светли кристали.

Температура на топене: 109°С Rf = 0,32 (толуол:етилацетат 4:1) Мас-спектър (FAB) m/z= 443 (М+Н)⁺ Н-ЯМР (200 MHz, D₆-DMCO): δ = 0,82 (t, J = 7Hz, 3H,CH₃CH₂); 1,5 (m,2H, CH₃CH₂. CH₂CO); 2,30 (t, J = 7 Hz,2H, CH₃CH₂CH₂CO); 3,89 (dd, J = 7 Hz, 10Hz, 1H, Н-4 транс); 4,23 (dd, J = 9Hz, 10Hz, 1H, Н-4 цис); 4,33 (m, 2H, CH₂O); 4,62 (s,2H, PhCH₂S); 4,97 (m, 1H, H-

5); 7,35 (m,3H, Ph); 7,5 (m,2H, Ph); 7,75 (dd, J = 1,5, 10Hz, 1H, бензотиазол-Н-5); 7,90 (d, J = 10Hz, 1H, бензотиазол-Н-4); 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H, бензотиазол-Н-7).

Пример XIII. (5Р)-3-(2-метилтио-бензо [4,5-d] тиазол-6-ацил) -5-хидроксиметил-оксолидин-2-он

Към охладен до -78°С, разбъркван разтвор на 28,90 g (87,64 mmol) 6-бензоилокси-карбониламино-2-метилтио-бензо [4,5-d] тиазол (Пример III) и 1 mg 1,10-енан-тролинхидрат в 280 ml безводен тетрахидрофуран се смесва бавно с 35 ml (87,64 mmol) 2,5 М разтвор на п-бутиллитий в N-хексан до промяна на оцветяването. 45 След това, на капки се прибавят 12,40 ml (87,64 mmol) (R)-глицидилбутират и реакционната смес се оставя да се темперира до стайна температура в продължение на 16 h. След това се прибавя на капки, в продължение на 15 min, 200 ml наситен воден разтвор на NH₄C1. Водната фаза се екстрахира с 3 х 100 ml етилацетат, органичните фази се пречистват, про миват се с 2 χ 100 ml разтвор на NaCl и се сушат върху MgSO₄. След изпаряване на разтворителя под вакуум, остатъкът се стрива с етер и се получават 17,25 g (67%) от съединението от заглавието под формата на безцветни 5 кристали.

температура на топене: 156°С

R_f = 0,24 (толуол:етилацетат 1:4)

Мас-спектър (DC1, NH₃) m/z = 297 (М+Н)⁺ ₁₀

Ή-ЯМР (200MHz, D₆-DMCO) δ = 2,78 (s,3H,SCH₃); 3,6-3,8 (m,2H,CH₂0); 3,90 (dd, J = 7,10Hz, ΙΗ,Η-4 транс); 4,15 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,72 (m,lH,H-5); 5,25 (t,J = 6 Hz, 1H, OH); 7,74 (dd, J = 1,5, 10Hz, 1H, бензотиазол H-5); 7,87 (d, J = 10Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,18 (d, J = 1,5Hz, 1H, бензотиазол H-7).

Пример XIV. (5R)-3-(2-6eH3MTHO-6eH30 [4,5-d] тиазол-6-ацил) -5-хидроксиметил-оксазолидин-2-он

Разтвор на 16,15 g (36,49 mmol) от съединението от пример XII в 150 ml безводен метанол се смесва с 12 g (0,367 mmol) цезиев карбонат и се разбърква в продължение на 18 h при стайна температура. Разтворителят се отделя чрез изпарение под вакуум и остатъкът се разбърква с 30 ml етер. Утайката се отделя чрез филтруване и се промива с 25 ml вода и 5 ml етер и се суши под висок вакуум. Получават се 13,01 g (96%) от съединението от заглавието като светли кристали.

Температура на топене: 145°С

R_f = 0,06 (толуол:етилацетат 7:3)

Мас-спектър (DCl,NH₃)m/z = 373 (М+Н)⁺

Н-ЯМР (200 MHz, D₆-DMCO) δ = 3,50 - 3,75 (m, 2Н,СН₂0); 3,89 (dd, J = 7,10 Hz, lh, H-4 транс); 4,13 (dd, J = 10, 10Hz, 1H, H4цис); 4,63 (s,2H,CH₂); 4,70 (m,lH,H-5); 3,25 (t, J = 6Hz, 1H,OH); 7,30 (m,3H,Ph); 7,50 (m,2H,Ph); 7,77 (dd, J = 1,5, ΙΟΝζ, 1H, бензотиазол H-5); 7,89 (d, J = 10Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,18 (d, J = 1,5 Hz 1H, бензотиазол,H-7).

Аналогично на методите, описани в примери XII -XIII 14, са получени и съединенията, посочени в таблица II.

Таблица II

О

Прим. D No.	Аналог. метод за получ.( реагент)	Добив (% от теор.)	Т.т. (°C)	Rf / елюент (отношение)	[а ]о20 Мас-спектър (ДМСО) m/z(M+H)+
XV	11—ί		XIII (n-BuLi)	80	188	0,13, II (1:4)	249
	Н3сА(Л
XVI	fl—я	ιΎ	XIII (n-BuLi)	78	208	0,10, II (1:1)	-44.1(с=1) 310 а)
XVII	fl—f	'Ί	XIII (n-BuLi)	71	164	0,12, II (1:4)	265
	н3сАД

Таблица II (продължение)

Прим. D Аналог. Добив Т.т. Rf / елюент [a ]_D ²⁰ Мас-спектър

No. метод за (% от теор.) (°C) (отношение) (ДМСО) m/z (М-Ш)+ получ.(реагент)

хх XIII (n-BuLi) 68 0,47,11(1:1) -52.3 (с=1) 248^а>

XXII

a) Мас-спектър (El) m/z = М+

b) Мас-спектър (DCI/NH₃) m/z = (М+Н)+

Пример XXIII.

4-бензилокси-1 -бутилоксикарбониламино-3-нитробензол

Към разтвор от 24,3 g З-нитро-4-бензилоксибензоена киселина (J. Med. Chem. 1967, (10)462),8,7 g (86,4 mmol) триетиламин в 200 ml ацетон се прибавят при 0°С 12.4 ml (93,6 mol) бутилестер на хлормравчена киселина в 80 ml ацетон. Сместа се разбърква още 1 h при -5°С, след това се прибавят на капки 7,0 g (108 mmol) натриев азид в 100 ml вода и се разбърква 2 h при 0°С. Накрая сместа се из лива в 800 ml ледена вода, падналата утайка се отделя с филтруване под вакуум и се пренася в 300 ml кипящ п-бутанол.

След приключване на прибавянето, реакционната смес се разбърква още 10 min под обратен хладник, охлажда се и падналата утайка се отделя с филтруване.

⁴⁰ Добив: 23,0 g (75%)

Температура на топене: 121 -122°С Н-ЯМР (250 MHz, D₆-DMCO): δ= 9,8 (bs,lH), 8,12 (d, IH), 7,62 (dd, IH),7,20-7,45 (m,6H),5,25 (s,2H),4,10(t,2H), 1,70 (m,2H), ⁴⁵ l,40(m,2H),0,48 (t,3H).

По метод, аналогичен на описания в пример XXIII е получено съединението, посочено в таблица 3.

Таблица III

Прим.ер D No.

Добив Т.т. Rf/елюент Мас-спектър (% от теор.) (°C) (отношение) (DCl.NHg) m/z (М+Н)+

XXIV

133 0,51 (VII,95:5) 345

Пример XXV. (5И)-3-(4-бензилокси-3нитрофенил) -5- (хидроксиметил) -оксазолидин-

2-он

23,0 g (66,7 mmol) от съединението от пример 23 се разтварят в 200 ml ТХФ и се охлаждат до 0°С. След това се прибавят на капки, бавно, около 68 ml, 1,0 М разтвор на LiHMDC в ТХФ. Накрая се прибавят на капки

9,5 ml (68 mmol) (R) -глицидилбутират. Сместа се темперира до стайна температура, закалява се с наситен разтвор на амониев хлорид и ТХФ се отстранява под вакуум. Получената утайка се отделя чрез засмукване, промива се с вода и етер и се суши под висок вакуум.

Добив: 20,85 g (91%) Температура на топене: 128-130°С R_f (11,1:1)=0,21

Мас-спектър (FAB): m/z = 345М⁺ По метод, аналогичен на описания в пример XXV, е получено съединението, дадено в таблица 4.

Таблица IV

Пример No.	D	Добив (% от теор.)	Т.т. (°C)	Rf/елюент (отношение)	Мас-спектър (FAB) m/z (М+Н)+	[аю20 (ДМСО)
XXVI		73	137-	0,28 (11,1:1)	345	-38,1

139 (с=0,985)

Пример XXVII. (5R)-3-(4-6eH3Hnokcn-3нитрофенил) -5- (метилсулфонилоксиметил) -оксазолидин-2-он

Охладен до 0°С разтвор на 71,5 g (208 mmol) от съединението от пример XXV и 35 ml (250 mmol) триетиламин в 650 ml безводен ТХФ се смесват бавно с 23,6 ml (230 mmol) хлорид на метансулфонова киселина. Отделената утайка се отделя с филтруване под вакуум, промива се с вода и толуол и се суши под висок вакуум.

Добив: 65,8 g (75%)

Температура на топене: 149-150°С

R₍ (VII,5:1) =0,36

Мас-спектър (FAB): m/z = 423 М⁺

Таблица V

Ή-ЯМР ([DJDMCO; δ 8,12 (d,J = 1Hz lH,Ph); 7,75 (dd, J = 6 Hz, J = 1Hz, 1H, Ph) ;

7,35 - 7,55 (m,6H, pH); 5,30 (s, 2H, CH₂); 4,40-4,60 (m,2H,CH₂0);4,22 (t, J = 9Hz, 4-H);

3,85 (dd, J = 9 Hz, J = 5Hz, lh, 4-H); 3,35 (s,3H,SO₂CH₃).

По метод, аналогичен на описания в пример XXVII, е получено съединението, посочено в таблица V.

Прим.	А	Добив	Т.т.	Rf/елюент	Мас-спектър	(аю20
No.		(%от	(°C)	(отношение)	(FAB) m/z	(ДМСО)
		теор.)			(М+Н)+

XXVIII

OjN

140-2 0,34(VII,5:1) 423 -48,8(С=1,01)

Пример XXIX. (5R)-3-(4-бензилокси-Знитрофенил) -5- (азидометил) -оксазолидин-2-он

О

СбН₅Н₂С-О N3

Разтвор от 25,7 g (60,8 mmol) от съединението от пример XXVII в 200 ml безводен ДМФ (диметилформамид) се смесва с 4,4 ml (66,9 mmol) натриев азид и се разбърква в продължение на 12 h при 70°С.Сместа се оставя да се темперира до стайна температура и се

Таблица VII излива 200 ml ледена вода. Получената утайка се отделя с филтруване, промива се с вода и петролев етер и се суши под вакуум.

Добив: 21,4 g (95%)

Температура на топене: 158-160°С

R_f(VII,5:l) = 0,48

Мас-спектър (El): m/z = 370 М⁺

Ή-ЯМР ([DJDMCO): δ = 8,05 (d, ΙΗ, J = 8 Hz, Ph); 7,25 - 7,50 (m,7H, Ph); 5,30 (s,2H,CH₂); 4,85-5,05 (m,lH,5-H);4,23 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,55-3,90 (m,3H,4-H,CH₂N₃).

По метод, аналогичен на описания в пример 29, е получено съединението, дадено в таблица VII.

Прим.	А	Добив	Т.т.	Rf / елюент	Мас-спектър	[a]D2°
No.		(% от	(°C)	(отношение)	(FAB) m/z	(ДМСО)
		теор.)			(М+Н)+

138-40 0,26(VII,5:1) 370

-119,4 С=1,1

Пример XXXI. (55)-3-(4-бензилокси-3нитрофенил) -5- (аминометил) -оксазолидин-2-он

нението от пример XXIX в 160 ml 1,2-диметоксиетан се нагрява до 50°С. Прибавя се бавно, на капки, 20,4 ml (173 mmol) триметилфосфит (образуване на газ) и след приключване на прибавянето сместа се разбърква 2 h при 90°С. Сега се прибавят на капки 36 ml 6N НС1 и разтворът се разбърква още 22 h при 90°С. Сместа се темперира до стайна температура, прибавят се 810 ml O,1N НС1, водната фаза се промива с етер (3 х 320 ml) и накрая pH се

Таблица VIII довежда до 9. Водната фаза се екстрхира с етилацетат (3 х 650 ml) (2 х 300 ml), събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид (1 х 100 ml) и се сушат (Na₂SO₄). Разтворителите се отделят под вакуум и продуктът се суши под висок вакуум.

Добив: 47,2 g (96%)

Температура на топене: 135-136°С

R₍ (VIII, 85:10:5) = 0,05 Мас-спектър (El): m/z = 344 М⁺ Ή-ЯМР ([D₆], DMCO): 5= 8,30-9,10 (bs, 3H,NH₃); 8,15 (d,lH,Ph); 7,3-7,8 (m,7H,Ph); 5,30(m,2H,CH₂); 4,90-5,10(m,lH,4-H); 4,20 (m,lH,5-H); 4,00 (m,lH,5-H);3,10-3,40 (m,2H,CH₂N).

По метод, аналогичен на описания в пример XXXI, е получено съединението, дадено в таблица VIII.

Прим. No.

Добив Т.т. Rf/елюент Мас-спектър (% от теор.) (°C) (отношение) (FAB) m/z (М+)

XXXII

132-4 0,08 (VIII,

85:10:5

344

Пример XXXIII. (5Е)-3-(4-бензилокси-

3-нитрофенил)-5-(ацетиламинометил)-оксазолидин-2-он

Към охладен до 0°С разтвор на 47,2 g (137 mmol) от съединението от пример XXXI и 29,4 ml (212 mmol) триетиламин в 500 ml безводен ТХФ се прибавя на капки бавно, 14,6 ml (205 ттоЦацетилхлорид. След това сместа се разбърква още 2 h при 0°С и се излива в ледена вода. Утайката се отделя с филтруване, промива се с вода и етер и се суши под висок вакуум върху Р₂О₅.

Добив: 48,9 g (93%)

Температура на топене: 177-178°С

R_t(VII,l:l) = 0,51

Мас-спектър (FAB): m/z = 368 (М+Н)⁺ '-ЯМР([D₆] DMCO): δ= 8,24 (t,J = 4Hz, ΙΗ,ΝΗ); 8,10 (d, J = 1Hz, 1H, Ph); 7,75 (dd, J=6 Hz, J = 1Hz, 1H, pH); 7,20 - 7,50 (m,6H,Ph); 5,30 (s, 2H, CH₂); 4,70-4,80 (m,lH,

5-H); 4,15 (t, J = 9Hz, 1H, 4-H); 3,70 (dd, J = 9, Hz, J = 5 Hz, 1H, H-4); 3,35-3,50 (m,5H,CH₂N, NCH₃); 1,83 (s, 3H, COCH₃).

По метод, аналогичен на описания в пример XXXI, е получено съединението, посочено в таблица IX.

Таблица IX

Прим.

No.

Добив Т.т. R_f/елюент Мас-спектър [а]о²⁰ (% от (°C) (отношение) (FAB) m/z (ДМСО) теор.) (М+Н)+

XXXIV 86

155-6 0,62(VII,1:1) 386

-23,6(с=1,05)

Пример XXXV. (58)-3-(3-амино-4-хидроксифенил) -5- (аминометил) -оксазолидин-2-он

3,58 g (9,28 mmol) от съединението от пример XXXIII и 350 mg Pd-C(10%) “(катализатор 10% паладий върху въглен) в 100 ml метанол и 100 ml тетрахидрофуран се разбъркват в продължение на 3 h под водородна атмосфера (1 атм). Катализаторът се отделя с филтруване, разтворителят се отстранява и остатъкът се суши.

Добив: 2,5 g (колич.) ₂₀ Rf (VII, 1:1) = 0,42

Мас-спектър (Cl): m/z = 265 (М)⁺ [ ]D²⁰ = -110,45 (с= 1,0, DMCO) Ή-ЯМР ([DJDMCO): δ = 9,0 -9,5 (bs, 1Н, OH); 8,20 (t,J = 4 Ηζ,ΙΗ, NHCO); 7,05 ₂₅ (bs, lH,Ph); 6,55 (bs,2H,Ph); 4,55-4,70 (m,lH,5-H); 4,30-4,52 (bs,2H,NH₂); 3,95 (t,J = 6Hz, 1H.4-H); 3,60 (dd, J = 7 Hz, J = 4Hz, 1H,4-H); 3,40 (t,J = 4 Hz,2H,CH₂N); 1,73 (s,3H,COCH₃).

Следвайки процедурата за пример XXXV и използвайки съответните изходни съединения, се получава съединението от таблица X.

Таблица X

Прим.

No.

Добив Т.т. Rf/елюент Мас-спектър [а]^²⁰ (% от (°C) (отношение) (CDI,NH₃) m/z (ДМСО) теор.) (М+Н)+

XXXVI колич. 221-2 0,31 (VII,1:1) 265

-19,89 (с=1,0)

Примери за получаване на съединенията от изобретението

Пример 1 (55)-3-(2-метилтио-бензо [4,5-б]тиазол- 5

6-ил)-5-метансулфонилокси-метил-оксазолидин-2-он

Разбъркван, охладен до 0°С разтвор на 13,63 g (45,99 mmol) от съединението от пример XII и 9,00 ml (64,39 mmol) триетиламин в 15 90 ml безводен дихлорметан се смесва бавно с 4,60 ml (59,78 mmol) хлорид на метансулфоновата киселина. Сместа се разбърква още 15 min при температура 0-5°С и се излива в 100 ml ледена вода. Органичната фаза се отделя, про- 20 мива се с 20 ml наситен разтвор на NaHCO₃ и 20 ml ледена вода и се суши върху MgSO₄.

Разтворителят се отделя чрез изпарение под вакуум и остатъкът се разбърква с 50 ml етер, филтрува се под вакуум и се суши под висок вакуум. Получават се 14,17 g (82%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали. Температура на топене: 106°С.

R_f = 0,41 (дихлорметан-.метанол, 95:5)

Мас-спектър (DCI, NH₃) m/z = 375 (Μ+ΗΓ

Ή-ЯМР (250 MHz, D₆DMCO) δ = 2,80 (s, ЗН, CH₃S); 3,28 (s, 3H, OSO₂CH₃); 3,90 (dd, J=7,10 Hz, 1H, H-4 транс); 4,27 (dd, J=10,10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,55 (m, 2H, CH₂0); 5,04 (m, 1H, H-5); 7,72 (dd, J=1,5 10 Hz, 1H, бензотиазол, H-5); 7,88 (d, J=10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,19 (d, J=l,5 Hz, 1H, бензотиазол H-7). Следвайки процедурата за пример 1 и използвайки съответните изходни алкохоли, се получават следните метансулфонати (таблица 1):

Таблица 1:

о л D— N O

ОЗО₂СНз

Прим. D No.		Добив (% от теор.)	Т.т. (°C)	Rf / елюент (отношение)	[a Id20 (ДМСО)	Мас-спектър m/z(M+H)+
2	N--- II	п	69	159	0,26,1 (95:5)		327
	НзСГ^О^
3	N---		94		0,20, II (1:1)	-55,5(С=1)	389
	СвНГ^сГ
4	л—I	π	73	162	0,28,1 (95:5)		343
	н3Аг	АА

Таблица 1 (продължение)

Прим. D No.

Добив Т.т. Rf/елюент [a]D 20 Мас-спектър (% от теор.) (°C) (отношение) (ДМСО) m/z(M+H)+

5	ГтЛ	87	131 0,47, l, (95:5)	451
6		75	146 0,53,IV	431
	ιί^ΓΊ
7		59	0,29, II (1:5)
	II
	H3C s
8		88	0,58 b), (5:1) -52.3(c=1)	327

b) толуол: етанол

Пример 9 (5S) -3- (2-метилтио-бензо [4,5-d] тиазол6-ил)-5-азидометил-оксазолидин-2-он

Разбъркван разтвор на 14,16 g (37,81 mmol) от съединението от пример 1 в 50 ml безводен ДМФ се смесва с 3,20 g (49,16 mmol) натриев азид и се разбърква в продължение на 3 h при 70°С. Сместа се оставя да се темперира до стайна температура и се излива в 100 ml ледена вода. Получената утайка се отделя чрез филтруване, промива се с 50 ml вода и 20 ml петролев етер и се суши на въздух.

Получават се 11,60 g (95%) от съединението от заглавието под формата на светли кристали. Температура на топене: 136°С Rf = 0,59 (дихлорметан:метанол 95:5) Мас-спектър (DC1, NH₃) m/z = 322 ³⁵ (М+Н)⁺

Ή-ЯМР (250 MHz, D₆-DMCO) = 2,79 (s, ЗН, CH₃S); 3,76 (m, 2H, CH₂N₃); 3,87 (dd, J=6,9 Hz, IH, Н-транс); 4,21 (dd, J=9,9 Hz, IH, H-4 цис); 4,92 (m, IH, H-5); 7,73 (dd, 4θ J=l,9 Hz, IH, бензотиазол H-5); 7,87 (d, J=9

Hz, IH, бензотиазол H-4); 8,18 (d, J=1 Hz, IH, бензотиазол H-7).

Следвайки процедурата за пример 1 и използвайки съответните изходни метансулфо45 нати, се получават следните азиди (таблица 2):

Таблица 2:

Ο

Прим. D No.	Добив (% от теор.)	Т.т. (°C)	Rf / елюент (отношение)	[«Id20 (ДМСО)	Мас-спектър m/z (М+Н)+
10	94	111	0,42,1 (95:5)		274

11	; N---- οβΗ5'χΗχο·'	σ	97	0,34,11(1:1)'	-128,5(с=1) 335а)
12		а	90	79	0,5,1 (95:5)	280
13			97	110	0,34, II, (4:1)	398

а) Мас-спектър (El) m/z = (M)+

Пример 17 (5S) -3- (2-метилтио-бензо [4,5-d] тиазол- 45

6-ил) -5-аминометил-оксазолидин-2-он хидрохлорид

Разбъркван разтвор от 11,58 g (36,03 mmol) от съединението от пример 9 в 25 ml 1,2-диметоксиетан се нагрява до 50°С. Прибавят се бавно и на капки 5,00 ml (43,24 mmol) триметилфосфит (отделяне на газове) и след привършване на прибавянето, разтворът се разбърква още 2 h при 90°С. Сега се прибавят на капки 7,2 ml 6N НС1 и се разбърква още 3 h при 90°С. Сместа се темперира до стайна температура, утайката се отделя чрез филтруване, промива се с 2 х 10 ml 1,2-дихлоретан и се суши под висок вакуум върху NaOH. Получават се 9,94 g (83%) от съединението от заглавието под формата на безцветно твърдо вещество. Температура на топене: 110°С

R_f = 0,09 (ацетонитрил:вода, 9:1)

Ή-ЯМР (250 MHz, D₆-DMCO) δ = 2,80 (s, ЗН, CH₃S); 3,28 (m, 2H, CH₂NH₂); 3,98

Таблица 3:

O ϋ

D— N^T)

I------------------(dd, J=7,9 Hz, 1H, H-4 транс); 4,28 (dd, J=9,9 Hz, 1H, H-4 цис); 5,02 (m, 1H, H-5); 7,70 (dd, J=l,10Hz, 1H, бензотиазол H-5); 7,89 (d, J=10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,18 (d, J=1 Hz, 1H, бензотиазол H-7).

Следвайки процедурата за пример 17 и използвайки съответните изходни азиди, се получават следните продукти (таблица 3):

Прим. D

No.

Добив Т.т. Rf/ елюент [а]ц²⁰ Мас-спектър (% от теор.) (°C) (отношение) (ДМСО) m/z (М-С1)⁺

>250 0,08,1 (10:1) -38,5(с=1) 309³)

0,16, III (9:1)

264

257 0,25, III, (9:1)

372

22		94	303 0,19, III, (9:1)
C6Hi^

351^а)

а) Мас-спектър (El) m/z = (M-CI)+

Пример 24

Метод А (5S) -3- (2-метилтио-бензо [4,5-d] тиазол6-ил) -5-ацетиламинометил-оксазолидин-2-он

Разбъркван разтвор от 9,35 g (28,17 mmol) от съединението от пример 17 в 80 ml ТХФ се смесва с разтвор на 1,24 g (30,99 mmol) натриев хидроокис в 8 ml вода. Към тази смес се прибавят бавно, на капки, при температура 0-5°С, 2,90 ml (30,99 mmol) ацетанхидрид в 3 ml ТХФ и се поддържа pH = 9 чрез едновременно прибавяне на 5 N воден разтвор на NaOH. Сместа се разбърква 1 h при 0°С и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се разбърква ²θ добре с 2 х 20 ml вода, отделя се и се суши под висок вакуум върху сикапент. След прекристализация из 2-пропанол се получават 7,88 g (83%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали. ²³

Температура на топене: 136°С

R_f = 0,15 (дихлорметан:метанол, 95:5)

Мас-спектър (DC1, NH₃) m/z = 338 (М+НГ

Ή-ЯМР (200 MHz, D₆-DMCO) δ = 1,84 ³⁰ (s, ЗН, СОСН₃); 2,79 (s, ЗН, CH₃S); 3,42 (t, >6,5 Hz, 2H, CH₂N); 3,81 (dd, >7,10 Hz, IH, H-4 транс); 4,19 (dd, J=10 Hz, IH, H-4 цис); 4,75 (m, IH, H-5); 7,72 (dd, J=l,10 Hz, IH, бензотиазол H-5), 7,85 (d, >10 Hz, IH, бензо- ³³ тиазол H-4); 8,15 (d, >1 Hz, IH, бензотиазол, H-7); 8,28 (t, J=5 Hz, IH, NH).

Пример 25 (5S) -3- (2-метил-бензо [4,5-d] оксазол-6ил) -5-ацетиламино-метил-оксазолидин-2-он

Ο

Към разбъркван, охладен до 0°С разтвор на 13,20 g (48,51 mmol) от съединението от пример 18 и 16,90 ml (121,25 mmol) триетиламин в 132 ml безводен дихлорметан, се прибавят бавно, на капки, 4,61 ml (67,43 mmol) ацетилхлорид. Сместа се разбърква в продължение на 2 h при температура 0°С, разрежда се с 200 ml вода и 150 ml дихлорметан, органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира с 20 ml дихлорметан и събраните органични екстракти се сушат върху MgSO₄. След изпаряване на разтворителя под вакуум и стриване на остатъка със 150 ml етер, се получават 11,66 g (83%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 181°С

R, = 0,40 (1, 9:1).

Мас-спектър (DC1, NH₃): m/z = 290 (М+Н)⁺

Ή-ЯМР (300 MHz, D₆-DMCO) δ = 1,83 (s, ЗН, СОСН₃); 2,60 (s, 2Н, СН₃); 3,42 (t, >7 Hz, 2Н, CH₂N); 3,82 (dd, J=7,9 Hz, IH, H-4 транс); 4,19 (dd, >10,10 Hz, IH, H-4 цис); 4,75 (m, IH, H-5); 7,47 (dd, J=l,9 Hz, IH, бензоксазол H-5); 7,64 (d, J=9 Hz, IH, бензоксазол H-6); 7,89 (d, J=1 Hz, IH, бензоксазол H-7); 8,23 (m, IH, NH).

Следвайки процедурата от примери 24 и 25 и излизайки от съответните амини, чрез ацилиране се получават следните продукти (таблица 4):

Таблица 4:

D—

О

Прим. D	Аналог.	Добив	Т.т.	Rf / елюент	[а ю20	Мас-спектър
No.	метод	(%от теор.)	(°C)	(отношение)	(ДМСО)	m/z(M-CI)+

225 0,29,1, (10:1) -20,4(c=1) 351 ^a>

B 87

167 0,74,1 (5:1)

а) Мас-спектър (El) m/z = (M)+

Пример 31 (5S) -3- (2,3-диметил-бензо [4,5-d] тиазол-6-ил)-5-ацетиламинометил-оксазолидин-2он йодид

Ο

Разбъркван разтвор от 180 mg (0,59 mmol) от съединението от пример 26 в 1,5 ml безводен ацетонитрил се смесва с 0,35 ml (5,05 mmol) йодметан и получената смес се разбърква в продължение на 5 h при 60°С, при което се отделя светла утайка. Прибавят се 40 ml етер, разбърква се добре в продължение на 10 min, утайката се отделя чрез филтруване, промива се с 5 ml етер и се суши под висок вакуум. Получават се 148 mg (56%) от съединението от заглавието под формата на светли кристали.

Температура на топене: 161°С (с разлагане)

R_f = 0,06 (ацетонитрил/вода 4:1).

Мас-спектър (FAB): 320 (М)⁺, свободен катион ‘Н-ЯМР (250 MHz, D₆-DMCO) δ = 1,85 (s. ЗН, COCH₃); 3,13 (s, ЗН, CH₃); 3,47 (m, 2H, CH₂N); 3,87 (dd, J=7,9 Hz, ΙΗ,Η-транс); 4.20 (s, 3H, CH₃N); 4,23 (dd, J=9,9 Hz, 1H, H4 пие); 4,83 (m, 1H, H-5); 8,10 (dd, J=l,5, 10 Hz, 1H, бензотиазол H-5); 8,30 (m, 2H, NH, бензотиазол H-4); 8,60 (d, J=l,5 Hz, 1H, бензотиазол H-7).

Пример 32 (5S) -3- (2-метилсулфинил-бензо [4,5d] тиазол-6-ил) -5-ацетиламинометил-оксазолидин-2-он

Ο

Разбъркван, охладен до 0°С разтвор от 500 mg (1,48 mmol) от съединението от пример 24 в смес от 6 ml дихлорметан и 9 ml хлороформ се смесва с 351 mg (1,63 mmol) 80%-на хлорпербензоена киселина и се разбърква в продължение на 3 h при температура 0°С. За понататъшна обработка сместа се излива в 20 ml наситен разтвор на NaHCO₃, органичната фаза се отделя и се суши върху MgSO₄. След изпаряване на разтворителя под вакуум и стриване на остатъка с 5 ml етер, се получават 224 mg (43 %) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 228°С.

R_f = 0,16 (дихлорметан:метанол, 95:5). Мас-спектър (FAB): m/z = 354 (М+Н)⁺ Ή-ЯМР (250 MHz, D₆-DMCO): δ= 1,85 (s, ЗН, COCH₃): 3,10 (s, ЗН, CH₃SO); 3,47 (t, J=6 Hz, 2H, CH₂N); 3,87 (dd, J=7,10 Hz, 1H, H-4 транс); 4,23 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,94 (m, 1H, бензотиазол H-5); 8,12 (d, J=10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,27 (m, 1H, NH); 8,38 (d, J=l,5 Hz, 1H, бензотиазол H-7).

Пример 33 (5S) -3-(2-бензилсулфонил-бензо [4,5d] тиазол-6-ил) -5-ацетиламинометил-оксазолидин-2-он

O

Разбърквана суспензия от 2,50 g (6,13 mmol) от съединението от пример 27 в 25 ml дихлорметан се смесва с 3,17 g (14,7 mmol) 80%на m-хлорпербензоена киселина и се разбърква в продължение на 20 h при стайна температура. След това сместа се излива в 50 ml 10%-ен разтвор на Na₂SO₃. Органичната фаза се отделя, промива се с 50 ml наситен воден разтвор на NaHSO₃ и се суши върху MgSO₄. След изпаряване на разтворителя под вакуум и хроматог рафиране на остатъка върху 120 g силикагел (етилацетат:ацетат, 9:1), се получават 1,86 g (68%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 194°С.

Мас-спектър (FAB): m/z = (М+Н)⁺

Ή-ЯМР (200 MHz, D₆-DMCO): δ = 1,84 (s. ЗН, COOCH₃); 3,45 (t, J=6 Hz, 2H, CH₂N); 3.85 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4 транс); 4,22 (dd, J=9, 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,45, 4,70 (AB, 1^=13 Hz, 2H, CH₂SO₂); 4,80 (m, 1H, H-5); 7.10-7,35 (m, 5H, Ph); 7,93 (dd, J=10 Hz, 1H, бензотиазол H-5); 8,13 (d, J=10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,30 (m, 2H, NH, бензотиазол H-7).

Пример 34 (5S)-3- (2-циклопропиламино-бензо [4,5d] тиазол-6-ил) -5-ацетиламинометил-оксазолилин-2-он

O

Суспензия от 110 mg (0,30 mmol) от съединението от пример 37 и 730 1 (10,5 mmol) циклопропиламин в 1 ml безводен ацетонитрил се нагрява в продължение на 48 h под обратен хладник. Сместа се охлажда, отделената утайка се отделя и се промива с 0,5 ml ацетонитрил и се суши под висок вакуум. Получават се 60 mg (58%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 226°С (с разлагане) .

R_f = 0,26 (дихлорметан:метанол, 92:8)

Мас-спектър (DC1, NH₃): m/z = 347 (М+Н)⁺

Ή-ЯМР (200 MHz, D₆-DMCO): d=0,58, 0,78 (m, 4H, циклопропил H); 1,82 (s, ЗН, COCH₃); 2,70 (m, 1H, циклопропил H); 3,43 (t. J=6 Hz, 2H, CH₂N); 3,77 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, K-4 транс); 4,12 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, K4 цис); 4,71 (m, 1H, H-5); 7,42 (s, 2H, бензотиазол H); 7,89 (s, 1H, бензотиазол H); 8,20-

8.35 (m, 2H, NH).

Пример 35 (5S)-3- [2-(пиридин-2-ил)тио-бензо[4,5d] тиазол-6-ил] -5-ацетиламинометил-оксазо38

Разбърквана суспензия на 300 mg (0,67 mmol) от съединението от пример 33 и 0,22 ml (1,55 mmol) триетиламин в 3 ml ацетонитрил се смесва със 165 mg (1,48 mmol) 2-меркаптопиридин и се нагрява в продължение на 21 h при 60°С. Сместа се оставя да се охлади, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства върху 45 g силикагел (дихлорметан:метанол, 95:5). Получават се 119 mg (44%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 120°С

R_f = 0,06 (дихлорметан:метанол, 95:5)

Мас-спектър (DC1, NH₃); m/z = 401 5 (М+Н)⁺

Ή-ЯМР (200 MHz, D₆-DMCO): δ = 1,83 (s, ЗН, СОСН₃); 3,45 (m, 2H, CH₂H); 3,72 (dd, J=7, 10 Hz, H-4 транс); 4,20 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,78 (m, 1H, H-5); 7,5 (m, 1H, 10 пиридил H-5); 7,70 (d, J=10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 7,8-8,0 (m, 4H); 8,20 (d, J=lHz, 1H, бензотиазол H-7); 8,28 (t, J=6 Hz, 1H, NH); 8,62 (m, 1H, пиридил H-6).

По метода, описан в примери 32, 33 и

35, се получават следните съединения (таблица 5):

Т аблица 5

Прим. R23 No.	с	Аналог, метод	Добив (% от теор.)	Т.т. (°C)	Rf / елюент (отношение)	[«Id20 (ДМСО)	Мас-спектър m/z(M+H)+
36 С6Н5-Н2С-	1	32	50	188	0,35,1(9:1)		430
37 Н3С -	2	33	40	197	0,14,1 (95:5)		370
38	0	35	9	192а)	0,17,1 (95:5)		402

а) с разлагане

Пример 39 (5S) -3-хлорметил-бензо [4,5-d] тиазол-6- дд ил) -5-ацетаминометил-оксазолидин-2-он

Суспензия от 153 mg (0,50 mmol) от съединението от пример 26 в 3 ml сулфурилхлорид се нагрява в присъствието на 10 mg азоизобутилнитрил в продължение на 11 h при 90°

С. По време на реакцията три пъти се прибавя по 10 mg азоизобутилнитрил. За обработка сместа се излива в 50 ml етер, утайката се отделя с филтруване, промива се трикратно с по 5 ml етер и се суши под висок вакуум. Получават се 120 mg (71%) от съединението от заглавието под формата на аморфна твърда маса.

R_f = 0,16 (дихлорметан:метанол 95:5)

Мас-спектър (FAB): m/z = 340 (М+Н)⁺ Пример 40 (5S) -3-(2-формил-бензо [4,5-d] тиазол-6ил)-5-ацетаминометил-оксазолидин-2-он

Ο

През охладен до -78°С разтвор на 2,50 g (6,35 mmol) от съединението от пример 28 в 125 ml дихлорметан и 12 ml метанол се пропуска смес от озон-кислород до получаване на синьо оцветяване. Накрая, в продължение на 10 min се пропуска азот, за да се отстранят остатъци от озона, след което се прибавят 1,90 mg (26,50 mmol) диметилсулфид. Сместа се разбърква 30 min при -10°С и 1 h при стайна температура, проверява се за отсъствие на озонид и след това се подлага на вакуум. Остатъкът се улавя в 50 ml дихлорметан, промива се с наситен разтвор на NaHCO₃ и се суши върху MgSO₄. След изпаряване на разтворителя и стриването на остатъка с 25 ml етер, се получават 1,70 g (79%) от съединението от заглавието под формата на кристали.

Пример 41 (5S) -3- [5 (2-хидроксиметил-бензо [4,5d] тиазол-6-ил) ] -5-ацетил-аминометил-оксазолидин-2-он

О

Разбъркван, охладен до 0°С разтвор от 82 mg (0,26 mmol) от съединението от пример 40 в 3 ml метанол се смесва с 10 mg (0,26 mmol) натриев борхидрид и се разбърква в продължение на 4 h при 0°С. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски върху 2 g силикагел (дихлорметан:метанол). Получават се 51 mg (61%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 180-182°С R_f = 0,20 (дихлорметан:метанол 9:1) Мас-спектър (DCI, NH₃) m/z = 322 (М+Н)⁺, 339 (M+NH₄)⁺

Ή-ЯМР (250 MHz, D6-DMCO) δ = 1,86 (s, ЗН, СОСН₃); 3,45 (m, 2Н, CH₂N); 3,83 (dd,

J=8, 10 Hz, 1H, H-4 транс); 4,20 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,76 (m, 1H, H-5); 4,85 (d, J=5 Hz, 2H, CH₂OH); 6,25 (bt, 1H, CH₂OH); 7,76 (dd, J=l, 10 Hz, 1H, бензотиазол H-5); 7,92 (d, J=10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,20 (d, J=lHz, 1H, бензотиазол H-7); 8,25 (m, 1H, NHCO).

Пример 42

Разбъркван разтвор на 1,35 g (4,00 mmol) от съединението от пример 24 в 6 ml в безводен ДМФ се смесва с 2,6 ml (40,00 mmol) йодметан и се нагрява в продължение на 23 h при 70°С.

След като реакционната смес се охлади, се прибавят 80 ml етер и образуваната утайка се отделя с филтруване. След разбъркване в 50 ml етанол, повторно филтруване и сушене на продукта във висок вакуум върху сикапент, се получават 1,17 g (61%) от съединението от заглавието под формата на безцветни кристали.

Температура на топене: 149°С (с разлагане)

Съединението от заглавието може да се получи по описания по-горе метод и като се излезе от съединението от пример 27, при добив 79%.

Мас-спектьр (FAB) m/z = 352 (катионМД.

‘-ЯМР (250 MHz, DMCO-d₆) δ = 8,60 (d, J=lHz, 1H, бензотиазол H-7); 8,28 (m, 1H, NHCO); 8,20 (d, J=10 Hz, 1H, бензотиазол H-4); 8,02 (dd, J=l, 10 Hz, 1H, бензотиазол H-5); 4,82 (m, 1H, H-5); 4,20 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 цис); 4,10 (s, 3H, NCH₃); 3,85 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4 транс); 3,46 (m, 2H, CH₂N); 3,12 (s, 3H, SCH₃); 1,85 (s, 3H, COCH₃).

Пример 43 (5R) -3-(2- [4'-хлорстирил] -бензо [4,5d] тиазол-6-ил) -5-метансулфонилокси-метилоксазолидин-2-он

Към суспензия от 24,2 g (63 mmol) от съединението от пример XXII в 500 ml абсолютен ТХФ, под атмосфера от аргон, се прибавят 17,4 ml (125 mmol) триетиламин и сместа се охлажда до 0°С.

Прибавят се бавно 6,1 ml (78 mmol) хлорид на метансулфоновата киселина и сместа се разбърква допълнително още 1 h при 0°С.

Сместа се оставя да пренощува при стайна температура и се излива в 4 1 ледена вода. Разбърква се кратко и отделеният продукт се отделя чрез филтруване под вакуум. Промива се с вода до неутрална реакция. Продуктът се суши под висок вакуум. Получават се 28 g (96%) от съединението от заглавието под формата на жълти кристали.

Температура на топене: 231°С

R_f = 0,23 (толуол:етилацетат = 1:2)

Мас-спектър (FAB) m/z = 465 (М+Н)⁺ Ή-ЯМР (200 MHz, DMCO-d₆) δ = 8,25 (d, J=1,5, 1H, бензотиазол H-7); 8,00 (d, J=9,5, 1H, бензотиазол H-4); 7,80 (m, ЗН, бензоти10 азол Н-5, фенил Н-3,5); 7,64 (s, 2Н, винил); 7,50 (d, J=9, 2Н, фенил Н-2,6); 5,06 (m, 1Н,

Н-5); 4,53 (m, 2Н, CH₂OMs); 4,30 (dd, J=9,5, 1Н. Н-4); 3,94 (dd, J=9,5, J=6, 1H, H-4); 3,33 (s, 3H, OSO₂CH₃).

Аналогично на метода, описан в пример

9, е получено съединението от таблица 6.

О

Таблица 6

Пр. D	Добив	Т.т. Rf	Mac
No.	(% от теор.)	°C	спектър
44	92	209 0,80,1 (95:5)	412a)

а) = Мас-спектър (ϋΟΙ,ΝΗβ) m/z = (М+Н)·^

Пример 45 (5S) -3- (2- [4’-хлорстирил] -бензо [4,5d] тиазол-6-ил) -5-аминометил-оксазолидин-2-

Към нагрята до 50°С и разбърквана суспензия от 23 g (56 mmol) от съединението от 45 пример 44 в 200 ml диметоксиетан, се прибавят бавно, на капки 11,5 ml (67 mmol) триетилфосфит (отделяне на газове).

След приключване на газоотделянето, сместа се нагрява 1 h при 90°С. Прибавят се 50 23 ml 6N НС1 и сместа се разбърква в продължение на 36 h при 90°С. След това се охлажда до стайна температура, смесва се с 200 ml диетилов етер, разбърква се още 15 min и утайката се отделя с филтруване под вакуум. Промива се с диетилов етер и се суши, първоначално във висок вакуум, след това в сушилня при 70°С.

Получават се 23,0 g (98%) от съединението от заглавието под формата на жълто твърдо тяло.

температура на топене: 225°С.

R_f = 0,12 (CH₂Cl₂:MeOH:NH_3(ag) = 100:5:2)

Ή-ЯМР (200 MHz, DMCO-d₆) δ = 8,57 (s, широк, ЗН, -NH₃); 8,24 (d, J=l,5, 1H, H-

7): 8,01 (d, J=9,5, 1H, H-4); 7,80 (m, ЗН, бензотиазол Н-5, фенил H-3,5); 7,65 (s, 2H, винил); 7,50 (d, J=9, 2H, фенил H-2,6); 5,05 (m,

1Н, Н-5); 4,30 (dd, 1=9,5, J=9,5, IH, H-4); 4,02 (dd, J=9,5, J=6, IH, H-4); 3,29 (m, 2H, CH₂NH₂)

Мас-спектър (El) m/z = 385 (M⁺)

Пример 46 5 (5S) -3- (2- [4'хлорстирил] -бензо [4,5-d] тиазол-6-ил)-5-ацетаминометил-оксазолидин-

Към разбърквана под аргон суспензия от 23 g (55 mmol) от съединението от пример 45 в 500 ml ТХФ (абсолютен), се прибавят 23,7 ml (136 mmol) диизопропилетиламин и сместа се охлажда до 0°С. Прибавят се 5,8 ml (80 mmol) ацетилхлорид и сместа се разбърква още 30 min при 0°С. 20

Сместа се темперира до стайна температура и утайката се излива в 4,5 1 вода. След разбъркване в продължение на 15 min, утайката се отделя с филтриране под вакуум и се промива с вода. Твърдата фаза се разбърква 25 още веднъж с вода и повторно се филтрува. Накрая продуктът се суши в сушилня с циркулиращ въздух при 80°С. Получават се 21,1 g (90%) от продукта от заглавието под формата на бежови кристали. 30

Температура на топене: 253°С с разла гане

R_f = 0,22 (CH₂Cl₂:MeOH:NH_3(ag) = 100:5:2) Мас-спектър (El) m/z = 427 (М)⁺ [ ] ²⁰ = (DMCO) = -29,3° (C=l) ₃₅

Н-ЯМР (200 MHz, DMCO-d₆) δ = 8,28 (tr, J=5,5, IH, NH); 8,20 (d, J=l,5, IH, H-7); 7,99 (d, J=9,5, IH, H-4); 7,80 (m, ЗН, бензотиазол Н-5, фенил Н-3,5); 7,62 (s, 2Н, винил);

7,50 (d, J=9, 2Н, фенил Н-2,6); 4,78 (m, 1Н, ₄₀ Н-5); 4,22 (dd, J=9,5, J=9,5, IH, H-4); 3,85 (dd, J=9,5, J=6,5, J=6,5, IH, H-4); 3,46 (dd, J=5,5, J=5,5, 2H, CH₂-NH); 1,85 (s, 3H, COCH₃).

Пример 47 (5S) -3- (2- [3'-бутенил] -бензо [4,5-d] -5ил)-5-ацетаминометил-оксазолидин-2-он

mg (0,065 mmol) от съединението от пример 30 се разтварят в 1 ml абсолютен ТХФ под аргон и полученият разтвор се охлажда до -76°С. Прибавят се 0,0235 ml прясноприготвен 0,83 моларен разтвор от LDA (0,195 mmol) и се разбърква в продължение на 1 h при -76°С. Прибавят се 5,6 μΐ (0,065 mmol) алилбромид и се разбърква 1 h при -76°С. Сместа се темперира до стайна температура, смесва се с 10 ml вода, екстрахира се трикратно с етилацетат, суши се върху MgSO₄ и се събира. Пречиства се върху силикагел с етилацетат: МеОН = 10:4 и се получават 12,4 mg (55%) от съединението от заглавието.

R_f = 0,20 (етилацетат:МеОН = 100:4) Мас-спектър (El) m/z = 345 (М)⁺ Н-ЯМР (200 MHz, DMCO-d₆) δ = 8,15 (rr. J=6, IH, NH); 7,9 (m, 2H, бензотиазол H4.7); 7,55 (dd, J=2, IH, H-6); 5,77 (m, IH, CH=CH₂); 4,98 (m, IH, CH=CH₂); 4,89 (m, IH, CH=CH₂); 4,62 (m, IH, H-5); 4,09 (dd, J=9,5, IH, H-4); 3,70 (dd, J=9,5, J=6, IH, H4): 3,30 (dd, J=6, J=6, 2H, CH₂-NH); 3,06 (tr, 1=1,5, 2H, CH₂-CH₂-CH=CH₂); 2,45 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂); 1,70 (s, 3H, COCH₃).

Пример 48 (5S) -3- [2- (етоксикарбонилметилтио) бензоксазол-6-ил] -5-ацетиламинометилоксазолидин-2-он

290 mg (1,1 mmol) от съединението от пример XXXVI и 193 mg (1,2 mmol) калиевоетилдитиокарбонат в 6 ml етанол се разбърк- 50 ват в продължение на 8 h при 70°С. Разтворителят се отстранява, остатъкът се суспендира в 20 ml метанол и се смесва с 265 mg (1,6 mmol) етилов естер на бромоцетна киселина. След 1 h при 0°С, към сместа се прибавят 40 ml вода, водната фаза се екстрахира с етилацетат, събраните органични фази се сушат (Na₂SO₄) и разтворителят се отстранява. Остатъкът се прекристализира из метанол.

Добив: 155 mg (36%)

R_f = 0,67 (VII, 1:1)

Температура на топене: 146-147°С 5 [ос] ²⁰ = -19,05 (с=0,5, DMCO) Мас-спектър (FAB): m/z = 394 (М⁺+Н) Ή-ЯМР (250 MHz, D₆-DMCO): 1,20 (t, ЗН, СН₃); 1,80 (s, ЗН, NHCOCH₃); 3,35-3,45

Таблица 7 (m, 2Н, CH₂N); 3,80 (dd, 1Н, Н-4); 4,10-4,25 (т, ЗН, СО₂СН₂, Н-4); 4,70-4,85 (т, 1Н, Н-

5), 7,48 (dd, 1Н, бензоксазол Н-5); 7,60 (d, 1Н, бензоксазол Н-4); 7,90 (d, 1Н, бензоксазол Н-7); 8,23 (bs, ΙΗ, NH).

Дадените в таблица 7 съединения са получени по методи, аналогични на описания в пример 48.

о

о

Пр. No.	D	Добив (% от теор.)|	Т.т. °C	Rf елюент (отн)	[а]о20 (ДМСО)	м-с (FAB)m/z (М+Н) +
49	—χΧΧ	92	205-206	0,65 VII (1:1)	-21,9 (с= 1,0)	321·’
50	CH,_s^zNV^	83	163-165	0,62 VII (1:1)	-	321»
51	—ЧХГ	40	181-182	0,59 VII (1:1)	-19,0 (с= 1,0)	347”
52		47	145-147	0,60 VII (1:1)	-19,0 (с = 1,0)	347»)
53		60	169-170	0,65 VII (1:1)	-15,9 (с = 0,5)	397»)
54		30	150-151	0,77 VII (1:1)	-	397»)
55	^-Αχχ	56	158-159	0,73 VII (1:1)	-15,1 (с = 0,5)	476
56	—(XX	30	147-148	0,65 VII (1:1)	-	476

а) Мас-спектър (El) m/z = (M) +

Пример 57 (5S) -3- (бензоксазол-6-ил) -5-ацетиламинометилоксазолидин-2-он

Смес от 500 mg (1,88 mmol) от съединението от пример XXXVI, 50 1 концентрирана солна киселина и 13 ml триетилортоформиат се разбърква в продължение на 2 дни при стайна температура. Излишъкът от ортоестер се отделя под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски.

Добив: 363 mg (70%)

R₍: 0,18 (VII, 5:1)

Температура на топене: 185,5°С [а] ²⁰ = 26,7 (с=1,0, DMCO)

Мас-спектър (El): m/z 272

Ή-ЯМР (250 MHz, D₆-DMCO): δ= 1,85 (s, ЗН, СОСН₃); 3,47 (t, J=6 Hz, 2H, CH₂N); 5 3,87 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4); 4,23 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,55 (dd,

1H, бензоксазол H-5); 7,80 (d, J=l,5 Hz, 1H, бензоксазол H-4); 7,95 (d, J=l,5 Hz, 1H, бензоксазол H-7); 8,25 (bt, J=l,5 Hz, NH); 8,70 (s, 1H, бензоксазол H-2).

Дадените в таблица 8 съединения са получени по методи, аналогични на описания в пример 57.

Таблица 8

Пр.

Добив Т.т. R_f елюklo²⁰ м-с

No.

(% от °C ент (ДМСО) теор.) (отн) (El)m/z (М+)

50 170

ЮЛ ¹---------------0

Съединенията, дадени в таблица 9 са получени по следните методи:

1) 1 mmol сулфон 37 с 10 mmol нуклеофил 20 в 4 ml ацетонитрил в 4 ml ацетонитрил се нагряват в продължение на 2 дни под обратен хладник. Останалото е както в пример 34 или 35;

2) 1 mmol сулфон 37 с 35 mmol от нуклеофила в 4 ml ацетонитрил се нагряват 2 дни под 25 обратен хладник. Останалото е както в пример или 35;

3) 1,05 mmol КН се смесват с 1,05 mmol от нуклеофила в 4 ml ДМФ и накрая се приба-

Таблица 9

0,47, VII, (1:1) -26,7 (с=1) 275 вя 1 mmol сулфон 37 при 0°С. Сместа се темперира до стайна температура и се разбърква в продължение на 1 h. Смесва се с диетилов етер и отделя с филтруване под вакуум;

4) Обменна реакция от пример 89 с 6N НС1/диоксан;

5) Обменна реакция от пример 83 с 4N НС1/диоксан;

6) Обменна реакция от пример 87 с НС1/ етер;

7) М⁺ на катиона, противоположен йон CH₃so₂-.

NH —CO-CHj

Πρ. No.	R2	Метод	Добив (% от теор.)	Т.з. °C	R( елюент (отн)	М-С m/z (М+Н) +
59		1)	85	>250	0.5 (I) 10:1	482
60	CF\ 0-0	1)	26,4	225	0.35 ω 10:1	520
61	c Fs—N\ ZN ~	1)	85	>250	0,35 (I) 10:1	520
62	0 /—\ JI 0 __/ N~ ----------------------------al	1)	61,8	219	0,39 (I) 10:1	503
63	/—\	2)	55,2	147	0.35 (1) 10:1	434 M*N

Пр. No.	R2	Метод	Добив %OT reop.)	T.3. °C	R( елюент (отн)	M-C m/z (M + H) +
64	HN/ V M	2)	96	amorph	0,12 (I) 10:1	390
65		1)	95,8	168	0,45 (1) 10:1	441
66	„xr-	I)	35,6 ί	203	0.54 (I) 10:1	465
67	o 1	1)	85,9	214	0,39 (1) 10:1	418
68	CH. r-O CH3	1)	48,1	221 Zers.		412 7)
69	A	1)	90	>250	0,53 (1) 10:1	385
70	HO . H	1)	47	183	0,14, I (9:1)	351
71	ho'V^n/ H	1)	42	182	0,20, 1 (9:1)	365
72	H 0 0 s/'4 N H	1)	53	73	0,40, I (9:1)	395
73	1—A HO^N^N^	1)	68	149	0,37, III (4 1)	406
74	CH3\^ xn OH H	1)	59	93	0.19,1 (9:1)	365
75	CH’\ /CH’ HO X '''''A	1)	43		0.12, I (9:1)	379
76	1 0 <A	1)	85,7	223-224	0,46	453
77	< XPvj-	1)	28	206-207	0,4	510
78	A- o n'^^' \__! \/	l)	83,8 | 181-182	0,11	489
79	— 0 1	1)	80,7	>250	0,36 —	454

Пр. No.	R2	Метод	Добив (% от теор.)	Т.з. °C	Rf елюент (отн)	M-C m/z (М+Н) +
80	0 iN ~4CZ/—nC /*—	1)	30,5	>250	0,44	497
81		3)	30	165-167	0,46	362
82	CH’-N^£>- ch/	1)	42	183	0,2/1 (10:1)	447
83	CX> 0	l)	47	188	0,45/1 (10:1)	432
84	HO—\l —	1)	65	211	0,2/1 (10:1)	391
85		1)	19	131	0,05/1 (10:1)	432
86	<:CU-	1)	31	227	0,35/1 (10:1)	441
87	СЪ-	Ο	52	214	0,2/1 (10:1)	398
88	CH,. ch< 1 CH3	1)	43	114	0,2/1 (10:1)	406
89	CH’ n '—4 mnv- CH, o	1)	38	208	0,45/1 (10:1)	476
90	x HCI Н1/ \| — \/	4)	99	201	•	376
91	0K3~	5)	90	-	0,49/1 (10:1)	389
92	xHCI	6)	99		-	-
93	H CH, J. - 0An^ch, 1 H	1)	43	207 u.Zersetzung

Claims (7)

1. Патентни претенции

   1. Съединения с обща формула в която А означава кислороден атом или остатък с формула -S (0)_а, в която а има стойност цяло число 0 или 2; Rj е азидогрупа или група с формула 0-SO₂R₃ или -NR₄R₅, в която R₃ означава алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или фенил, който евентуално може да бъде заместен с алкил, притежаващ до 4 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, R₄ и R₅, които могат да бъдат еднакви или различни, означават циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, водород, фенил или алкил, притежаващ до 8 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, или защитна аминогрупа, или R₄ или R₅ означават група с формула -CO-R₆, в която R₆ е циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, алкил или алкокси с до 8 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, фенил или водород, G, L и М са еднакви или различни и означават водород, карбоксигрупа, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро; алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги, съдържащи до 6 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома или с група с формула -NR_?R_g, в която R_? и R₈ са еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или фенил, или заедно с азотния атом образуват 5- или 6-атомен, наситен хетеропръстен, евентуално с друг хетероатом от групата N, S и/или 0, който от своя страна евентуално, също така при друг азотен атом, може да бъде заместен с алкил или ацил с неразклонена или разклонена верига, съдържаща до 3 въглеродни атома, и/или означават група с формула -NR_?R_g, в която R_?. и R_g са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения на R_? и R_g и са еднакви или различни от тях и/или евентуално означават (C₂-C_g)алкенилфенил, фенил или 5- или 6-атомен наситен или ненаситен хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N и/или 0, които от своя страна евентуално могат да бъдат заместени с група с формула -CO-NR₉R₁₀, NR_nR₁₂, 5 или NR₁₃-SO₂-R₁₄, R₁₅R_I6N-SO₂- или R₁₇-S(0)_b, в които Ь означава 0, 1 или 2, R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₅ и R₁₆ са еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига, съдържащ до 6 въглеродни атома или 10 фенил, R_H и R₁₂ са еднакви или различни и притежават дадените по-горе значения за R. и R_g и са еднакви или различни от тях, R₁₄ и R_]7 са еднакви или различни и имат дадените погоре значения за R₃ и са еднакви или различни 15 от него, и/или евентуално, те самите могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместителя, подбрани от карбокси, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро, фенил, алкокси с неразклонена или разклонена верига, 20 алкоксикарбонил, алкилтио или ацил със съответно до 6 въглеродни атома, или с алкил с неразклонена или разклонена верига, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси. алкокси с неразклонена или разклонена верига 25 или ацил с до 5 въглеродни атома или с група с формула -NR_lgR₁₉, в която R_1S и R₁₉ имат даденото по-горе значение за R₇ и R_g и са еднакви или различни от тях, R₂ означава водород, формил, карбокси, алкоксикарбонил с неразк30 лонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 8 въглеродни атома всеки, евентуално заместени с хидрокси, халоген или с алкокси, ацил, алкилтио или ал35 коксикарбонил с неразклонени или разклонени вериги с до 6 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген или арил с 6 до 10 въглеродни атома, евентуално заместен с карбокси, халоген, циано, 40 формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 6 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, или озна45 чава остатък с формула -NR₂₀R₂₁, или -OR,, S(0)_c-R₂₃, в която R₂₀ означава циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, фенил, ацил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разк50 лонена верига с до 8 въглеродни атома, евентуално заместени с хидрокси, с алкокси с неразклонена или разклонена верига или с алкокси, заместен с хидроксигрупа с до 6 въглеродни атома, с 5- до 6-атомен ароматен хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N и/или 0 или с фенил, който от своя страна е заместен с хидрокси, трифлуорометил, халоген, нитро или с алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или алкил, евентуално заместен с остатък с формула -NR₁₄R_2J или с в която R₂₄ и R_2J са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или R₂₀ е остатък с формула

   С R₂₆

   R₂₇— СН — в която R₂₆ означава хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или остатък с формула -NR₂₈R₂₉, в която R₂₈ и R₂₉ са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или фенил; R₂₇ означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 7 въглеродни атома, евентуално заместен с индолил, хидрокси, меркаптил, имидазолил, метилтио, амино, фенил, хидрокси заместен фенил или с остатък с формула -CO-NH₂, -СО₂Н или HN=Cnh₂

   R₂₀ е остатък с формула / \l-(CH₂)dв която d означава 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, Т е кислороден атом или е група с формула =СН₂ или -NRj₀, в която Rj₀ означава кислород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с хидроксигрупа, и R₂₁ има значението на Rj₀ и е еднакъв или различен от него или означава водород, R₂₂ означава алкил с неразклонена или разклонена верига, притежаващ до 8 въглеродни атома, евентуално заместен с алкокси с неразклонена или разклонена верига, или с хидрокси, или с алкокси заместен алкокси, притежаващ до 6 въглеродни атома, с циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или с 6-атомен ароматен, евентуално бензокондензиран хетеропръстен, заместен с до 4 азотни атома, който от своя страна може да бъде до два пъти заместен с еднакви или различни заместители от групата: нитро, трифлуорометил, халоген, циано, хидрокси или алкил, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома всеки, или R₂₂ означава остатък с формула в която е има дадените по-горе значения за d и може да е еднакво или различно от него, W има дадените по-горе значения за Т и може да е еднакво или различно от него, или R₂₂ означава фенил или пиридил, е има стойност 0, 1 или 2, Ry означава алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 16 въглеродни атома, евентуално заместен с алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или с фенил, или с един 5- или 7-атомен ароматен хетеропръстен, съдържащ до 3 хетероатома от групата S, N или 0, или арил с от 6 до 10 въглеродни атома или един 5- до 7-атомен ароматен хетеропръстен, съдържащ до 3 хетероатома от групата S, N или 0, при което дадените погоре пръстени могат евентуално да бъдат до два пъти заместени с еднакви или различни от следните заместители: карбокси, халоген, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 6 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или R₂ означава морфолинил или остатък със следната формула в която R_3I и Rj₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и и са еднакви или различни от тях, R₃₃ и R₃₄ образуват заедно остатък с формула =0 или R₃₃ и R₃₄ са еднакви или различни и означават водород, хидрокси или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, евентуално заместени с група с формула -NR₄₁R₄₂, в която R₄₁ и R₄₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R_2J и са еднакви или различни от тях, f има стойност 0 или 1, g има стойност 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6, R_3J означава арил с 6 до 10 въглеродни атома или 5- до 6-атомен ароматен пръстен, евентуално също така и бензокондензиран хетеропръстен с до 3 хетероатома от групата S, N или 0, при което всички пръстенни системи могат да бъдат заместени с до три заместителя, които са еднакви или различни и са от групата: нитро, циано, хидрокси, фенил, халоген, трифлуорометил, алкил, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома или R_3J означава морфолинил, хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или остатък с формула

   -NR..R,, или -CO-R„, в които R,, и R,, са еднакви или различни и имат дадените погоре значения за R₂₄ и R_2J, R₄₅ означава морфолин, хидрокси или алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, R₃₆ и R₃₇ са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома или бензил, R₃₈, R₃₉ и R₄₀ са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R₃₀ и са еднакви или различни от него, 1 е цяло число, 1 или 2, и солите им.
2. 2. Съединения съгласно претенция 1, в които А означава кислороден атом или остатък с формула -S(0)_a, в която а означава 0 или 2, R₍ е азидогрупа или група с формула -0-SO₂R₃ или -NR₄R₅, в която R₃ е алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, фенил или толуил, R₄ и R₅, които могат да бъдат еднакви или различни, означават циклопропил, циклопентил, циклохексил, водород, фенил, алкил или алкокси, притежаващи до 6 въглеродни атома с неразклонена или разклонена верига, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или R₄ и R₅ означават група с формула -CO-R₆, в която R₆ означава циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, ал- кил или алкокси с до 6 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, фенил или водород, G, L и М са еднакви или различни и означават: водород, карбоксигрупа, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорометил, формил, нитро; алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги, съдържащи до 3 въглеродни атома, или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или с група с формула -NR_?R_g, в която R, и R_g са еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или фенил, или заедно с азотния атом образуват морфолинилов, пиролидинилов, пиперазинилов или пиперидинилов пръстен, който евентуално чрез свободна N-функционална група, може да бъде заместен с метил, етил или ацетил, и/или евентуално означават група с формула -N1%.^., в която R_T и R_g, са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения на R₇ и R_g и са еднакви или различни от тях и/или евентуално означават (С₂-С₄)-алкенилфенил, фенил, пиридил или тиенил, които от своя страна евентуално могат да бъдат заместени с група с формула -CO-NR,R_]0, -NR_hR₁₂, -NR_l3, -SO₂-R,₄, R,₅R_I6NSO₂- или -R₁₇-S(0)_b, в която b означава 0, 1 или 2, R,, R_1q, R_]3, R₁₅ и R_]6 са еднакви или различни и означават водород, алкил с неразклонена или разклонена верига, съдържащ до 4 въглеродни атома или фенил, R₁₍ и R_I2 са еднакви или различни и притежават дадените по-горе значения за R, и R, и са еднакви или различни от тях, ^R14 ^{И R}17 са еднакви или различни и имат дадените по-горе значения за R₃ и са еднакви или различни от него, и/или евентуално, те самите могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместителя, подбрани от карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, фенил, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонена или разклонена верига, със съответно до 4 въглеродни атома, които от своя страна може да бъдат заместени с хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига или ацил с до 4 въглеродни атома или с група с формула -NR_lgR₁₉, в която R_lg и R₁₉ имат даденото погоре значение за R₇ и R_g и са еднакви или различни от тях, R₂ означава водород, формил, карбокси, алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома или алкил, или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома всеки, евентуално заместени с хидрокси, флуор, хлор, бром или с алкокси, ацил, алкилтио или алкоксикарбонил с неразклонени или разклонени вериги с до 6 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с флуор, хлор или бром или означава фенил, евентуално заместен с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 4 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или остатък с формула -NR₂₀R_2|, -OR₂₂ или -S(0)_cR₂₃, в която R₂₀ означава циклопропил, цик лопентил, циклохексил, фенил, ацил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с хидрокси, с алкокси с неразклонена или разклонена верига или с алкокси. заместен с хидроксигрупа с до 5 въглеродни атома, пиридил, пиразинил, пиримидил или с фенил, който от своя страна е заместен с хидрокси, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, нитро или с алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, или алкил, евентуално заместен с остатък с формула -NR₂₄R₂₅ или с в която R₂₄ и R_2J са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или R₂₀ е остатък с формула

   С R₂6

   I r₂₇— СН— в която R₂₆ означава хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или остатък с формула NRjjRj,, в която R_2g и R₂₉ са еднакви или различни и означават водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил, циклохексил или фенил, R₂₇ означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома, евентуално заместен с фенил, или R₂₀ е остатък с формула / \1-(СН₂)0в която d е цяло число 0, 1, 2 или 3, Т е кислороден атом или е група с формула -СН₂ или -NR₃₀, в която R₃₀ означава водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с хидроксигрупа, и R_2I има значението на R₂₀ и е еднакъв или различен от него или означава водород, R₂₂ означава алкил с неразклонена или разклонена верига, имащ до 6 въглеродни атома, евентуално заместен с алкокси с неразклонена или разклонена верига, или с хидрокси, или с алкокси заместен алкокси, притежаващ до 5 въглеродни атома, циклопро пил, циклопентил, циклохексил, пиридил, пиримидил, пиразинил или хинолил, които от своя страна могат да бъдат заместени със следните заместители: нитро, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, циано, хидрокси или алкил, алкок- 5 си или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома всеки, или R₂₂ означава остатък с формула у/ \|-(СН₂)ев която е има дадените по-горе значения за d и може да е еднакво или различно от него, W има дадените по-горе значения за Т и може да е еднакво или различно от него, или R₂₂ означава фенил или пиридил, е е цяло число 0, 1 или 2, R₂₃ означава алкил или алкенил с неразклонени или разклонени вериги с до 14 въгле родни атома, евентуално заместени с алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или с фенил, тиенил, фурил, пирил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил или пиридазинил, или означава фенил, тиенил, фурил, пиролил, имидазолил, пиридин, пиразинил, пиримидил или пиридазинил, при което гореспоменатите пръстенни съединения евентуално могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместители от групата: карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорометил, формил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 4 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или R₂ означава морфолинил или остатък със следната формула f

   в която R₃₁ и R₃₂ имат дадените по-горе значения за и са еднакви или различни от тях, ^R33^H R₃₄ образуват заедно с остатък с формула =0 или R₃₃ и R₃₄ са еднакви или различни и означават водород, хидрокси или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, евентуално заместени с група с формула -NR₄₁R₄₂, в която R₄₁ и R₄₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R_2J и са еднакви или различни от тях, f е цяло число, 0 или 1, g е цяло число, 0, 1, 2, 3 или 4, R₃₅ означава фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил или хинолил, които от своя страна могат да бъдат заместени с до два еднакви или различни заместители от следните: нитро, циано, хидрокси, фенил, флуор, хлор, бром, трифлуорометил или алкил, алкокси или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 4 въгле45 родни атома или R_3J означава морфолинил, хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или остатък с формула

   -NR,,R.. или -CO-R.,, в които R., и R^ са еднакви или различни и имат дадените погоре значения за R₂₄ и R_2J, R₄₅ означава морфолинил, хидрокси или алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 5 въглеродни атома, R₃₆ и R₃₇ са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома или бензил, R₃₈, R₃₉ и R₄₀ са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R₃₀ и са еднакви или различни от него, 1 е цяло число, 1 или 2, и солите им.
3. 3. Съединения съгласно претенция 1, в които А означава кислороден атом или остатък с формула -S(0)_a, в която а има стойност цяло число 0 или 2, 1% означава азидогрупа или група с формула -OSO₂R₃ или -NR₄R₅, в която R₃ означава метил, етил, фенил или толуолил, R₄ и R_s, които могат да бъдат еднакви или различни и означават циклопропил, циклопентил, циклохексил, водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига, с до 5 въглеродни атома или R₄ и R₅ означават група с формула -CO-R₆, в която R₆ означава циклопропил, циклопентил, циклохексил, алкил или алкокси с до 4 въглеродни атома, с неразклонена или разклонена верига, фенил или водород, G, L и М са еднакви или различни и означават водород, карбоксигрупа, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, нитро или алкил с неразклонена или разклонена верига, с до 3 въглеродни атома и/или означават група с формула -NR₇,R_g„ в която R_?. и R_g, са еднакви или различни и означават водород или метил, R^, означава водород, формил, карбокси, алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или алкил или алкенил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома всеки, евентуално заместен с хидрокси, флуор, хлор, бром или с алкокси, ацил, алкилтио или алкоксикарбонил с неразклонени или разклонени вериги с до 3 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с хлор, или означава фенил, евентуално заместен с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил, или ацил с неразклонени или разклонени вериги с до 3 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, или означава остатък с формула -NR₂₀R₂₁, -0R₂₂ или S(0)_c-R₂₃, в която R₂₀ означава циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, ацил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с хидрокси, с алкокси с неразклонена или разклонена верига или с алкокси, заместен с хидроксигрупа с до 3 въглеродни атома, пиридил, пиразинил, пиримидил или с фенил, който от своя страна е заместен с хидрокси, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, нитро или с метокси или етокси, или алкил, евен туално заместен с остатък с формула -NR₂₄R₂₅ или с в която R₂₄ и R_2J са еднакви или различни и означават водород, метил или етил, или R₂₀ е остатък с формула

   Ч С Rgg r₂₇— сн— в която R₂₆ означава хидрокси, метокси, етокси или остатък с формула -NR_2gR₂₉, в която R₂₈ и R₂₉ са еднакви или различни и означават водород, метил, етил, циклопропил, или фенил, R₂₇ означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, евентуално заместен с фенил, или R₂₀ е остатък с формула / \l-(CH₂)dв която d означава 0, 1 или 2, Т е кислороден атом или е група с формула -СН₂ или NR₃₀, в която R₃₀ означава водород или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, евентуално заместен с хидроксигрупа, и R_2[ има значението на R₂₀ и е еднакъв или различен от него или означава водород, R₂₂ означава алкил с неразклонена или разклонена верига, притежаващ до 4 въглеродни атома, евентуално заместен с алкокси с неразклонена или разклонена верига, или с хидрокси, или с алкокси заместен алкокси, притежаващи до 4 въглеродни атома, циклопропил, циклопентил, циклохексил, пиридил, пиразинил или пиримидил, които от своя страна могат да бъдат заместени с нитро, трифлуорометил, флуор, хлор, бром, циано, хидрокси или алкил, алкокси или ацил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома всеки, или R₂₂ означава остатък с формула у/ \-(СН₂)ев която е има дадените по-горе значения за d и може да е еднакво или различно от него, W има дадените по-горе значения за Т и може да е еднакво или различно от него, или R₂₂ означава фенил или пиридил, е е цяло число 0, 1 или 2, R₂₃ означава алкил или алкенил с неразклонени или разклонени вериги с до 13 въглеродни атома, евентуално заместени с алкоксикарбонил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или с фенил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидил, или означава фенил, тиенил, пиридил, пиразинил 5 или пиримидил, при което гореспоменатите пръстенни съединения евентуално могат да бъдат заместени със заместители от групата: кар бокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, трифлуорометил, формил, нитро, алкокси, алкоксикарбонил или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 4 въглеродни атома или с алкил с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, или R₂ означава морфолинил или остатък със следната формула в която R_3I и R₃₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R_2J и са еднакви или различни от тях, R₃₃ и R₃₄ образуват заедно остатък с формула =0 или R₃₃ и R₃₄ са еднакви или различни и означават водород, хидрокси или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома, евентуално заместени с група с формула -NR₄₁R₄₂, в която R₄₁ и R₄₂ имат дадените по-горе значения за R₂₄ и R^ и са еднакви или различни от тях, f означава 0 или 1, g означава 0,1,2 или ³’^R35 означава фенил, пиридил, пиразинил или пиримидил, които от своя страна могат да бъдат заместени със следните заместители: нитро, циано, хидрокси, фенил, флуор, хлор, бром, трифлуорометил или алкил, алкокси или ацил с неразклонени или разклонени вериги, с до 3 въглеродни атома или R₃₅ означава морфолинил, хидрокси, алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или остатък с формула

   -NR.,R.. или -CO-R,,, в които R., и R,. са еднакви или различни и имат дадените погоре значения за R₂₄ и R_2J, R_4J означава морфолинил, хидрокси или алкокси с неразклонена или разклонена верига с до 4 въглеродни атома, R₃₆ и R₃₇ са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с неразклонена или разклонена верига с до 3 въглеродни атома или бензил, R₃₈, R₃₉ и R₄₀ са еднакви или различни и имат даденото по-горе значение за R₂₈ и са еднакви или различни от него, 1 означава 1 или 2, и солите им.
4. 4. Съединения съгласно претенция 1, в които G, L и М означават водород и оксазолидиновият остатък е свързан към 5-то или 6-то

   35 място на фениловия пръстен.
5. 5. Метод за получаване на съединенията съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че [А] първоначално съединения с обща формула в която A, G, L, М и R₂ имат дадените погоре значения, чрез взаимодействие с (Cj-C₄)алкил- или с хлориди на фенилсулфоновата киселина в инертни разтворители и в присъствието на основа, се превръщат в съответните съединения с обща формула (Id)

   NH-CO-R₆ в която A, G, L, М, Rj и 1% имат дадените по-горе значения, след което се получават, при взаимодействие с натриев азид в инертен разтворител, азидите с обща формула в която A, G, L, М и Rj имат горните значения, и в следващ етап, при взаимодействие с (Cj-C^OIj-P или с Ph₃P, за предпочитане - (СН₃0)₃Р, в инертен разтворител, с киселина, се получават амините с обща формула в която A, G, L, М и Rj имат същите значения и при взаимодействие с ацетанхидрид, ацетилхлорид или с други ацилиращи агенти с обща формула

   Y-CO-R (Ш) в която R₆ има даденото по-горе значение и Y означава халоген, за предпочитане хлор или остатък с формула -OCOR₆, в инертен разтворител, се получават съединенията с обща формула в която A, G, L, М, R₂ и R₆ имат значенията, дадени по-горе, в случай на Sокиси, като се излезе от съответните S10 алкилсъединения, се окисляват с ш-хлорпербензоена киселина [В], в случай на заместителни реакции, като се излезе от сулфонилни съединения, при заместването се въвеждат нуклеофили [С], а също така може да се проведе 15 и алкилхалогениране по познати методи [D], и евентуално, като се излезе от съединения с R₂ = 2-фенилвинил, първоначално се провежда окисление до съответните формилови производни и във втори етап се извършва редук20 ция по познатите методи [Е], в случай, когато

   R₄> R₅> r₇, R_T, r₈, Rg., r₉, R₁₀, R_H, R_]2> R₁₃, R_I6, ^R1S’ ^R19’ ^R21’ ^R24’ ^R25’ ^R31’ ^R32’ ^R41’ ^R42’ ^R43 или ^R44 не са равни на Н, евентуално може да се извърши алкилиране съгласно познатите 25 методи, и евентуално могат да се внедрят други заместители или функционални групи съгласно известните методи, като например оксиредукционни реакции, заместителни реакции и/или осапунване или използване на защитни

   30 групи.
6. 6. Използване на съединенията съгласно претенции от 1 до 4 за производство на лекарствени средства.
7. 7. Лекарствени средства, съдържащи

   35 съединенията съгласно претенции от 1 до 4.