RO115263B1 - Benzoxazolil- si benztiazoliloxazolidinone, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica, antibacteriana - Google Patents

Benzoxazolil- si benztiazoliloxazolidinone, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica, antibacteriana Download PDF

Info

Publication number
RO115263B1
RO115263B1 RO95-01322A RO9501322A RO115263B1 RO 115263 B1 RO115263 B1 RO 115263B1 RO 9501322 A RO9501322 A RO 9501322A RO 115263 B1 RO115263 B1 RO 115263B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
carbon atoms
linear
branched
alkoxy
formula
Prior art date
Application number
RO95-01322A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Habich
Bernd Riedl
Martin Ruppelt
Andreas Stolle
Hanno Wild
Rainer Endermann
Klaus Dieter Bremm
Hein Peter Kroll
Harald Lebischinski
Klaus Schaller
Hans Otto Werling
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of RO115263B1 publication Critical patent/RO115263B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la benzoxazolil- și benztiazoliloxazolidinone utilizate ca medicamente antibacteriene, la un procedeu pentru prepararea acestora, precum și la o compoziție farmaceutică antibacteriană care îi conțin.
Sunt cunoscute N-ariloxazolidinone având o acțiune antibacteriană (Brevete US 5254577, 4705799, 4801600, 4921869, 4965268, EP 311090, 312000).
De asemenea, sunt cunoscuți derivați de oxazolidinonă cu acțiune de inhibare a monoaminooxidazei, precum și procedee pentru prepararea acestora (PCT 93081-79A)
Se cunosc, de asemenea, N-aril-N-acil-3-aminooxazolidin-2-one, care prezintă activitate fungicidă sau sub formă de compoziții (RO 81676)
Invenția lărgește gama derivaților de benzoxazolil- și benztiazoliloxazolidinone, prin aceea că, prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale (I):
în care: A reprezintă un atom de oxigen sau reprezintă un radical cu formula -S(0)a, în care, a este O sau 2, R1 reprezintă azido sau reprezintă o grupă cu formula 0S02R3 sau -NR4R5, în care R3 reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau fenil, eventual substituit, cu alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon; R4 și R5 sunt identici sau diferiți și reprezintă cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon sau o grupă de protecție pentru amino sau R4 sau R5 reprezintă o grupă cu formula -C0-R6, în care R6 reprezintă cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, alchil linear sau ramificat, alcoxi linear sau ramificat, având în fiecare caz până la 8 atomi de carbon, fenil sau hidrogen; G, L și M sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, carboxi, halogen, ciano, formil, trifluorometil, nitro sau alcoxi linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil având în fiecare caz până la 6 atomi de carbon sau reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care pot, la rândul lor, să fie substituiți cu hidroxi, cu alcoxi linear sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula -NR7R8, în care: R7 și R8 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau fenil sau formează împreună cu atomul de azot un inel heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri, care mai poate conține, eventual, încă un heteroatom din seria constând din N, S și/sau □, care la rândul lui poate fi, eventual substituit, de asemenea, la un alt atom de azot, cu alchil linear sau ramificat sau acil, având până la 3 atomi de carbon și/sau reprezintă o grupă cu formula: -NR7'R8 ', în care R7' și R8 ' sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus, pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți de aceștia și/sau reprezintă, eventual, alchenil(C2-Cg)fenil sau un radical heterociclic saturat sau nesaturat cu 5 sau 6 membri, având până la 3 heteroatomi din seria constând din N, S și/sau O, fiecare dintre ei fiind, eventual, substituit cu o grupă cu formula: -CONR9R10, NR11R12, NR13 -S02-R14, R15R16N-SQ>- sau R7-S-(0V, în care b este □, 1 sau 2, R9, R10, R13, R15 și R16 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau fenil, R11 și R12 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți de aceștia, R14 și R17 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate
RO 115263 Bl mai sus, pentru R3 și sunt identici sau diferiți de acesta și/sau la rândul lor sunt, 50 eventual, substituiți până la de două ori, în mod identic sau diferit cu carboxi, halogen, ciano, formil, trifluorometil, nitro, fenil, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil având în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care, la rândul lor pot fi, eventual, substituiți cu hidroxi, alcoxi linear sau ramificat sau acil, având până la 5 atomi de 55 carbon sau cu o grupă cu formula: -NR1SR19, în care, R18 și R19 au semnificațiile menționate mai sus, pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți de aceștia; R2 reprezintă hidrogen, formil sau carboxi sau reprezintă alcoxicarbonil, linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau reprezintă alchil linear sau ramificat sau alchenil, având în fiecare caz până la 8 atomi de carbon, fiecare dintre ei fiind, eventual, substituit cu 60 hidroxi, halogen sau alcoxi linear sau ramificat, acil, alchiltio sau alcoxicarbonil, linear sau ramificat, având în fiecare caz până la 6 atomi de carbon sau fenil, care poate la rândul lui să fie substituit cu halogen sau reprezintă arii având 6 până la 10 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu carboxi, halogen, ciano, formil, trifluorometil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil,linear sau ramificat, 65 având în fiecare caz până la 6 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau reprezintă un radical cu formula -NR20R21, OR22 sau -S(O)c-R23,în care R20 reprezintă cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, fenil, acil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau alchil linear sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, care este,eventual, substituit cu hidroxi, 70 alcoxi linear sau ramificat sau alcoxi substituit cu hidroxi având, în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon, cu un radical heterociclic aromatic cu 5 sau 6 membri, având până la 3 heteroatomi, din seria constând din N, S și/sau O sau cu fenil, care poate la rândul lui să fie substituit cu hidroxi, trifluorometil, halogen, nitro sau cu alcoxi, linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau cu alchil.eventual, substituit 75 cu un radical cu formula -NR24R25 sau:
în care: R24 și R25 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau R20 reprezintă un radical cu formula:
în care: R26 reprezintă hidroxi, alcoxi, linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau un radical cu formula -NR28R29, în care R28 și R29 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon sau fenil, R27 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 7 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu indolil, hidroxi, mercaptil, imidazolil, metiltio, amino, fenil, fenil substituit cu hidroxi sau cu un radical cu formula -C0-NH2, -C02H sau
HN=CI NH2 sau
RO 115263 Bl
R20 reprezintă un radical cu formula yM-(CH2)d- , în care:cf este 0,1,2,3,4, 5 sau 6; T reprezintă un atom de oxigen sau o grupă cu formula CH2 sau -NR30, în care: R30 reprezintă hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care este,eventual, substituit cu hidroxi și R21 are semnificația, menționată mai sus, pentru R20 și este identic sau diferit de acesta sau reprezintă hidrogen, R22 reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, care este,eventual, substituit cu alcoxi linear sau ramificat sau alcoxi substituit cu hidroxi sau alcoxi având, în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 6 membri, eventual benzocondensat, având până la 3 atomi de azot, care poate, la rândul lui, să fie substituit până la de două ori, în mod identic sau diferit, cu nitro, trifluorometil, halogen, ciano, hidroxi sau cu alchil linear sau ramificat, alcoxi sau acil, având în fiecare caz până la 5 atomi de carbon sau R22 reprezintă un radical cu formula:
în care: e are aceleași semnificații ca d și este identic sau diferit de acesta, W are semnificația menționată mai sus pentru T și, este identic sau diferit, de acesta sau R22 reprezintă fenil sau piridil, c este 0,1 sau 2, R23 reprezintă alchil linear sau ramificat sau alchenil, având până la 16 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu alcoxicarbonil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau fenil sau cu un radical heterociclic aromatic cu 5 până la 7 membri, având până la 3 heteroatomi din seria constând din S, N sau O sau reprezintă arii având 6 până la 10 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic având până la 3 heteroatomi, din seria constând din S, N sau O și, în care, radicalii ciclici, menționați mai sus, sunt,eventual, substituiți până la de două ori, în mod identic sau diferit cu carboxi, halogen, ciano, formil, trifluorometil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil, având, în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau R2 reprezintă morfolinil sau reprezintă un radical cu formula:
în care: R31 și R32 au semnificațiile,menționate mai sus, pentru R24 și R25 și sunt identici sau diferiți de aceștia, R33 și R34 formează împreună un radical cu formula: =0 sau R33 și R34 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, hidroxi sau alchil linear
RO 115263 Bl
150 sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu o grupă cu formula -NR41R4a, în care R41 și R42 au semnificațiile, menționate mai sus, pentru R24 și R25 și sunt identici sau diferiți de aceștia, feste O sau 1, g este O, 1, 2, 3, 4, 5 sau 6, R35 reprezintă arii având 6 până la 10 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 5 până la 6 membri, eventual condensat cu benzen, având până la 3 heteroatomi, din seria constând din S, N și/sau O, fiind posibil pentru toate sistemele inelare să fie substituite până la de 3 ori, în mod identic sau diferit cu nitro, ciano, hidroxi, fenil, halogen, trifluorometil sau cu alchil linear sau ramificat, alcoxi sau acil,având în fiecare caz până la 5 atomi de carbon sau R35 reprezintă morfolinil, hidroxi, alcoxi, linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau un radical cu formula:
155
-NR43R44 sau -CO-R45
160 în care: R43 și R44 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile, menționate mai sus, pentru R24 și R25, R45 reprezintă morfolinil, hidroxi sau alcoxi, linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, R36 și R37 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau benzii, R3S, R39 și R40 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile, menționate mai sus, pentru R30 și sunt identici sau diferiți de acesta, / este 1 sau 2, precum și sărurile acestora.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților, cu formula (I) prin aceea că, compușii cu formula generală (II):
165
170
175 în care: A, G, L, M și R2 au semnificațiile menționate mai sus, se transformă prin reacția cu cloruri acide alchilfC, -C4)- sau fenilsulfonice, în solvenți inerți și în prezența unei baze, în compușii corespunzători cu formula generală (la):
180
OSO2R3 (Ia)
185 în care: A, G, L, M, R2 și R3 au semnificațiile menționate mai sus, apoi se prepară cu azidă de sodiu, în solvenți inerți, azidele cu formula generală (Ib):
190
M
195
RO 115263 Bl în care: A, G, L, M și R2 au semnificațiile menționate mai sus și într-o treaptă următoare, prin reacția cu (alchil-C1 -C4 -0)3 -P sau Ph3P, de preferință (CH30)3P, în solvenți inerți și cu acizi, sunt transformate în aminele cu formula generală (Ic):
în care: A, G, L, M și R2 au semnificațiile, menționate mai sus, și prin reacție cu anhidrida acetică, clorură de acetil sau alți agenți de acilare, cu formula generală (III): Y - CO - R6 (III) în care: R6 are semnificațiile menționate mai sus și Y reprezintă halogen, de preferință, clor sau reprezintă radicalul -0C0R6, se prepară, în solvenți inerți, compușii cu formula generală (Id):
(Id) au semnificațiile, menționate mai sus, după care compușii în care: A, G, L, M, R2 și R6
S-alchil corespunzători sunt oxidați cu acid m-clorperbenzoic, pentru a se obține S-oxizi sau în compușii sulfonil se introduc nucleofili sau se efectuează o alchilhalogenare, prin metode cunoscute, și dacă este adecvat, pornind de la compușii în care, R2 este 2fenilvinil, se efectuează, mai întâi, o oxidare pentru a se obține compușii corespunzători de formil și într-o a doua treaptă se realizează reducerea prin metode cunoscute și în cazul în care, R4,R5,R7,R7',R8,R8',R9,R10, R11,R12,R13,R15,R16,R18,R19,R21,R24, R25,R31,R32,^1 .R42, R43 și/sau R44 sunt diferiți de hidrogen, se realizează o alchilare prin metode cunoscute sau se pot introduce alți subtituenți sau grupe funcționale deja prezente se pot derivatiza, prin metode convenționale, prin reacții redox, reacții de substituire și/sau reacții de hidroliză sau de introducere sau scindare a grupelor de protecție.
Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică antibacteriană constituită din compusul activ, cu formula generală (l)în concentrație, de 0,1...99,5%. în greutate, de preferință, 0,5...95%. în greutate, în asociere cu materiale de suport acceptabile farmaceutice, pentru tratamentul împotriva bacteriilor gram-pozitive, în medicina umană și veterinară.
Invenția prezintă avantajul obținerii unor compuși noi, derivați de benzoxazolilși benztiazoliloxazolidinone cu proprietăți farmaceutice superioare.
Săruri acceptabile fiziologic ale benzoxazolil- și benztiazoliloxazolidinonelor pot fi săruri ale derivaților, conform invenției, cu acizi minerali, cu acizi carboxilici sau cu acizi sulfonici. Săruri, care se preferă mai ales, sunt, de exemplu, acelea cu acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid toluensulfonic, acid benzensulfonic, acid naftalindisulfonic, acid acetic, acid propionic, acid lactic, acid tartric, acid citric, acid fumărie, acid maleic sau acid benzoic.
RO 115263 Bl
245
Sărurile cu baze, care pot fi menționate, sunt săruri cu baze obișnuite, cum ar fi, de exemplu, săruri de metale alcaline, de exemplu, săruri de sodiu și de potasiu, săruri de metale alcalino-pământoase, de exemplu, săruri de calciu sau magneziu sau săruri de amoniu derivate din amoniac sau amine organice, cum ar fi, dietilamina, trietilamina, etildiizopropilamina, procaina, dibenzilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina sau metilpiperidina sau sărurile de piridiniu.
Produsele de reacție cu halogenurile de alchil C3 -C4, mai ales iodurile de alchil Cn -C4, pot să aibă funcția de săruri.
Un radical heterociclic este, în general, un inel saturat sau nesaturat, cu 5 până la 6 membri, care poate conține, ca heteroatomi, până la 3 atomi de oxigen, sulf și/sau atomi de azot. Ca radicali preferați se menționează: tienil, furii, pirolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, tiazolil, oxazolil, imidazolil, pirolidinil, piperidinil sau piperazinil.
Aceștia includ și radicalii heterociclici saturați cu 5-6 membri, care sunt legați prin n și mai pot conține ca heteroatomi, până la 2 atomi de oxigen, sulf și/sau azot, cum ar fi, de exemplu, piperidil, morfolinil sau piperazinil sau pirolidinil. Se preferă, mai ales, piperidil și pirolidinil.
□ grupă de protecție pentru hidroxi este, în general, o grupă de protecție din seria constând din: trimetilsilil, triizopropilsilil, terț-butildimetilsilil, benzii, benziloxicarbonil, 2-nitrobenzil, 4-nitrobenzil, terț-butiloxicarbonil, aliloxicarbonil, 4-metoxibenzil, 4-metoxibenziloxicarbonil, tetra-hidropiranil, formil, acetil, tricloroacetil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil, metoxietoximetil, [2-(trimetilsilil)etoxi]metil, benzoil, 4-metilbenzoil, 4nitrobenzoil, 4-fluorobenzoil, 4-clorobenzoil și 4-metoxibenzoil. Se preferă acetil, terțbutildimetilsilil și tetrahidropiranil. Grupele de protecție pentru amino, în cadrul invenției sunt grupele aminoprotective utilizate, în mod obișnuit, în chimia peptidelor.
Acestea cuprind, de preferință : benziloxicarbonil, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonil, 4-metoxibenziloxicarbonil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, terț-butoxicarbonil, aliloxicarbonil, ftaloil, 2,2,2-tricloretoxicarbonil, fluorenil-9-metoxicarbonil, formil, acetil, 2cloroacetil, 2,2,2-trifluoroacetil, 2,2,2-tricloroacetil, benzoil, 4-clorobenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil, ftalimido, izovaleroil și benziloximetilen, 4-nitrobenzil, 2,4dinitrobenzil, 4-nitrofenil, 4-metoxifenil și trifenilmetil.
Compușii, conform invenției, pot exista în forme stereoizomere, care, fie că se comportă ca imagini în oglindă (enantiomeri) sau nu se comportă ca imagini în oglindă (diastereomeri). Invenția se referă, atât la enantiomeri, cât și la diastereomeri precum și la amestecurile formate din acestea. Formele racemice, cum ar fi, diastereomerii, pot fi separați în consituenții uniformi din punct de vedere stereoizomeric, în mod cunoscut.
Compușii preferați cu formula generală (I) sunt aceia în care, A reprezintă un atom de oxigen sau reprezintă un radical cu formula -S(Q]a, în care a este □ sau 2;R1 reprezintă azido sau reprezintă o grupă cu formula -0-S0PR3 sau -NR4R5, în care, R3 reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau fenil sau tolil ; R4 și R5 sunt identici sau diferiți și reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, hidrogen, fenil sau alchil sau alcoxi linear sau ramificat, având, în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon, terț-butoxicarbonil sau benziloxicarbonil sau R4 sau R5 reprezintă o grupă, cu formula -CO-R6, în care R6 reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil sau alchil linear sau ramificat sau alcoxi linear sau ramificat, având în fiecare caz până la 6 atomi de carbon, fenil sau hidrogen; G, L și M sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, carboxi, fluor, clor, brom, iod, ciano, trifluorometil, formil, nitro sau alcoxi linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil având în fiecare caz, până la 3 atomi de carbon sau reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de
250
255
260
265
270
275
280
285
290
RO 115263 Bl carbon,care pot, la rândul lor, să fie substituiți cu hidroxi, cu alcoxi linear sau ramificat sau acil având până la 4 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula -NR7RS, în care R7 și R8 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau fenil sau formează împreună cu atomul de azot un inel de morfolinil, pirolidinil, piperazinil sau piperidil, fiecare din aceștia fiind, eventual, substituit, inclusiv,prin funcția liberă de N, cu metil, etil sau acetil și/sau reprezintă o grupă cu formula -NR7'R8,,în care R7' și R8' au semnificațiile menționate mai sus pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți de aceștia și/sau reprezintă, eventual, alchenil(C2-C4)fenil, fenil, piridil sau tienil, fiecare fiind la rândul său, eventual, substituit cu o grupă cu formula -CO-NR9R10, -NR11R12, NR13 -S02-R14, R15R18N-S02 sau -R17-S-(0]b-, în care, b este O, 1 sau 2, R9, R10, R13, R15 și R16 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau fenil, R11 și R12 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți de aceștia, R14 și R17 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R3 și sunt identici sau diferiți de acesta și/sau la rândul lor sunt, eventual, substituiți până la de două ori, în mod identic sau diferit cu carboxi, fluor, clor, brom, iod, ciano, trifluorometil, formil, nitro, fenil, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil având în fiecare caz până la 4 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon care la rândul lor pot fi,eventual, substituiți cu hidroxi, alcoxi linear sau ramificat sau acil, având până la 4 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula NR18R19, în care R18 și R19 au semnificațiile menționate mai sus pentru R7 și RP și sunt identici sau diferiți de aceștia; R2 reprezintă hidrogen, formil sau carboxi sau reprezintă alcoxicarbonil, linear sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon sau reprezintă alchil linear sau ramificat sau alchenil având în fiecare caz până la 6 atomi de carbon, fiecare dintre ei fiind, eventual, substituit cu hidroxi, fluor, clor, brom sau alcoxi linear sau ramificat, acil, alchiltio sau alcoxicarbonil având,în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon sau fenil, care poate la rândul lui să fie substituit cu fluor, clor, sau brom sau reprezintă fenil care este, eventual, substituit cu carboxi, fluor, clor, brom, iod, ciano, trifluorometil, formil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil având, în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau reprezintă un radical cu formula -NR2OR21, -OR22 sau -S(0)c-R23 în care R20 reprezintă ciclociclopropil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, acil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care este eventual substituit cu hidroxi, alcoxi linear sau ramificat sau alcoxi substituit cu hidroxi având, în fiecare caz până la 5 atomi de carbon, piridil, pirazinil, pirimidil sau fenil, care poate, la rândul lui, să fie substituit cu hidroxi, trifluorometil, fluor, clor, brom, nitro sau cu alcoxi, linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau cu alchil,eventual, substituit cu un radical cu formula -NR24R25 sau în care; R24 și R25 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, sau R20 reprezintă un radical cu formula:
R27 CH —
RO 115263 Bl în care: R26 reprezintă hidroxi, alcoxi, linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau un radical cu formula -NR28R29, în care R2a și R29 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil sau fenil, R27 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu fenil sau
R20 reprezintă un radical cu formula T N-(CH2)d- , în care d este 0,1, 2 sau 3,
345
350
T reprezintă un atom de oxigen sau o grupă cu formula -CH2 sau -NR30, în care R30 reprezintă hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu hidroxi și R21 are semnificația menționată mai sus pentru R20 și este identic sau diferit de acesta sau reprezintă hidrogen, R22 reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu alcoxi linear sau ramificat sau alcoxi substituit cu hidroxi sau alcoxi substituit având în fiecare caz, până la 5 atomi de carbon, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, piridil, pirimidil, pirazinil sau chinolil, fiecare dintre aceștia putând fi la rândul lor substituiți cu nitro, trifluorometil, fluor, clor, brom, ciano, hidroxi sau cu alchil linear sau ramificat, alcoxi sau acil, având în fiecare caz până la 4 atomi de carbon sau R22 reprezintă un radical cu formula:
W N-(CH2)e355
360 în care: e are aceleași semnificații ca d și este identic sau diferit de acesta, W are semnificația menționată mai sus pentru T și este identic sau diferit de acesta sau R22 reprezintă fenil sau piridil, c este □, 1 sau 2, R23 reprezintă alchil linear sau ramificat sau alchenil, având până la 14 atomi de carbon, care este,eventual, substituit cu alcoxicarbonil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau cu fenil, tienil, furii, pirolil, imidazolil, piridil, pirazinil, pirimidil sau piridazinil și, în care, radicalii ciclici menționați mai sus sunt, eventual, substituiți până la de două ori, în mod identic sau diferit cu carboxil, fluor, clor, brom, iod, ciano, trifluorometil, formil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil, având în fiecare caz până la 4 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau R2 reprezintă morfolinil sau reprezintă un radical cu formula:
365
370
375
380
385 în care: R31 și R32 au semnificațiile menționate mai sus pentru R24 și R25 și sunt identici sau diferiți de aceștia, R33 și R34 formează împreună un radical cu formula =0
390
RO 115263 Bl
395
400 sau R33 și R34 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, hidroxi sau alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care este,eventual, substituit cu o grupă cu formula: -NR41R42, în care R41 și R42 au semnificațiile menționate mai sus, pentru R24 și R25 și sunt identici sau diferiți de aceștia, feste O sau 1, g este O, 1, 2, 3 sau 4, R35 reprezintă fenil, piridil, pirimidil, pirazinil sau chinolil, fiecare, la rândul lui, putând să fie substituit până la de 2 ori, în mod identic sau diferit cu nitro, ciano, hidroxi, fenil, fluor, clor, brom, iod, trifluorometil sau cu alchil linear sau ramificat, alcoxi sau acil având,în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon sau R35 reprezintă morfolinil, hidroxi, alcoxi, linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau
405
-NR43R44 sau -CO-R45
410
415
420
425
430
435 în care: R43 și R44 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R24 și R25, R45 reprezintă morfolinil, hidroxi sau alcoxi, linear sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, R36 și R37 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon sau benzii, R38, R39 și R40 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R30 și sunt identici sau diferiți de acesta, / este 1 sau 2 precum și sărurile acestora.
Compușii deosebit de preferați, cu formula generală (I) sunt aceea, în care A reprezintă un atom de oxigen sau reprezintă un radical cu formula -S(0)a, în care a este O sau 2; R1 reprezintă azido sau reprezintă o grupă cu formula -0-S02R3 sau NR4R5, în care R3 reprezintă metil, etil, fenil sau tolil ; R4 și RP sunt identici sau diferiți și reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon sau R4 sau R5 reprezintă o grupă cu formula -CO-R6, în care R6 reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil sau alchil linear sau ramificat sau alcoxi linear sau ramificat, având în fiecare caz până la 4 atomi de carbon, fenil sau hidrogen;
G, L și M sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, carboxi, fluor, clor, brom, iod, ciano, formil sau reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon și/sau reprezintă o grupă cu formula -NR7'R8', în care R7' și R8' sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau metil; R2 reprezintă hidrogen, formil sau carboxi sau reprezintă alcoxicarbonil, linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau reprezintă alchil linear sau ramificat sau alchenil linear sau ramificat, având în fiecare caz până la 4 atomi de carbon, fiecare dintre ei fiind, eventual, substituit cu hidroxi, fluor, clor, brom sau alcoxi linear sau ramificat, acil, alchiltio sau alcoxicarbonil având, în fiecare caz până la 3 atomi de carbon sau fenil, care poate la rândul lui să fie substituit cu clor sau reprezintă fenil, care este, eventual, substituit cu carboxi, fluor, clor, brom, iod, ciano, formil, trifluorometil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil sau acil având, în fiecare caz până la 3 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau reprezintă un radical cu formula: -NR20R21, -OR22 sau -S(0)c-R23 în care R20 reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, acil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care este,eventual, substituit cu hidroxi, alcoxi linear sau ramificat sau alcoxi substituit cu hidroxi având în fiecare caz până la 3 atomi de carbon, piridil, pirazinil, pirimidil sau fenil, care poate la rândul lui să fie substituit cu hidroxi, trifluorometil, fluor, clor, brom, nitro, metoxi sau etoxi
440
RO 115263 Bl
445 sau cu alchil,eventual, substituit cu un radical cu formula -NR24R25 sau în care: R24 și R25 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, metil sau etil sau R20 reprezintă un radical cu formula:
450
R27--CH — în care: R26 reprezintă hidroxi, metoxi, etoxi sau un radical cu formula -NR28R29, în 455 care: R28 și R29 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, metil, etil, ciclopropil sau fenil, R27 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu fenil sau R20 reprezintă un radical cu formula:
460
T N-(CH2)d- , în care dește 0,1,2 sau 3,
T reprezintă un atom de oxigen sau o grupă cu formula -CH2 sau -NR30, în care R30 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, 465 care este, eventual, substituit cu hidroxil și R21 are semnificația menționată mai sus pentru R20 și este identic sau diferit de acesta sau reprezintă hidrogen, R22 reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu alcoxi linear sau ramificat sau alcoxi substituit cu hidroxi sau alcoxi substituit având,în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, 470 piridil, pirazinil sau pirimidil, putând fi, la rândul lor substituiți cu nitro, trifluorometil, fluor, clor, brom, ciano, hidroxi sau cu alchil linear sau ramificat, alcoxi sau acil, având în fiecare caz până la 3 atomi de carbon sau R22 reprezintă un radical cu formula:
W N-(CH2)e
475 în care: e are aceleași semnificații ca d și este identic sau diferit de acesta, W are semnificația menționată mai sus pentru T și este identic sau diferit de acesta sau R22 reprezintă fenil sau piridil, c este O, 1 sau 2, R23 reprezintă alchil linear sau ramificat 480 sau alchenil, având până la 13 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu alcoxicarbonil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau cu fenil, tienil, piridil, pirazinil sau pirimidil și, în care radicalii ciclici menționați mai sus sunt, eventual, substituiți cu carboxi, fluor, clor, brom, iod, ciano, trifluorometil, formil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil sau acil, având în fiecare caz, până la 4 atomi de 485 carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau R2 reprezintă morfolinil sau reprezintă un radical cu formula:
RO 115263 Bl
în care: R31 și R32 au semnificațiile menționate mai sus, pentru R24 și R25 și sunt identici sau diferiți de aceștia, R33 și R34 formează împreună un radical cu formula: =□ sau R33 și R34 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, hidroxil sau alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, care este,eventual, substituit cu o grupă cu formula -NR41R42,în care R41 și R42 au semnificațiile menționate mai sus pentru R24 și R25 și sunt identici sau diferiți de aceștia, feste O sau 1, g este O, 1, 2 sau 3, R35 reprezintă fenil, piridil, pirazinil sau pirimidil, fiecare la rândul lui putând să fie substituit cu nitro, ciano, hidroxi, fenil, fluor, clor, brom, iod, trifluorometil sau cu alchil linear sau ramificat, alcoxi sau acil având, în fiecare caz, până la 3 atomi de carbon sau R35 reprezintă morfolinil, hidroxil, alcoxi, linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau un radical, cu formula:
-NR43R44 sau -CO-R45 în care: R43 și R44 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R24 și R25, R45 reprezintă morfolinil, hidroxil sau alcoxi, linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, R36 și R37 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat având până la 3 atomi de carbon sau benzii, R38, R39 și R40 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus, pentru R30 și sunt identici sau diferiți de acesta, / este 1 sau 2 precum și sărurile acestora.
Deosebit de preferați sunt compușii, cu formula generală (I) în care: G, L și M reprezintă hidrogen și radicalul oxazolidinon este legat la inelul de fenil, în pozițiile 5 sau 6.
Compușii, conform invenției, se prepară prin următoarele procedee:
[A] se transformă compușii cu formula generală (II):
în care: A, G, L, M și R2 au semnificațiile menționate mai sus, prin reacția cu cloruri ale acidului alchil(C1-C4j- sau fenilsulfonic, în solvenți inerți și în prezența unei baze, în
RO 115263 Bl
540 oso2r3 (Ia) compușii corespunzători cu formula generală (la):
în care: A, G, L, M, R2 și R3 au semnificațiile menționate mai sus, apoi se prepară azidele cu formula generală (Ib):
545
550 (Ib) în care. A, G, L, M și R2 au semnificațiile menționate mai sus, cu azidă de sodiu, în solvenți inerți și într-o treaptă următoare, se transformă cu (0.^4-0)3 -P sau Ph3P, de preferință, cu (CH30)3P, în solvenți inerți și cu acizi, în aminele cu formula generală (Ic):
555
560 în care: A, G, L, M și R2 au semnificațiile menționate mai sus și prin reacție cu anhidridă acetică, clorură de acetil sau alți agenți de acilare cu formula generală (III): Y - CO - R6 (III) în care: R are semnificația menționată mai sus și Y reprezintă halogen, de preferință, clor sau reprezintă radicalul -0C0R6, se prepară, în solvenți inerți, compușii cu formula generală (Id):
565
570
575 în care: A, G, L, M, R2 și RB au semnificațiile menționate mai sus și,în cazul, S-oxizilor, se pornește de la compușii S-alil corespunzători, care sunt oxidați cu acid m-cloroperbenzoic [B] și, în cazul reacților de substituție se pornește de la compușii sulfonil și se introduc nucleofili cu substituție [C] și dacă este adecvat, se realizează o alchilhalogenare prin metode obișnuite [D] și dacă este adecvat, pornind de la compuși în care R2 este 2-fenilvinil, se realizează, mai întâi, o oxidare pentru a obține, mai întâi, derivații de formil corespunzători și într-o a doua treaptă se realizează reducerea prin metode cunoscute [E] și, în cazul, în care R4, R5, R7, R7, R8, R8 , R9, R10, R11, R12,
580
585
RO 115263 Bl
R13, R15, R16, R18, R19, FÎ1, RF4, Β55, R31, R32, R11, R12, R13 și/sau tf4 * H, dacă este adecvat, se efectuează o alchilare prin metode obișnuite și dacă este adecvat, se introduc alți substituenți sau grupe funcționale care sunt deja prezente se derivatizează prin metode obișnuite, cum ar fi, de exemplu, reacții redox, reacții de substituție și/sau reacții de hidroliză sau de introducere și de separare a grupelor de protecție.
Procedeele, conform invenției, pot fi ilustrate cu ajutorul exemplelor, conform ecuațiilor care urmează:
[A]
(MeO)3P, 1,2-DME, 90°C
6N HCI, 90°C
(83%) *
RO 115263 Bl [B]
630
635 eq m-CPBA chci3, ch2ci2
34,0°C (43%) (68%) > 2 eqm-CPBA CH2CI2, RT 20 h
O
640
645
650
655
reflux
660
665
RO 115263 Bl
670
675
680
685
690
695
60°C
705
RO 115263 Bl
710
IEI
715
720
725
O
730
Solvenții adecvați sunt, în funcție de treptele de procedeu individuale, solvenți obișnuiți, care nu se modifică în condițiile de reacție. Aceștia includ, de preferință, alcooli, cum ar fi metanol, etanol, propanol sau izopropanol sau eteri, cum ar fi dietileter, dioxan, 1,2-dimetoxietan, tetrahidrofuran, eter dimetilglicolic sau terț-butilmetileter sau cetone, cum ar fi acetona sau butanona sau amide, cum ar fi dimetilformamida sau triamida acidului hexametilfosforic sau hidrocarburi, cum ar fi hexan, benzen, diclorbenzen, xilen sau toluen sau dimetilsulfoxid, acetonitril, acetat de etil sau hidrocarburi halogenate, cum ar fi clorură de metilen, cloroform sau tetraclorura de carbon sau piridina, picolina sau N-metilpiperidina. Se pot utiliza și amestecuri din solvenții menționați.
Bazele adecvate sunt, depinzând de treptele de procedeu individuale,bazele obișnuite anorganice sau organice. Acestea includ, de preferință, hidroxizii de metale alcaline, cum ar fi, de exemplu, hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu sau carbonați! de metale alcaline, cum ar fi, carbonatul de sodiu sau carbonatul de potasiu sau alcoolații de metale alcaline, cum ar fi, de exemplu, metanolatul de sodiu sau metanolatul de potasiu sau etanolatul de sodiu sau etanolatul de potasiu sau aminele organice, cum ar fi, etildiizopropilamina, trietilamină, picolina, piridinele sau N-metilpiperidina sau amide, cum ar fi, amida de sodiu sau diizopropilamida de litiu sau Nsililalchilamidele de litiu, cum ar fi, de exemplu, N-(bis)trifenilsililamida de litiu sau alchilii de litiu, cum ar fi n-butillitiu.
Baza este utilizată într-o cantitate.de 1 mol la 10 mol, de preferință, 1 mol la
735
740
745
750
RO 115263 Bl mol, per mol de compus, cu formula generală (II):
Toate reacțiile sunt efectuate, în general, în condiții de presiune normală, mărită sau redusă, de exemplu, 0,5 până la 5 bari. Reacțiile sunt efectuate în general la presiune normală.
Oxidarea [B] este efectuată în general, în unul dintre solvenții menționați mai sus, de preferință, în clorură de metilen, cu agenți de oxidare, cum ar fi, de exemplu, acid metaclorperbenzoic, peroxid de hidrogen sau acid peracetic, de preferință, cu acid metaclorperbenzoic, într-un interval de temperaturi,de la O la 80°C, de preferință, de la O la 40°C.
Substituirea [C] este realizată, în general, într-unul din solvenții menționați mai sus, de preferință, acetonitril și în prezența uneia din bazele menționate mai sus de alchilfC^ -C4)-amine, de preferință, trietilamină, într-un interval de temperaturi de la +20°C la 80°C, de preferință, la 60 până la 80°C și la presiune normală. In cazul în care R2 = R2a, reacția sulfonei cu alcoolatul corespunzător se efectuează,în general, în prezența hidrurilor, de preferință hidrura de potasiu, într-unul dintre solvenții menționați mai sus, de preferință, în dimetilformamidă.
Alchilhalogenarea [D] este efectuată, în general, cu agenți de halogenare, cum ar fi, de exemplu, N-bromsuccinimida sau clorură de sulfuril, de preferință, clorură de sulfuril, în prezența unui catalizator, cum ar fi, de exemplu, peroxidul de dibenzoil sau azobisizobutironitril, de preferință, azobisizobutironitril, într-un interval de temperaturi de la +60 la 130°C, de preferință, la +70 până la +90°C și la presiune normală.
Oxidarea derivaților de formil [E] este realizată, în general, cu 03 și apoi cu (CH3)2S într-una din hidrocarburile halogenate menționate mai sus, de preferință, clorură de metilen și metanol, într-un interval de temperaturi, de la -78 la +40°C și la presiune normală.
Reducerile sunt realizate, în general, cu hidruri, în solvenți inerți sau cu borani, diborani sau compușii lor complecși.
Reducerile sunt, de preferință, efectuate cu hidruri, ca de exemplu, cu hidruri complexe de bor sau hidruri de aluminiu și borani. Se utilizează, de preferință, borohidrura de sodiu, borohidrura de litiu, cianoborohidrură de sodiu, hidrura de aluminiu și litiu, hidrura de sodiu-bis(2-metoxietoxi)aluminiu sau bor-tetrahidrofuran.
Reducerea este efectuată, în general, la temperaturi între -50°C și punctul de fierbere specific al solventului, de preferință, între -20 și +90°C.
Reducerile pot, în general, să fie efectuate cu ajutorul hidrogenului în apă sau în solvenți organici inerți, cum ar fi alcooli, eteri sau hidrocarburi halogenate sau amestecuri ale acestora, utilizând catalizatori cum ar fi nichel Raney, paladiu, paladiui pe cărbune animal sau platină sau cu hidruri sau borani în solvenți inerți, dacă este adecvat în prezența unui catalizator.
Reacția este efectuată, de preferință, cu hidruri, ca hidrurile complexe de bor sau hidrurile de aluminiu. Sau se utilizează de preferință, mai ales hidrura de aluminiulitiu, borohidrura de sodiu sau cianoborohidrură de sodiu.
Solvenții adecvați aici sunt toți solvenții organici inerți, care nu se modifică în condițiile de reacție. Aceștia cuprind, de preferință, alcooli, cum sunt metanol, etanol, propanol sau izopropanol sau eteri, cum sunt eterul dietilic, dioxanul, tetrahidrofuran, dimetileterul glicolic sau dimetileterul dietilenic sau amidele cum sunt triamida acidului hexametilfosforic sau dimetilformamidă sau acidul acetic. Mai este posibil să se utilizeze amestecuri din solvenții menționați. Se preferă, mai ales, metanolul.
Grupele protectoare pentru hidroxi sunt, în general, scindate prin metode obișnuite, de exemplu, prin clivaj hidrogenolitic al benzileterilor cu hidrogen gazos, în
RO 115263 Bl solvenții inerți menționați mai sus, în prezența unui catalizator.
Grupele protectoare pentru amino sunt, în general, scindate prin metode obișnuite, și, în special Boc (terț-butiloxicarbonul) este, de preferință, scindat cu acid clorhidric în dioxan. Fmoc este scindat cu piperidină și Z (benziloxicarbonil) este scindat cu HBr/HOAc sau prin hidrogenoliză.
Celelalte reacții de derivatizare menționate mai sus sunt, în general, realizate prin metodele publicate în Compendium of Organic Synthetic Methods, T.T. Harrison și S. Harrison, Wiley Interscience.
Se menționează ca fiind preferate reacțiile redox, aminarea reductivă, transesterificarea și halogenarea grupelor de metil cu N-bromsuccinimidă (NBS) sau Nclorsuccinimidă (NCS), care sunt ilustrate mai jos, în exemple.
Solvenții adecvați pentru alchilare sunt solvenții organici obișnuiți, care nu se modifică în condițiile de reacție. Aceștia cuprind, de preferință, eteri, cum ar fi, eterul dietilic, dioxanul, tetrahidrofuranul sau dimetileterul glicolic sau hidrocarburile, cum ar fi, benzenul, toluenul, xilenul, hexanul, ciclohexanul sau fracțiuni de petrol sau hidrocarburile halogenate, cum ar fi, clorură de metilen, cloroformul, tetraclorura de carbon, dicloretilena, tricloretilena sau clorbenzenul sau acetatul de etil sau trietilamina, piridina, dimetilsulfoxidul, dimetilformamida, acetonitril, acetona sau nitrometan. Mai este posibil să se utilizeze amestecuri din solvenții menționați. Se preferă clorură de metilen, dimetilsulfoxidul și dimetilformamida.
Alchilarea se realizează în solvenții menționați mai sus, la temperaturi de la □ la 15O°C, de preferință, la temperatura camerei până la +1OO°C și la presiune normală.
Amidarea și sulfoamidarea sunt, în general, realizate în solvenți inerți, în prezența unei baze și a unui agent de deshidratare.
Solvenții adecvați aici sunt solvenții organici inerți,care nu se modifică în condițiile de reacție. Aceștia includ hidrocarburi halogenate, cum ar fi, clorură de metilen, cloroform, teraclorura de carbon, 1,2-dicloretan, tricloretan, tetracloretan, 1,2dicloretan sau tricloretan, hidrocarburi, cum ar fi, benzen, xilen, toluen, hexan, ciclohexan sau fracțiuni de petrol, nitrometan, dimetilformamida, acetonitril sau tetrahidrofuran. Este, de asemenea, posibil să se utilizeze amestecuri din acești solvenți. Se preferă, mai ales, clorură de metilen și tetrahidrofuranul.
Bazele adecvate pentru amidare și sulfoamidare sunt compușii bazici obișnuiți. Aceștia includ, de preferință, hidroxizii de metale alcaline și de metale alcalinopământoase, cum ar fi, hidroxidul de litiu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu sau hidroxidul de bariu, hidroxizii de metale alcaline, cum ar fi, hidrură de sodiu, carbonații de metale alcaline sau de metale alcalino-pământoase, cum ar fi, carbonatul de sodiu sau carbonatul de potasiu sau alcoolații de metale alcaline, cum ar fi, de exemplu, metanolatul de sodiu sau etanolatul de sodiu, metanolatul de potasiu sau etanolatul de potasiu sau terț-butilatul de potasiu sau aminele organice, cum ar fi, hidroxidul de benziltriamoniu, hidroxidul de tetra-butilamoniu, piridina, trietilamina sau N-metilpiperidina.
Amidarea și sulfoamidarea sunt realizate, în general, la temperaturi în intervalul, de la ϋ la 15O°C, de preferință, la 25 până la 40°C.
Amidarea și sulfoamidarea sunt realizate, în general, la presiune normală.
Totuși, mai este posibil să se realizeze procesul la presiune redusă și la presiune ridicată, de exemplu, într-un interval de la 0,5 la 5 bari.
La efectuarea amidării și a sulfoamidării, baza este, în general, utilizată într-o cantitate de 1 până la 3 mol, de preferință, 1 până la 1,5 mol, per mol de acid
805
810
815
820
825
830
835
840
845
850
RO 115263 Bl carboxilic respectiv.
Reactivii adecvați pentru deshidratare sunt carbodiimidele, cum ar fi, de 855 exemplu, diizopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida sau clorhidratul de N-(3dimetilamino-propil)-N’-etilcarbodiimida sau compușii de carbonil, cum ar fi, carbodiimidazol sau compușii de 1,2-oxazoliu, cum ar fi 3-sulfonatul de 2-etil-5-fenil-1,2oxazoliu sau anhidrida acidului propanfosforic sau cloroformiatul de izobutil sau hexafluorfosfat de benztriazoliloxi-tris-(dimetilamino)fosfoniu, amida difenil esterului acidului 860 fosfonic sau clorură de metan-sulfonil, dacă este necesar, în prezență de baze, cum ar fi, trietilamina sau N-etilmorfolina sau N-metilpiperidina sau 4-dimetilaminopiridina.
Bazele adecvate pentru hidroliză sunt bazele anorganice cunoscute. Acestea cuprind, de preferință, hidroxizii de metale alcaline sau hidroxizii de metale alcalinopământoase, cum ar fi, de exemplu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu sau 865 hidroxidul de bariu sau carbonații de metale alcaline, cum ar fi, carbonatul de sodiu sau carbonatul de potasiu sau bicarbonatul de sodiu. Se utilizează, de preferință, mai ales hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu.
Solvenții adecvați pentru hidroliză sunt apa și solvenții organici obișnuiți pentru hidroliză. Aceștia includ, de preferință, alcooli, cum ar fi, metanol, etanol, propanol, 870 izopropanol sau butanol sau eteri, cum ar fi, tetrahidrofuran sau dioxan sau dimetilformamida sau dimetilsulfoxid. Se utilizează, de preferință, alcooli, cum ar fi, metanol, etanol, propanol sau izopropanol. Mai este posibil să se utilizeze amestecuri din solvenții menționați.
Hidroliză este realizată, în general, la o temperatură în intervalul, de la O la 875 + 100°C, de preferință, de la 20 la +80°C.
Hidroliză este realizată, în general, la presiune normală. Totuși, mai este posibil să se efectueze reacția la presiune redusă sau la presiune ridicată, de exemplu, de la 0,5 la 5 bari.
La efectuarea hidrolizei, baza este, în general, utilizată într-o cantitate de 1 880 până la 3 moi, de preferință, 1 până la 1,5 mol, per mol de ester. Se utilizează, de preferință, cantități molare de reactanți.
Esterificarea este realizată, în general, cu alcoolii corespunzători, în prezența acizilor, de preferință, acid sulfuric, la o temperatură în intervalul de la O la 150°C, de preferință, de la 50 la 100°C și la presiune normală.
885 Compușii cu formula generală (II) sunt cunoscuți parțial, dar în cea mai mare parte ei pot fi preparați, de exemplu, printr-un procedeu în care [F] compuși cu formulele generale (IV) sau (V):
890
? ,L ? ,L
—N=C=O (IV) sau R2—Ί -H----CO-N3 (V)
M M
895 în care: A, G, L, M și R2 au semnificațiile menționate mai sus, sunt supuși reacției cu bromura de litiu (C4H9)3P(0) și epoxizi cu formula generală (VI):
900 (VI)
RO 115263 Bl în care: V reprezintă alchiloxi C.,-C6, în solvenți inerți, dacă este adecvat, în prezența unei baze și funcția hidroxil este eliberată printr-o hidroliză caracteristică de ester sau printr-o transesterificare caracteristică, [G] compuși cu formula generală (VII):
905
NH-CO2-X (VII)
910 în care: A are semnificațiile de mai sus și X reprezintă o grupă de protecție caracteristică, de preferință, benzii sunt aduși în reacție cu epoxizi cu formula generală (VI) în solvenți inerți și în prezența unei baze, de exemplu, alchili de litiu sau litiu N-alchilsau litiu N-sililalchilamide, de preferință, n-butillitiu sau [H] compuși cu formula generală (V) sunt mai întâi transformați prin scindarea azotului în alcooli, în compuși cu formula generală (Vila).
915
920 în care: A, G, L, M și R2 au semnificațiile menționate mai sus și Y reprezintă alchil C2 -C6, linear sau ramificat, de preferință, n-butil și într-o a doua treaptă, așa cum este descris la [G], produsele sunt aduse în reacție cu epoxizi, cu formula generală (VI) în solvenți inerți, în prezența unei baze, de preferință, litiu N-alchil- sau N-sililalchilamide sau n-butillitiu sau [I] compuși cu formula generală (VIII):
925
930
935 (VIII) în care: A, G, L, M și R2 au semnificațiile menționate mai sus, fie sunt aduse în reacție direct cu acizi și dietilcarbonați, fie compușii cu formula generală (IX):
940
945 în care: A, G, L, M și R2 au semnificațiile menționate mai sus, sunt mai întăi preparați prin reacție cu compuși cu formula generală (VIII) cu acizi, și apoi sunt ciclizați în prezență unui auxiliar și în solvenți inerți. Procedeul este ilustrat după cum urmează:
950
RO 115263 Bl
[θ]
1. LiN[Si(CH3)3]2, THF
RO 115263 Bl
1000 (Π
H+ p-TsOH / CH3OH
1005
Carbon i Idiimidazol , CH2CI2 sau 1010 (EtO^CO, reflux
1015
Solvenții adecvați sunt, în funcție de treptele individuale de procedeu, solvenții obișnuiți, care nu se modifică în condițiile de reacție. Aceștia cuprind, de preferință 1020 alcooli, cum ar fi metanol, etanol, propanol sau izopropanol sau eteri, cum ar fi eterul dietilic, dioxanul, 1,2-dimetoxietan, tetrahidrofuran, eterul dimetilglicolic sau eterul terț-butilmetilic sau cetone, cum ar fi, acetona sau butanona sau amide, cum ar fi, dimetilformamida sau triamida acidului hexametilfosforic sau hidrocarburi, cum ar fi hexan, benzen, diclorbenzen, xilen sautoluen sau dimetilsulfoxid, acetonitril, acetat de 1025 etil sau hidrocarburi halogenate, cum ar fi, clorură de metilen, cloroform sau tetraclorura de carbon sau piridina, picolina sau N-metilpiperidina. Se pot utiliza și amestecuri din solvenții menționați.
Baze adecvate sunt, în funcție de treptele de procedeu individuale, bazele obișnuite anorganice sau organice. Acestea cuprind, de preferință, hidroxizii de metale 1030 alcaline, cum ar fi, de exemplu, hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu sau carbonați de metale alcaline, cum ar fi, carbonatul de sodiu sau carbonatul de potasiu sau alcoolații de metale alcaline, cum ar fi, de exemplu, metanolatul de sodiu sau metanolatul de potasiu sau etanolatul de sodiu sau etanolatul de potasiu sau amine organice, cum ar fi, etildiizo-propilamina, trietilamina, picolina, piridinele sau N-metil- 1035 piperidinele sau amide, cum ar fi, amida de sodiu sau diizopropilamida de litiu sau Nsililalchilamidele de litiu, cum ar fi, de exemplu, N-(bis)trifenilsililamida de litiu sau alchili de litiu, cum ar fi n-butillitiu.
Baza este utilizată într-o cantitate de 1 mol la 10 mol, de preferință, 1 mol la 3 mol, per mol de compus cu formulele generale (IV], (V], (VI] și (Vila], 1040
Toate reacțiile sunt, în general, efectuate la presiune normală, mărită sau redusă, de exemplu, 0,5 până la 5 bari. Reacțiile sunt efectuate, în general, la presiune normală.
Procedeul [F] este efectuat, de preferință, în xilen sau diclorbenzen, dacă este adecvat, în prezența trietilaminei, sub reflux. 1045
Transesterificarea catalizată de bază este realizată cu unul din alcoolii menționați mai sus, de preferință, metanol, la o temperatură în intervalul de la -10 la +40°C, de preferință, la temperatura camerei.
RO 115263 Bl
Bazele adecvate sunt, în general, bicarbonatul de sodiu, metanolatul de sodiu, hidratul de hidrazină, carbonatul de potasiu sau carbonatul de cesiu. Se preferă carbonatul de cesiu.
Procedeul [G] este efectuat într-unul din eterii menționați mai sus cu compuși de litiu-alchil sau N-siliamide de litiu, cum ar fi, de exemplu, n-butillitiu, diizopropilamida de litiu sau bistrimetilsililamida de litiu, de preferință, în tetrahidrofuran cu bistrimetilsililamida de litiu sau n-butillitiu, la o temperatură în intervalul de la -100 la +20°C, de preferință, de la -75 la -40°C.
Pentru procedeul [H] alcoolii menționați mai sus sunt adecvați, de preferință, pentru treapta întâi și tetrahidrofuranul este, de preferință, adecvat în cazul ciclizării ulterioare.
Bazele adecvate pentru ciclizare sunt, de preferință, compușii menționați mai sus, de N-sililalchil de litiu sau n-butillitiu, n-butillitiu este preferat, în mod special.
Prima treaptă de reacție este efectuată la punctul de fierbere al alcoolului corespunzător și ciclizarea este efectuată la o temperatură în intervalul, de la -70°C până la temperatura camerei.
Ciclizarea [I] este efectuată în prezența unui auxiliar și/sau în prezența unui acid.
Acizii adecvați sunt, în general, acizii anorganici, cum ar fi, de exemplu, acidul clorhidric sau acidul sulfuric sau acizii carboxilici organici, având 1...6 atomi de carbon, eventual substituiți cu fluor, clor și/sau brom, cum ar, de exemplu, acidul acetic, acidul trifluoroacetic, acidul tricloracetic sau acidul propionic sau acizii sulfonici având radicalide alchil -C4 sau radicali de arii, de exemplu, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid benzensulfonic sau acid toluensulfonic. Se preferă acidul clorhidric.
Acidul este utilizat într-o cantitate de 1 mol până la 10 mol, de preferință, 1 mol la 2 mol, per mol de compus cu formula generală (VIII).
Substanțele auxiliare adecvate sunt reactivii obișnuiți, cum ar fi, fosgen, carbonildiimidazol sau carbonatul de dietil sau cloroformiat de triclormetil. Se preferă carbonildiimidazolul, carbonatul de dietil sau clorformiatul de triclormetil.
Solvenții adecvați sunt hidrocarburile halogenate menționate mai sus. Se preferă clorura de metilen.
Ciclizările sunt, în general, realizate la o temperatură în intervalul, de la -20 la 100°C, de preferință,de la -20°C la temperatura camerei.
Compușii cu formula generală (VI) sunt cunoscuți și pot fi preparați prin metode convenționale.
Compușii cu formula generală (VIII) sau (IX) sunt cunoscuți în anumite cazuri sau sunt noi și pot fi preparați prin metode cunoscute sau așa cum se descrie mai sus.
Compușii cu formula generală (IV) sunt cunoscuți în unele cazuri sau sunt noi și pot fi preparați, de exemplu, prin aducerea în reacție a aminelor corespunzătoare cu cloroformiatul de tricloretil în unul din solvenții menționați mai sus, de preferință, xilen, la temperatura de reflux.
Compușii cu formula generală (V) sunt cunoscuți în unele cazuri sau sunt noi și pot fi preparați de exemplu, pornind de la acizii carboxilici corespunzători, prin reacție fie cu cloroformiatul de izobutil/acetonă, azidă de sodiu/apă sau cu difenilfosforil-azidă/tetrahidrofuran sau cu xilen sau clorură de metilen, în prezența uneia din bazele menționate mai sus, de preferință, trietilamină, la -10QC până la temperatura camerei.
Compușii cu formula generală (VII) și (Vila) sunt cunoscuți în unele cazuri sau sunt noi și pot fi preparați,fie prin scindarea azotului din azidele corespunzătoare ale
RO 115263 Bl acidului carboxilic respectiv și reacția cu alcoolii corespunzători sau prin reacția aminelor corespunzătoare cu esteri cloroformici, de preferință, clorformiatul de benzii, într-unul din solvenții menționați mai sus, de preferință, tetrahidrofuran sau dioxan, la 1100 o temperatură în intervalul.de la -10 la 200°C, de preferință,de la O la 150°C.
Compușii cu formula generală (III) sunt cunoscuți și pot fi preparați prin metode cunoscute.
Compușii cu formula generală (la), (Ib), (Ic) și (ld) sunt noi și pot fi preparați așa cum s-a descris mai sus. 1105
Se dau, în continuare, exemple de preparare a compușilor inițiali.
Exemplul I. Clorhidrat de 2-benziltio-6-izocianat-benz[4,5-d]tiazol
x HCI
1110
Se adaugă 23,0 ml (0,19 mol] de cloroformiat de tricloretil, prin picurare, la punctul de fierbere, la o suspensie, sub agitare, formată din 26,05 g (0,096 mol) de 6-amino-2-benziltiobenz[4,5-d]-tiazol în 250 ml de 1,2-dicloretan. După adăugare, 1115 amestecul se fierbe sub reflux timp de 0,5 h, după care se formează o soluție limpede și amestecul este apoi lăsat să se răcească la temperatura camerei. Amestecul de reacție este concentrat într-un evaporator rotativ și uleiul care rămâne este uscat în vid înaintat. Se obțin 21,5 g (67%) din compusul din titlu, sub formă de ceară solidă.
Punct topire: 54°C 1120
Rf = circa 0,4 (toluen:acetat de etil 4:1)
MS (DCI, NH3) m/z = 299 (M+H)+ 1H RMN (250 MHz, DB-DMSO) : δ = 4,65 (s, 2H, CH2); 7,3 (m, 5H, Ph); 7,5 (m, 2H); 7,85 (d, J=9 Hz, 1H).
Așa cum se descrie în exemplul de mai sus, clorhidrații izocianaților următori 1125 sunt obținuți din aminele heteroaromatice corespunzătoare, prin reacție cu cloroformiat de triclormetil:
D - N = C = O x HCI Tabelul /1130
Exemplul nr. D Randament (% din teoretic) Punct topire (°C) MS m/z=(M) +
II 47 211 247
Exemplul III. 6-Benziloxicarbonilamino-2-metiltio-benz[4,5-d]tiazol 1135
N h3cs1140
RO 115263 Bl
Se adaugă 14,80 ml (100,40 mmol) de cloroformiat de benzii, prin picurare, la o soluție sub agitare, răcită la 0°C, formată din 17,92 g (91,30 mmol] de 6-amino2-metiltio-benz[4,5-d]tiazol, în 240 ml de apă și 60 ml de tetrahidrofuran (THF), în decurs de 30 min, fiind menținută o valoare pH de 10 prin adăugare simultană de soluție 4N NaOH. Amestecul este apoi agitat la 0°C, timp de încă 0,5 h, THF este evaporat în vid și precipitatul format este separat prin filtrare, este agitat puternic cu 150 ml de pentan și uscat sub vid înaintat. Se obțin 28,96 g (96%) din compusul din titlu, sub formă de cristale. Punct topire: 111°C.
Rf = 0,71 (toluen:acetat de etil 4:1)
MS (DCI, NH3) m/z = 331 (M+H]+ 1H RMN (200 MHz, D6-DMS0] : δ = 2,76 (s, 3H, CH3S); 5,18 (s, 2H, CH2); 7,4 (m, 6H, Ph, H-5); 7,77(d, J=10 Hz, 1H, H-4); 8,18 (d, J=1,5 Hz, 1H, H-7); 10,03 (bs, 1H, NH).
Așa cum se descrie în exemplul de mai sus, compușii prezentați, în tabelul II, se obțin din hidrocarburile heteroaromatice corespunzătoare, prin reacție cu cloroformiat de benzii:
O
Tabelul II
Exemplul nr. D Randament (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf/fază mobilă (Raport)
IV 99 74 0,53 II (1:4)
V 98 108 0,55 II (2:3)
VI ο·Η··°·χΧΧ 96 146 0,73 II (1:4)
VII cX». 83 164 0,65 I (9:1)
VIII mu 100 0,70 II (1:1)
RO 115263 Bl
Tabelul II (continuare]
1195
Exemplul nr. D Randament (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf/fază mobilă (Raport)
IX 95 0,53 II (1:1)
X h’caXT 94 0,50 II (1:1)
XI I_______________________________________ 90 190 0,84 II (1:2)
1200
1205
ExemplulXII. (5R]-3-(2-Benziltiobenzo[4,5-d]tiazol-6-il]-5-butiriloximetil-oxazolidin-
2-onă 1210
1215
Se menține la fierbere o suspensie de 333 mg (3,84 mmol) de bromură de litiu 1220 și 838 mg (3,84 mmol] de oxid de tributilfosfină în 200 ml de xilen, timp de 1 h, utilizând un separator de apă. Se adaugă, prin picurare, un amestec de 8,0 ml (57,6 mmol] de trietilamină și 10,0 ml (70,40 mmol) de butirat de (R)-glicidil, la punctul de fierbere. In același timp, se adaugă o soluție de 21,0 g (63 mmol) de compus, din exemplul 1, în 200 ml de xilen, prin picurare, în decurs de 20 min. După terminarea 1225 adăugării, amestecul este agitat sub reflux, timp de încă 5 min. Acesta este lăsat să se răcească la temperatura camerei și solventul este evaporat în vid. Prin cromatografia reziduului peste 0,5 kg de silicagel (toluemacetat de etil 4:1) se obțin 16,2 g (57%) din compusul din titlu, sub formă de cristale deschise la culoare.
Punct topire: 109°C. 1230
Rf = 0,32 (toluen:acetat de etil 4:1)
MS (FAB) m/z = 443 (M+H?
1H RMN (200 MHz, D6-DMS0) : δ = 0,82 (t, J=7 Hz, 3H, CH3CH2); 1,5 (m, 2H,CH3CH2C0); 2,30 (t, J=7 Hz, 2H, C^CF^CF^CO): 3,89 (dd, J=7 Hz, 10 Hz, 1H, H-4trans); 4,23 (dd, J=9 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,33 (m, 2H, CH20); 4,62 (s, 2H, 1235 PhCH2S); 4,97 (m, 1H, H-5); 7,35 (m, 3H, Ph); 7,5 (m, 2H, Ph); 7,75 (dd, J=1,5 Hz, 10 Hz, 1H, benztiazol -H-5); 7,90(d, J=10 Hz, 1H, benztiazol-H-4); 8,15 (d, J01,5 hz, 1H, benztiazol-H-7):
RO 115263 Bl
Exemplul XIII. (5R)-3-(2-metiltio-benzo[4,5-d]tiazol-6-il]-5-hidroximetil-oxazolidin2-onă
Se adaugă încet 35,00 ml (87,64 mmol) dintr-o soluție 2,5M de n-butillitiu în n-hexan, la o soluție sub agitare, răcită la -78°C, de 28,90 g (87,64 mmol) de 6benziloxicarbonilamino-2-metiltiobenz[4,5-d]tiazol-6-il (Exemplul III) și 1 mg de hidrat de 1,10-fenantrolină în 280 ml de THF anhidru, până când culoarea se modifică. După aceea, se adaugă, prin picurare, 12,40 g (87,64 mmol) de butirat de (R)-glicidil și amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei, în decurs de 16 h. Se adaugă apoi, 200 ml de soluție de NH4CI apoasă, saturată, în decurs de 15 min. Faza apoasă este extrasă cu 3 x 100 ml acetat de etil și fazele organice sunt reunite, spălate cu 2 x 100 ml de soluție de NaCI și uscate peste MgS04 . După ce solventul a fost evaporat în vid și reziduul a fost titrat cu eter, se obțin 17,25 g (67%) din compusul din titlu sub formă de cristale incolore. Punct topire : 156°C.
Rf = 0,24 (toluen : acetat de etil 1 : 4) MS(DCI, NH3 ) m/z = 297 (M+H)+ 1H RMN (200 MHz, De -DMSO) : δ = 2,78 (s, 3H, CH3); 3,6-3,8 (m, 2H, CH20); 3,90 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,15 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,72 (m, 1H, H-5); 5,25 (t, J=8 Hz, 1H, OH); 7,74 (dd, J=1,5, 10 Hz, 1H, benztiazol H-5); 7,87 (d, J=10 Hz, 1H, benztiazol H-4); 8,18 (d, J=1,5 Hz, 1H, benztiazol H-7).
Exemplul XIV. (5R)-3-(2-benziltio-benzo[4,5-d]tiazol-6-il)-5-hidroximetil-oxazolidin2-onă
Se adaugă 12 mg (0,367 mmol) de carbonat de cesiu la o soluție de 16,15 g (36,49 mmol), din compusul din exemplul XII, în 150 ml de metanol anhidru și amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 18 h. Solventul este evaporat în vid și reziduul este agitat cu 30 ml eter. Precipitatul este separat prin filtrare, spălat cu 25 ml apă și 5 ml de eter și uscat în vid înaintat. Se obțin 13,01 g (96%) din compusul din titlu, sub formă de cristale deschise la culoare.
Punct topire : 145°C.
Rf = 0,06 (toluen : acetat de etil 7 ; 3) MS(DCI, NH3 ) m/z = 373 (M+H)+ 1H RMN (200 MHz, De -DMSO) : δ = 3,50-3,75 (m, 2H, CH20); 3,89 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,13 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,63 (s, 2H, CH2); 4,70 (m, 1H, H-5); 5,25 (t, J=6 Hz, 1H, OH); 7,30 (m, 3H, Ph); 7,50 (m, 2H, Ph); 7,77 (dd, J= 1,5, 10 Hz, 1H, benztiazol H-5); 7,89 (d, J=10 Hz, 1H, benztiazol H-4); 8,18 (d, J=1,5 Hz, 1H, benztiazol H-7).
Compușii prezentați în tabelul III sunt preparați în aceleași condiții de reacție ca în exemplele XII - XIV.
RO 115263 Bl
1290
Tabelul III
Ex. Nr. D Analog cu metoda de preparare (Reactiv] Rând. (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf/fază mobilă (raport) («Io20 (DMSO) MS(FAB) m/z (M+HF
XV H3C 0 XIII (n-BuLi) 80 188 0,13,11 (1:4) 249
XVI XIII (n-BuLi) 78 208 0,10,11 (1:1) -44,1 (c=1) 310al
XVII η,ΛΌ\ XIII (n-BuLi) 71 164 0,12,11 (1:4) 265
XVIII XIII (n-BuLi) 76 188 0,52,1 (9:1) 352ai
XIX XIII (n-BuLi] 57 0,05,II (1:1)
XX HjC A XIII (n-BuLi) 68 0,47,II (1:1) -52,3 (c=1) 248a)
XXI XIII (n-BuLi) 78 208 0,10,11 (1:1) -44,2 (c=1) 310a)
XXII XIII (n-BuLi) 72 203 0,18,11 (1:2) 387bl
a) MS (El) m/z = M+
b] MS (DCI/NH3 ) m/z = (M+Hf
1300
1305
1310
1315
1320
1325
1330
1335
1340
1295
1345
RO 115263 Bl
Exemplul XXIII 4-Benziloxi-1 -butiloxicarbonilamino-3-nitrobenzen
O
Se adaugă 12,4 ml [93,6 mmol) de cloroformiat de butii în 80 ml acetonă, la o soluție de 24,3 g de acid 3-nitro-4-benziloxibenzoic (J.Med.Chem. 1967 (10) 462) și 8,7 g (86,4 mmol) de trietilamină în 200 ml de acetonă, la 0°C. Amestecul este agitat la -5°C, timp de încă 1 h, apoi se adaugă 7,0 g (108 mmol) de azidă de sodiu în 100 ml apă, prin picurare și amestecul este agitat la 0°C, timp de 2 h. Amestecul este apoi introdus în 800 ml de apă cu gheață și precipitatul care se separă, se filtrează cu aspirație și apoi, se introduce în 300 ml de n-butanol în stare de fierbere.
După terminarea adăugării, amestecul este agitat sub reflux, timp de încă 10 min și se răcește și precipitatul care se separă, se filtrează. Cantitatea obținută . 23,9 g (75%); punct topire : 121-122°C.
1H RMN (250 MHz, (D6 -DMSO) : δ = 9,8 (bs, 1H); 8,12 (d, 1H], 7,62 (dd, 1H); 7,20-7,45 (m, 6H); 5,25 (s, 2H); 4,10 (t, 2H); 1,70 (m, 2H); 0,48 (t, 3H).
Compusul prezentat, în tabelul IV, este preparat în același mod ca în exemplul XXIII.
Tabelul IV
Ex. nr. Compus Randament (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf fază mobilă (raport) MS (DCI, NH3) m/z (M+H)+
XXIV Ο,Η,-Η,Ο-Ο'^^'ΝΗ CH, 63 133 0,51 (VII, 95:5) 345
Exemplul XXV. (5R)-3-[4-Benziloxi-3-nitrofenil)-5-[hidroximetil]-oxazolidin-2-onă
Se dizolvă 23,0 g (66,7 mmol) din compusul, de la exemplul XXIII în 200 ml de THF și soluția este răcită la 0°C. Se adaugă apoi, încet, prin picurare, circa 68 ml de soluție 1,0M de LiHMDSîn THF. Se adaugă apoi, prin picurare, 9,5 ml (68 mmol) de butirat de (R)-glicidil. Amestecul este lăsat să ajungă la temperatura camerei, se adaugă soluție saturată de clorură de amoniu și se stripează în vid THF. Precipitatul rezultat este filtrat cu aspirație, este spălat cu apă și eter și uscat în vid înaintat. Cantitatea obținută : 20,85 g (91%); punct topire : 128-130°C.
Rf = (toluen : acetat de etil 1:1) = 0,21
MS (FAB) : m/z = 345 M+
RO 115263 Bl
1395
Compusul din tabelul V se prepară în aceleași condiții ca în exemplul XXV.
Tabelul V
Ex. nr. A Randament (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf fază mobilă (raport) [alo 20 (DMSO) MS (FAB) m/z (M+ +H)
XXVI OiNn 73 137- 139 0,28 (II, 1:1) -38,1 (c=0,985) 345
Exemplul XXVII. [5R)-3-(4-Benziloxi-3-nitrofenil)-5-(metilsulfoniloximetil]-oxazo1400 lidin-2-onă
1405
O-SO2-CH3
Se adaugă 23,6 ml (230 mmol) de clorură de metansulfonil, încet, la o soluție răcită la 0°C, de 71,5 g (208 mmol) de compus din exemplul XXV și 35 ml (250 mmol) de trietilamină în 650 ml de THF anhidru. Precipitatul rezultat este filtrat cu aspirație, spălat cu apă și cu toluen și uscat sub vid înaintat. Cantitate obținută : 65,8 g (75%); punct topire : 149-150°C.
Rf = ((VII, 5:1) = 0,36
MS (FAB) : m/z = 423 M+ 1H RMN (D6-DMS0) : δ = 8,12 (d, J=1 Hz, 1H, Ph); 7,75 (dd, J=6 Hz, J=1 Hz, 1H, Ph); 7,35-7,55 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH2); 4,40-4,60 (m, 2H, CH20); 4,22 (t, J=9 Hz, 1H, 4-H); 3,85 (dd, J=9 Hz, J=5 Hz, 1H, 4-H); 3,25 (s, 3H, S02CH3 ).
Compusul din tabelul VI se prepară în același mod, ca în exemplul XXVII.
1410
1415
1420
1425
Tabelul VI
Ex. nr. A Randament (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf fază mobilă (raport) [«lD 20 (DMSO) MS (FAB) m/z (M+ +H)
XXVIII 1 '1 C6H5—0^^^- 92 140- 142 0,34 (VII, 5:1) -48.8 (c=1,01) 423
1430
RO 115263 Bl
Exemplul XXIX. (5R)-3-(4-Benziloxi-3-nitrofenil)-5-(azidometil)-oxazolidin-2-onă
Se adaugă 4,4 ml (66,9 mmol) de azidă de sodiu la o soluție de 25,7 g (60,8 mmol) de compus din exemplul XXVII în 200 ml de dimetilformamidă (DMF) anhidră și amestecul este agitat la 70°C, timp de 12 h. Amestecul este lăsat să se răcească la temperatura camerei și se adaugă sub agitare, în continuare, apă cu gheață. Precipitatul rezultat este filtrat, spălat cu apă și cu eter de petrol și uscat în vid. Cantitatea obținută : 21,4 g (95%); punct topire : 158-160°C.
Rf = (VII, 5:1) = 0,48
MS (El) : m/z = 370 M+ 1H RMN (D6 -DMSO) : δ = 8,05 (d, J=8 Hz, 1H, Ph); 7,25-7,50 (m, 7H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH2); 4,85-5,05 (m, 1H, 5-H); 4,23 (t, J=9 Hz, 1H, 4-H); 3,55-3,90 (m, 3H, 4-H).
Compusul din tabelul VII se prepară în același mod, ca în exemplul XXIX.
O
Tabelul VII
Ex. nr. A Randament (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf fază mobilă (raport] [alo20 (DMSO) MS (FAB) m/z (M+ +H)
XXX 92 138- 140 0,26 (VII, 5:1) -119,4 (c=1,1] 370
Exemplul XXXI. (5S)-3-(4-Benziloxi-3-nitrofenil)-5-[aminometil)-oxazolidin-2-onă
O soluție de 53,1 g (144 mmol) din compusul de la exemplul XXIX în 160 ml de 1,2-dimetoxietan se încălzește la 50°C. Se adaugă încet, prin picurare, 20,4 ml (173 mmol) de fosfit de trimetil (degajare de gaz!) și când adăugarea s-a terminat, amestecul este agitat la 90°C, timp de 2 h. Se adaugă,apoi,prin picurare, 36 ml de
RO 115263 Bl soluție 6N HCI și amestecul este agitat la 9O°C, încă 22 h. Acesta este lasat să se 1475 răcească la temperatura camerei, se adaugă 810 ml de soluție 0,1N de HCI, faza apoasă este spălată cu eter (3 x 32o ml) și pH-ul este apoi adus la 9. Faza apoasă este apoi extrasă 82 x 300 ml) cu acetat de etil (3 x 650 ml) și fazele organice reunite sunt spălate cu soluție saturată de NaCI (1 x 100 ml) și uscate peste Na2S04. Solvenții sunt stripați în vid și reziduul este uscat sub vid înaintat. Cantitatea obținută: 1480 47,2 g (96%), punct topire : 135-136°C.
Rf = (VIII, 85:10:5) = 0,05
MS (El) : m/z = 344 M+ 1H RMN (D6 -DMSO) : δ = 8,30-9,10 (bs, 3H, NH3); 8,15 (d, 1H, Ph); 7,3-7,8 (m,
7H, Ph); 5,30 (m, 2H, CH2); 4,90-5,10 (m, 1H, 5-H); 4,20 (m, 1H, 5-H); 4,00 (m. 1485 1H, 5-H); 3,10-3,40 (m, 2H, CHaN).
Compusul din tabelul VIII se prepară în același mod, ca în exemplul XXXI.
Tabelul VIII 1495
Ex. nr. A Randament (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf fază mobilă (raport) MS (FAB) m/z (M+ +H)
XXXII °’NXX 89 132- 134 0,08 (VIII, 85:10:5) 344
Exemplul XXXIII. (5S]-3-[4-Benziloxi-3-nitrofenil)-5-(acetilaminometil)-oxazolidin- 1500
2-onă
NH-CO-CH3
1505
Se adaugă încet, prin picurare, 14,6 ml (205 mmol) de clorură de acetil la o soluție răcită la 0°C, de 47,2 g (137 mmol) din compusul de la exemplul XXXI și 29,4 1510 ml (212 mmol) de trietilamină în 500 ml de THF anhidru. Amestecul este apoi agitat, la 0°C timp de 2 h și este turnat în apă cu gheață. Precipitatul se filtrează cu aspirație, se spală cu eter și se usucă sub vid înaintat peste P205. Cantitatea obținută: 48,9 g (93%); punct topire : 177-178°C.
Rf = (VII, 1:1) = 0,51 1515
MS (FAB) : m/z = 386 (M + H)+ 1H RMN (De -DMSO) : δ = 8,24 (t, J=4 Hz, 1H, NH); 8,10 (d, J=1 Hz, 1H, Ph); 7,75 (dd, J=6 Hz, J=1Hz, 1H, Ph); 7,20-7,50 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH2); 4,704,80
RO 115263 Bl (m, 1H, 5-H); 4,15 (t, J=9 Hz, 1H, 4-H); 3,70 (dd, J=9 Hz, J=5 Hz, 1H, H^J; 3,353,50 (m, 5H, CH2N, NH3 ); 1,83 (s, 3H, C0CH3).
Compusul din tabelul IX se prepară în același mod ca în exemplul XXXIII.
Tabelul IX
Ex. nr. A Randament (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf fază mobilă (raport) («Io20 (DMSO) MS (FAB) m/z (M+ +H)
XXXIV 86 155- 156 0,62 (VII, 1:1) -23,6 (c=1,05) 386
Exemplul XXXV. [5S]-3-(3-Amino-4-hidroxifenil)-5-(aminometil]-oxazolidin-2-onă
Se agită 3,58 g (9,28 mmol) din compusul din exemplul XXXIII și 350 mg de Pd-C (10%) în 100 ml de metanol și 100 ml de THF sub hidrogen, la 1 at, timp de 3 h. Catalizatorul se filtrează, solventul se stripează și reziduul se usucă. Cantitatea obținută : 2,5 g (randament cantitativ)
Rf = (VII, 1:1) = 0,42 MS (CI) : m/z = 265 (M+ ) [alo20 = -110, 45 (c=1 ,□, DMSO)
Ή RMN (D6-DMS0) : δ = 9,0-9,5 (bs, 1H, OH); 8,20 [t, J=4 Hz, 1H, NHCO); 7,05 (bs, 1H, Ph); 6,55 (bs, 2H, Ph); 4,55-4,70 (m, 1H, 5-H); 4,30-4,52 (bs, 2H, NH2); 3,95 (t, J=6 Hz, J=6Hz, 1H, 4-HPh); 3,60 (dd, J=7 Hz, J=4 Hz, 1H, 4-H); 3,40 (t, J=4 Hz, 2H, CH2N ]; 1,73 (s, 3H, C0CH3).
Compusul din tabelul X se prepară în același mod, ca în exemplul XXXV, din compușii inițiali corespunzători.
RO 115263 Bl
1565
Tabelul X
Ex. nr. A Randament (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf fază mobilă (raport) («Io20 (DMSO) MS (FAB) m/z (M+ +H)
XXXVI hoXA cant. 221-222 0,31 (VII, 1:1) -19,89 (c=1,0) 265
Se dau, în continuare, mai multe exemple de preparare a compușilor conform invenției.
Exemplul 1. (5R]-3-[2-Metiltichbenz([4,5-d]tiazol-6-il]-5-metansulfoniloximetil)- 1570 oxazolidin-2-onă
1575
Se adaugă încet, 4,60 ml (59,78 mmol) de clorură de metansulfonil la o soluție, sub agitare, răcită la 0°C, de 13,63 g (45,99 mmol) din compusul din exemplul 1580 XIII și 9,00 ml (64,39 mmol) de trietilamină în 90 ml de clorură de metilen anhidră. Amestecul este apoi agitat, la O...5°C, timp de 15 min și amestecat, sub agitare, în 100 ml de apă cu gheață. Faza organică este separată, spălată cu 20 ml de NaHC03, în soluție saturată și 20 ml de apă cu gheață și uscată peste MgS04 . Solventul se evaporă în vid și reziduul este amestecat cu 50 ml de eter, filtrat cu aspirație și uscat 1585 sub vid înaintat. Se obțin 14,17 g (82%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire: 106°C.
Rf = 0,41 (clorură de metilen : metanol 95 : 5)
MS (DCI, NH3 ) : m/z = 375 (M+H)+ 1H RMN (250 MHz, De -DMSO) : δ = 2,80 (s, 3H, CH3S ); 3,28 (s, 3H, 0S02CH3); 1590 3,90 (dd, J=7 Hz, J=10 Hz, 1H, 4-H trans); 4,27 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis);
4,55 (m, 2H, CH2O); 5,04 (m, 1H, H-5); 7,72 (dd, J=1,5 10 Hz, 1H, benztiazol H-5); 7,88 (d, J=10,Hz, 1H, benztiazol H-4); 8,19 (d, J=1,5 Hz, benztiazol H-7).
Așa cum s-a descris în exemplul 1, din alcoolii corespunzători se obțin următorii metansulfonați, prezentați în tabelul 1: 1595
1600
RO 115263 Bl
Tabelul 1
Ex. nr. D Rând. (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf fază mobilă (raport) («Io20 (DMSO) MS (FAB) m/z (M+H)+
2 N---- H3c ^0 69 159 0,26 I. (95:5) 327
3 /-χτ 94 0,20 II (1:1) -55,5° (c=1) 389
4 h3c s 73 162 0,28 I (95:5) 343
5 87 131 0,47 I (95:5) 451
6 75 146 0,53 IV 431
7 59 0,29 II (1:5)
8 88 O,58bl (5:1) -52,3° (c=1) 327
b) toluen : etanol
Exemplul 9. (5RJ-3-(2-Metiltio-benz[4,5-d]tiazol-6-il]-5-azidometil-oxazolidin-2-onâ
Se adaugă 3,20 g (49,16 mmol) de azidă de sodiu la o soluție, sub agitare, de
14,16 g (37,81 mmol) din compusul de la exemplul 1, în 50 ml de DMF anhidră și amestecul este agitat și amestecat în 100 ml de apă cu gheață. Precipitatul rezultat este separat prin filtrare, spălat cu 50 ml apă și 20 ml de eter de petrol și uscat în aer. Se obțin 11,60 g (95%) de compus din titlu, sub formă de cristale deschise la culoare. Punct topire: 136°C.
RO 115263 Bl
1660
Rf = 0,59 (clorură de metilen : metanol 95 :5)
MS (DCI, NH3 ) : m/z = 322 (M+H)+ 1H RMN (250 MHz, D6 -DMSO] : δ = 2,79 (s, 3H, CH3S ]; 3,76 (m, 2H, CH2N3); 3,87 (dd, J=6,9 Hz, 1H, 4-H trans); 4,21 (dd, J=9,9 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 7,73 (dd, J=1,9 Hz, 1H, benztiazol H-5); 7,87 (d, J=9 Hz, 1H, benztiazol H-4); 8,18 (d, J=1 Hz, benztiazol H-7).
Așa cum s-a descris în exemplul 9, din metansulfonații corespunzători se obțin azidele prezentate în tabelul 2:
O
1665
Hz
Tabelul 2
Ex. nr. D Rând. (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf fază mobilă (raport) [a]0 2Q (DMSO) MS (FAB) m/z (Μ+ΗΓ
10 .//a 94 111 0,42 I (95:5) 274
11 97 0,34 II (1:1) 128,5 5° (c-1) 335a]
12 90 79 0,51 I (95:5) 280
13 97 110 0,34 II (4:1) 398
14 ,Λ^ΧΧλ 90 144 0,48 IV 377a)
15 98 0,43 II (1:1)
16 79 0,45 129,7° (c=0,5) 273al
1670
1675
1680
1685
1690
1695
1700
1705
a] MS (El} m/z =(M)+
1710
RO 115263 Bl
Exemplul 17. Clorhidrat de [5S]-3-[2-metiltio-benz[4,5-d]tiazol-6-il]-5-aminometil-oxazolidin-2-onă
Se încălzește o soluție, sub agitare, de 11,58 g (36,06 mmol] din compusul de la exemplul 9, în 25 ml de 1,2-dimetoxietan, la 50°C. Se adaugă, încet, prin picurare 5,00 ml (43,24 mmol] de fosfit de trimetil (degajare de gaz) și după terminarea adăugării, amestecul este agitat la 90°C, timp de 2 h. Se adaugă apoi, prin picurare, 7,2 ml de soluție 6N de HCI și amestecul este apoi agitat la 90°C, timp de încă 3 h. Amestecul de reacție este lăsat să se răcească la temperatura camerei și precipitatul este separat prin filtrare, spălat cu 2 x 10 ml de 1,2-dimetoxietan și uscat sub vid înaintat, peste NaOH. Se obțin 9,94 g (83%) din compusul din titlu, sub formă de solid incolor. Punct topire : 110°C.
Rf = 0,09 (acetonitril : apă 9:1) 1H RMN (250 MHz, D6 -DMSO) : δ = 2,80 (s, 3H, CH3S ); 3,28 (m, 2H, CH2N2); 3,98 (dd, J=7,9 Hz, 1H, 4-H trans); 4,28 (dd, J=9,9 Hz, 1H, H-4 cis); 5,02 (m, 1H, H-5); 7,70 (dd, J=1, 10 Hz, 1H, benztiazol H-5); 7,89 (d, J=10 Hz, 1H, benztiazol H-4); 8,18 (d, J=1 Hz, benztiazol H-7).
Așa cum s-a descris în exemplul 17, din azidele corespunzătoare se obțin compușii prezentați în tabelul 3:
O
NH2 x HCI
Ex. nr. D Rând. (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf fază mobilă (raport) [alo20 (DMSO) MS (FAB) m/z [M+HJ*
18 83 0,15 III (9:1) 248
1S 80 >250 0.08 I (10:1) -38,5° (c=1.0) 309al
20 34 0,16 III (9:1) 264
21 c6h5^s^s 45 257 0,25 III (9:1) 372
22 94 303 0,19 III (9:1) 351a)
23 43 0,12 I (10:1)
a)MS (El) m/z =(M-HCI)+
RO 115263 Bl
Exemplul 24. Metoda A. (5S)-3-[2-Metiltio-benz[4,5-d]tiazol-6-il)-5-acetilamino- 1765 metil-oxazolidin-2-onă
1770
NH CH, r
O soluție de 1,24 g (30,99 mmol) de hidroxid de sodiu în 8 ml de apă este adăugată la o soluție, sub agitare, de 9,35 g (28,17 mmol) de compus din exemplul 1775 17, în 80 ml de THF; se adaugă prin picurare 2,90 ml (30,99 mmol) de anhidridă acetică, în 3 ml de THF, încet, la O - 5°C și pH-ul este menținut la 9, prin adaos simultan de soluție apoasă de NaOH 5N. Amestecul este apoi agitat la 0°C, timp de 1 h și solventul este evaporat în vid. Reziduul se amestecă puternic cu 2 x 20 ml de apă, se separă și se usucă sub vid înaintat peste sicapent. După recristalizare din 2- 1780 propanol, se obțin 7,88 g (83%) de compus din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire :136°C.
Rf = 0,15 (diclormetan : metanol 95:5)
MS (DCI, NH3 ) m/z = 338 (M+H]+ 1H RMN (200 MHz, De - DMSO] : δ = 1,84 (s, 3H, C0CH3); 2,79 (s, 3H, CHaS); 3,42 1785 (t, J=6,5 Hz, 2H, CH2N); 3,81 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,19 (dd, J=10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,72 (dd, J=1, 10 Hz, 1H, benztiazol H-5); 7,85 (d, J=10 Hz, 1H, benztiazol H-4); 8,15 (d, J=1 Hz, 1H, benztiazol H-7); 8,28 (bt, J=5 Hz, 1H, NH).
Exemplul 25. Metoda B. (5S]-3-(2-Metil-benz[4.5-d]oxazol-6-il]-5-acetamino- 1790 metil-oxazolidin-2-onă
O
Se adaugă încet, 4,61 ml (67,43 mmol) de clorură de acetil, prin picurare, la o soluție, sub agitare, răcită la 0°C, de 13,20 g (48,51 mmol] de compus din exem- 1800 piui 18 și 16,90 ml (121,25 mmol) de trietilamină în 132 ml de clorură de metilen. Amestecul este apoi agitat la 0°C, timp de 2 h și diluat cu 200 ml apă și 150 ml de clorură de metilen, faza organică este separată, faza apoasă se extrage cu 20 ml de clorură de metilen și extractele organice reunite se usucă peste MgS04 . După ce solventul a fost evaporat în vid și reziduul a fost titrat cu 150 ml de eter.se obțin 11,66 1805 g (83%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire 181 °C.
Rf = 0,40 (clorură de metilen : metanol 9:1)
MS (DCI, NH3 ) m/z = 290 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, De - DMSO) : δ = 1,83 (s, 3H, C0CH3); 2,60 (s, 2H, CH3); 3,42 (t, J=7 Hz, 2H, CH2N); 3,82 (dd, J=7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,19 (dd, J=10, 10 Hz, 1810 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,47 (dd, J=1, 9 Hz, 1H, benzoxazol H-5); 7,64 (d, J=9 Hz, 1H, benzoxazol H-6); 7,89 (d, J=1 Hz, 1H, benzoxazol H-7); 8,23 (m, 1H,
NH).
RO 115263 Bl
Așa cum se descrie, în exemplele 24 și 25, prin acilarea aminelor corespunzătoare se obțin compușii prezentați în tabelul 4:
Tabelul 4
Ex. nr. D Analog cu metoda de preparare Rând. (% din teoretic] Punct topire (°C) Rf /fază mobilă (raport) (DMSO) MS (FAB) m/z (M+Hf
26 H3C S A 69 133 0,21, I (95:5] 306
27 N--- s S A 90 159 0,56, III (9:1) 414
28 N---- A 86 213 0.35. I (9:1) 393”
29 B 22 225 0,29, I (10:1) -20,4° (c-1) 351”
30 h3c B 87 167 0.74. 1(5:1)
a] MS (El] m/z = (M)'
Exemplul 31. Iodură aminometil-oxazolidin-2-onă de [5S)-3-[2,3-dimetil-benzo[4,5-d]tiazol-6-il]-5-acetil-
Se adaugă 0,35 ml (5,05 mmol) de iodmetan la o soluție, sub agitare, de 180 mg (0,59 mmol) din compusul de la exemplul 26 în 1,5 ml de acetonitril anhidru și amestecul este agitat la 60°C, timp de 5 h, formându-se un precipitat de culoare deschidă. Se adaugă 40 ml de eter, amestecul este agitat puternic timp de 10 min și precipitatul este separat prin filtrare, este spălat cu 5 ml de ter și uscat sub vid înaintat. Se obțin 148 mg (56%) din compusul din titlu, sub formă de cristale de culoare deschisă. Punct topire : 161 °C (descompunere).
Rf = 0,06 (acetonitril/apă 4:1)
MS (FAB) : 320 (M+), cation liber 1H RMN (250 MHz, D6 - DMSO) : δ = 1,85 (s, 3H, C0CH3); 3,12 (s, 2H, CH3); 3,47
RO 115263 Bl (m, 2H, CH2N); 3,87 (dd, J=7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,20 (s, 3H, CH3N); 4,23 (dd, J=9,9 Hz, 1H, H-4 cis); 4,83 (m, 1H, H-5); 8,10 (dd, J=1,5, 10 Hz, 1H, benzoxazol
H-5); 8,30 (m, 2H, NH, benztiazol H-4); 8,60 (d, J=1,5 Hz, 1H, benztiazol H-7). 1865
Exemplul 32. (5S)-3-(2-Metilsulfinil-benzo[4,5-d]tiazol-6-il)-5-acetilaminometil-oxazolidin-2-onă
1870
1875
Se adaugă 351 mg (1,63 mmol] de acid m-clorperbenzoic cu o concentrație de 80% la o soluție, sub agitare, răcită la 0°C, de 500 mg (1,48 mmol] din compusul de la eemplul 24, într-un amestec de 6 ml clorură de metilen și 9 ml de cloroform și amestecul este agitat,la 0°C, timp de 3 h. Pentru preparare, masa de reacție este amestecată în 20 ml de NaHC03, în soluție saturată și faza organică este separată 1880 și uscată peste MgSO4. După evaporarea solventului în vid reziduul este titrat cu 5 ml de ter, se obțin 224 mg (43%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore.
Punct topire : 228°C
Rf = 0,16 (clorură de metilen : metanol 95:5)
MS (FAB) : m/z = 354 (M+H)+ 1885 1H RMN (250 MHz, De - DMSO) : δ = 1,85 (s, 3H, C0CH3); 3,10 (s, 3H, CH3SO); 3,47 (t, J=6 Hz, 2H, CH2N); 3,87 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,23 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,94 (m, 1H, benztiazol H-5); 8,12 (d, J=10 Hz, 1H, benztiazol H-4); 8,27 (m, 1H, NH); 8,38 (d, J=1,5 Hz, 1H, benztiazol H-7).
Exemplul 33. (5S]-3-[2-Benzilsulfonil-benzo[4,5-d]tiazol-6-il]-5-acetilamincimetil- 1890 oxazolidin-2-onă
O
O
Se adaugă 3,17 g (14,7 mmol) de acid m-clorperbenzoic de concentrație 80% 1900 la o suspensie, sub agitare, de 2,50 g (6,13 mmol) de compus din exemplul 27 în 25 ml de clorură de metilen și amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 20 h. Apoi, masa de reacție este amestecată în 50 ml de soluție 10% de Na2S03 . Faza organică se separă, se spală cu 50 ml de soluție saturată de NaHSO3 și este uscată peste MgS04 . După evaporarea solventului în vid, reziduul este cromatografiat peste 1905 120 g silicagel (acetat de etil; acetonă 9 :1) și se obțin 1,86 g (68%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire : 194°C.
Rf = 0,14 (acetat de etil : acetonă 9:1)
MS (FAB) : m/z = 446 (M+H)+ 1H RMN (200 MHz, D6 - DMSO] : δ = 1,84 (s, 3H, C0CH3); 3,45 (t, J=6 Hz, 2H, 1910 CH2N); 3,85 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J=9, 10 Hz, 1H, H-4 cis);
RO 115263 Bl
4,45, 4,70 (AB, JAB = 13 Hz, 2H, CH2S0a); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,10-7,35 (m, 5H, Ph); 7,93 (dd, J=1, 10 Hz, 1H, benztiazol H-5); 8,13 (d, J=10 Hz, 1H, benztiazol H4); 8,30 (m, 2H, NH, benztiazol H-7).
Exemplul 34. 5S]-3-(2-Ciclopropilamino-benzo[4,5-d]tiazol-6-il]-5-acetilaminometil-oxazolidin-2-onă
□ suspensie de 110 mg (0,30 mmol) din compusul de la exemplul 37 și 730 pl (10,5 mmol) de ciclopropilamină în 1 ml de acetonitril anhidru se încălzește sub reflux, timp de 48 h. Amestecul este lăsat să se răcească și precipitatul rezultat este separat, spălat cu 0,5 ml de acetonitril și uscat sub vid înaintat. Se obțin 60 mg (58%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire : 226°C (descompunere).
Rf = 0,26 (clorură de metilen : metanol 92; 8)
MS (DCI, NH3) : m/z = 347 (M+H)+ 1H RMN (200 MHz, D6 - DMSC) : δ = 0,58, 0,78 (m, 4H, ciclopropil H); 1,82 (s, 3H, C0CH3); 2,70 (m, 1H, ciclopropil H); 3,43 (t, J=6 Hz, 2H, Cl^l N); 3,77 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,12 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,71 (m, 1H, H-5); 7,42 (s, 2H, benztiazol H);7,89 (s, 1H, benztiazol H); 8,20-8,35 (m, 2H, NH).
Exemplul 35. [5S)-3-[2-[Piridin-2-il]tio-benzo[4,5-d]tiazol-6-il]-5-acetilaminometiloxazolidin-2-onă
O
Se adaugă 165 mg (1,48 mmol) de 2-mercaptopiridină la o suspensie, sub agitare de 300 mg (0,67 mmol) de compus din exemplul 33 și 0,22 ml (1,55 mmol] de trietilamină în 3 ml de acetonitril și amestecul este încălzit la 60°C, timp de 21 h. Amestecul este lăsat să se răcească, solventul este evaporat în vid și reziduul este purificat peste 45 g de silicagel (clorură de metilen : metanol 95:5). Se obțin 119 mg (44%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire : 129°C. Rf = 0,06 (diclormetan : metanol 95:5) MS (DCI, NH3) : m/z = 401 (M+H)+ 1H RMN (200 MHz, D6 - DMSO) : δ = 1,83 (s, 3H, COCH3); 3,45 (m, 2H, CH2N);
3,72 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,20 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 7,5 (m, 1H, piridil H-5); 7,70 (d, J=10 Hz, 1H, benztiazol H-4); 7,8 (m,
4H); 8,20d, J=1Hz, 1H, benztiazol H-7); 8,28 (t, J=6 Hz, 1H, NH); 8,62 (m, 1H, piridil H-6).
Compușii prezentați în tabelul 5 sunt obținuți așa cum s-a descris în exemplele
32, 33 și 35.
RO 115263 Bl
1965
Tabelul 5
Ex. nr. R33 c Analog cu exemplul nr. Randament (% din teoretic] Punct topire (’C) Rf /fază mobilă (raport) [alo20 (DMSO) MS (FAB) m/z (M+H)*
36 C6H5-H2C- 1 32 50 188 0.35, I (9:1) 430
37 h3c- 2 33 40 197 0,14, l (95:5) 370
38 An 0 35 9 192 (dese.) 0,17. I (95:5) 402
1970
1975
1980
Exemplul 39. [5S)-3-(2-Clormetil-benzo[4,5-d]tiazol-6-il]-5-acetamidometil-oxazolidin-2-onă
1985
1990 suspensie de 153 mg (0,50 mmol] din compusul de la exemplul 26 în 3 ml de clorură de sulfuril se încălzește la 90°C, în prezența a 10 mg de azoizobutironitril, timp de 11 h. In timpul reacției se adaugă, consecutiv, 3 porțiuni de câte 10 mg de azoizobutironitril. Pentru preparare, amestecul este turnat în 50 ml eter și precipitatul este separat prin filtrare, spălat cu 3 porțiuni de câte 5 ml eter și uscat sub vid 1995 înaintat. Se obțin 120 mg (71%) din compusul din titlu, sub formă de solid amorf.
Rf = 0,016 (diclormetan : metanol 95:5)
MS (FAB) : m/z = 340 (M+H]+
Exemplul 40. (5S}-3-(2-Formil-benzo[4,5-d]tiazol-6-il)-5-acetaminometil-oxazolidin-2-onă 2000
2005
Prin soluție se trece un amestec de ozon/oxigen, se răcește soluția la -78°C, de 2,50 g (6,35 moli) din compusul de la exemplul 28 în 125 ml de clorură de
RO 115263 Bl metilen și 12 ml de metanol până, când se obține o culoare albastră. Amestecul este apoi spălat cu azot timp de 10 min, pentru a înlătura excesul de ozon și se adaugă apoi 1,90 mg (26,50 mmol) de sulfură de dimetil. Amestecul este agitat la -10°C, timp de 30 min și la temperatura camerei timp de 1 h, este testat pentru absența compușilor de ozon și apoi concentrată în vid. Reziduul este preluat în 50 ml de clorură de metilen și amestecul este spălat cu soluție saturată de NaHC03 și uscat peste MgS04. După evaporarea solventului reziduul este titrat cu 25 ml de eter, se obțin 1,70 g /79%) de compus din titlu, sub formă de cristale.
Exemplul 41. (5S)-3-[5-(2-Hidroximetil]-benzo[4,5-d]tiazol-6-il]]-5-acetilaminornetil-oxazolidin-2-onă
Se adaugă 10 mg (0,26 mmol) de borohidrură de sodiu la o soluție, sub agitare, răcită la 0°C, de 82 mg (0,26 mmol] de compus din exemplul 40 în 3 ml de metanol și amestecul este agitat la 0°C, timp de 4 h. Solventul este evaporat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie peste 2 g de silicagel (diclormetan : metanol). Se obțin 51 mg (61%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Punct topire: 180-182°C.
Rf = 0,20 (diclormetan : metanol 9:1)
MS (DCI, NH3) : m/z = 322 (M+H)+, 339 (M+NH4)+ 1H RMN (250 MHz, D6 - DMSO) : δ = 1,86 (s, 3H, C0CH3); 3,45 (m, 2H, CH2N); 3,83 (dd, J=8, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,20 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,76 (m, 1H, H-5); 4,85 (d, J=5 Hz, 2H, CH20H); 6,25 (bt, 1H, CH20H); 7,76 (d, J=1, 10 Hz, 1H, benztiazol H-5); 7,92 (d, J=10 Hz, 1H, benztiazol H-4); 8,20 (d, J=1 Hz, 1H, benztiazol H-7); 8,25 (m, 1H, NHCO).
Exemplul 42. Iodură de [5S]-3-[2-metiltio-3-metil-benzo[4,5-d]tiazol-6-il]5-(acetilaminometil)-oxazolidin-2-onă
Se adaugă 2,6 ml (40,00 mmol] de iodmetan la o soluție, sub agitare, de 1,35 g (4,00 mmol) din compusul de la Exemplul 24 în 6 ml de DMF anhidră și amestecul este încălzit la 70°C, timp de 23 h.
Apoi, amestecul de reacție este lăsat să se răcească, se adaugă 80 ml de eter și precipitatul rezultat este separat prin filtrare. După agitare în 50 ml de etanol, din nou filtrare și uscare, sub vid înaintat, peste sicapent a produsului, se obțin 1,17 g (61%) din compusul din titlu, sub formă de cristale incolore.
RO 115263 Bl
Punct topire: 149°C (descompunere).
Compusul din titlu mai poate fi obținut, așa cum s-a descris mai sus, cu un 2060 randament de 79%, din compusul de la exemplul 27.
MS (FAB) : m/z = 352 (cation+) 1H RMN (250 MHz, D6 - DMSO) : δ = 8,60 (d, J=1 Hz, 1H, benztiazol H-7);8,28 (m,
1H, NHCO) 8,20 (d, J=10 Hz, 1H, benztiazol H-4); 8,02 (dd, J=1, 10 Hz, 1H, benztiazol H-5); 4,82 (m, 1H, H-5); 4,20 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,10 (s, 2065 3H, NCH3); 3,85 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4trans); 3,46 (m, 2H, CH2N); 3,12 (s, 3H, SCH3); 1,85 (2, 3H, C0CH3).
Exemplul 43.[5S]-3-(2-[4'-Clorstiril]-benzo[4,5-d]tiazol-6-il)-5-metansulfoniloximetil-oxazolidin-2-onă
2070
Se adaugă 17,4 ml (125 mmol) de trietilamină la o suspensie de 24,2 g (63 mmol) din compusul de la exemplul XXII în 500 ml de THF absolut, sub argon și amestecul este răcit la 0°C.
2075
Se adaugă încet 6,1 ml (78 mmol) de clorură de metansulfonil și amestecul este apoi agitat la 0°C, timp de 1 h.
Amestecul este lăsat să ajungă la temperatura camerei peste noapte și este 2080 turnat în 4 I de apă cu gheață. Acesta este apoi răcit repede și produsul care a precipitat este apoi filtrat cu aspirație. Masa de reacție este spălată cu apă, până ce apa de spălare dă o reacție neutră. Produsul este uscat sub vid înaintat. Se obțin 38 g (96%) din compusul din titlu sub formă de cristale galbene. Punct topire: 231 °C.
Rf = 0,23 (toluen : acetat de etil 1 : 2) 2085
MS (FAB) : m/z = 465 (M+H)+ 1H RMN (200 MHz, D6 - DMSO) : δ = 8,25 (d, J=1, 5 Hz, 1H, benztiazol H-7); 8,00 (d, J=9,5 Hz, 1H, benztiazol H-4); 7,80 (m, 3H, benztiazol H-5, fenil H-3,5); 7,64 (s, 2H, vinii); 7,50 (d, J=9,2H, fenil H-2,6); 5,06 (m, 1H, H-5);4,53 (m, 2H, CH20Ms); 4,30 (dd, J=9,50 Hz, 1H, H-4); 3,94 (dd, J=9,5 Hz, 1H, H-4); 3,33 (s, 3H, 2090 0S02CH3).
Compușii prezentați în tabelul 6 sunt obținuți, așa cum s-a descris în exemplul 9.
2095
Tabelul 6
Ex. nr. D Randament (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf MS
44 -CX/O- 92 209 cu dese. 0,80 I (195:5) 412a)
a) = MS (DCI, NH3) m/z = (M+H)*
2100
RO 115263 Bl
Exemplul 45. Clorhidrat de [5S)-3-(2-[4'-clorstiril]-benzo[4,5-d]tiazol-6-il]5-aminometil-oxazolidin-2-onă
Se adaugă încet, prin picurare, 11,5 ml (67 mmol) de fosfit de trietil, la o suspensie, sub agitare, la 50°C, de 23 g (56 mmol), de compus din exemplul 44, în 200 ml de dimetoxietan (degajare de gaz I).
Când degajarea s-a terminat, amestecul este încălzit la 90°C, timp de 1 h. Se adaugă 23 ml soluție 6N de HCI și amestecul este apoi agitat la 90°C, timp de 36 h. Amestecul este apoi, răcit la temperatura camerei, se adaugă 200 ml de eter dietilic, se agită apoi, timp de 15 min și precipitatul este filtrat cu aspirație. Masa de reacție se spală cu eter dietilic și se usucă, mai întâi în vid înaintat, și apoi, sub circulație de aer, într-o cameră de uscare, la 70°C. Se obțin 23,0 g (98%) din compusul din titlu, sub formă de solid galben. Punct topire: peste 255°C.
Rf = 0,12 (CH2CI2 : MeOH : NH3(ag) = 100: 5 : 2)
MS (El) : m/z = 385 (M)+ 1H RMN (200 MHz, D6 - DMSO) : δ = 8,57 (s lat, _NH3); 8,24 (d, J=1, 5 Hz, 1 Η, H7); 8,01 (d, J=9,2 Hz, 2H, fenil H-2,6); 5,05 (m, 1H, H-5); 4,30 (dd, J=9,50 Hz, J=9,5 Hz, 1H, H-4); 4,02 (dd, J=9,5 Hz, J=9,5 Hz, J=6 Hz, 1H, H-4); 3,29 (m, 2H, CH2NH2).
Exemplul 46. (5S)-3-(2-[4'-Clorstiril]-benzo[4,5-d]tiazol-6-il]-5-acetaminometiloxazolidin-2-onă
Se adaugă 23,7 ml (136 mmol) de diizopropiletilamină la o suspensie, sub agitare, sub argon, de 23 g (55 mmol), din compusul de la exemplul 45, în 500 ml de THF absolut și amestecul este răcit la 0°C. Se adaugă 5,8 ml (80 mmol) de clorură de metil și amestecul este apoi, agitat la 0°C, timp de 30 min.
Amestecul este lăsat să ajungă la temperatura camerei și este turnat în 4,5 I apă.
După agitare timp de 15 min, precipitatul este filtrat cu aspirație și spălat cu apă. Produsul solid este extras prin agitare,din nou cu apă și este filtrat din nou cu aspirație. Produsul este apoi uscat într-o cameră de uscare cu circulație de aer, la 80°C. Se obțin 21,1 g (90%) de compus din titlu, sub formă de cristale bej. Punct topire: 253°C (cu descompunere).
Rf = 0,22 (CHaCla : MeOH : NH3(ag) = 100: 5 : 2)
MS (El) : m/z = 427 (M)+ [a]D 20 = (DMSO) = -29,3° (c=1) 1H RMN (300 MHz, D6 - DMSO) : δ = 8,28 (tr, J=5,5, 1H, NH); 8,20 (d, J=1,5, 1H,
H-7); 7,99 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-4); 7,80 (m, 3H, benztiazol H-5, fenil H-3,5); 7,62
RO 115263 Bl (s, 2H. vinii); 7,50 (d, J=9 Hz, 2H, fenil H-2,6); 4,78 (m, 1H, H-5); 4,22 (dd, J=9,5, J=9,5, 1H, H-4); 3,85 (dd, J=9,5 J=6,5Hz, 1H, H-4); 3,46 (dd, J=5,5, J=5,5, 2H, 2155 CH2-NH); 1,85 (s, 3H, C0CH3).
Exemplul 47, [5S)-3-(2-[3'-Butenil]-benzo[4,5-d]tiazol-5-il]-5-acetilaminometiloxazolidin-2-onă
2160
2165
O soluție de 20 mg (0,065 mmol) de compus din exemplul 30 se dizolvă în 1 ml de THF absolut, sub argon și soluția se răcește la -76 °C. Se adaugă 0,235 ml dintr-o soluție proaspăt preparată de 0,83 M de LDA (□, 195 mmol) și amestecul este agitat la -76°C, timp de 1 h. Se adaugă 5,6pl (0,065 mmol) de bromură de alil și amestecul este agitat la -76°C, timp de 1 h. Amestecul este lăsat să se încălzească, 2170 la temperatura camerei, se adaugă 10 ml de apă, amestecul este extras de 3 ori cu acetat de etil și extractul este uscat peste MgSO4 și concentrat. Reziduul este purificat peste silicagel, utilizând acetat de etil : metanol 100 : 4 și se obțin 12,4 mg (55%) din compusul din titlu.
Rf = 0,20 (acetat de etil:metanol = 100: 4) 2175
MS (El) : m/z = 345 (M)+ 1H RMN (200 MHz, D6 - DMSO) :6 = 8,15 (tr, J=6, 1H, NH); 7,9 (m, 2H, benztiazol H-4,7); 7,55 (dd, J=9,5 Hz, J=2, 1H, H-6);5,77 (m, 1H, -CH=CH2); 4,98 (m, 1H, CH=CH2); 4,89 (m, 1H, CH=CH2); 4,62 (m, 1H, H-5); 4,09 (dd, J=9,5, J=9,5, 1H, H-4); 3,70 (dd, J=9,5 J=6,5Hz, 1H, H-4); 3,30 (dd, J=6, J=6, 2H, CH2-NH); 3,06 2180 (tr, J=7,5, 2H, CH2-CH2-CH-CH2); 2,45 m, 2H, CH2-CH=CH2); 1,70 (s, 3H, C0CH3).
Exemplul 48. [5S)-3-[2-(Etoxicarbonilmetiltio)benzoxazol-6-il]-5-acetilaminometiloxazolidin-2-onă
2185
2190
Se agită 290 mg (1,1 mmol) de compus de la exemplul XXXVI și 193 mg (1,2 mmol) de O-etilditiocarbonat de potasiu în 6 ml de etanol, la 70°C, timp de 8 h. Solventul se stripează și reziduul este suspendat în 20 ml metanol și se adaugă 265 2195 mg (1,6 mmol) de bromacetat de etil. După 1 h, la 0°C, se adaugă 40 ml de apă, faza apoasă este extrasă cu acetat de etil, fazele organice reunite se usucă peste Na2SD4 și solvenții se stripează. Reziduul este recristalizat din metanol. Se obțin 155 mg (30%). Punct topire: 146 - 147°C.
Rf = 0,67 (VII, 1:1) 2200 [a]D 20 = -19,05 (c=0,5, DMSO)
MS (FAB) : m/z = 394 (M+ H)
RO 115263 Bl 1H RMN (250 MHz, D6 - DMSO) : δ = 1,20 (t, 3H, CH3]; 1,80 (s, 3H, NHCOCHJ; 3,35-3,45 (m, 2H, CH2N); 3,80 (dd, 1H, H-4); 4,104,25 (m, 3H, CO2CH2, H-4); 4,70-4,85 (m, 1H, H-5); 7,48 (dd, 1H, benzoxazol H-5); 7,60 (d, 1H, benzoxazol H4); 7,90 (d, 1H, benzoxazol H-7); 8,23 (bs, 1H, NH).
Compușii prezentați în tabelul 7 se prepară în aceleași condiții ca în exemplul 48.
O
D-N^O
ch3
O
Tabelul 7
Ex. nr. D Rând. (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf fază mobilă (raport) («Io20 (DMSO) MS (FAB) m/z (M+H)+
49 ch^sXXT 92 205- 206 0,65 Vll(1:1) -21,9 (c-1,0) 321 a)
50 83 163- 165 0,62 Vll(1:1) 321a)
51 40 181- 182 0,59 Vll(1:1) -19,0 (c-1,0) 347ai
52 47 145- 147 0,60 Vll(1;1) -19,0 (c-1,0) 347al
53 60 169- 170 0,65 Vll(1:1) -15,9 (c=0,5) 397a)
54 30 150- 151 0,77 Vll(1:1) 397al
55 56 158- 159 0,73 Vll(1:1) -15,1 (c=0,5) 476
56 30 147- 148 0,65 Vll(1:1) 476
a) MS (El) m/z = (M)+
2265
RO 115263 Bl
Exemplul 57. (5S)-3-(Benzoxazol-6-il]-5-acetilaminometil-oxazolidin-2-onă
2270
Un amestec de 500 mg (1,88 mmol] de compus din erxemplul XXXVI, 50μΙ de acid clorhidric concentrat și 13 ml de ortoformiat de trietil se agită la temperatura camerei, timp de 2 zile. Ortoesterul în exces este stripatîn vid și reziduul este purificat prin cromatografie. Se obțin 363 mg (70%); punct topire 186,5°C. 2275
Rf = 0,18 (VII, 5:1) [a]D ao = 26,7 (c=1,0, DMSO)
MS (El) : m/z = 272
Ή RMN (250 MHz, D6 - DMSO] : δ = 1,85 (s, 3H, C0CH3); 3,47 (t, J=6 Hz, 2H, CH2N); 3,87 (dd, J=7, 10 Hz, 1H, H-4); 4,23 (dd, J=10, 10 Hz, 1H, H-4); 4,80 (m, 2280 1H, H-5); 7,55 (dd, 1H, benzoxazol H-5); 7,80 (d, J=10 Hz, 1H, benzoxazol H-4);
7,95 (d, J=1,5 Hz, 1H, benzoxazol H-7); 8,25 (bt, J=1,5 Hz, 1H, NH); 8,70 (s, 1H, benzoxazol H-2).
Compușii prezentați în tabelul 8 se prepară în aceleași condiții, ca în exemplul
57. 2285
Tabelul 8
Ex. nr. Randament (% din teoretic) Rf Punct topire (°C) ocD MS (El) m/z (M+)
58 CXtA NH CHj ¥ o 50 0,47 Vll(1:1) 170 -26,7 (c=1,0) 275
Compușii prezentați în tabelul 9 se prepară prin metodele indicate prin cifre în coloana a treia și explicate după tabel.
2295
2300
RO 115263 Bl
Tabelul 9
Ex. nr. R2 Metodă Rând. (% din teoretic] Punct topire (°C) Rr valoare fază mobilă MS m/z (M+H)+
59 1) 85 >250 0,5 (I) 10:1 482
60 CF3 1) 26,4 225 0,35 (I) 10:1 520
61 cf3—t/ \ — 1) 85 >250 0,35 (I) 10:1 520
62 o a) 1) 61,8 219 0,39 (I) 10:1 503
63 H3C^ \|~ 2) 55,2 147 0,35 (I) 10:1 434M +N
64 HN7 V O 2) 96 amorf 0,12 (I) 10:1 390
65 Κ€,:'ϋ NH- 1) 95,8 168 0.45 (I) 10:1 441
RO 115263 Bl
Ex. nr. R2 Metodă Rând. (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf valoare fază mobilă MS m/z (Μ+Ημ 2340
66 1) 35,6 203 0,54 (I) 10:1 465 2345
67 o I 1) 85,9 214 0,39 (I) 10:1 418 2350
68 CH, ch3 1) 48,1 221 dese. 412 7) 2355
69 ζλο. 1) 90 >250 0.53 (I) 10:1 385
70 HV^ / N H 1) 47 183 0.14, I (9:1) 351 2360
71 H 1) 42 182 0.20. i (9:1) 365 2365
72 ho/xk/°\/\n/ H 1) 53 73 0.40, I (9:1) 395
73 1 L· 1) 68 149 0,37,III (4:1) 406 2370
74 CH’^n- OH H 1) 59 93 0,19, I (9:1) 365 2375
75 CH, CH H 1] 43 0.12, I (9:1) 379
2380
RO 115263 Bl
2385
2395
2390
2400
2405
2410
2415
Ex. nr. R2 Metodă Rând. (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf valoare fază mobilă MS m/z (M+H)
76 N _N — 1) 85,7 223- 224 0,46 453
77 <XCO 1) 28 206- 207 0,4 510
78 \ \__/N 1) 83,8 181- 182 0,11 489
79 fl Λ-. 1) 80,7 >250 0,36 454
80 o2n——ilA ~ 1) 30,5 >250 0,44 497
81 ί>·χ 3) 30 165- 167 0,46 362
82 CH3 z 1) 42 183 0.2/I (10:1 447
83 cx> 1) 47 188 0,45/1 (10:1) 432
84 HO—\l~ 1) 65 211 0,2/1 (10:1) 391
2420
RO 115263 Bl
2425
Ex. nr. R1 2 3 Metodă Rând. (% din teoretic) Punct topire (°C) Rf valoare fază mobilă MS m/z (M+H)
85 C-Ά D 19 131 0,05/1 (10:1) 432
86 <XU- D 31 227 0,35/1 (10:1) 441
87 Oa 1) 52 214 0.2/I (10:1) 398
88 CH3\ ΑΛ ,N v N — chA | ch3 D 43 114 0,2/1 (10:1) 406
89 ch3 n / \ ch3 0 1) 38 208 0,45/1 (10:1) 476
90 X HCI Hf/ N — 4) 99 201 376
91 °=Ο~ 5) 90 - 0,49/1 (10:1) 389
92 ΓΊ h xHCI 6) 99
93 H Ύ O^N-CH3 1 H 1) 43 207 cu dese.
2430
2435
2440
2445
2450
2455
2460
1) Se încălzește 1 mol de sulfonă 37 cu 10 mmol de nucleofil în 4 ml de acetonitril sub reflux, timp de 2 zile. Se prelucrează, ca în exemplul 34 sau 35.
2) Se încălzește 1 mol de sulfonă 37 cu 35 mmol de nucleofil în 4 ml de acetonitril sub reflux, timp de 2 zile. Se prelucrează,ca în exemplul 34 sau 35.
3) Se adaugă 1,05 mmol de nucleofil în 4 ml de DMF la 1,05 mmol de KH și, apoi se adaugă 1mmol de sulfonă 37, la 0°C. Amestecul este lăsat să ajungă la temperatura camerei și se agită timp de 1 h. Se adaugă eter dietilic și produsul este filtrat cu aspirație.
2470
RO 115263 Bl
4) Reacția din exemplul 89 cu HCI/dioxan, cu soluție 6N de HCI.
5) Reacția din exemplul 89 cu HCI/dioxan, cu soluție 4N de HCI.
6) Reacția din exemplul 87 cu HCI/eter.
7) M+ al cationului, contra-ionului CH3SO2 .
Valorile MIC ale compușilor, conform invenției, au fost determinate cu ajutorul metodei prin microdiluare în mediu de BH. Fiecare substanță de testare a fost dizolvată în mediul nutritiv. S-a preparat o serie de concentrații din substanțele de testare în placa de microtitrare, prin diluare în serie. Pentru inoculare s-au folosit culturi peste noapte, din patogeni, care au fost, mai întâi, diluate 1 :250în mediul nutritiv. S-au adăugat 100 pl pe porție de inoculare la 100 pl de soluții de soluție nutritivă diluată, conținând compusul activ.
Plăcile de microtitrare au fost incubate la 37°C și interpretate după 20 h. Valoarea MIC (pg/ml) indică concentrația cea mai mică de compus activ, la care nu s-a putut detecta nici o creștere.
Concentrațiile minime de inhibiție (MIC) au fost determinate prin metoda de diluare în serie pe agar Izo-Sensitest (Oxoid). O serie de plăci agar, care au conținut concentrații ale compusului activ care descreșteau prin diluare de două ori de fiecare dată, au fost preparate pentru fiecare substanță de testare. Plăcile de agar au fost inoculate cu un inoculator cu multe puncte (Denley). S-au utilizat pentru inoculare culturi obținute peste noapte de la patogeni, care au fost diluate anticipat, astfel, încât fiecare punct de inoculare a conținut circa 104 particule, care formează colonii. Plăcile de agar inoculate au fost incubate la 37°C și mărimea germenului a fost interpretată după circa 20 h. Valoarea MIC (pg/ml) indică concentrația cea mai scăzută a compusului activ, la care nu s-a putut detecta vizibil, nici o creștere.
| Ex. Nr. Staph. 133 Staph. 48N Staph 25701 Staph. 9TV E. coli Neumann Klebs. 57 USA Psdm. Bonn
24 2 1 0,25 0,25 > 64 > 64 > 64
25 2 1 1 1 > 64 > 64 > 64
26 2 1 1 1 > 64 > 64 > 64
32 1 2 1 0,5 > 64 > 64 > 64
33 4 2 2 4 > 64 > 64 > 64
36 4 4 4 2 > 64 > 64 > 64
37 2 2 1 1 > 64 > 64 > 64
Compușii cu formulele generale (I), (la), (Ib), (Ic) și (Id), conform invenției, au un spectru antibacterian larg, mai ales, împotriva bacteriilor gram-pozitive, cum ar fi, Mycobacteria, Corynebacteria, Haemophilus influenți și împotriva germenilor anaerobici, cuplat cu o toxicitate redusă. Aceste proprietăți conferă posibilitatea de a folosi acești compuși activi, chemoterapeutici, în medicina umană și veterinară.
Compușii, conform invenției, sunt activi împotriva unui spectru larg de microorganisme. Bacteriile gram-pozitive și microorganismele de felul bacteriilor, cum ar fi Mycoplasma, pot fi combătute și boala cauzată de acești patogeni poate fi prevenită, ameliorată și/sau vindecată cu ajutorul acestor compuși.
Compușii, conform invenției, sunt mai ales activi împotriva bacteriilor și a microorganismelor asemănătoare cu bacteriile. De aceea, ei sunt adecvați, în mod deosebit, în medicina umană și veterinară pentru profilaxia infecțiilor locale și sistemice cauzate de astfel de patogeni.
RO 115263 Bl
Invenția de față mai include și formulări farmaceutice care, în plus față de substanțe de suport netoxice, inerte și adecvate din punct de vedere farmaceutic, mai cuprind unul sau mai mulți compuși, conform invenției sau care constă din unul sau mai mulți compuși activi, conform invenției.
Compusul activ sau compușii activi mai pot fi și microîncapsulați, dacă este 2525 necesar, în una sau mai multe din substanțele de suport menționate.
Compușii activi din punct de vedere terapeutic pot fi prezenți în formulările, menționate mai sus, într-o concentrație de circa 0,1 până la 99,5, de preferință, de circa 0,5 până la 955, în greutate, din amestecul total.
In plus, față de compușii, conform invenției, formulările farmaceutice, conform 2530 invenției, menționate mai sus, mai pot cuprinde și alți compuși farmaceutici activi.
In general, s-a dovedit a fi avantajos, atât în medicina umană, cât și în cea veterinară, să se administreze compusul activ sau compușii activi, conform invenției, în cantități totale, de circa 0,5 până la 500, de preferință, 5 până la 100 mg/kg greutate corporală, în 24 h, dacă este adecvat sub forma mai multor doze individuale, 2535 pentru a obține rezultatele dorite. O doză individuală cuprinde compusul activ, conform invenției, în cantități de circa 1 până la circa 80, mai ales 3 până la 30 mg/kg greutate corporală.
Noii compuși pot fi combinați în concentrațiile obișnuite și în formulările obișnuite împreună cu alimente sau inhibitori de lactamază, de exemplu, cu peniciline, care 2540 sunt deosebit de rezistente la penicilinază și la acid clavulanic. O astfel de combinație ar fi, de exemplu, cea cu oxacilină sau dicloxacilină.
Compușii, conform invenției, mai pot fi combinați cu alte antibiotice, în scopul extinderii spectrului de acțiune și pentru a realiza o mărire a eficacității.

Claims (6)

  1. Revendicări
    1 .Benzoxazolil- și benztiazoliloxazolidinone, caracterizate prin aceea că pre zintă structura chimică corespunzătoare formulei generale (I):
    R1
    2550
    2555 în care A reprezintă un atom de oxigen sau reprezintă un radical cu formula -S(0]a, în care a este O sau 2, R1 reprezintă azido sau reprezintă o grupă cu formula 0-S02R3 sau -NR4R5, în care R3 reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau fenil, eventual, substituit cu alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon; R4 și R5 sunt identici sau diferiți și reprezintă cicloalchil având 3 până 2560 la 6 atomi de carbon, hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon sau o grupă de protecție pentru amino sau R4 sau R5 reprezintă o grupă cu formula -C0-R6, în care RB reprezintă cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, alchil sau alcoxi linear sau ramificat, având, în fiecare caz, până la 8 atomi de carbon, fenil sau hidrogen, G, L și M sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, 2565 carboxi, halogen, ciano, formil, trifluorometil, nitro sau alcoxi linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil având, în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon sau reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care pot,la rândul lor, să fie substituiți cu hidroxi, cu alcoxi linear sau ramificat sau acil, linear sau
    RO 115263 Bl ramificat, având până la 5 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula -NR7R8, în care: R7 și R8 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau fenil sau formează împreună cu atomul de azot un inel heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri, care mai poate conține, eventual, încă un heteroatom din seria constând din N, S și/sau O, care la rândul lui poate fi, eventual substituit, de asemenea, la un alt atom de azot, cu alchil linear sau ramificat sau acil, având până la 3 atomi de carbon și/sau reprezintă o grupă cu formula NR7,R8', în care R7, și R8' sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți de aceștia și/sau reprezintă,eventual, alchenil(C2-Cg)fenil sau un radical heterociclic saturat sau nesaturat cu 5 sau 6 membri, având până la 3 heteroatomi,din seria constând din N, S și/sau O, fiecare dintre ei fiind, eventual, substituit cu o grupă cu formula: -CO-NR9R10, NR11R12, NR13 -S02-R14, R15R16N-S02- sau R17-S-(0)b-, în care b este O, 1 sau 2, R9, R10, R13, R15 și R18 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau fenil, R11 și R12 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile, menționate mai sus, pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți de aceștia, R14 și R17 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile, menționate mai sus, pentru R3 și sunt identici sau diferiți de acesta și/sau la rândul lor sunt,eventual, substituiți, până la de două ori, în mod identic sau diferit cu carboxi, halogen, ciano, formil, trifluorometil, nitro, fenil, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil având în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon,care la rândul lor,pot fi,eventual, substituiți cu hidroxi, alcoxi linear sau ramificat sau acil, având până la 5 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula -NR18R19, în care R18 și R19 au semnificațiile, menționate mai sus, pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți de aceștia; R2 reprezintă hidrogen, formil sau carboxi sau reprezintă alcoxicarbonil, linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau reprezintă alchil linear sau ramificat sau alchenil având în fiecare caz până la 8 atomi de carbon, fiecare dintre ei fiind, eventual, substituit cu hidroxi, halogen sau alcoxi linear sau ramificat, acil, alchiltio sau alcoxicarbonil având, în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon sau fenil, care poate la rândul lui să fie substituit cu halogen sau reprezintă arii având 6 până la 10 atomi de carbon, care este,eventual, substituit cu carboxi, halogen, ciano, formil, trifluorometil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil linear sau ramificat, având în fiecare caz până la 6 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau reprezintă un radical cu formula -NR20R21, OR22 sau -S(0)cR23, în care R20 reprezintă cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon, fenil, acil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau alchil linear sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu hidroxi, alcoxi linear sau ramificat sau alcoxi substituit cu hidroxi având,în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon, cu un radical heterociclic aromatic cu 5 sau 6 membri, având până la 3 heteroatomi din seria constând din N, S și/sau O sau cu fenil, care poate la rândul lui să fie substituit cu hidroxi, trifluorometil, halogen, nitro sau cu alcoxi, linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau cu alchil, eventual, substituit cu un radical cu formula -NR24R25 sau în care: R24 și R25 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil linear sau
    RO 115263 Bl ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau R20 reprezintă un radical cu formula:
    2620
    R27 CH — în care: R26 reprezintă hidroxi, alcoxi, linear sau ramificat, având până la 4 atomi de 2625 carbon sau un radical cu formula -NR28R29, în care: R28 și R29 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon sau fenil, R27 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 7 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu indolil, hidroxi, mercaptil, imidazolil, metiltio, amino, fenil, fenil substituit cu hidroxi sau cu un radical 2630 cu formula -CO-NHa, -C02H sau
    HN = C— θθυ
    NH2
    R20 reprezintă un radical cu formula: T N-(CH2)d-, în care, d este 0,1,2,3, 4,5 2635 sau 6,
    T reprezintă un atom de oxigen sau o grupă cu formula CH2 sau -NR30, în care R30 reprezintă hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care este,eventual, substituit cu hidroxi și R21 are semnificația, menționată 2640 mai sus, pentru R20 și este identic sau diferit de acesta sau reprezintă hidrogen, R22 reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon, care este,eventual, substituit cu alcoxi linear sau ramificat sau alcoxi substituit cu hidroxi sau alcoxi având,în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon, cicloalchil având 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 6 membri, eventual, 2645 benzocondensat, având până la 3 atomi de azot, care poate la rândul lui să fie substituit până la de două ori, în mod identic sau diferit, cu nitro, trifluorometil, halogen, ciano, hidroxi sau cu alchil linear sau ramificat, alcoxi sau acil, linear sau ramificat, având, în fiecare caz, până la 5 atomi de carbon sau R22 reprezintă un radical cu formula: 2650
    W N-(CH2)e în care: e are aceleași semnificații ca d și este identic sau diferit de acesta, W are semnificația menționată mai sus pentru T și este identic sau diferit de acesta sau R22 2655 reprezintă fenil sau piridil, c este 0,1 sau 2, R23 reprezintă alchil sau alchenil linear sau ramificat, având până la 16 atomi de carbon, care este,eventual, substituit cu alcoxicarbonil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau fenil sau cu un radical heterociclic aromatic cu 5 până la 7 membri, având până la 3 heteroatomi din seria constând din S, N sau O sau reprezintă arii având 6 până la 10 atomi de 2660 carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 5 până la 7 membri, având până la 3 heteroatomi, din seria constând din S, N sau O și,în care radicalii ciclici,menționați mai sus sunt, eventual, substituiți până la de două ori, în mod identic sau diferit cu carboxi, halogen, ciano, formil, trifluorometil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil, având, în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon sau cu alchil linear 2665 sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau R2 reprezintă morfolinil sau reprezintă un radical cu formula:
    RO 115263 Bl
    R—(CH,)-r/ N — 20
    R38 o
    rmr”nsII o
    R. 1 în care: R31 și R32 au semnificațiile, menționate mai sus, pentru R24 și R25 și sunt identici sau diferiți de aceștia, R33 și R34 formează împreună un radical, cu formula: =0 sau R33 și R34 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, hidroxi sau alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu o grupă cu formula -NR41R42, în care R41 și R4a au semnificațiile menționate mai sus pentru R24 și R25 și sunt identici sau diferiți de aceștia, feste O sau 1, g este 0,1,2,3,4,5 sau 6, R35 reprezintă arii având 6 până la 10 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 5 până la 6 membri, eventual, condensat cu benzen, având până la 3 heteroatomi, din seria constând din S, N și/sau O, fiind posibil pentru toate sistemele inelare să fie substituite până la de 3 ori, în mod identic sau diferit cu nitro, ciano, hidroxi fenil, halogen, trifluorometil sau cu alchil linear sau ramificat, alcoxi sau acil având,în fiecare caz, până la 5 atomi de carbon sau R35 reprezintă morfolinil, hidroxi alcoxi, linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau un radical cu formula:
    -NR43R44 sau -CO-R45 în care: R43 și R44 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus, pentru R24 și R25, R45 reprezintă morfolinil, hidroxi sau alcoxi, linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, R36 și R37 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon sau benzii, R36, R39 și R40 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile, menționate mai sus, pentru R3° și sunt identici sau diferiți de acesta, / este 1 sau 2, precum și sărurile acestora.
  2. 2. Benzoxazolil- și benztiazoliloxazolidinone, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că A reprezintă un atom de oxigen sau un radical cu formula -S[0)a, în care a este O sau 2, R1 reprezintă azido sau reprezintă o grupă cu formula -0-S02R3 sau -NR4R5, în care R3 reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau fenil sau tolil; R4 și R5 sunt identici sau diferiți și reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, hidrogen, fenil sau alchil sau alcoxi linear sau ramificat, având, în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon, terț-butoxicarbonil sau benziloxicarbonil sau R4 sau R5 reprezintă o grupă,cu formula -CO-R6, în care, R6 reprezintă ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil sau alchil linear sau ramificat sau alcoxi linear sau ramificat, având, în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon, fenii sau
    RO 115263 Bl hidrogen; G, L și M sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, carboxi, fluor, clor, brom, iod, ciano, trifluorometil, formil, nitro sau alcoxi linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil având, în fiecare caz, până la 3 atomi de carbon sau reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care pot la 2720 rândul lor să fie substituiți cu hidroxi, cu alcoxi linear sau ramificat sau acil având până la 4 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula -NR7R8, în care, R7 și R8 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau fenil sau formează împreună cu atomul de azot un inel de morfolinil, pirolidinil, piperazinil sau piperidil, fiecare din aceștia fiind,eventual, substituit, inclusiv 2725 prin funcția liberă de N, cu metil, etil sau acetil și/sau reprezintă o grupă cu formula: -NR7'R8', în care, R7' și R8' au semnificațiile,menționate mai sus, pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți de aceștia și/sau reprezintă, eventual, alchenil(C2-C4)fenil, fenil, piridil sau tienil, fiecare fiind la rândul său, eventual, substituit cu o grupă, cu formula: -CO-NR9R10, -NR11R12, -NR13 -S02-R14, Rl5R16N-S02 - sau R17-S-(0)b-, în care 2730 b este 0,1 sau 2, R9, R10, R13, R15 și R16 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau fenil, R11 și R12 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile, menționate mai sus, pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți de aceștia, R14 și R17 sunt identici sau diferiți și au,semnificațiile menționate mai sus, pentru R3 și sunt identici sau diferiți de acesta 2735 și/sau la rândul lor sunt, eventual, substituiți până la de două ori, în mod identic sau diferit cu carboxi, fluor, clor, brom, iod, ciano, trifluorometil, formil, nitro, fenil, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil având, în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care, la rândul lor, pot fi, eventual, substituiți cu hidroxi, alcoxi linear sau ramificat sau 2740 acil, având până la 4 atomi de carbon sau cu o grupă cu formula: -NR18R19, în care R18 și R19 au semnificațiile,menționate mai sus, pentru R7 și R8 și sunt identici sau diferiți de aceștia; R2 reprezintă hidrogen, formil sau carboxi sau reprezintă alcoxicarbonil, linear sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon sau reprezintă alchil linear sau ramificat sau alchenil linear sau ramificat, având, în fiecare caz, până 2745 la 6 atomi de carbon, fiecare dintre ei fiind, eventual, substituit cu hidroxi, fluor, clor, brom sau alcoxi linear sau ramificat, acil, alchiltio sau alcoxicarbonil având,în fiecare caz, până la 6 atomi de carbon sau fenil, care poate, la rândul lui, să fie substituit cu fluor, clor, sau brom sau reprezintă fenil, care este, eventual, substituit cu carboxi, fluor, clor, brom, iod, ciano, trifluorometil, formil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, 2750 alcoxicarbonil, alchiltio sau acil având, în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau reprezintă un radical, cu formula: -NR20R21, OR22 sau -S(O)c-R23,în care R20 reprezintă ciclociclopropil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, acil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care este, 2755 eventual, substituit cu hidroxi, alcoxi linear sau ramificat sau alcoxi substituit cu hidroxi având, în fiecare caz, până la 5 atomi de carbon, piridil, pirazinil, pirimidil sau fenil, care poate, la rândul lui, să fie substituit cu hidroxi, trifluorometil, fluor, clor, brom, nitro sau cu alcoxi, linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau cu alchil, eventual, substituit cu un radical cu formula -NR24R25 sau 2760
    2765
    RO 115263 Bl în care: R24 și R25 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau R20 reprezintă un radical cu formula;
    — R26
    R27--CH — în care: R26 reprezintă hidroxi, alcoxi, linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau un radical cu formula -NR28R29, în care R28 și R29 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil sau fenil, R27 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu fenil sau
    R20 reprezintă un radical, cu formula:ț^ ^N-(CH2)d-, în care d este 0,1,2 sau 3,
    T reprezintă un atom de oxigen sau o grupă, cu formula -CH2 sau -NR30, în care: R30 reprezintă hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu hidroxi și R21 are semnificația, menționată mai sus, pentru R20 și este identic sau diferit de acesta sau reprezintă hidrogen, R22 reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 6 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu alcoxi linear sau ramificat sau alcoxi substituit cu hidroxi sau alcoxi substituit, având, în fiecare caz,până la 5 atomi de carbon, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, piridil, pirimidil, pirazinil sau chinolil, fiecare dintre aceștia, putând fi la rândul lor, substituiți cu nitro, trifluorometil, fluor, clor, brom, ciano, hidroxil sau cu alchil linear sau ramificat, alcoxi sau acil, având, în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon sau R22 reprezintă un radical cu formula:
    ___/N-(CH2)eîn care: e are aceleași semnificații ca d și este identic sau diferit de acesta, W are semnificația menționată mai sus pentru T și este identic sau diferit de acesta sau R22 reprezintă fenil sau piridil, ceste 0,1 sau 2, R23 reprezintă alchil linear sau ramificat sau alchenil, având până la 14 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu alcoxicarbonil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau cu fenil, tienil, furii, piril, imidazolil, piridil, pirazinil, pirimidil sau piridazinil și, în care radicalii ciclici, menționați mai sus,sunt,eventual, substituiți până la de două ori, în mod identic sau diferit cu carboxi, fluor, clor, brom, iod, ciano, trifluorometil, formil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil, alchiltio sau acil, având, în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau R2 reprezintă morfolinil sau reprezintă un radical cu formula:
    R38 cor—(ch2)-X X— sau
    W) ,40 1
    RO 115263 Bl în care: R31 și R32 au semnificațiile menționate mai sus pentru R24și R25și sunt identici sau diferiți de aceștia, R33 și R34 formează împreună un radical,cu formula: =0 sau R33 și R34 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, hidroxi sau alchil linear 2820 sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu o grupă, cu formula: -NR^R42, în care R41 și R42 au semnificațiile menționate mai sus, pentru R24 și R25 și sunt identici sau diferiți de aceștia, feste O sau 1, g este 0,1,2,3 sau 4, R35 reprezintă fenil, piridil, pirimidil, pirazinil sau chinolil, fiecare, la rândul lui, putând să fie substituit până la de 2 ori, în mod identic sau diferit cu nitro, ciano, 2825 hidroxi, fenil, fluor, clor, brom, trifluorometil sau cu alchil linear sau ramificat, alcoxi sau acil având,în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon sau R35 reprezintă morfolinil, hidroxi, alcoxi, linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau un radical cu formula:
    2830 în care: R43 și R44 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus, pentru R24 și R25, R45 reprezintă morfolinil, hidroxil sau alcoxi, linear sau ramificat, 2835 având până la 5 atomi de carbon, R36 și R37 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat având până la 4 atomi de carbon sau benzii, R38, R38 și R40 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus, pentru R30 și sunt identici sau diferiți de acesta, / este 1 sau 2, precum și sărurile acestora. 2840
  3. 3. Benzoxazolil- și benztiazoliloxazolidinone, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că A reprezintă un atom de oxigen sau reprezintă un radical cu formula: -S(0]a, în care a este O sau 2; R1 reprezintă azido sau reprezintă o grupă, cu formula: -0-S02R3 sau -NR4R5, în care R3 reprezintă metil, etil, fenil sau tolil; R4 și R5 sunt identici sau diferiți și reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, 2845 hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat, având până la 5 atomi de carbon sau R4 sau R5 reprezintă o grupă, cu formula: -C0-R6, în care R6 reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil sau alchil sau alcoxi linear sau ramificat, având, în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon, fenil sau hidrogen;
    G, L și M sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, carboxi, fluor, clor, brom, 2850 iod, ciano, formil sau nitro sau reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, și/sau reprezintă o grupă, cu formula: -NR7'R8', în care R7' și R8' sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen sau metil; R2 reprezintă hidrogen, formil sau carboxi sau reprezintă alcoxicarbonil, linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau reprezintă alchil linear sau ramificat sau alchenil linear sau ramificat, 2855 având, în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon, fiecare dintre ei fiind, eventual, substituit cu hidroxi, fluor, clor, brom sau alcoxi linear sau ramificat, acil, alchiltio sau alcoxicarbonil având, în fiecare caz, până la 3 atomi de carbon sau fenil, care poate la rândul lui să fie substituit cu clor sau reprezintă fenil, care este, eventual, substituit cu carboxi, fluor, clor, brom, iod, ciano, formil, trifluorometil, nitro, alcoxi, linear sau 2860 ramificat, alcoxicarbonil, sau acil având, în fiecare caz, până la 3 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau reprezintă un radical, cu formula:
    -NR20R21, -OR22 sau -SfO^-R23 ,în care R20 reprezintă ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, acil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau alchil linear sau 2865 ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu hidroxi,
    RO 115263 Bl alcoxi linear sau ramificat sau alcoxi substituit cu hidroxi având, în fiecare caz,până la 3 atomi de carbon, piridil, pirazinil, pirimidil sau fenil, care poate, la rândul lui, să fie substituit cu hidroxi, trifluorometil, fluor, clor, brom, nitro, metoxi sau etoxi sau cu alchil, eventual, substituit cu un radical, cu formula: -NR24R25 sau în care: R24 și R25 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, metil sau etil sau R20 reprezintă un radical cu formula:
    R în care R26 reprezintă hidroxi, metoxi, etoxi sau un radical cu formula -NR28R29, în care: R28 și R29 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, metil, etil, ciclopropil sau fenil, R27 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu fenil sau R20 reprezintă un radical cu formula:
    / \
    T\ /N-(CH2)d- , în care d este 0,1,2 sau 3,
    T reprezintă un atom de oxigen sau o grupă, cu formula: -CH2 sau -NR30, în care: R30 reprezintă hidrogen sau alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu hidroxil și R21 are semnificația menționată mai sus pentru R20 și este identic sau diferit de acesta sau reprezintă hidrogen, R22 reprezintă alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, care este eventual substituit cu alcoxi linear sau ramificat sau alcoxi substituit cu hidroxi sau alcoxi substituit, având în fiecare caz până la 4 atomi de carbon, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, piridil, pirazinil sau pirimidil,putând fi la rândul lor substituiți cu nitro, trifluorometil, fluor, clor, brom, ciano, hidroxil sau cu alchil linear sau ramificat, alcoxi sau acil, având, în fiecare caz, până la 3 atomi de carbon sau R22 reprezintă un radical, cu formula:
    în care, e are aceleași semnificații, ca d și este identic sau diferit de acesta, W are semnificația,menționată mai sus,pentru T și este identic sau diferit de acesta sau R22 reprezintă fenil sau piridil, c este O, 1 sau 2, R23 reprezintă alchil linear sau ramificat sau alchenil,linear sau ramificat, având până la 13 atomi de carbon, care este, eventual, substituit cu alcoxicarbonil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon sau cu fenil, tienil, piridil, pirazinil sau pirimidil și,în care radicalii ciclici, menționați mai sus, sunt, eventual, substituiți cu carboxi, fluor, clor, brom, iod, ciano, trifluorometil, formil, nitro, alcoxi, linear sau ramificat, alcoxicarbonil sau acil, având, în fiecare caz, până la 4 atomi de carbon sau cu alchil linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon sau R2 reprezintă morfolind sau reprezintă un radical cu formula:
    RO 115263 Bl r38 o
    rmr”nsII o
    sau R40 1
    2925 în care: R31 și R32 au semnificațiile, menționate mai sus, pentru R24 și R25 și sunt 2930 identici sau diferiți de aceștia, R33 și R34 formează împreună un radical, cu formula: =0 sau R33 și R34 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, hidroxi sau alchil linear sau ramificat, având până la 3 atomi de carbon, care este,eventual, substituit cu o grupă, cu formula:
    -NR41R42, în care R41 și R42 au semnificațiile, menționate mai sus, pentru R24 și R25 2935 și sunt identici sau diferiți de aceștia, feste O sau 1, g este 0,1,2 sau 3, R35 reprezintă fenil, piridil, pirazinil sau pirimidil, fiecare la rândul lui putând să fie substituit cu nitro, ciano, hidroxi, fenil, fluor, clor, brom, trifluorometil sau cu alchil linear sau ramificat, alcoxi sau acil având, în fiecare caz, până la 3 atomi de carbon sau R35 reprezintă morfolinil, hidroxi, alcoxi, linear sau ramificat, având până la 3 atomi de 2940 carbon sau un radical, cu formula:
    -NR43R44 sau -CO-R45
    2945 în care: R43 și R44 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus pentru R24 și R25, R45 reprezintă morfolinil, hidroxi sau alcoxi, linear sau ramificat, având până la 4 atomi de carbon, R36 și R37 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, fenil sau alchil linear sau ramificat având până la 3 atomi de carbon sau benzii, R38, R39 și R40 sunt identici sau diferiți și au semnificațiile menționate mai sus 2950 pentru R28 și sunt identici sau diferiți de acesta, / este 1 sau 2, precum și sărurile acestora.
  4. 4. Benzoxazolil- și benztiazoliloxazolidinone, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că G, L și M reprezintă hidrogen și radicalul oxazolidinon este legat la inelul de fenil în pozițiile 5 sau 6. 2955
  5. 5. Procedeu pentru prepararea benzoxazolil- și benztiazolil-oxazolidinonelor, cu formula generală I, definite în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că compușii cu formula generală [II] :
    2960
    - r
    RO 115263 Bl în care: A, G, L, M și Ra au semnificațiile menționate mai sus, se transformă prin reacția cu cloruri acide alchil(C3 -C4J- sau fenilsulfonice, în solvenți inerți și în prezența unei baze, în compușii corespunzători cu formula generală (la):
    O oso2r3 (Ia) în care: A, G, L, M, R2 și R3 au semnificațiile menționate mai sus, apoi se prepară cu azidă de sodiu, în solvenți inerți, azidele cu formula generală (Ib):
    în care: A, G, L, M și R2 au semnificațiile menționate mai sus și într-o treaptă următoare, prin reacția, cu (alchil-Cf -C4 -0)3 -P sau Ph3P, de preferință (CH30)3P, în solvenți inerți și cu acizi, sunt transformate în aminele, cu formula generală (Ic):
    în care: A, G, L, M și R2 au semnificațiile menționate mai sus și prin reacție cu anhidrida acetică, clorură de acetil sau alți agenți de acilare, cu formula generală (III): Y-CO-R6 (III) în care: R6 are semnificațiile menționate mai sus și Y reprezintă halogen, de preferință, clor sau reprezintă radicalul -0C0R6, se prepară, în solvenți inerți, compușii cu formula generală (Id) :
    în care: A, G, L, M, Ra și R6 au semnificațiile menționate mai sus, după care compușii
    S-alchil corespunzători sunt oxidați cu acid m-clorperbenzoic pentru a se obține S-oxizi sau în compușii sulfonil se introduc nucleofili sau se efectuează o alchilhalogenare, prin metode cunoscute și dacă este adecvat, pornind de la compușii, în care R2 este 2fenilvinil, se efectuează,mai întâi o oxidare pentru a se obține compușii corespunzători de formil și, într-o a doua treaptă se realizează reducerea prin metode cunoscute și, în cazul, în care R4, R5, R7, R7', R8, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R18, R19,
    RO 115263 Bl
    R21,R24, R25,R31, R32,R41,R42, R43 și/sau R44 sunt diferiți de hidrogen, se realizează o alchilare prin metode cunoscute sau se pot introduce alți subtituenți sau grupe 3015 funcționale, deja prezente se pot derivatiza prin metode convenționale, prin reacții redox, reacții de substituire și/sau reacții de hidroliză sau de introducere sau scindare a grupelor de protecție.
  6. 6.Compoziție farmaceutică antibacteriană, caracterizată prin aceea că este constituită din compusul activ, cu formula generală (I), în concentrație de 3020 0,1 ...99,5%, în greutate, de preferință, 0,5...95%. în greutate, în asociere cu materiale de suport acceptabile farmaceutice, pentru tratamentul împotriva bacteriilor gram-pozitive, în medicina umană și veterinară.
RO95-01322A 1994-08-03 1995-07-18 Benzoxazolil- si benztiazoliloxazolidinone, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica, antibacteriana RO115263B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4427475 1994-08-03
DE19514313A DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1995-04-18 Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115263B1 true RO115263B1 (ro) 1999-12-30

Family

ID=25938925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-01322A RO115263B1 (ro) 1994-08-03 1995-07-18 Benzoxazolil- si benztiazoliloxazolidinone, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica, antibacteriana

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5529998A (ro)
EP (1) EP0697412B1 (ro)
JP (1) JPH0881463A (ro)
KR (1) KR960007585A (ro)
CN (1) CN1122803A (ro)
AT (1) ATE188698T1 (ro)
AU (1) AU698939B2 (ro)
BG (1) BG62404B1 (ro)
CA (1) CA2155092A1 (ro)
CO (1) CO4410392A1 (ro)
CZ (1) CZ198895A3 (ro)
DE (2) DE19514313A1 (ro)
DZ (1) DZ1920A1 (ro)
EE (1) EE9500049A (ro)
FI (1) FI953665A (ro)
HR (1) HRP950428A2 (ro)
HU (1) HUT75037A (ro)
IL (1) IL114784A (ro)
MA (1) MA23638A1 (ro)
NO (1) NO305701B1 (ro)
NZ (1) NZ272674A (ro)
PE (1) PE2796A1 (ro)
PL (1) PL309848A1 (ro)
RO (1) RO115263B1 (ro)
SK (1) SK97495A3 (ro)
SV (1) SV1995000045A (ro)
TN (1) TNSN95088A1 (ro)
TW (1) TW352386B (ro)
YU (1) YU51095A (ro)
ZA (1) ZA956445B (ro)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6239152B1 (en) 1998-01-23 2001-05-29 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
CA2333332A1 (en) 1998-06-05 1999-12-16 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6420349B1 (en) 1998-08-24 2002-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazolinone antibacterial agents
AU1045300A (en) * 1998-11-17 2000-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives
WO2000045177A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Assays for modulators of elongation factor p activity
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
MY127336A (en) * 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6465456B2 (en) 2000-06-29 2002-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazolinone antibacterial agents
US6544991B2 (en) 2000-06-30 2003-04-08 Pharmacia & Upjohn Company Compositions and methods for treating bacterial infections
AP2003002824A0 (en) * 2000-12-15 2003-09-30 Vertex Pharma Gyrase inhibitors and uses thereof
CA2424402A1 (en) 2000-12-21 2002-08-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US20030216330A1 (en) * 2002-03-29 2003-11-20 Pharmacia & Upjohn Parenteral, intravenous, and oral administration of oxazolidinones for treating diabetic foot infections
DE60309701T2 (de) 2002-06-13 2007-09-06 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazol-4-carbonsäurederivate und verwandte verbindungen als gyrase und/oder topoisomerase iv inhibitoren zur behandlung von bakteriellen infektionen
ATE321760T1 (de) * 2002-08-12 2006-04-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc N-aryl-2-oxazolidinone und deren derivate
AU2002339721A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
ES2271660T3 (es) * 2002-11-21 2007-04-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos.
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
US8193352B2 (en) * 2003-01-31 2012-06-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7582641B2 (en) 2003-01-31 2009-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US7618974B2 (en) * 2003-01-31 2009-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7569591B2 (en) * 2003-01-31 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
MXPA05007724A (es) * 2003-02-07 2005-09-30 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos.
EP1594494A1 (en) * 2003-02-07 2005-11-16 Warner-Lambert Company LLC Oxazolidinone derivatives n-substituted by a bicyclic ring, for use as antibacterial agents
US7012088B2 (en) * 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
US20040204463A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Harris Christina Renee N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
MXPA06002188A (es) * 2003-08-25 2006-04-27 Warner Lambert Co Nuevos compuestos antimicrobianos de ariloxazolidinona.
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
US20060004090A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-05 Roberts William J Forskolin compositions and methods for administration
CA2637811A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Benzisoxazole oxazolidinones as antibacterial agents
WO2007114326A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Research Foundation Itsuu Laboratory ヘテロ環を有する新規化合物
JP5372913B2 (ja) * 2007-04-27 2013-12-18 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 疼痛治療に有効な治療薬
PE20090422A1 (es) 2007-04-27 2009-04-18 Purdue Pharma Lp Derivados de piperidina, piperazina o tetrahidropiridilo como antagonistas de trpv1
CN101883768A (zh) 2007-10-02 2010-11-10 财团法人乙卯研究所 具有7元杂环的噁唑烷酮衍生物
WO2009104159A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone derivatives
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
KR101900249B1 (ko) 2011-01-14 2018-11-02 스페로 트리넴, 인코포레이티드 자이라제 억제제 （ｒ）­１­에틸­３­［６­플루오로­５­［２­（１­하이드록시­１­메틸­에틸）피리미딘­５­일］­７­（테트라하이드로푸란­２­일）­１ｈ­벤즈이미다졸­２­일］우레아의 고체 형태
MX351555B (es) 2011-01-14 2017-10-19 Spero Trinem Inc Formas solidas de inhibidor de girasa (r)-1-etil-3-[5-[2-(1-hidrox i-1-metil-etil)pirimidin-5-il]-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1h-benzim idazol-2-il]urea.
PT2663556E (pt) 2011-01-14 2014-11-27 Vertex Pharma Processo de fabrico de inibidores de girase e topoisomerase iv
ES2545516T3 (es) 2011-01-14 2015-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la pirimidina girasa y la topoisomerasa IV
US9125922B2 (en) 2011-06-20 2015-09-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phosphate esters of gyrase and topoisomerase inhibitors
PE20141531A1 (es) 2011-06-22 2014-10-23 Purdue Pharma Lp Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos
WO2013021276A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
TWI595002B (zh) 2012-07-18 2017-08-11 思沛羅三南公司 （Ｒ）－２－（５－（２－（３－乙基脲基）－６－氟－７－（四氫呋喃－２－基）－１Ｈ－苯并［ｄ］咪唑－５－基）嘧啶－２－基）丙烷－２－基磷酸二氫鹽之固體形式及其鹽
US9572809B2 (en) 2012-07-18 2017-02-21 Spero Trinem, Inc. Combination therapy to treat Mycobacterium diseases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
GB8504871D0 (en) * 1985-02-26 1985-03-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4921869A (en) 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4965268A (en) 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE68929303T2 (de) * 1988-09-15 2002-05-02 Upjohn Co 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one
JP2669579B2 (ja) 1991-10-23 1997-10-29 エーザイ株式会社 オキサゾリドン誘導体
KR100257418B1 (ko) * 1991-11-01 2000-05-15 로렌스 티. 마이젠헬더 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논

Also Published As

Publication number Publication date
DE19514313A1 (de) 1996-02-08
BG99833A (bg) 1996-02-28
TNSN95088A1 (fr) 1996-02-06
NO953045L (no) 1996-02-05
PL309848A1 (en) 1996-02-05
MA23638A1 (fr) 1996-04-01
IL114784A0 (en) 1995-11-27
AU698939B2 (en) 1998-11-12
ZA956445B (en) 1996-03-22
HU9502295D0 (en) 1995-09-28
TW352386B (en) 1999-02-11
AU2723095A (en) 1996-02-15
CA2155092A1 (en) 1996-02-04
EP0697412A1 (de) 1996-02-21
FI953665A (fi) 1996-02-04
BG62404B1 (bg) 1999-10-29
PE2796A1 (es) 1996-03-23
KR960007585A (ko) 1996-03-22
CO4410392A1 (es) 1997-01-09
CZ198895A3 (en) 1996-02-14
SV1995000045A (es) 1996-06-17
HUT75037A (en) 1997-03-28
IL114784A (en) 1999-10-28
DZ1920A1 (fr) 2002-02-17
FI953665A0 (fi) 1995-08-01
JPH0881463A (ja) 1996-03-26
YU51095A (sh) 1998-07-10
NZ272674A (en) 1997-02-24
ATE188698T1 (de) 2000-01-15
US5529998A (en) 1996-06-25
CN1122803A (zh) 1996-05-22
EP0697412B1 (de) 2000-01-12
NO305701B1 (no) 1999-07-12
SK97495A3 (en) 1996-06-05
EE9500049A (et) 1996-02-15
HRP950428A2 (en) 1997-08-31
DE59507595D1 (de) 2000-02-17
NO953045D0 (no) 1995-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO115263B1 (ro) Benzoxazolil- si benztiazoliloxazolidinone, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica, antibacteriana
US5684023A (en) Benzofuranyl -and benzothienyloxazolidinones
US6069160A (en) Heteroatom-containing benzocyclopentane-oxazolidinones
US5869659A (en) Heteroatom-containing cyclopentanopyridyl-oxazolidinones
CZ187395A3 (en) Five-membered heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments in which said compounds are comprised
US5827857A (en) Pyrido-fused thienyl- and furanyl-oxazolidinones
MXPA97000886A (en) New oxazolidinones sustitui
JPH09194478A (ja) ２−オキソ−および２−チオ−１，２−ジヒドロキノリニル−オキサゾリジノン類
CA2196862A1 (en) Substituted oxazolidinones
RO115262B1 (ro) Heteroariloxazolidinone si compozitie farmaceutica, antibacteriana
CZ34197A3 (en) Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
EP1246810B1 (en) Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxyphenyl oxazolidinones as antibacterials
MXPA97000388A (en) Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate