CZ198895A3 - Benzoxazolyloxazolidinones and benzothiazolyloxazolidinones, process of their preparation and use for preparing medicaments - Google Patents

Description

Benzoxazolyloxazolidinony a benzothiazolyloxazolidinony, způsob jejich výroby a jejich použití pro výrobu léčiv

Oblast technikv

Vynález se týká benzoxazolyloxazolidinonů a benzothiazolyloxazolidinonů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště jako antibakteriálních léčiv.

Dosavadní stav techniky

Z publikací US 5 254 577 , US 4 705 799 , EP 311 090, US 4 801 600 , US 4 921 869 , US 4 965 268 , EP 312 000 a C.H. Park a kol., J. Med. Chem. 35., 1156 (1962) jsou známé N-aryloxazolidinony s antibakteriálními účinky.

Kromě toho jsou v PCT/93 08 179 popsané deriváty oxazolidinonu s inhibičními účinky na monoaminooxidázu.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou benzoxazolyloxazolidinony a benzothiazolyloxazolidinony obecného vzorce I

ve kterém

A značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(0)_a , přičemž a značí číslo 0 nebo 2 ,

3

R značí azidoskupinu nebo skupinu vzorce -O-SO2R nebo

-nr⁴r⁵ , přičemž o

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu aminoskupiny, nebo

R⁴ nebo R^ značí skupinu vzorce -CO-R^ , přičemž r6 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom,

G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, forraylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR⁷R⁸ , přičemž

Ύ 8

R' a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus s případně dalším heteroatomem ze skupiny zahrnuj ící dusík, síru a/nebo kyslík, který sám popřípadě může být substituován na dalším dusíkovém atomu přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo popřípadě značí skupinu vzorce -NR R , přičemž

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R⁷ a R⁸ a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo popřípadě značí alkenylfenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, fenylovou skupinu nebo pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnuj ící síru, dusík a/nebo kyslík, které samy jsou popřípadě substituované skupinou vzorce -CO-NR^rIO , -NrUr^ NR¹³-SO2-R¹⁴ , R¹⁵R¹⁶N-SO2- nebo R¹⁷-S(O)_b , přičemž b značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,

R^, rIO , r!\ _a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

12

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uve7 R děný výše pro R' a R a jsou s nimi stejné nebo různé,

R^⁴ a R^⁷ jsou stejné nebo různé a mají význam uveděný výše pro R a jsou s ním stejné nebo různé, a/nebo jsou samy popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -Nr18r19 , přičemž

1819 78

R a R mají význam uvedený výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a

R značí vodíkový atom, formylovou skupinu, karboxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná halogenem, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná karboxyskupinou, halogenem, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce -NR²^R²¹ , -OR²² nebo -S(0)_c ²² , přičemž on

R značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo hydroxy6 substituovanou alkoxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, pětičlenným až šestičlenným aromatickým heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylovou skupinou, která sama může býx substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem , nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo je alkyl popřípadě substituovaný zbytkem vzorce -N^^R^5 nebo vzorce

_r20 přičemž r24 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí zbytek vzorce

R²⁷-CHpřičemž

R⁶⁰ značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -NR^^R^^ , přičemž 90 70

R a R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná indolylovou skupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skujpinou, imidazolylovou skupinou, methylthioskupinou, aminoskupinou, fenylovou skupinou, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, nebo zbytkem vzorce -CONH₂ , -COOH nebo HN=CI , nh₂ nebo

R značí zbytek vzorce

N-(CH₂)dpřičemž d značí celé číslo 0 až 6 a

T značí kyslíkový atom nebo skupinu vzorce

CH₂ nebo -NR³⁰ , přičemž

R³® značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která j popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

ma význam uvedený výše pro R a je s ním stejná nebo různá, nebo značí vodíkový atom,

značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxysku pinou nebo hydroxy- nebo alkoxysubstituovanou alkoxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo šestičlenným aromatickým, popřípadě benzokondensovaným heterocyklem s až 3 uhlíkovými atomy, který sám může být substituovaný až dvakrát stejně nebo různě nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem, kyanoskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo

značí zbytek vzorce

N-(CH₂)eve kterém e má význam uvedený výše pro d a je s ním stejný nebo různý a

V má význam uvedený výše pro T a je s ním stejný nebo různý, nebo

R značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, c značí číslo 0 , 1 nebo 2 a o a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 16 uhlíkovými atomy, které j sou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným aromatickým heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, a přičemž výše uvedené cykleny jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, halogenem, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo R² značí morfolinylovou skupinu nebo zbytek vzorce

~ co-nh₂

R—(CH₂)„-N přičemž a R^ mají význam uvedený výše pro R^ a a jsou s nimi stejné nebo různé, r33 _a tvoří společně zbytek vzorce =0 , nebo r33 a r34 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná skupinou vzorce » přičemž

R^l a r42 maj i význam uvedený výše pro R^ a R a jsou s nimi stejné nebo různé, f značí číslo 0 nebo 1 , g značí číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 , a <

R značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až šestičlenný aromatický, popřípadě benzokondensovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž všechny kruhové systémy mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, halogenem, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo

R značí morfolinylovou skupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce ( ’ ^_NR43r44 -^c°-^r45

-N⁴³R⁴⁴ nebo -CO-R⁴⁵ , přičemž

R⁴³ a R⁴⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R^⁴ a R^ a

R⁴³ značí morfolinylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R³⁶ a R³⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, r38, r39 _a p40 j_sou stejné nebo různé a mají výše uvedený význam pro R a jsou s ním stejné nebo různé a

I značí číslo 1 nebo 2 , a jejich soli.

Fyziologicky neškodné soli benzoxazolyloxazolidinonů benzothiazolyloxazolidinonů mohou býx soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako soli je možno uvést soli s obvyklými basemi, jako jsou například soli s alkalickými kovy, výhodně sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, výhodně vápenaté a hořečnaté soli, nebo amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-methylmorfolin, dihydroabietylamin, 1-efenamin nebo methylpiperidin, nebo pyridiniové soli.

Jako soli mohou kromě toho fungovat také reakční produkty s alkylhalogenidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláš tě s alkyljodidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

Hexerocyklus značí všeobecně pěxičlenný až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až 3 atomy kyslíku, síry a/nebom dusíku. Výhodně je možno uvést thienylovou skupinu, fůrylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu.

K těmto patří také přes dusík vázané pětičlenné až šestičlenné nasycené heterocykly, které kromě toho mohou obsahovat až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, jako je například piperidylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Obzvláště výhodná je piperidylová skupina a pyrrolidinylová skupina.

Ochranné skupiny hydroxyskupin značí v rámci výše uvedené definice všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující trimethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terč.-butyl-dimethylsilylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, terč.-butyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, [2-(trimethylsilyl)ethoxyJmethylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu nebo 4-methoxybenzoxylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, terč.-butyldimethylsilylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina.

Ochranné skupiny aminoskupin v rámci předloženého vynálezu jsou obvyklé, v chemii peptidů používané ochranné skupiny aminoskupin.

K těmto patří výhodně benzyloxykarbonylová skupina,

2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-methoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, 2-chloracetylová skupina, 2,2,2-trifluoracetylová skupina, 2,2,2-trichloracetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-brombenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, Ftalimidoskupina, isovaleroylová skupina, benzoxymethylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina nebo trifenylmethylová skupina.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů, tak také diastereomerů a jejich odpovídajících směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery pomoci známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.

Výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(0)_a , přičemž a značí číslo 0 nebo 2 ,

R značí azidoskupinu nebo skupinu vzorce -O-SO2R nebo

-NR⁴R⁵ , přičemž

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu a

R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo

R⁴ nebo R^ značí skupinu vzorce -CO-R⁸ , přičemž

R⁸ značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom,

G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, forraylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce

-NR⁷R⁸ , přičemž 7 8

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinylový krzh, pyrrolidinylový kruh, piperazinylový kruh nebo piperidylový kruh, které jsou popřípadě substituované také přes volnou N-funkci methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo acetylovou skupinou, a/nebo

7*0» popřípadě značí skupinu vzorce -NR' R° , přičemž 7 ’ 8 ’

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uvede7 Q ný výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo popřípadě značí alkenylfenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy v alkenylu, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které samy jsou popřípadě substituované skupinou vzorce

-co-nr⁹r¹⁰ , -nr^1:lr¹², nr¹³-so2-r¹⁴ , r¹⁵r¹⁶n-so2nebo Rl7_s(O)b ’ přičemž b značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,

R⁹ , R¹®, R^³, r!5 _a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

12

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uve7 8 děný výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé,

Ί /4 Ί *7

R¹ a R¹ jsou stejné nebo různé a mají význam uvea děný výše pro R a jsou s ním stejné nebo různé, a/nebo jsou samy popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR^^r19 , přičemž

19 7 8

R a R mají význam uvedený výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a

R značí vodíkový atom, formylovou skupinu, karboxysku18 pinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce -NR²0r²1 , -OR²² nebo -S(0)_c ²^ , přičemž

R značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo hydroxysubstituovanou alkoxyskupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo je alkyl popřípadě substituovaný zbytkem vzorce -N^⁴R^5 nebo vzorce _r20 přičemž

Λ Λ O C

R^z a R^z;) jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo značí zbytek vzorce ^C—R²⁶

R²⁷-CHpřičemž o

R ° značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -Nr28r29 , přičemž

2R 20

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, nebo

R značí zbytek vzorce

T N-(CH₂)d\_I přičemž d značí celé číslo 0 až 3 a

T značí kyslíkový atom nebo skupinu vzorce

CH₂ nebo -NR³⁰ , přičemž

R značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

R ma význam uvedený výše pro R a je s ním stejná nebo různá, nebo značí vodíkový atom,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo hydroxy- nebo alkoxysubstituovanou alkoxyskupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy,

cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou nebo chinolylovou skupinou, které samy mohou být substituované nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R značí zbytek vzorce í-(CH₂)eve kterém e má význam uvedený výše pro d a je s ním stejný nebo různý a

V má význam uvedený výše pro T a je s ním stejný nebo různý, nebo

R značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, c značí číslo 0 , 1 nebo 2 a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 14 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, thienylovou skupinou, furylovou skupinou, pyrrylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou nebo pyrazinylovou skupinou, nebo značí fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, fůrylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, a přičemž výše uvedené cykleny jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R značí morfolinylovou skupinu nebo zbytek vzorce

R³²R³¹N

O

37 Η

R^3SR³ NSII o

R

přičemž a R^⁷ mají význam uvedený výše pro R^⁴ a R^ a jsou s nimi stejné nebo různé,

R^-5·⁵ a R^-5 tvoří společně zbytek vzorce =0 , •ť nebo

R^J a R^J jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná skupinou vzorce -NR⁴¹R⁴^ ’ přičemž

R⁴·¹· a R⁴^ mají význam uvedený výše pro R^⁴ 25 a R a jsou s nimi stejné nebo různé, f značí číslo 0 nebo 1 , g značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 ,

R značí fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu nebo chinolylovou skupinu, přičemž všechny kruhové systémy mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R značí morfolinylovou skupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce , -NR⁴³R⁴⁴

-CO-R⁴⁵

-N⁴³R⁴⁴ nebo -CO-R⁴⁵ , přičemž

R⁴³ a R⁴⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R^⁴ a R^⁵ a

R⁴⁵ značí morfolinylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy,

3^ 37

R ^σ a R^J' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,

R³⁸, R³^ a R⁴^ jsou stejné nebo různé a mají výše 30 uvedený význam pro R a jsou s nim stejné nebo různé a

I značí číslo 1 nebo 2 , a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(0)_a , přičemž a značí číslo 0 nebo 2 , a

značí azidoskupinu nebo skupinu vzorce -O-SC^R nebo -NR⁴R⁵ , přičemž

R značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu a

R⁴ a r5 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo

R⁴ nebo R^ značí skupinu vzorce -CO-R^ , přičemž r6 značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom,

G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo * 8 ’ popřípadě značí skupinu vzorce -NR R přičemž 7 ’ ft *

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

R značí vodíkový atom, formylovou skupinu, karboxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem chloru, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce -NR^Or^I _? -OR³^ nebo -S(0)_c^³ , přičemž

R značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu

- 27 s až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxy skupinou nebo hydroxysubstituovanou alkoxyskupi nou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo je alkyl popřípadě substituovaný zbytkem vzorce -N^R^ nebo vzorce

přičemž r24 a jsou stejné nebo různé a značí vodí kový atom methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R značí zbytek vzorce

R²⁷-CHpřičemž r26 značí hydroxyskupinu, methoxyskupinu, et hoxyskupinu nebo zbytek vzorce -NR R , přičemž

29

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, et hýlovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíko vými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, nebo

R značí zbytek vzorce

N-(CH,)dpřičemž d značí celé číslo 0 až 2 a

T značí kyslíkový atom nebo skupinu vzorce

CH₂ nebo -NR³⁰ , přičemž 30 _v

R značí vodíkový atom, nebo přímou nebo roz větvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíko vými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

20 R má význam uvedený výše pro R a je s ním stejná nebo různá, nebo značí vodíkový atom,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxysku pinou nebo hydroxy- nebo alkoxysubstituovanou alkoxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo pyrimidylovou skupinou, které samy mohou být substituované nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupiunou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R^² značí zbytek vzorce

/N-(CH2)e-
ve	kterém
e	má význam uvedený výše stejný nebo různý a	pro	d	a je s	ním
V	má význam uvedený výše stejný nebo různý,	pro	T	a je s	ním

nebo

R značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, c značí číslo 0 , 1 nebo 2 a

9-2

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 13 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, thienylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou nebo pyrimidylovou skupinou nebo značí fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, nebo pyrimidylovou skupinu, a přičemž výše uvedené cykleny jsou popřípadě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R značí morfolinylovou skupinu nebo zbytek vzorce

přičemž a R²² mají význam uvedený výše pro R²⁴ a R²^ a jsou s nimi stejné nebo různé,

R²² _a r34 tvoří společně zbytek vzorce =0 , nebo

R²² _a r34 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná skupinou vzorce -NR⁴¹R⁴² ’ přičemž

R⁴·*· a R⁴² maj i význam uvedený výše pro R²⁴ 2 S a R a jsou s nimi stejne nebo různé, f značí číslo 0 nebo 1 , g značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,

R značí fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž všechny kruhové systémy mohou být substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo

5 ·

R^JJ značí morfolinylovou skupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce

-NR^R⁴⁴

-CO-R⁴⁵

-N⁴³R⁴⁴ nebo -CO-R⁴⁵ , přičemž

R⁴³ a R⁴⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R^⁴ a R^⁵ a

R^⁵ značí morfolinylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R^J a R^J/ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, r38, r39 _a r40 jsou stejné nebo různé a mají výše uvedený význam pro R a j sou s ním stejné nebo různé a I značí číslo 1 nebo 2 , a jejich soli.

Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

G,L a M značí vodíkový atom a oxazolidinonový zbytek je navázán v poloze 5 na fenylovém kruhu.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém maj i

A, G, L, M a R² výše uvedený význam, reakcí chloridu kyseliny alkylsulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo kyseliny fenylsulfonové v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na odpovídající sloučeniny obecného vzorce la

3 ve kterém mají A, G, L, M, R a R výše uvedený význam, potom se reakcí s azidem sodným v inertních rozpouštědlech připraví azidy obecného vzorce Ib

ve kterém maj í

A, G, L, M a R² výše uvedený význam, v dalším kroku se převedou reakcí s (C^-C^-Oj^-P nebo PhjP, výhodně (CH₃O)₃P v inertních rozpouštědlech a s kyselinami na aminy obecného vzorce lc

O ve kterém mají A, G, L, M a R výše uvedený význam, a reakcí s acetanhydridem, acetylchloridem nebo jinými acylačními činidly obecného vzorce III

Y - CO - R⁶ (III) ve kterém má R^ výše uvedený význam a

Y značí atom halogenu, výhodně chloru, nebo zbytek

-OCOR⁶ , v inertních rozpouštědlech se vyrobí sloučeniny obecného vzorce Id

ve kterém maj í

A, G, L, M a R² a R⁶ výše uvedený význam, a v případě S-oxidů, když se vychází z odppovídajících S-alkylsloučenin, se oxidují kyselinou m-chlorperbenzoovou (B) a v případě substitučních reakcí, když se vychází ze sulfonylových sloučenin, se za substituce zavádějí nukleofily (C) , a popřípadě se provádí alkylhalogenace obvyklými metodami (D) a popřípadě když se vychází ze sloučenin, kde R = 2-fenylvinyl, se nejprve oxiduje na odpovídající formylderiváty a ve druhém kroku se známým způsobem redukuje (Ε), a v případě, že R⁴, R⁵, R⁷, R⁷’, R⁸, R⁸’, R⁹, R¹⁰, R >12 _n13 nl5 r>16 r>18 r>19 d21 tj24 d25 t>31

Rli nlJ D-¹-⁰ D-¹-“ ηζ,χ η^.Μ· n

Xx y Xx 9 Xx 9 X& 9 ix 9 Xx 9 Íx 9 Xx 9 ix

R⁴², R⁴³ a/nebo R⁴⁴ neznačí vodíkový atom, se provede popřípadě alkylace pomocí známých metod,

R³², R⁴¹ a popřípadě se další substituenty nebo j iž přítomné funkční skupiny zavedou, popřípadě derivatisují pomocí známých metod, jako jsou například redoxreakce, substituční reakce a/nebo zmýdelnění nebo zavedení a odštěpení ochranných skupin.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.

[Al

OH

CISO₂CH₃. NEt₃, CH₂CI₂ 0-5’C

->

(69%)

NaN₃, DMF, 70’C (94%) * (MeO)₃P, 1,2-DME, 90’C 6N HCI, 90’C

->

(83%)

O [Β]

NH .CH,

o

[Ε]

NH CH.

r o

NaBH₄ MeOH, 0°C

I^NH CH,

Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednotlivých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo terč.-butyImethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, uhlovodíky, jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.

Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krocích postupu běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například ethyldiisopropylamin, triethylamin, pikolin, pyridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N-silylalkylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylsilylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium.

Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obecného vzorce II .

Všechny reakce se provádějí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.

Oxidce (B) se provádí všeobecně v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v methylenchloridu, pomocí oxidačních činidel, jako je například kyselina meta42 chlorperbenzoová, peroxid vodíku nebo kyselina peroctová, výhodně pomocí kyseliny metaperbenzoové, při teplotě v rozmezí 0 °C až 80 °C , obzvláště 0 °C až 40 °C .

Substituce (C) se provádí všeobecně v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v acetonitrilu a za přítomnosti některé z výše uvedených C-^-C^-alkylaminových basí, výhodně triethylaminu, při teplotě v rozmezí 20 až 80 °C , výhodně 60 až 80 °C a za normálního tlaku. V případě, ze R = OR , se provádí všeobecně reakce sulfonu s odpovídajícím alkoholátem za přítomnosti hydridů, výhodně hydridu draselného, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně dimethylformamudu.

Alkylhalogenace (D) se provádí všeobecně pomocí halogenačních činidel, jako je například N-bromsukcinimid nebo sulfurylchlorid, výhodně sulfurylchlorid, za přítomnosti katalysátoru, jako je například dibenzoylperoxid nebo azobis-isobutyronitril, výhodně azo-bis-isobutyronitrilu, při teplotě v rozmezí 60 až 130 °C , výhodně 70 až 90 °C a za normálního tlaku.

Oxidace na formylderiváty (E) se provádí všeobecně pomocí ozonu a potom (CHj)₂S v některém z výše uvedených halogenovaných uhlovodíků, výhodně v dichlormethanu a methylalkoholu, při teplotě v rozmezí -78 °C až 40 °C a za normálního tlaku.

Redukce se provádí všeobecně pomocí hydridů v inertních rozpouštědlech, nebo pomocí boranů, diboranů nebo jejich komplexních sloučenin.

Výhodně se redukce provádí pomocí hydridů, jako jsou komplexní borhydridy nebo aluminiumhydridy, jakož i pomocí boranů. Obzvláště výhodně se při tom používá natriumborhydrid, lithiumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid nebo boran-tetrahydrofuran.

Redukce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až teplota varu odpovídajícího rozpouštědla, výhodně v rozmezí -20 °C až 90 °C .

Redukce se mohou provádět všeobecně vodíkem ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, ethery nebo halogenované uhlovodíky, nebo v jejich směsích, za použití katalysátorů, jako je Raney-nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí nebo platina, nebo hydridy nebo borany v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti katalysátorů.

Výhodně se provádí reakce s hydridy, jako jsou například komplexní borhydridy nebo aluminiumhydridy. Obzvláště výhodně se při tom používají natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid nebo natriumkyanoborhydrid.

Jako rozpouštědla jsou při tom vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, nebo ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether a dále amidy, jako je triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, nebo kyselina octová. Rovněž tak je možné použít také směsi těchto uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je methylalkohol.

Odštěpování ochranných skupin hydroxyskupin se provádí všeobecně pomocí obvyklých metod, například hydrogenolytickým štěpením benzyletheru ve výše uvedených inertních rozpouštědlech za přítomnosti katalysátoru pomocí plynného vodíku.

Odštěpování ochranných skupin aminoskupin se provádí rovněž pomocí obvyklých metod a sice výhodně Boc pomocí kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, Fmoc pomocí piperidinu a Z pomocí HBr/HOAc , nebo hydrogenolysou.

Výše uváděné jiné derivatisační reakce se provádějí všeobecně podle metod, publikovaných v Compendium of Organic Synthetic Methods, Τ. T. Harrison a S. Harrison, Viley Interscience.

Výhodně se provádějí redox reakce, reduktivní aminace, reesterifikace a halohenisace methylových skupin N-bromsukcinimidem (NBS) nebo N-chlorsukcinimidem (NCS) , což je v následujícím příkladně objasněno.

Jako rozpouštědla pro alkylaci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen a chlorbenzen, nebo dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je dichlormethan, dimethylsulfoxid a dimethylformamid.

Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně při teplotě místnosti až 100 °C , za normálního tlaku.

Amidace a sulfonamidace se provádí všeobecně v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base a dehydratačního činidla.

Jako rozpouštědla jsou zde vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění.

K těmto patří halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan,

1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlor ethy len a trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, cyklohexan a ropné frakce, nebo dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril nebo tetrahydrofuran. Rovněž tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan a tetrahydrof uran.

Jako base pro amidaci a sulfonamidaci jsou vhodné obvyklé basické sloučeniny. K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát nebo ethanolát sodný a methanolát nebo ethanolát draselný a terč.-butylát draselný, nebo organické aminy, jako je například benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, triethylamin nebo N-raethylpiperidin.

Amidace a sulfonamidace se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 25 °C až 40 °C .

Amidace a sulfonamidace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Při provádění amidace a sulfonamidace se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Jako dehydratační reagencie jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N- (3-dimethylaminopropyl)-N*-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, nebo karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, nebo anhydrid kyseliny propanfosforečné, nebo isobutylchlorformát, nebo benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino) -fosfonium-hexafluofosfát, nebo difenylesteramid kyseliny fosfonové, nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti basí, jako je například triethylamin, N-ethylpiperidin nebo 4-dimethylaminopyridin.

Jako base jsou vhodné pro zmýdelnění obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhli47 čitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědla je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla, obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Stejně tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.

Zmýdelnění se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se zmýdelnění provádí za normálního tlaku, j e však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Při provádění zmýdelnění se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídajícího esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Esterifikace se provádí všeobecně pomocí odpovídajících alkoholů za přítomnosti kyselin, výhodně kyseliny sírové, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 50 °C až 100 °C a za normálního tlaku.

Sloučenuiny obecného vzorce II jsou částečně zahrnuté do okruhu významů PCT P3 081 79 , jsou ale jako konkrétní příklady nové a mohou se například vyrobit tak, že se (F) sloučeniny obecného vzorce IV nebo V

CO-N, (V) ve kterém maj í

A, G, L, M a R² výše uvedený význam s kombinací bromid lithný/(C4H9)-jP(0) a s epoxidem obecného vzorce VI

(VI) ve kterém

V značí acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base, a typickým zmýdelněním esteru nebo typickou reesterifikací se uvolní hydroxylová funkce, nebo se (G) nbechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VII

ve kterém má A výše uvedený význam a

X značí typickou ochrannou skupinu, výhodně benzylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, jako je například lithium-alkylen, lithium-N-alkylamid nebo lithium-N-silylalkylamid, výhodně N-butyllithium, s epoxidy obecného vzorce VI , nebo (H) se nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce V odštěpením dusíku v alkoholech na sloučeniny obecného vzorce Vila

(VHa) ve kterém maj í A, G,

Y značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně n-butylovou skupinu, a ve druhém kroku se stejně jako je popsáno v odstavci (G) nechá reagovat v inertním rozpouštědle za přítomnosti base, výhodně lithium-N-alkyl-amidů nebo lithium-N-silylalkylamidů nebo n-butyllithia, s epoxidy obecného vzorce VI , nebo se (I) sloučeniny obecného vzorce VIII

_# o ve kterém mají A, G, L, M a R výše uvedený význam , nechaj i reagovat buď přímo s kyselinami a diethylesterem kyseliny uhličité, nebo se nejprve vyrobí reakcí se sloučeninami obecného vzorce VIII s kyselinami sloučeniny obecného vzorce IX

ve kterém mají A, G, L, M a R výše uvedený význam a potom se cyklisují za přítomnosti pomocného prostředku v inertních rozpouštědlech.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.

[F]

[G]

1. n-BuLi, THF

O

3. NH₄CI

OH

3. NH₄CI

H⁺

-►

P-TsOH/CH₃OH

Carbonyldiimidazol, CH2CI2

->

(EtO)₂CO,

OH

Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednotlivých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo terč.-butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, uhlovodíky, jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.

Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krocích postupu běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například ethyldiisopropylamin, triethylamin, pikolin, pyridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N-silylalkylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylsilylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium .

Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obec55 ného vzorce II .

Všechny reakce se provádějí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.

Způsob (F) se provádí výhodně v xylenu nebo dichlorbenzenu, popřípadě za přítomnosti triethylaminu, za varu pod zpětným chladičem.

Basí katalysovaná reesterifikace se provádí s některým s výše uvedených alkoholů, výhodně s methylalkoholem, při teplotě v rozmezí -10 °C až 40 °C , výhodně při teplotě místnosti.

Jako base jsou vhodné všeobecně hydrogenuhličitan sodný, methanolát sodný, hydrazinhydrát, uhličitan draselný nebo uhličitan česný. Výhodný je uhličitan česný.

Způsob (G) se provádí v některém z výše uvedených etherů s lithiumalkylovými sloučeninami nebo s lithium-N-silylamidy, jako je například n-butyllithium, lithiumdiisopropylamid nebo lithium-bis-trimethylsilylamid, výhodně v tetrahydrofuranu a s lithium-bis-trimethylsilylamidem nebo n-butyllithiem, při teplotě v rozmezí -100 °C až 20 °C , výhodně -75 °C až -40 °C .

Pro způsob (H) se hodí pro 1. krok výhodně výše uvedené alkoholy, v případě následující cyklisace tetrahydrof uran.

Jako base pro cyklisaci jsou vhodné především výše uvedené lithium-N-silylalkylsloučeniny nebo n-butyllithium.

Obzvláště výhodné je n-butyllithium.

První reakční krok se provádí při teplotě varu odpovídajícího alkoholu, cyklisace se provádí v teplotním rozmezí -70 °C až teplota místnosti.

Cyklisace (I) se provádí za přítomnosti pomocného prostředku a/nebo za přítomnosti kyseliny.

Jako kyseliny jsou vhodné všeobecně anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované fluorem, chlorem a/nebo bromem, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová nebo kyselina propionová, nebo také sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová. Obzvláště výhodná je kyselina chlorovodíková.

Kyseliny se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VIII .

Jako pomocná činidla jsou vhodné obvyklé reagencie, jako je fosgen, karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité nebo trichlormethylester kyseliny chlormravenčí. Výhodný je karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité a trichlormethylester kyseliny chlormravenčí.

Jako rozpouštědla jsou vhodné výše uvedené halogenované uhlovodíky, výhodný je methylenchlorid.

Cyklisace se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí

-20 °C až 100 °C , výhodně -20 °C až teplota místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známé, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.

Sloučeniny obecných vzorců VIII a IX jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit pomocí známých metod, nebo jak je výše popsáno.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou například vyrobit tak, že se odpovídaj ící aminy nechaj i reagovat s trichlorethylesterem kyseliny chlormravenčí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v xylenu, při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit například tak, že se v případě, že se vychází z odpovídajících karboxylových kyselin, tyto nechají reagovat buď se systémem isobutylester kyseliny chlormravenčí/aceton , azid sodný/voda nebo difenylfosforylazid/tetrahydrofuran nebo s xylenem nebo methylenchloridem za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně triethylaminu, při teplotě v rozmezí -10 °C až teplota místnosti.

Sloučeniny obecných vzorců VII a Víla jsou částečně známé nebo nové a mohou se vyrobit buď odštěpením dusíku z odpovídajících azidů karboxylových kyselin a reakcí s odpovídajícími alkoholy, nebo reakcí odpovídajících aminů s estery kyseliny chlormravenčí, výhodně s benzylesterem kyseliny chlormravenčí, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě v rozmezí -10 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 0 °C až 150 °C .

Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou vyrobit pomocí obvyklých metod.

Sloučeniny obecných vzorců Ia , lb , lc a Id jsou nové a mohou se například vyrobit způsoby, popsanými výše.

Hodnoty MIK byly stanoveny pomocí mikrodiluční metody v BH-mediu. Každá zkoušená látka se rozpustí v živném mediu. Do mikrotitrační desky se vloží sériovým ředěním koncentrační řada zkoušené látky. Pro inokulaci se použij í přes noc kultivované kultury původců, které se před tím naředí v živném mediu 1 : 250 . Ke 100 μΐ zředěného živného roztoku se přidá vždy 100 μΐ inokulačního roztoku.

Mikrotitrační desky se inkubují při teplotě 37 °C a vyhodnocují se po 20 hodinách. Hodnota MIK (pg/ml) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není pozorovatelný žádný růst.

Minimální inhibiční koncentrace (MIK) se stanovují postupem řadového zžedění na Iso-sensitest agaru (oxoid).

Pro každou testovanou látku se připraví řada agarových ploten, které obsahují účinnou látku ve vždy dvojnásobně klesajícím zředění. Agarové plotny se zaočkuji pomocí multibodového inokulátoru (Denley). Pro zaočkování se použijí přes noc kultivované kultury původců, které se předem naředí tak, aby každý očkovací bod obsahoval asi ÍO^ kolonie tvořících částic. Zaočkované agarové plotny se kultivují při teplotě 37 °C a po asi 20 hodinách se zjišťuje růst zárodků. Hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIK)(gg/ml) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem pozorovatelný žádný růst.

Hodnoty MIK ( „ug/ml):

Psdm. Bonn	> 64	tt VO Λ	> 64	> 64	m_1	••Γ vo Λ	> 64
ibs. 57 USA	TT	xr		n-	TJ-	TT	Tt
	O	Ό	vo	vo	vo	vo	VO
	Λ	Λ	Λ	A	Λ	A	A
coli Neumann	TT	''Φ	Tf	τΤ	''T	Tf	Tt
			VO	VO	VO	VO	VO
ta	Λ	Λ	Λ	Λ	Λ	A	A
Staph. 9TV	0,25			o	t	CM	r-H
Staph 25701	0,25		F—*		CM	TT
Staph. 48N			F“*	cm	CM		CM
Staph. 133	CM	cm	cm		t	’Τ	CM
'Á	t	vn	M3	cm	en	vo	r*
cm	cm	cm	en	en	en	cn

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , la , lb , lc a Id vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum, specielně proti gram-positivním bakteriím, jakož i zárodkům mykobakterií, corynobakterií, Haemophilus influenzae a Anaerobae. Tyto vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v humánní a veterinární medicíně.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu j sou účinné vůči širokému spektru mikroorganismů. Pomocí nich se mohou potírat gram-positivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit těmito původci vyvolávaná onemocnění.

Obzvláště účinné j sou sloučeniny podle předloženého vynálezu vůči bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou těmito původci vyvolány.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin podle předloženého vynálezu nebo z jedné nebo několika těchto účinných látek podle předloženého vynálezu sestávají. Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby takovýchto farmaceutických prostředků.

Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat s jednou nebo více nosnými látkami také v mikrokapsulované formě.

Terapeuticky účinné sloučeniny by měly být obsažené ve výše uvedených farmaceutických přípravcích výhodně v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, obzvláště asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.

Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.

Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také veterinární medicíně jako výhodné pro dosažení požadovaných výsledků, aplikovat účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.

Nové sloučeniny se mohou v obvyklých koncentracích a přípravcích kombinovat společně s krmivý, popřípadě inhibitory laktamázy, například s peniciliny, které jsou obzvláště oddolné vůči penicilináze a s kyselinou clavulanovou. Takováto kombinace je například s oxacilinem nebo s dicloxacilinem.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou za účelem rozšíření spektra účinku a pro zvýšení účinku kombinovat také s jinými antibiotiky.

K míchané suspensi 26,05 g (0,096 mol) 6-amino-2-benzylthio-benzo[4,5-d]thiazolu ve 250 ml 1,2-dichlorethanu se přikape za teploty varu 23,0 ml (0,19 mol) trichlorethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po přídavku se reakční směs vaří po dobu 30 minut pod zpětným chladičem, přičemž vznikne čirý roztok, potom se směs smí ochladit na teplotu místnosti. Tato se potom odpaří na rotační odparce a získaná olej ovitá kapalina se vysuší za vysokého vakua. Získá se takto 21,5 g (67 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě voskovité pevné látky.

Teplota tání : 54 °C

Rf = asi 0,4 (toluen : ethylacetát 4 : 1)

MS (DCI, NH₃) m/z = 299 (M+H)^{+ !}H-NMR (250 MHz, D₆-DMS0): δ = 4,65 (s, 2H, CH^; 7,3 (m, 5H, Ph); 7,5 (m, 2H); 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H).

Stejně jako je popsáno v příkladě I se získá z odpovídajících heteroaromatických aminů reakcí s trichlormethylesterem kyseliny chlormravenčí hydrochlorid následuj ícího isokyanátu :

Tabulka I

D-N=C=O x HCI

Př.	D		Výtěžek t%)	(°C)	MS m/z = (M)+
Π	H,C^\	XXX	47	211	247

Příklad III

6-benzyloxykarbonylamino-2-methylthio-benzo[4,5-d] thiazol

K míchanému roztoku 17,92 g (91,30 mmol) 6-amino-2-methylthio-benzo[4,5-d]thiazolu ve 240 ml vody a 60 ml THF , ochlazenému na teplotu 0 °C , se v průběhu 30 minut přikape 14,80 ml (100,40 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí, přičemž se současným přídavkem 4 N roztoku hydroxidu sodného udržuje hodnota pH = 10 . Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C , THF se ve vakuu odpaří, vzniklá sraženina se oddělí filtrací, rozmíchá se dobře se 150 ml pentanu a za vysokého vakua se vysuší.

Získá se takto 28,96 g (96 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalů.

Teplota tání : 111 °C

Rj? = 0,71 (toluen : ethylacetát 1 : 4)

MS (DCI, NH₃) m/z = 331 (M+H)^{+ !}Η-ΝΜΚ (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 2,76 (s, 3H, CH₃S); 5,18 (s, 2H, CH₂); 7,4 (m, 6H, Ph, H-5); 7,77 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4); 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-7); 10,03 (bs, 1H, NH).

Stejně jako je popsáno v příkladě III se získají z odpovídaj ících heteroaromátů reakcí s benzylesterem kyseliny chlormravencí sloučeniny, tabulce II :

uvedené v následuj ící

Tabulka II

O

H

Př.	D	Výtěžek (%)	řt.t. [°C]	Rj. / Jfcozp. jpaněr)
IV		99	74	0,53 11(1:4)
v		98	108	0,55 H (2:3)
VI		96	146	0,73 Π (1:4)
vn		83	164	0,65 1(9:1)

Tabulka II (pokračování)

Př.	D	Výtěžek (%) Λ	t.t. [°C]	Rf / rozp. (paněr)
vní		100	•	0,70 Π(1:1)
IX	-τα	95		0,53 Π (1:1)
X		94		0,50 Π (1:1)
XI		90	190	0,84 II (1:2)

Příklad XII (5R)-3-(2-benzylthio-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)-5-butyryloxy-methyl-oxazolidin-2-on

O

Suspense 333 mg (3,84 mmol) lithiumbromidu a 838 mg (3,84 mmol) tributylfosfinoxidu ve 200 ml xylenu se vaří po dobu jedné hodiny na odlučovači vody. Potom se za varu přikape směs 8,0 ml (57,6 mmol) triethylaminu a 10,0 ml (70,40 mmol) (R)-glycidylbutyrátu. Současně se v průběhu 20 minut přikapem 21,0 g (63 mmokl) sloučeniny z příkladu I ve 200 ml xylenu. Po ukončení přídavku se směs míchá po dobu 5 minut za varu pod zpětným chladičem. Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Po chromatografii zbytku na 0,5 kg silikagelu (toluen : ethylacetát 4:1) se získá 16,2 g (57 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlých krystalů.

Teplota tání : 109 °C

R^ = 0,32 (toluen : ethylacetát 4 : 1)

MS(FAB) m/z = 443 (M+H)^{+ l}H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 0,82 (ζ J = 7 Hz, 3H, CH₃CH₂); 1,5 (m, 2H, CH₃CH₂CH₂CO); 2,30 (ζ J = 7 Hz, 2H, CH₃CH₂CH₂CO); 3,89 (dd, J = 7 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,23 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,33 (m, 2H, CH₂O); 4,62 (s, 2H, PhCH^S); 4,97 (m, 1H, H-5); 7,35 (m, 3H, Ph); 7,5 (m, 2H, Ph); 7,75 (dd, J = 1,5, 10 Hz, 1H, Benothiazol-H-5); 7,90 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol-H-4); 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Benzothiazol-H-7).

Příklad XIII (5R)-3-(2-methylthio-benzo[4,5-d]dithiazol-6-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on

Míchaný roztok 28,90 g (87,64 mmol) 6-benzyloxykarbonylamino-2-methylthio-benzo[4,5-d] thiazolu (příklad III) a 1 mg 1,10-fenatrolinhydrátu ve 280 ml bezvodého THF , ochlazený na teplotu -78 °C , se až do změny barvy pomalu smísí se 35,00 ml (87,64 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Potom se přikape 12,40 ml (87,64 mmol) (R)-glycidylbutyrátu a reakční směs se nechá v průběhu 16 hodin zahřát na teplotu místnosti. Potom se v průběhu 15 minut přikape 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové, organické fáze se spojí, promyj i se dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a rozetření zbytku s diethyletherem se získá 17,25 g (67 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 156 °C

R.f? = 0,24 (toluen : ethylacetát 1 : 4)

MS (DCI, NH₃) m/z = 297 (M+H)⁺ ^-NMR (200 MHz, D₆-DMS0) 6 = 2,78 (s, 3H, SCH₃); 3,6 - 3,8 (m, 2H, CH₂O); 3,90 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,15 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,72 (m, 1H, H-5); 5,25 (t, J = 6 Hz, 1H, OH); 7,74 (dd, J = 1,5, 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-5); 7,87 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4); 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Benzothiazol H-7).

Příklad XIV (5R)-3-(2-benzylthio-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on

Roztok 16,15 g (36,49 mmol) sloučeniny z příkladu XII ve 150 ml bezvodého methylalkoholu se smísí se 12 mg (0,367 mmol) uhličitanu česného a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se rozmíchá se 30 ml diethyletheru. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se 25 ml vody a 5 ml diethyletheru a za vysokého vakua se vysuší. Získá se takto 13,01 g (96 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlých krystalů.

Teplota tání : 145 °C

Rj? = 0,06 (toluen ; ethylacetát 7 : 3)

MS (DCI, NH₃) m/z = 373 (M+H)^{+ ]}H-NMR (200 MHz, D₆-DMS0) δ = 3,50 - 3,75 (m, 2H, CH,0); 3,89 (dd, J = 7,

Hz, 1H, H-4 trans); 4,13 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,63 (s, 2H, CH₂); 4,70 (m, 1H, H-5); 5,25 (t, J = 6 Hz, 1H, OH); 7,30 (m, 3H, Ph); 7,50 (m, 2H,Ph); Ί,ΊΊ (dd, J - 1,5, 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-5); 7,89 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4); 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Benzothiazol H-7).

Analogicky jako v příkladech XII - XIV se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce II .

-- 71 -

Tabulka II (pokračování)

+ S' C 5 +	1	s—\ es 00 ΤΓ d	/*> αβ O cn	«Ο Γ- ΟΟ cn
MS	45 ε
			z-,
	z—\ o		'll o		7 o
O	cn		v—z		s_z
£	§ e		cn ci un 1		N Tt V 1	-	1
»		z~\	z-\		Z“*\		z—\
•			F·“*		f-H		ts
0*		F—»	F-M		F-4
s		's-Z	\-z		X—Z
y			)—<
w	*)U		Η-H				1—»
	n	v?	r-~		o“		oo
«Μ		o
fií		θ'	o“		θ'		o
1 • 4-> ’ ·	u				00		cn
JJ	o				o		o
				d		d
í	~~
Ί·	4P	t>	00		00		CS
		wn	Ό		o		t-~
• a	3	3 m	Buli)		BuLi)		BuLi)
φ	•H C	G s^z	G '^z		G		1
	>ú	►-H	M		I—4		>—í
		a	s		£
		v	\
		o	fi	A	// \\	W
		w	\	J		r=/	Y
		Ρ»		Λ		o	s
		K	1 z				6
		o		O		I
fi		z		rt z		ó°	I u
>a		X					>—1
S·					Ř		§

b) MS(DCI/NH₃) m/z = (M+H)

Příklad XXIII

4-benzyloxy-l-butyloxykarbonylamino-3-nitrobenzen

O

K roztoku 24,3 g kyseliny 3-nitro-4-benzyloxybenzoové (J. Med. Chem. 1967 (10) 462) a 8,7 g (86,4 mmol) triethylaminu ve 200 ml acetonu se při teplotě 0 °C přidá 12,4 ml (93,6 mol) butylesteru kyseliny chlormravenčí v 80 ml acetonu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě -5 °C . Potom se přikape 7,0 g (108 mmol) azidu sodného ve 100 ml vody a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C . Potom se vsázka vlije do 800 ml ledové vody, vypadlá sraženina se odsaje a vnese se do 300 ml vroucího n-butanolu. Po ukončení přídavku se míchá dalších 10 minut za varu pod zpětným chladičem, ochladí se a vypadlá sraženina se odfiltruje.

Výtěžek ; 23,0 g (75 %) teplota tání : 121 - 122 °C ^!H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO): δ = 9,8 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,20-7,45 (m, 6H), 5,25 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,48 (t,3H).

Analogicky jaklo je popsáno v příkladě XXIII se vyrobí sloučenina, uvedená v tabulce III

Tabulka III

Př-	Slouč.	Výtěžek (%)	t.t. . («o	Rf rozp. (poměr)-	MS (DCI, NH3) m/z (M+H)+
XXIV		63	133	0,51 (VII, 95:5)	345

Příklad XXV (5R)-3-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(hydroxymethyl)-oxazolidin-2-on

23,0 g (66,7 mmol) sloučeniny z příkladu XXIII se rozpustí ve 200 ml THF a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Nyní se pomalu přikape asi 68 ml 1,0 M roztoku LiHMDS vm THF a úpotom se přikape 9,5 ml (68 mmol) (R)-glycidylbutyrátu. Reakční směs se nechá přejít na teplotu místnosti, smísí se s nasyceným roztokem chloridu amonného a THF se ve vakuu odtáhne. Vzniklá sraženina se odsaj e, promyj e se vodou a diethyletherem a za vysokého vakua se usuší.

Výtěžek : 20,85 g (91 %)

Teplota tání : 128 - 130 °C

R_f(II, 1 : 1) =0,21

MS (FAB) : m/z = 345 M⁺.

Analogicky j ako j e popsáno v příkladě XXV se vyrobí sloučenina uvedená v tabulce IV .

OH

Př. -	A	Výtěžek (%) -	t.t. . (°C)	Rf/rozp. (ct)20D	MS (FAB) m/z (M++H)
(poněr)	(DMSO)
XXVI	0,Nn 06η5-^όΎΥ\	73	137- 139	0,28 (II, hl)	-38,1 (c=0,985)	345

Příklad XXVII (5R) -3- (4-benzyloxy-3-nitrofenyl) -5- (methylsulfonyloxymethyl)-oxazolidin-2-on

o-so₂-ch₃

Roztok 71,5 g a 35 ml (250 mmol) ochlazený na teplotu (230 mmol) chloridu (208 mmol) sloučeniny z příkladu XXV triethylaminu v 650 ml bezvodého THF, 0 °C , se pomalu smísí sem 23,6 ml kyseliny methansulfonové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje se vodou a toluenem a za vysokého vakua se vysuší.

Výtěžek ; 65,8 g (75 %)

Teplota tání ; 149 - 150 °C R_f(VII, 5:1)= 0,36 MS (FAB) : m/z = 423 M⁺.

^lH-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,12 (d, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,75 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,35-7,55 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH₂); 4,40-4,60 (m, 2H, CH₂O);

4,22 (ζ J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,85 (dd, J = 9Hz,J=5Hz,lH, 4-H); 3,25 (s, 3H, SO₂CH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXVII se vyrobí sloučenina uvedená v tabulce V .

Tabulka V o-so₂-ch₃

Př.	A	Výtěžek (%)	t.t. (°C)	Rf/rožp (poměr)	(<x)20d (DMSO)	MS (FAB) m/z (M*+H)
XXVIII	csh5-—	92	140- 142	0,34 (VII, 5:1)	-48,8 (c=l,01)	423

Příklad XXIX (5R) -3- (4-benzyloxy-3-nitrofenyl) -5- (azidomexhyl) -oxazolidin-2-on

Roztok 25,7 g (60,8 mmol) sloučeniny z příkladu XXVII ve 200 ml bezvodého DMF se smísí se 4,4 ml (66,9 mmol) azidu sodného a míchá se po dobum 12 hodin při teplotě 70 °C . Potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti a vmíchá se 200 ml ledové vody. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a petroletherem a ve vakuu se vysuší.

Výtěžek : 21,4 g (95 %)

Teplota tání : 158 - 160 °C

R_f(VII, 5:1)= 0,48

MS (FAB) : m/z = 370 M⁺.

^-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz, Ph); 7,25-7,50 (m, 7H, Ph);

5,30 (s, 2H, CH₂); 4,85-5,05 (m, 1H, 5-H); 4,23 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,55-3,90 (m, 3H, 4-H, CH₂N₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXIX se vyrobí sloučenina uvedená v tabulce VII .

Tabulka VII

Př.	A	Výtěžek (%)'	rí O . 1	Rf/rozp (poměr)	(α)20υ (DMSO)	MS (FAB) m/z (M*+H).
XXX	°Tk	92	138- 140	0,26 (VII, 5:1)	-119,4 (c=l,l)	370

Příklad XXXI (5R) -3-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(aminomethyl)-oxazolidin-2-on

Roztok 53,1 g (144 mmol) sloučeniny z příkladu XXIX ve 160 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřeje na teplotu 50 °C a pomalu se přikape 20,4 ml (173 mmol) trimethylfosfitu (vývin plynu) a po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C . Nyní se přikape 36 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 22 hodin při teplotě 90 °C . Vsázka se nechá vychladnout na teplotu místnosti, přidá se 810 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se promyje diethyletherem (3 x 320 ml) a hodnota pH se nastaví na 9 . Vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové (3 x 650 ml), spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne a zbytek se za vysokého vakua usuší.

Výtěžek : 47,2 g (96 %)

Teplota tání : 135 - 136 °C

R_f(VIII, 85 : 10 : 5) = 0,05

MS (El) : m/z = 344 M⁺.

^-NMR. ([D₆]DMS0): δ = 8,30-9,10 (bs, 3H, NH₃); 8,15 (d, 1H, Ph); 7,3-7,8 (m, 7H, Ph); 5,30 (m, 2H, CH₂); 4,90-5,10 (m, 1H, 4-H); 4,20 (m, 1H, 5-H); 4,00 (m, 1H, 5-H); 3,10-3,40 (m, 2H, CH₂N).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXXI se vyrobí sloučenina uvedená v tabulce VIII .

Tabulka VIII

nh₂

t£»ř. .	A	Výtěžek (*%) '	t.t. ·' (°C)	Rf/rozp. (poměr)	MS (FAB) m/z (M+)
XXXII	°’n CjHj-HjC -	89	132-134	0,08 (VIII, 85:10:5)	344

Příklad XXXIII (5S)-3-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on

nh-co-ch₃

K roztoku 47,2 g (137 mmol) sloučeniny z příkladu

XXXI a 29,4 ml (212 mmol) triethylaminu v 500 ml bezvodého THF , ochlazeného na teplotu 0 °C , se přikape pomalu 14,6 ml (205 mmol) acetylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a potom se vlije do ledové vody. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a diethyletherem a za vysokého vakua se nad oxidem fosforečným vysuší.

Výtěžek : 48,9 g (93 %)

Teplota tání : 177 - 178 °C

R_f(VII, 1:1)= 0,51

MS (FAB) : m/z = 386 (M+H)⁺.

^!H-NMR ([D_ó]DMSO): δ = 8,24 (ζ J = 4 Hz, 1H, NH); 8,10 (d, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,75 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,20-7,50 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH₂); 4,70-4,80 (m, 1H, 5-H); 4,15 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,70 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-4); 3,35-3,50 (m, 5H, CH₂N, NCH₃); 1,83 (s, 3H, COCH₃).

Analogicky jako je popsáno v příkladě XXXIII se vyrobí sloučenina uvedená v tabulce IX .

Tabulka IX

O

A •NO O

A >—MU

NH CH,

Př.	A	Výtěžek {%)	t.t... (°C)	Rf/rozp. (pcraěr)	(α)20ο (DMSO)	MS (FAB) m/z (M+H)
XXXIV	ΗΎϊ CjHj- H2C - 0	86	155- 156	0,62 (VII, 1:1)	-23,6 (c=l,05)	386

Příklad XXXV (5S)-3-(3-amino-4-hydroxyfenyl)-5-(aminomethyl)-oxazolidin-2-on

3,58 g (9,28 mmol) sloučeniny z příkladu XXXIII a 350 mg Pd-C (10%) se ve 100 ml methylalkoholu a 100 ml THF míchá po dobu 3 hodin pod vodíkovou atmosférou (0,1

MPa) . Potom se katalysátor odfiltruje, rozpouštědlo se odtáhne a získaný zbytek se vysuší.

Výtěžek : 2,5 g (100 %)

Rf (Vn, 1:1) = 0,42 MS (Cl): m/z = 265 (M^

Md ⁼ -Π0,45 (c=l,0, DMSO) 'H-NMR ([DJDMSO): δ = 9,0-9.5 (bs, 1H, OH); 8,20 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO) 7,05 (bs, 1H, Ph); 6,55 (bs, 2H, Ph); 4,55-4,70 (m, 1H, 5-H); 4,30-4,52 (bs, 2H

NH₂); 3,95 (ζ J = 6 Hz, 1H, 4-H); 3,60 (dd, J = 7Hz,J = 4Hz,lH, 4-H); 3,40 (ζ J = 4 Hz, 2H, CH₂N); 1,73 (s, 3H, COCH₃).

Stejně jako je popsáno v příkladě XXXV se získá z odpovídající výchozí sloučeniny sloučenina, uvedená v tabulce X .

Tabulka X •NO O

H A *-NH CH-

Př.	A	Výtěžek (%)	t.t. I (eC) ’ 1	Rt/rozp (pcměr)	• (α)2θη (DMSO)	MS (CD1, NH,) m/z (M+H)+
XXXVI	HoXX	quanL	221- 222	0,31 (VII, 1:1)	-19,89 (c=l,0)	265

Výrobní příklady

Příklad (5R)-3-(2-methylthio-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)-5-methansulfonyloxy-methyl-oxazolidin-2-on

OSO₂CH₃

Na teplotu 0 °C ochlazený míchaný roztok 13,63 g (45,99 mmol) sloučeniny z příkladu XII a 9,00 ml (63,49 mmol) triethylaminu v 90 ml bezvodého dichlormethanu se pomalu smísí se 4,60 ml (59,78 mmol) chloridu kyseliny methansulf onové. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 0 až 5 °C a potom se vmíchá do 100 ml ledové vody. Organická fáze se oddělí, promyje se 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml ledové vody a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odpaříve vakuu a získaný zbytek se rozmíchá s 50 ml diethyletheru, odsaje se a za vysokého vakua se usuší. získýá se takto 14,17 g (82 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 106 °C

R^ = 0,41 (dichlormethan : methylalkohol 95 : 5)

MS (DCI, NH₃) m/z = 375 (M+H)⁺

Y-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 2,80 (s, 3H, CH₃S); 3,28 (s, 3H, OSO₂CH₃);

3,90 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,55 (m, 2H, CH ₂O); 5,04 (m, 1H, H-5); 7,72 (dd, J = 1,5, 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-5); 7,88 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4); 8,19 (d, J= 1,5 Hz, 1H, Benzothiazol H-7).

Stejně jako je popsáno v příkladě 1 se získají z odpovídajících alkoholů methansulfonáty, uvedené v následuj ící tabulce 1 .

Příklad 9 (5R) -3 - (2-methylthio-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl) -5-azidomethyl-oxazolidin-2-on

Míchaný roztok 14,16 g (37,81 mmol) sloučeniny z příkladu 1 v 50 ml bezvodého DMF se smísí se 3,20 g (49,16 mmol) azidu sodného a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 70 °C . Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti a vmíchá se do 100 ml ledové vody. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se 50 ml vody a 20 ml petroletheru a na vzduchu se usuší. Získá se takto 11,60 g (95 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlých krystalů.

Teplota tání : 136 °C

R^ = 0,59 (dichlormrethan : methylalkohol 95 : 5)

MS (DCI, NH₃) m/z = 322 (M+H)⁺ ^-NMR (250 MHz, D₆-DMS0) δ = 2,79 (s, 3H, CH₃S); 3,76 (m, 2H, CH^); 3,87 (dd, J = 6,9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,21 (dd, J = 9,9 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 7,73 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, Benzothiazol H-5); 7,87 (d, J = 9 Hz, 1H, Benzothiazol H-4); 8,18 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazol H-7).

Stejně jako je popsáno v příkladě 9 se získají z od povídajících methansulfonátů azidy, uvedené v tabulce 2 .

Tabulka 2

CS
		+
G0 §	m/z	(Μ+Π)	00 Cs ΓΊ		C4 r- Γ- όη					ce en Γ- CS
	Ο										Z“\
Ο	CZ3									r-	wn
α	S									oš	o II u
JS	Ο									CS Γ—<
										1	X—✓
i	>|		b-Η b-ta		> b-t			1—< 1—» b-c
	8				oo*			en*		un
(« tí		-··	en ο*		''T o*			tt o		TT O*
• 4J	υ		o		Tř
	ο		»-M
Ή			FR
β) >Ν
>Φ JJ	**s
£	<χ>		Γ-		O			00		CS
			Cs		Cs			CS
				M
				— (			<	- .// \\	// \\
				co			co
				:=K			<
				co					ω		o
				<			<z		K		K
				X			s« X		o		υ
Q				o			«0 o		<9 X		C9 X
	en	rt	on	SO R“*<

,Ν ε

X—>

S οο 'λ'

Příklad 17 (5S) - 3- (2-methylthio-benzo[4,5-d] thiazol-6-yl) -5-aminomethyl-oxazolidin-2-on hydrochlorid

Míchaný roztok 11,58 g (36,03 mmol) sloučeniny z příkladu 9 ve 25 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřeje na teplotu 50 °C a pomalu se přikape 500 ml (43,24 mmol) trimethylfosfitu (vývin plynu) , načež se po ukončení přídavku míchá po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C . Nyní se přikape 7,2 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se ještě po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C . Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti, vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje sem 2 x 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a vysuší se za vysokého vakua nad hydroxidem sodným. Získá se takto 9,94 g (83 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky.

Teplota tání : 110 °C

Rf = 0,09 (acetonitril : voda 9 : 1) ^jH-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 2,80 (s, 3H, CH₃S); 3,28 (m, 2H, CH₂NH₂);

3,98 (dd, J 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis); 5,02 (m,

1H, H-5); 7,70 (dd, J = 1, 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-5); 7,89 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4); 8,18 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazol H-7).

Stejně jako je popsáno v příkladě 17 se získají z odpovídajících azidů produkty, uvedené v tabulce 3 .

··

Tabulka 3

Q

O

I

MS (FAB) m/z (M-C1)+	248	«β OS o cn	264	372	351 a)
o O aft		-38,5“ (c=l,0)
	0,15, III (9:1)	0,08, I (10:1)	0,16, ΠΙ (9:1)	0,25, III (9:1)	0,19, III (9:1)	0,12,1(10:1)
% +Jo2		>250		257	303
$ >N >φ *	en 00	80	94	wn Tt	94	43
fi	o K o Λ I	o z\ X <o O	ω o <n X	K w X <e O	ω 1 X <o o	w z=ý o n X
	00	Os	20	r“·* CM	22	en cq

+

a) MS (El) m/z = (M-HCi)

Příklad 24

Metoda A (5S) -3- (2-methylthio-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl) -5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on

O

Míchaný roztok 9,35 g (28,17 mmol) sloučeniny z příkladu 17 v 80 ml THF se smísí s roztokem 1,24 g (30,99 mmol) hydroxidu sodného v 8 ml vody. K této směsi se přikape při teplotě 0 - 5 °C pomalu 2,90 ml (30,99 mmol) acetanhydridu ve 3 ml THF a hodnota pH se udržuje na 9 současným přídavkem 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se dobře rozmíchá s 2 x 20 ml vody, oddělí se a za vysokého vakua se nad sicapentem vysuší. Po překrystalisaci ze 2-propyIalkoholu se získá 7,88 g (83 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 136 °C

R^ = 0,15 (dichlormethan : methylalkohol 95 : 5)

MS (DCI, NH₃) m/z = 338 (M+H)^{+ j}H-NMR (200 MHz, D₆-DMS0) δ = 1,84 (s, 3H, C0CH₃); 2,79 (s, 3H, CH₃S) 3,42 (ζ J = 6,5 Hz, 2H, CH₂N); 3,81 (dd, J = 7, 10 HZ, 1H, H-4 trans); 4,19 (dc

J = 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,72 (dd, J = 1, 10 Hz,- 1H, fíftn7nthia7.nl H-5); 7,85 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4), 8,15 (d, J — 1 Hz, 1H, Benzothiazol H-7); 8,28 φζ J = 5 Hz, 1H, NH).

Příklad 25

Metoda B (5S) - 3- (2-methylthio-benzo[4,5-d]oxazol-6-yl) -5-acetaminomethyl-oxazolidin-2-on

H.

NH CH₃

K míchanému, na teplotu 0 °C ochlazenému roztoku

13,20 g (48,51 mmol) sloučeniny z příkladu 18 a 16,90 ml (121,25 mmol) triethylaminu ve 132 ml bezvodého dichlormethanu se pomalu přikape 4,61 ml (67,43 mmol) acetylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C , zředí se 200 ml vody a 150 ml dichlormethanu, organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje 20 ml dichlormethanu a spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a rozetření zbytku se 150 ml diethyletheru se získá 11,66 g (83 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 181 °C

R_f = 0,40 (I 9 : 1)

MS (DCI, NH₃): m/z = 290 (M+H)⁺ ^-NMR (300 MHz, D₆-DMSO): δ = 1,83 (s, 3H, COCH₃); 2,60 (s, 2H, CH₃); 3,42 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂N); 3,82 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,19 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,47 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, Benzoxazol H-5); 7,64 (d, J = 9 Hz, 1H, Benzoxazol H-6); 7,89 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzoxazol H-7)); 8,23 (m, 1H, NH).

Stejně jako je popsáno v příkladech 24 a 25 se získají acylací odpovídajících aminů produkty, uvedené v ná sleduj ící tabulce 4 .

Tabulka 4

Příklad 31 (5S)-3-(2,3-dimethy1-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)-5 -acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on jodid

O

O

Míchaný roztok 180 mg (0,59 mmol) sloučeniny z příkladu 26 v 1,5 ml bezvodého acetonitrilu se smísí s 0,35 ml (5,05 mmol) methyljodidu a míchá se po dobu 5 hodin při teplotěm 60 °C , přičemž vznikne světlá sraženina. Přidá se 40 ml diethyletheru, dobře se promíchá po dobu 10 minut, sraženina se oddělí filtrací, promyje se 5 ml diethyletheru a za vysokého vakua se usuší. Získá se takto 148 mg (56 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlých krystalů.

Teplota tání : 161 °C (rozklad)

Rf = 0,06 (acetonitril/voda 4 : 1)

MS (FAB): 320 (M+), freies Kation ^-NMR (250 MHz, D₆-DMS0): δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 3,13 (s, 3H, CH₃);

3,47 (m, 2H, CH₂N); 3,87 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,20 (s, 3H, CH₃N);

4,23 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H; H-4 cis); 4,83 (m, 1H, H-5); 8,10 (dd, J = 1,5, 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-5); 8,30 (m, 2H, NH, Benzothiazol H-4); 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Benzothiazol H-7).

Příklad 32 (5S) - 3- (2-methylsulf inyl-benzo [4,5-d] thiazol-6-yl) -5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on

H.

Míchaný, na teplotu 0 °C ochlazený roztok 500 mg (1,48 mmol) sloučeniny z příkladu 24 ve směsi 6 ml dichlormethanu a 9 ml chloroformu se smísí se 351 mg (1,63 mmol) 80% kyseliny m-chlorperbenzoové a reakční směs se mkíchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C . Pro zpracování se směs vmíchá do 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a vysuší se pomocí síranu hořečnatého. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a ro zetření zbytku s 5 ml diethyletheru se získá 224 mg (43 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů Teplota tání : 228 °C

Rj = 0,16 (dichlormethan : methylalkohol 95 : 5) ^!H-NMR (250 MHz, D_Ó-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, C0CH₃); 3,10 (s, 3H, CH₃SO);

3,47 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂N); 3,87 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,23 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,94 (m, 1H, Benzothiazol H-5);

8,12 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4); 8,27 (m, 1H, NH); 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Benzothiazol H-7).

100

Příklad 34 (5S)-3-(2-cyklopropylamino-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on

Suspense 110 mg (0,30 mmol) sloučeniny z příkladu 37 a 730 μΐ (10,5 mmol)m cyklopropylaminu v 1 ml bezvodého acetonitrilu se po dobu 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladí, vzniklá sraženina se oddělí, promyje se 0,5 ml acetonitrilu a za vysokého vakua se usuší. Získá se takto 60 mg (58 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 226 °C (rozklad)

Rf = 0,26 (dichlormethan : methylalkohol 92 : 8)

MS (DCI, NH₃): m/z = 347 (M+H)⁺ te-NMR (200 MHz, D_Ó-DMSO): δ = 0,58, 0,78 (m, 4H, Cyclopropyl H); 1,82 (s, 3H, COCH₃); 2,70 (m, 1H, Cyclopropyl H); 3,43 (t, J= 6 Hz, 2H, CH₂N); 3,77 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,12 (dd, J= 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,71 (m, 1H, H-5); 7,42 (s, 2H, Beozothiazol H); 7,89 (s, 1H, Benzothiazol H); 8,20 - 8,35 (m, 2H, NH).

101

Příklad 35 (5S)-3-[2-(pyridin-2-yl)thio-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)-5-ace tylaminomethyl-oxazolidin-2-on

O

Míchaná suspense 300 mg (0,67 mmol) sloučeniny z příkladu 33 a 0,22 ml (1,55 mmol) triethylaminu ve 3 ml acetonitrilu se smísí se 165 mg (1,48 mmol) 2-merkaptopyridinu a zahřívá se po dobu 21 hodin na teplotu 60 °C . Směs se potom ochladí, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí na 45 g silikagelu (dichlormethan : methylalkohol 95 : 5) . Získá se takto 119 mg (44 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání : 129 °C = 0,06 (dichlormethan : methylalkohol 95 : 5)

MS (DCI, NH₃): m/z = 401 (M+H)⁺

Ή-ΝΜΚ (200 MHz, D₆-DMS0): 5 = 1,83 (s, 3H, COCH₃); 3,45 (m, 2H, CH₂N); 3,72 (dd, J = 7, 10 Hz, H-4 trans); 4,20 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 7,5 (m, 1H, Pyridyl H-5); 7,70 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4); 7,8 - 8,0 (m, 4H); 8,20 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazol H-7); 8,28 (t, J = 6 Hz, 1H, NH); 8,62 (m, 1H, Pyridyl H-6).

Jak je popsáno v příkladech 32 a 33 se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 5 .

Z

102 ·· in o

°=( z

0=03 O I

MS (FAB)	c + δ ε	430 II	370	402
O cs O 'a	(DMSO)
		z—\	ό	vn
8- o		ά\ X-Z	ΜΊ σ\	Vn σ\
, §		H-l	H-l	HH
«Μ PS	I	trT cn O	Y o'	Y o
• P • P	R*R u o	00 00 r—H	r-	192 (Zers.)
>N >0) £	<jf> *w«	O V)	O TT	σ\
ω
£	>έ	d cn	cn cn	vn cn
	_	<N	o
		ó a? 1		z=<
HJ Cí		af VO u	Ó af	íy
i . 4	Ό n	r- cn	00 cn

103

Příklad 39 (5S)-3-(2-chlormethyl-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)-5-acetaminomethyl-oxazolidin-2-on

O

Suspense 153 mg (0,50 mmol) sloučeniny z příkladu 26 ve 3 ml sulfurylchloridu se za přítomnosti 10 mg azoisobutyronitrilu zahřívá po dobu 11 hodin na teplotu 90 °C. Během reakce se třikrát přidá 10 mg azoisobutyronitri lu. Pro zpracování se tato směs vlije do 50 ml diethyletheru, vytvořená sraženina se oddělí filtrací, třikrát se promyje 5 ml diethyletheru a za vysokého vakua se usuší. Získá se takto 120 mg (71 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě amorfní pevné látky.

Ry = 0,16 (dichlormethan : methylalkohol 95 : 5)

MS (FAB) : m/z = 340 (M+H)⁺

Příklad 40 (5S)-3-(2-formyl-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)-5-acetaminomethyl-oxazolidin-2-on

104

O

Přes na teplotu -78 °C ochlazený roztok 2,50 g (6,35 mmol) sloučeniny z příkladu 28 ve 125 ml dichlormethanu a 12 ml methylalkoholu se až do zmodrání zavádí směs ozonu a kyslíku. Potom se po dobu 10 minut proplachuje dusíkem, aby se přebytečný ozon odstranil, načež se přidá 1,90 mg (26,50 mmol) dimethylsulfidu. Potom se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě -10 °C a po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, vyzkouší se na nepřítomnost ozonidů a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 50 ml dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Po odpaření rozpouštědla a rozetření zbytku s 25 ml diethyletheru se získá 1,70 g (79 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě krystalů.

Příklad 41 (5S) -3-[5-(2-hydroxymethyl-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)]-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on

O

105

Míchaný, na teplotu 0 °C ochlazený roztok 82 mg (0,26 mmol) sloučeniny z příkladu 40 ve 3 ml methylalkoholu se smísí s 10 mg (0,26 mmol) natriumborhydridu a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě 0 °C . Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí chromatografií na 2 g silikagelu (dichlormethan : methanol) .

Získá se takto 51 mg (61 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 180 - 182 °C

Rf = 0,20 (dichlormethan : methylalkohol 9 : 1)

MS (DCI, NH₃) m/z = 322 (M+H)⁺, 339 (M+NH₄)⁺ ^-NMR (250 MHz, D₆-DMS0) δ = 1,86 (s, 3H,COCH₃); 3,45 (m, 2H, CH₂N);

3,83 (dd, J = 8,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,20 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4-cis); 4,76 (m, 1H, H-5); 4,85 (d, J = 5 Hz, 2H, CH₂OH); 6,25 (bt, 1H, CH₂OH); 7,76 (dd, J = 1,10 Hz, 1H, Benzothiazol H-5); 7,92 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4);

8,20 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazol H-7); 8,25 (m, 1H, NHCO).

Příklad 42 (5S)-3-(2-methylthio-3-methyl-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on jodid

O

106

Míchaný roztok 1,35 g (4,00 mmol) sloučeniny z příkladu 24 v 6 ml bezvodého DMF se smísí se 2,6 ml (40,00 mmol) methyljodidu a zahřívá se po dobu 23 hodin na teplotu 70 °C .

Potom se reakční směs ochladí, přidá se 80 ml diethyletheru a vzniklá sraženina se oddělí filtrací. Po rozmíchání v 50 ml ethylalkoholu, nové filtraci a vysušení produktu za vysokého vakua nad sicapentem se získá 1,17 g (61 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 149 °C (rozklad).

V názvu uvedená sloučenina se výše popsaným způsobem získá ze sloučeniny z příkladu 27 v 79% výtěžku.

MS (FAB) m/z : 352 (kation M⁺).

^JH-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) δ = 8,60 (d, J = 1Hz, 1H, Benzothiazol (H-7); 8,28 (m, 1H, NHCO); 8,20 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4); 8,02 (dd, J = 1, 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-5); 4,82 (m 1H, H-5); 4,20 (dd, J = 10, 10Hz, 1H, H-4 cis); 4,10 (s, 3H, NCH₃); 3,85 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 3,46 (m, 2H, CH₂N); 3,12 (s, 3H, SCH₃); 1,85 (s, 3H, COCH₃).

Příklad 43 (5S)-3-[2-(4*-chlorstyryl)-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)]-5-methansulfonyloxy-methyloxazolidin-2-on

107

Pod argonovou atmosférou se k suspensi 24,2 g (63 mmol) sloučeniny z příkladu XXII v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu přidá 17,4 ml (125 mmol) triethylaminu a ochladí se na teplotu 0 °C .

Potom se pomalu přidá 6,1 ml (78 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C .

Dále se nechá přes noc zahřát na teplotu místnosti a vsázka se vlije do 4 litrů ledové vody. Krátce se promíchá a vypadlá sraženina se odsaje. Promývá se vodou, až promývací voda reaguje neutrálně. Produkt se vysuší za vysokého vakua. Získá se takto 28 g (96 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě žlutých krystalů.

Teplota tání : 231 °C

R.J? = 0,23 (toluen : ethylacetát 1 : 2)

MS (FAB) m/z =465 (M+H)⁺ ^-NMR (200 MHz,. DMSO-d₆) δ = 8,25 (d, J = 1,5, 1H, Benzothiazol H-7); 8,00 (d, J = 9,5, 1H, Benzothiazol H-4); 7,80 (m, 3H, Benzothiazol H-5, Phenyl H-3,5); 7,64 (s, 2H, Vinyl); 7,50 (d, J = 9, 2H, Phenyl H-2,6); 5,06 (m, 1H, H-5); 4,53 (m, 2H, CH₂OMs); 4,30 (dd, J = 9,5, 1H, H-4); 3,94 (dd, J = 9,5, J = 6, 1H, H-4); 3,33 (s, 3H, OSO₂CH₃).

108

Analogicky jako je popsáno v příkladě 9 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 6 .

Tabulka 6

D-N

O

— ·	D	Výtěžek (S) ,	t.t. . (°C)	Rf	MS
44		92	209 u. Zers.	0,80 I (195:5)	412a)

a) = MS (DCI, NH₃) m/z = (M + H)⁺

Příklad 45 (5S)-3-[2-(4’-chlorstyryl)-benzo[4,5-d]thiazol-6-yl)] - 5-aminomethyl-oxazolidin-2-on hydrochlorid

109

K míchané suspensi 23 g (56 mmol) sloučeniny z pří kladu 44 ve 200 ml dimethoxyethanu se při teplotě 50 °C přikape pomalu za vývinu plynu 11,5 ml (67 mmol) triethylfosfitu.

Po ukončení vývinu plynu se reakční směs zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 90 °C , potom se přidá 23 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a nechá se míchat po dobu 36 hodin při teplotě 90 °C . Dále se ochladí na teplotu místnosti, smísí se se 200 ml diethyletheru, nechá se míchat ještě po dobu 15 minut a odsaje se. Produkt se promyje diethyletherem a vysuší se nejprve za vysokého vakua a potom v horkovzdušné sušárně při teplotě 70 °C .

Získá se takto 23,0 g (98 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání ; > 255 °C

R_f = 0,12 (CH₂C1₂ : MeOH : NH₃(_ag) = 100 : 5 : 2) ’Η-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,57 (s breit, 3H, _® ); 8,24 (d, J = 1,5,

1H, H-7); 8,01 (d, J = 9,5, 1H, H-4); 7,80 (m, 3H, Benzothiazol H-5, Phenyl H-3,5); 7,65 (s, 2H, Vinyl); 7,50 (d, J = 9, 2H, Phenyl H-2,6); 5,05 (m, 1H, H-5);

4,30 (dd, J = 9,5, J = 9,5, 1H, H-4); 4,02 (dd, J = 9,5, J = 6, 1H, H-4); 3,29 (m, 2H, CH₂-NH₂)

MS (El) m/z = 385 (M)

Příklad 46 (5S)-3-[2-(4*-chlorstyryl)-benzo[4,5-d]-6-yl)]-5-acetaminomethy1-oxazolidin-2-on

110

K pod argonem míchané suspensi 23 g (55 mmol) slou čeniny z příkladu 45 v 500 ml absolutního THF se přidá 23,7 ml (136 mmol) diisopropylethylaminu a ochladí se na teplotu 0 °C . Potom se přidá 5,8 ml (80 mmol) acetylchloridu a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 0 °C .

Reakční směs se nechá přej ít na teplotu místnosti a vlije se do 4,5 1 vody. Po 15 minutách míchání se produkt odsaje a promyje se vodou. Pevná látka se ještě rozmíchá s vodou a opět se odsaje.m Potom se produkt usuší v horkovzdušné sušárně při teplotě 80 °C . Získá se takto 21,1 g (90 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě béžových krystalů.

Teplota tání : 253 °C (rozklad)

R_f = 0,22 (CH₂C1₂ : MeOH : NH_3(ag) -100 : 5 : 2)

MS (El) m/z = 427 (M)⁺ [<x]g° = (DMSO) = -29,3° (C = 1) ^!H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 8,28 (tr, J = 5,5, 1H, NH); 8,20 (d, J = 1,5,

1H, H-7); 7,99 (d, J = 9,5, 1H, H-4); 7,80 (m, 3H, Benzothiazol H-5, Phenyl H3,5); 7,62 (s, 2H, Vinyl); 7,50 (d, J = 9, 2H, Phenyl H-2,6); 4,78 (m, 1H, H-5); 4,22 (dd, J = 9,5, J = 9,5, 1H, H-4); 3,85 (dd, J = 9,5, J = 6,5, 1H, H-4); 3,46 (dd, J = 5,5, J = 5,5, 2H, CH₂-NH); 1,85 (s, 3H, COCH₃).

111

Příklad 47 (5S)-3-[2-(3’-butenyl)-benzo[4,5-d]-5-yl)]-5-acetaminomethyl-oxazolidin-2-on

Roztok 20 mg (0,065 mmol) sloučeniny z příkladu 30 se rozpustí v 1 ml absolutního THF pod argonovou atmosférou a ochladí se na teplotu -76 °C . Potom se přidá 0,235 ml čerstvě připraveného 0,83 M roztoku LDA (0,195 mmol) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě -76 °C . Potom se přidá 5,6 μΐ (0,065 mmol) allylbromidu a nechá se míchat po dobu jedné hodiny při teplotě -76 °C . Dále se nechá reakční směs zahřát na teplotu místnosti, smísí se s 10 ml vody, extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Po čištění na silikagelu (ethylacetát : MeOH 100 : 4) se získá 12,4 mg (55 %) v názvu uvedené sloučeniny.

R^ = 0,20 (ethylacetát : MeOH 100 : 4)

MS (El) m/z = 345 (M)^{+ 1} H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ = 8,15 (tr, J = 6, 1H, NH); 7,9 (m, 2H, Benzothiazol H-4,7); 7,55 (dd, J = 9,5, J = 2, 1H, H-6); 5,77 (m, 1H -CH=CH₂);

4,98 (m, 1H, C^CHz); 4,89 (m, 1H, CH^QJz); 4,62 (m, 1H, H-5); 4,09 (dd, J = 9,5, j = 9,5, ih, H-4); 3,70 (dd, J = 9,5, J = 6, 1H, H-4); 3,30 (dd, J = 6, J = 6, 2H, Cřt,-NH); 3,06 (tr, J = 7,5, 2H, ^-CI^-CH^Bj); 2,45 (m, 2H, CH₂-CH=CH2); 1,70 (s, 3H, COCH₃).

112

Příklad 48 (5S) -3-[2- (ethoxykarbonylmethylthio) benzoxazol-6-yl ]-5-acetylamino-methyloxazolidin-2-on

O

290 mg (1,1 mmol) sloučeniny z příkladu XXXVI a 193 mg (1,2 mmol) O-ethyldithiokarbonátu draselného v 6 ml ethylalkoholu se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se potom odpaří, získaný zbytek se suspenduje ve 20 mni methylalkoholu a smísí se se 265 mg (1,6 mmol) ethylůesteru kyseliny bromoctové. Po jedné hodině při teplotě 0 °C se přidá 40 ml vody, vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odtáhne. získaný zbytek se překrystalisuje z methylalkoholu. Výtěžek : 155 mg (36 %)

R_f = 0,67 (VII, 1 : 1) teplota tání : 146 - 147 °C [a] = -19,05 ( c = 0,5, DMSO)

MS (FAB): m/z = 394 (Μ^4- + H) ¹ H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO): 1,20 (t, 3H, CH₃); l',80 (s, 3H, NHCOCH₃); 3,35-3,45 (m, 2H, C^N), 3,80 (dd, 1H, H-4), 4,10-4,25 (m, 3H, CO^H^ H-4),

113

4,70-4,85 (m, 1H, H-5), 7,48 (dd, 1H; Benzoxazol H-5), 7,60 (d, 1H, Benzoxazol H-4), 7,90 (d, 1H, Benzoxazol H-7), 8,23 (bs, 1H, NH).

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce 7 , se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě 48 .

114

Tabulka 7:

Př.	D	Výtěžek (%)	t.t. [°C]	Rf/rozp. (paněr)	(DMSO)	MS(FA B) m/z (M+H)+
49		92	205-206	0,65 VE (1:1)	-21,9 (c = 1,0)	321a)
50		83	163-165	0,62 VE (1:1)	-	321a)
51		40	181-182	0,59 VE (1:1)	-19,0 (c = 1,0)	347a)
52	—	47	145-147	0,60 VH (1:1)	c? II σ\ 11 Τ' Ή-	347a)
53		60	169-170	0,65 VE (1:1)	-15,9 (c = 0,5)	397a)
54		30	150-151	0,77 VH (1:1)		397a)
55	°_!xxy	56	158-159	0,73 VE (1:1)	-15,1 (c = 0,5)	476
56	CA_sXXX	30	147-148	0,65 VH (1:1)	-	476

a) MS (El) m/Z = (M)⁺

115

Příklad 57 (5S) -3- (benzoxazol-6-yl) -5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on

O

Směs 500 mg (1,88 mmol) sloučeniny z příkladu XXXVI 50μ1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 13 ml triethylorthoformiátu se míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti . Přebytečný orthoester se ve vakuu odtáhne a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie.

Výtěžek : 363 mg (70 %)

R_f = 0,18 (VII ,5:1) teplota tání : 186,5 °C [ďg° = 26,7 ( c = 1,0, DMSO)

MS (El): m/z, 272 ^-NMR (250 MHz, D₆-DMS0): δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 3,47 (ζ J = 6 Hz, 2H, CH₂N); 3,87 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4); 4,23 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,55 (dd, 1H, Benzoxazol H-5); 7,80 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzoxazol H-4); 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Benzoxazol H-7); 8,25 (bt, J = 1,5 Hz, NH); 8,70 (s, 1H, Benzoxazol H-2).

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce 8 , se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě 57 .

- 11* Tabulka 8:

Př..		Výtěže!· (%) ' i	Rf	t.t. . (°C)'	aD	Ms (El) m/z W)
58	A ........0	50	0,47 vn (1:1)	170	-26,7 (c = 1,0)	275

Sloučeniny uvedené v tabulce 9 se vyrobí pomocí dále uvedených metod.

Tabulka 9:

NH—CO-CH₃

Př.-	R2	í4e- toda	Výtě- žek' (%)	°C t.t.	Rr/rpzp, (Ipcměr)	MS m/z (M+H)+
59		1)	85	>250	0,5(1) 10:1	482
60	CF3	1)	26,4	225	0,35 (I) 10:1	520
61	CF3——	1)	85	>250	0,35(1) 10:1	520
62	O Q N a)	1)	61,8	219	0,39 (I) 10:1	503
63	H3cX N — v y	2)	55/2	147	0,35 φ 10:1	434 M4*

- llf -

Př.·	R2	Me- toda	Výtě- žek.	t.ť.c	Rf/rozp. (poměr)	MS m/z (M+H)*
64	HtZ V O	2)	96	amorph	0.12(1) 10:1	390
65	NH-	1)	95,8	168	0.45 (I) 10:1	441
66	c„XT“	l)	35,6	203	0,54(1) 10:1	465
67	0 qAh, 1	1)	85,9	214	0,39(1) 10:1	418
68	ch3 N— ch3	1)	48,1	221 Zers.		412 7)
69	cv	1)	90	>250	0,53 φ 10:1	385
70	HV\ / N H	1)	47	183	0,14,1 (9:1)	351
71	HQ^V^/ H	1)	42	182	0,20,1 (9:1)	365
72	hox\/O\Z\n-x H	1)	53	73	0,40,1 (9:1)	395
73	1—L·	1)	68	149	0,37, III (4:1)	406
74	CH3\^X / jP N OH H	1)	59	93	0,19,1 (9:1)	365

118

Př.	R2	4e- toda	Výtě- žek* t%),	t.tic	RX/rozp. :(pcměr)	MS m/z (M+H)*
75	CH3\ /CH3 Ό- H	D	43		0,12,1 (9:1)	379
76	V. \ f	1)	85,7	223-224	0,46	453
77	<:ro-	1)	28	206-207	0.4	510
78	G~\ /X^-N^N — o N \_f \f	1)	83,8	181-182	0,11	489
79	\f	1)	80,7	>250	0,36	454
80	°^nO—o—	1)	30,5	>250	0,44	497
81	í^o-	3)	30	165-167	0,46	362
82	ch/	1)	42	183	0,2/1 (10:1)	447
83	ca-	1)	47	188	0,45/1 (10:1)	432
84	Ho^y-	1)	65	211	0,2/1 (10:1)	391
85	GG-	1)	19	131	0,05/1 (10:1)	432
86	<XG-	1)	31	227	0,35/1 (10:1)	441

- aah -

Př.-	R2	Me- toda	Výtě- žek(%)	t.t.'C	Rr ./rozp (paněr)	MS m/z (M+H)*
87	CX»-	1)	52	214	0,2/1 (10:1)	398
88	w \Z N_ ch3-^ i ch3	1)	43	114	0,2/1 (10:1)	406
89	CH3^T H ch3 0	1)	38	208	0,45/1 (10:1)	476
90	x HCl Hl/ \l —	4)	99	201		376
91	°O-	5)	90	-	0,49/1 (10:1)	389
92	Π H XnA^.N- xHCI	6)	99		-	-
93	H CH3 i — oA^gh, 1 H	1)	43	207 u.Zersetzung

120

Vysvětlivky k tabulce 9

1) 1 mmol sulfonu 37 se zahřívá s 10 mmol nukleofilu ve 4 ml acetonitrilu po dobu 2 dnů k varu pod zpět ným chladičem. Zpracování jako v př. 34 nebo 35.

2) 1 mmol sulfonu 37 se zahřívá s 35 mmol nukleofilu ve 4 ml acetonitrilu po dobu 2 dnů k varu pod zpět ným chladičem. Zpracování jako v př. 34 nebo 35.

3) 1,05 mmol KH se smísí s 1,05 mmol nukleofilu ve 4 ml DMF a potom se při teplotě 0 °C smísí s 1 mmol sulfonu 37 . Nechá se přejít na teplotu místnosti a míchá se jednu hodinu. Smísí se s diethyletherem a odsaj e se.

4)	Reakce	z příkladu	89	se 6 N HCl/dioxan
5)	Reakce	z příkladu	83	se 4 N HCl/dioxan
6)	Reakce	z příkladu	87	s HCl/diethylether

7) M⁺ kationtu, protiiont CH₃SO₂

Claims (7)

1. Benzoxazolyloxazolidinony a benzothiazolyloxazolidinony obecného vzorce I

R²—

Pa L

Á

7 M (I) • R¹ ve kterém

A značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(O)_a , přičemž a značí číslo 0 nebo 2 ,

1 3

R značí azidoskupinu nebo skupinu vzorce -O-SO₂R nebo

-NR⁴R⁵ , přičemž

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a

R⁴ a R^ jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvět122 vénou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu aminoskupiny, nebo nebo R^ značí skupinu vzorce -CO-R⁸ , přičemž r6 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom,

G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR⁷R⁸ , přičemž 7 8

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus s případně dalším heteroatomem ze skupiny zahrnuj ící dusík, síru a/nebo kyslík, který sám popřípadě může být substituován na dalším dusíkovém atomu přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou

123 skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo popřípadě značí skupinu vzorce -NR' R , přičemž

R' a R° jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R⁷ a R® a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo popřípadě značí alkenylfenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, fenylovou skupinu nebo pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnuj ící síru, dusík a/nebo kyslík, které samy jsou popřípadě substituované skupinou vzorce -CO-NR^R⁷® , -NR⁷⁷R⁷², NR¹³-SO2-R¹⁴ , R¹⁵R¹⁶N-SO2- nebo R¹⁷-S(O)_b , přičemž b značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,

R^, R¹⁰, R⁷³, R⁷^ _a r16 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

R⁷⁷ a R⁷² jsou stejné nebo různé a mají význam uve7 Q _t děný výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé,

R⁷⁴ a R⁷⁷ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R³ a jsou s ním stejné nebo různé, a/nebo jsou samy popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem halogenu,

124 kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 5 uhlíkovými 18 19 atomy nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž

1819 7 8

R a R mají význam uvedený výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a

R značí vodíkový atom, formylovou skupinu, karboxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná halogenem, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná karboxyskupinou, halogenem, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo

125 zbytek vzorce -NR²⁰R²¹ , -OR²² nebo -S(0)_c ²³ , přičemž on

R značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo hydroxysubstituovanou alkoxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, pětičlenným až šestičlenným aromatickým heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem , nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo je alkyl popřípadě substituovaný zbytkem vzorce -N²⁴R²³ nebo vzorce

O <

o přičemž

R²⁴ a R²³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R značí zbytek vzorce

126

R přičemž

R^z značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -Nr2&r29 , přičemž

28 20

R a R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až

5 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná indolylovou skupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skujpinou, imidazolylovou skupinou, methylthioskupinou, aminoskupinou, fenylovou skupinou, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, nebo zbytkem vzorce -C0NH₂ , -COOH nebo HN=C_r20 značí nh₂ nebo zbytek vzorce

N-(CH,)d127 přičemž d značí celé číslo 0 až 6 a

T značí kyslíkový atom nebo skupinu vzorce

CH₂ nebo -NR³⁰ , přičemž

-a n

R značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která j popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

9-1 20

R má význam uvedený výše pro R a je s ním stejná nebo různá, nebo značí vodíkový atom,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxysku pinou nebo hydroxy- nebo alkoxysubstituovanou alkoxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo šestičlenným aromatickým, popřípadě benzokondensovaným heterocyklem s až 3 uhlíkovými atomy, který sám může být substituovaný až dvakrát stejně nebo různě nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem, kyanoskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo

R značí zbytek vzorce /-\

W N-(CH₂)e\_/

128 ve kterém e má význam uvedený výše pro d a je s ním stejný nebo různý a

V má význam uvedený výše pro T a je s ním stejný nebo různý, nebo

R značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, c značí číslo 0 , 1 nebo 2 a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 16 uhlíkovými atomy, které j sou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným aromatickým heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, a přičemž výše uvedené cykleny jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, halogenem, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo R² značí morfolinylovou skupinu nebo zbytek vzorce

129 r³²r· ^-CO-NH₂

-O' ,33 ,34

R—(CH₂)N

NO r³⁶r³⁷nsII o

,38 r³⁹-n

N—

R' přičemž

R³^ a R³² mají význam uvedený výše pro R²⁴ a R²³ a j sou s nimi stej né nebo různé,

O Q *5 A

R·^3-3 a R^-3 tvoří společně zbytek vzorce =0 , nebo

Ί Ί X A

R^3-3 a R^-3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná skupinou vzorce -NR⁴^R⁴² » přičemž

R⁴1 a R⁴² mají význam uvedený výše pro R³⁴ a R²³ a jsou s nimi stejné nebo

131

R^JO a R^J' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, r38, r39 _a r40 jsou stejné nebo různé a mají výše uvedený význam pro R a j sou s mm stejné nebo různé a

I značí číslo 1 nebo 2 , a jejich soli.

2. Benzoxazolyloxazolidinony a benzothiazolyloxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

A značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(0)_a , přičemž a značí číslo 0 nebo 2 ,

1 3

R^x značí azidoskupinu nebo skupinu vzorce -O-SC^R nebo

-NR⁴R⁵ , přičemž

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu a

R⁴ a r5 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými ato132 my, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo

R⁴ nebo R³ značí skupinu vzorce -CO-R³ , přičemž

R³ značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom,

G, L a M jsou stejné nebo různé a znáči vodíkový atom, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, triřluormethylovou skupinu, nitroskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthi< nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce

-NR⁷R⁸ , přičemž 7 8

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinylový krzh, pyrrolidinylový kruh, piperazinylo vý kruh nebo piperidylový kruh, které jsou po133 případě substituované také přes volnou N-funkci methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo acetylovou skupinou, a/nebo poprxpadě značí skupinu vzorce -NR' R° , přičemž 7 * 8 *

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uvede7 o . . . , ný výše pro R a R° a jsou s nxmx stejne nebo různé, a/nebo popřípadě značí alkenylfenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy v alkenylu, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které samy j sou popřípadě substituované skupinou vzorce

-CO-NR⁹R¹⁰ , -NR¹¹R¹², NR¹³-SO2-R¹⁴ , R¹⁵R¹⁶N-SO2nebo R^²-S(O)^ , přičemž b značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,

R⁹, Rl®, R^·³, R¹³ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

11 12

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uve7 8 děný výše pro R a R a jsou s nxmx stejné nebo různé, r1⁴ a Rl? jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R³ a jsou s ním stejné nebo různé, a/nebo jsou samy popřípadě až dvakrát stejně nebo

134 různě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR⁷®R⁷^ , přičemž

1819 7 8

R a R mají význam uvedený výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a

R značí vodíkový atom, formylovou skupinu, karboxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými

135 atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce -NR^R²¹ , -OR²² nebo -S(0)_c ²^ , přičemž

R značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo hydroxysubstituovanou alkoxyskupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo je alkyl popřípadě substituovaný zbytkem vzorce -N²4r²^ nebo vzorce pricemz

R^2<* a R²^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými

136 atomy, nebo

R značí zbytek vzorce

R²⁷-CH — přičemž

R ° značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce -NR²⁸R²^ , přičemž

2R 9Q

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvět vénou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovým atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíko vými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, nebo

R²⁰ značí zbytek vzorce přičemž

137 d značí celé číslo 0 až 3 a T značí kyslíkový atom nebo skupinu vzorce

CH2 nebo -NR³^ , přičemž β³θ značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

R má význam uvedený výše pro R^-60 a je s ním stejná nebo různá, nebo značí vodíkový atom,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo hydroxy- nebo alkoxysubstituovanou alkoxyskupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou nebo chinolylovou skupinou, které samy mohou být substituované nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R značí zbytek vzorce

W N-(CH,)e138 nebo _r22 c

_r23 ve kterém e má význam uvedený výše pro d a je s ním stejný nebo různý a

V má význam uvedený výše pro T a je s ním stejný nebo různý, značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, značí číslo 0 , 1 nebo 2 a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 14 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, thienylovou skupinou, furylovou skupinou, pyrrylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou nebo pyrazinylovou skupinou, nebo značí fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, a přičemž výše uvedené cykleny jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,

139 nebo

R² značí morfolinylovou skupinu nebo zbytek vzorce

- ,co-nh₂

R³²R³¹N o

r-(ch₂)-n

N—

R³⁶R³⁷NSII o

přičemž

R³! a R³² mají význam uvedený výše pro R²⁴ a R²³ a jsou s nimi stejné nebo různé,

R³³ a R³⁴ tvoří společně zbytek vzorce =0 , nebo

R^o a R·⁵ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná skupinou

140 vzorce -NR⁴¹R⁴² ’ přičemž

R⁴¹ a R⁴² maj í význam uvedený výše pro R²⁴ a R a jsou s nimi stejné nebo různé, f značí číslo 0 nebo 1 , g značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 ,

R značí fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu nebo chinolylovou skupinu, přičemž všechny kruhové systémy mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované nitroskupínou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R značí morfolinylovou skupinu, hydroxyškupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce

-N⁴³R⁴⁴ nebo -CO-R⁴⁵ , přičemž

R⁴³ a R⁴⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R²⁴ a R²³ a

141

R⁴² značí morfolinylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy,

-i /c 37

R^JO a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, r38, r39 _a r40 j_Sou stejné nebo různé a mají výše uvedený význam pro R a jsou s nim stejné nebo různé a I značí číslo 1 nebo 2 , a jejich soli.

3. Benzoxazolyloxazolidinony a benzothiazolyloxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

A značí kyslíkový atom nebo zbytek vzorce -S(0)_a , přičemž a značí číslo 0 nebo 2 ,

1 3

R značí azidoskupinu nebo skupinu vzorce -O-SC^R nebo

-NR⁴R⁵ , přičemž •a

R značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu a

R⁴ a R² jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexy142 lovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo

R⁴ nebo R⁵ značí skupinu vzorce -CO-R⁵ , přičemž

R⁵ značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom,

G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo popřípadě značí skupinu vzorce -NR R , přičemž

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

O

R značí vodíkový atom, formylovou skupinu, karboxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou, alkylthio nebo

143 alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem chloru, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo zbytek vzorce -NR²Qr²1 , -OR²² nebo -S(0)_c ²³ , přičemž

7Ω

R značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo hydroxysubstituovanou alkoxyskupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo je alkyl popřípadě substituovaný zbytkem vzorce -N²^R²^ nebo vzorce

144 <:

přičemž

Λ O C a R^zo jsou stejné nebo různé a značí vodí kový atom methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R značí zbytek vzorce °%-R*

R²⁷ CH — přičemž

R značí hydroxyskupinu, methoxyskupinu, et28 29 hoxyskupinu nebo zbytek vzorce -NR R , přičemž

28 29

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, et hýlovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíko vými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, nebo _r20 značí zbytek vzorce

N-(CH,)d145 přičemž d značí celé číslo 0 až 2 a

T značí kyslíkový atom nebo skupinu vzorce CH₂ nebo -NR³⁰ , přičemž

R³® značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou,

21 20 R má význam uvedený výše pro R a je s mm stejná nebo různá, nebo značí vodíkový atom,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo hydroxy- nebo alkoxysubstituovanou alkoxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo pyrimidylovou skupinou, které samy mohou být substituované nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupiunou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R²² značí zbytek vzorce ν\ς_/N-(CH₂)e146 ve kterém e má význam uvedený výše pro d a je s ním stejný nebo různý a

V má význam uvedený výše pro T a je s ním stej ný nebo různý, nebo

R značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, c značí číslo 0 , 1 nebo 2 a

9 9

R'⁴’ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 13 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, thienylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou nebo pyrimidylovou skupinou nebo značí fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, nebo pyrimidylovou skupinu, a přičemž výše uvedené cykleny jsou popřípadě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí morfolinylovou skupinu nebo zbytek vzorce

147 přičemž

R³⁷ a R³² mají význam uvedený výše pro R²⁴ a R²³ a jsou s nimi stejné nebo různé,

R³³ a R³⁴ tvoří společně zbytek vzorce =0 , nebo

R³³ a R³⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná skupinou vzorce -NR⁴⁷R⁴² ♦ přičemž

R⁴⁷ a R⁴² mají význam uvedený výše pro R²⁴ a R²³ a jsou s nimi stejné nebo

148 různé, f značí číslo 0 nebo 1 , g značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,

R značí fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž všechny kruhové systémy mohou být substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo 3 5

R značí morfolinylovou skupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce __N43_R44 _nebo __co__r45 , přičemž

R⁴² a R⁴⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R²⁴ a R²^ a

R⁴^ značí morfolinylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a R^⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo

149 rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovým atomy nebo benzylovou skupinu,

R³³, R³⁹ a R⁴® jsou stejné nebo různé a mají výše 30 uvedený význam pro R a jsou s ním stejné nebo různé a

I značí číslo 1 nebo 2 , a jejich soli.

4. Benzoxazolyloxazolidinony a benzothiazolyloxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

G,L a M značí vodíkový atom a oxazolidinonový zbytek je navázán v poloze 5 na fenylovém kruhu.

5. Zzpůsob (oenzoxazolyloxazolidinonů a benzothiazolyloxazolidinonů obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že se (A) nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce II

G i O

M

OH

150 ve kterém maj í

A, G, L, M a R² výše uvedený význam, reakcí chloridu kyseliny alkylsulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo kyseliny fenylsulfonové v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na odpovídající sloučeniny obecného vzorce la ve kterém mají A, G, L, M, R² a R³ výše uvedený význam, potom se reakcí s azidem sodným v inertních rozpouštědlech připraví azidy obecného vzorce Ib ve kterém maj i

A, G, L, M a R² výše uvedený význam, v dalším kroku se převedou reakcí s (C1-C4-O)3-P nebo Ph^P, výhodně (CH^Oj^P v inertních rozpouštědlech a s kyselinami na aminy obecného vzorce lc

151 ve kterém mají A, G, L, M a R² výše uvedený význam, a reakcí s acetanhydridem, acetylchloridem nebo jinými acylačními činidly obecného vzorce III

Y - CO - R⁶ (III) ve kterém má R⁶ výše uvedený význam a

Y značí atom halogenu, výhodně chloru, nebo zbytek

-OCOR⁶ , v inertních rozpouštědlech se vyrobí sloučeniny obecného vzorce Id ve kterém mají A, G, L, M a R² a R⁶ výše uvedený význam,

152 a v případě S-oxidů, když se vychází z odppovídajících S-alkylsloučenin, se oxidují kyselinou m-chlorperbenzoovou (B) a v případě substitučních reakcí, když se vychází ze sulfonylových sloučenin, se za substituce zavádějí nukleofily (C), a popřípadě se provádí alkylhalogenace obvyklými metodami (D) a popřípadě když se vychází ze sloučenin, kde R = 2-feny lvinyl, se nejprve oxiduje na odpovídající formylderiváty a ve druhém kroku se známým způsobem redukuje (Ε),

R⁸, R⁸’ ,10 a v případě, že R\ R^J, R^z, ml , R°, R° , R*, R^iU, R >12 tj13 _d15 rjl6 t>18 r>19 n21 r>24 _n25 d31 r>32

Rii nu nlJ nl6 d18 ij19 n21 τ}£.^ tjZJ nOl p' y TV y XV y Λ y XV y TV y IV y XV y XV y XV y TV «

R⁴^, r43 _a/_neb_o r44 _neznačf vodíkový atom, se provede popřípadě alkylace pomocí známých metod, a popřípadě se další substituenty nebo již přítomné funkční skupiny zavedou, popřípadě derivatisují pomocí známých metod, jako jsou například redoxreakce, substituční reakce a/nebo zmýdelnění nebo zavedení a odštěpení ochranných skupin.

6. Použití benzoxazolyloxazolidinonů a benzothiazolyloxazolidinonů obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 , pro výrobu léčiv.

7. Léčiva, obsahující benzoxazolyloxazolidinony a benzothiazolyloxazolidinony obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 .